Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουTelzir
Κωδικός ATCJ05AE07
Ουσίαfosamprenavir calcium
ΚατασκευαστήςViiV Healthcare UK Limited  

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Telzir 700 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίo περιέχει 700 mg φοσαμπρεναβίρης ως φοσαμπρεναβίρη calcium (ισοδύναμα περίπου με 600 mg αμπρεναβίρης).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ροδόχροα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, σχήματος κάψουλας, αμφίκυρτα δισκία, μαρκαρισμένα με το GXLL7 στη μία πλευρά.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

To Telzir σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται για τη θεραπεία των ενηλίκων, των εφήβων και των παιδιών ηλικίας 6 ετών και άνω με λοίμωξη από τον Ιό της Ανοσοανεπάρκειας του Ανθρώπου Τύπου 1 (HIV-1) για χρήση σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Σε ενήλικες που έχουν προηγουμένως μέτρια έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία το Telzir σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσματικό όσο η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκριτικές μελέτες σε παιδιά ή εφήβους.

Σε ασθενείς που ήδη έχουν προηγουμένως μεγάλη έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία, η χρήση του Telzir σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Σε ασθενείς που έχουν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (PI) η επιλογή του Telzir θα πρέπει να βασίζεται σε ατομικό επίπεδο βάσει ελέγχου ανθεκτικότητας του ιού και ιστορικού θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Telzir πρέπει να χορηγείται μόνο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σαν φαρμακοκινητικό ενισχυτή της αμπρεναβίρης και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Η Περίληψη Xαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πρέπει επομένως να λαμβάνεται υπόψη πριν την έναρξη θεραπείας με το

Telzir.

Ηέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έμπειρους ιατρούς στην αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης.

Ηφοσαμπρεναβίρη είναι ένα προφάρμακο της αμπρεναβίρης και δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που περιέχουν αμπρεναβίρη.

Ησημασία της συμμόρφωσης στη συνιστώμενη δοσολογία πρέπει να υπογραμμίζεται σε όλους τους ασθενείς.

Συνιστάται προσοχή όταν γίνεται υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων του Telzir με ριτοναβίρη που περιγράφονται αναλυτικά παρακάτω (βλέπε παράγραφο 4.4).

Το Telzir δισκίο χορηγείται από του στόματος. Το Telzir δισκίο μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό.

Το Telzir διατίθεται επίσης και ως πόσιμο εναιώρημα, για ασθενείς που δεν είναι σε θέση να καταπιούν δισκία και για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους μικρότερου των 39 kg (παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου εναιωρήματος Telzir).

Ενήλικοι

Η συνιστώμενη δόση είναι 700 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 ετών

Η δόση δισκίων Telzir για ενηλίκους 700 mg δις ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg δις ημερησίως μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά βάρους τουλάχιστον 39 kg που μπορούν να καταπιούν δισκία.

Σε παιδιά βάρους μικρότερου των 39 kg το Telzir πόσιμο εναιώρημα αποτελεί τη συνιστώμενη επιλογή για τη χορήγηση δόσεων με μεγαλύτερη ακρίβεια, με βάση το σωματικό βάρος (παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου εναιωρήματος Telzir).

Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών

Το Telzir με ριτοναβίρη δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών εξαιτίας ανεπαρκών δεδομένων σχετικά με τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια και την αντιική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)

Η φαρμακοκινητική, της φοσαμπρεναβίρης δεν έχει μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις γι αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν θεωρείται απαραίτητη, η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ενήλικες με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 5-6) η συνιστώμενη δόση είναι 700 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα.

Σε ενήλικες με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 7-9) η συνιστώμενη δόση είναι 450 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα. Αυτή η προσαρμοσμένη δόση δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη και έχει προέλθει από κατά προσέγγιση υπολογισμούς (βλέπε παράγραφο 5.2). Επειδή δεν είναι δυνατόν να επιτευχθεί αυτή η δόση φοσαμπρεναβίρης χρησιμοποιώντας τη μορφή του δισκίου, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με το πόσιμο εναιώρημα φοσαμπρεναβίρης.

Σε ενήλικες με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 10-15): η φοσαμπρεναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και σε μειωμένη δόση 300 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα. Επειδή δεν είναι

δυνατόν να επιτευχθεί αυτή η δόση φοσαμπρεναβίρης χρησιμοποιώντας τη μορφή του δισκίου, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με το πόσιμο εναιώρημα φοσαμπρεναβίρης.

Συνολικά, ακόμα και με αυτές τις ρυθμίσεις της δοσολογίας, σε ενήλικες με ηπατική ανεπάρκεια, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν υψηλότερες ή χαμηλότερες από τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις αμπρεναβίρης και/ή ριτοναβίρης στο πλάσμα, συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική ηπατική λειτουργία, λόγω αυξημένης μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.2), επομένως χρειάζεται στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της ιολογικής ανταπόκρισης.

Δεν είναι δυνατόν να γίνει δοσολογική σύσταση για παιδιά και εφήβους με ηπατική ανεπάρκεια, καθώς δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη φοσαμπρεναβίρη, στην αμπρεναβίρη, στη ριτοναβίρη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Telzir δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα περιορισμένου θεραπευτικού εύρους, τα οποία αποτελούν υποστρώματα του κυτοχρώματος P450 3Α4 (CYP3A4), π.χ. αλφουζοσίνη, αμιωδαρόνη, αστεμιζόλη, βεπριδίλη, σισαπρίδη, διϋδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, κινιδίνη, τερφεναδίνη, από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη (για προειδοποιήσεις σχετικά με την παρεντερική χορήγηση μιδαζολάμης, βλέπε παράγραφο 4.5), από του στόματος χορηγούμενη τριαζολάμη, σιλδεναφίλη που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (για χρήση της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία, βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ησυγχορήγηση παριταπρεβίρης με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυνται λόγω της αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης παριταπρεβίρης και την έλλειψη κλινικών στοιχείων για την αξιολόγηση του μεγέθους της αύξησης αυτής (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηταυτόχρονη χρήση του Telzir με σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη αντενδείκνυται λόγω των αυξημένων συγκεντρώσεων λοβαστατίνης και σιμβαστατίνης στο πλάσμα, που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μυοπάθειας, περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το Telzir με ριτοναβίρη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα περιορισμένου θεραπευτικού εύρους, τα οποία εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τον μεταβολισμό του CYP2D6 (π.χ φλεκαϊνίδη και προπαφαινόνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και Telzir με ταυτόχρονη χορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν Βότανο του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν λαμβάνεται αμπρεναβίρη λόγω του κινδύνου μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και μειωμένης κλινικής δράσης της αμπρεναβίρης (βλέπε παράγραφο

4.5).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στους ασθενείς θα πρέπει να εξηγείται σαφώς ότι το Telzir, όπως και οποιοδήποτε άλλο διαθέσιμο αντιρετροϊικό φάρμακο, δεν είναι σε θέση να θεραπεύσει την λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθούν να διατρέχουν τον κίνδυνο των ευκαιριακών λοιμώξεων και των άλλων επιπλοκών της νόσου.

Ηφοσαμπρεναβίρη περιέχει ένα τμήμα σουλφοναμίδης. Η πιθανότητα διασταυρούμενης ευαισθησίας μεταξύ των φαρμακετικών προϊόντων της κατηγορίας της σουλφοναμίδης και της φοσαμπρεναβίρης, είναι άγνωστη. Στις κεντρικές μελέτες του Telzir, σε ασθενείς που ελάμβαναν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη, δεν υπήρχε καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου εξανθημάτων σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες έναντι αυτών που δεν είχαν αλλεργία στις σουλφοναμίδες. Ωστόσο, το Telzir θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στις σουλφοναμίδες.

Ησυγχορήγηση τουTelzir 700 mg δύο φορές την ημέρα με ριτοναβίρη σε δόσεις μεγαλύτερες από 100 mg δύο φορές την ημέρα δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης μπορεί να μεταβάλλει το προφίλ ασφαλείας του συνδυασμού και επομένως δεν συνιστάται.

Ηπατική νόσος

Το Telzir με ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και σε μειωμένες δόσεις σε ενήλικες με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας είναι σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χορήγησης αντιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να αναφέρεσθε επίσης στις σχετικές Περιλήψεις Χαρακτηριστικών των Προϊόντων για αυτά τα φάρμακα.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την συνήθη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η παροδική ή οριστική διακοπή της θεραπείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα – αλληλεπιδράσεις

Η χρήση του Telzir ταυτόχρονα με αλοφαντρίνη ή λιδοκαΐνη (συστηματικά) δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς PDE5 που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας: Η χρήση του

Telzir ταυτόχρονα με αναστολείς του PDE5 (π.χ. σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, βαρδεναφίλη) δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση Telzir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήση σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αναστολείς PDE5 όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμό (βλέπε παράγραφο 4.5). Σημειώστε ότι η συγχορήγηση Telzir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μαζί με σιλδεναφίλη χρησιμοποιούμενη για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Συνιστάται μείωση της δοσολογίας της ριφαμπουτίνης κατά 75 % τουλάχιστον όταν χορηγείται μαζί με Telzir με ριτοναβίρη. Επιπλέον μείωση της δόση μπορεί να χρειασθεί (βλέπε παράγραφο 4.5).

Επειδή η συγχορήγηση φοσαμπρεναβίρης, ριτοναβίρης και αντισυλληπτικών από το στόμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αύξησης των ηπατικών τρανσαμινασών ή/και να οδηγήσει σε μεταβολή των ορμονικών επιπέδων, σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστώνται εναλλακτικές μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη συγχορήγηση φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης με οιστρογόνα και/ή προγεσταγόνα, όταν τα τελευταία χρησιμοποιούνται ως ορμονικές θεραπείες υποκατάστασης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτών των θεραπειών με την φοσαμπρεναβίρη και τη ριτοναβίρη δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τα αντιεπιληπτικά (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή. Το Telzir μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικό λόγω μειωμένων συγκεντρώσεων της αμπρεναβίρης στο πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αυτά τα φάρμακα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνιστάται παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ραπαμυκίνη) όταν συγχορηγούνται με το Telzir (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνιστάται παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης για τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. δεσιπραμίνη και νοτριπτιλίνη) όταν συγχορηγούνται με το Telzir (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν η βαρφαρίνη ή άλλα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά συγχορηγούνται με το Telzir συνιστάται μια επισταμένη παρακολούθηση του INR (International Normalised Ratio) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Telzir με ριτοναβίρη και φλουτικαζόνη ή άλλα γλυκοκορτικοειδή τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Άμεσα δρώντα αντιιικά κατά του ιού της ηπατίτιδας C (HCV): Όταν αντιιικά φάρμακα άμεσης δράσης κατά του ιού της ηπατίτιδας C (DAA), τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4 ή επάγουν/αναστέλλουν το CYP3A4, συγχορηγούνται με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη, αναμένονται τροποποιήσεις στις συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα λόγω της αναστολής ή επαγωγής της δραστηριότητας του ενζύμου CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Εξάνθημα / δερματικές αντιδράσεις

Οι περισσότεροι ασθενείς με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας εξάνθημα μπορούν να συνεχίσουν το Telzir. Τα κατάλληλα αντιϊσταμινικά (π.χ υδροχλωρική σετριζίνη) μπορεί να ελαττώσουν τον κνησμό και να επιταχύνουν την υποχώρηση του εξανθήματος. Σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson, αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης. Το Telzir θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε περίπτωση σοβαρού εξανθήματος ή σε περίπτωση εξανθήματος μέτριας βαρύτητας με συστηματικά συμπτώματα ή συμπτώματα από τους βλεννογόνους. (βλέπε παράγραφο

4.8).

Αιμοφιλικοί ασθενείς

Υπάρχουν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των αυτόματων αιματωμάτων του δέρματος και των αίμαρθρων σε αιμοφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (PΙs). Σε μερικούς ασθενείς η χορήγηση του παράγοντα VIII ήταν απαραίτητη. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις, η αγωγή με τους αναστολείς πρωτεάσης συνεχίστηκε ή επαναχορηγήθηκαν σε περίπτωση προηγούμενης διακοπής τους. Έχει προταθεί μία αιτιολογική σχέση αν και ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Για αυτόν το λόγο οι αιμοφιλικοί ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού

βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος ενάρξεως τους, ποικίλει πολύ και μπορεί να εμφανιστούν αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Oστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν συγχορηγούνται η φοσαμπρεναβίρη και η ριτοναβίρη, μπορεί να υπερισχύσει το προφίλ αλληλεπίδρασης του μεταβολικού φαρμάκου της ριτοναβίρης, επειδή η ριτοναβίρη είναι πιο ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Eπομένως, θα πρέπει κανείς να συμβουλεύεται τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριτοναβίρης πριν την έναρξη της θεραπείας με το Telzir σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Η ριτοναβίρη επίσης, αναστέλλει το CYP2D6 αλλά σε μικρότερο βαθμό από ότι το CYP3A4. Η ριτοναβίρη επάγει τα CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 και την γλυκουρονοσιλική τρανσφεράση.

Επιπρόσθετα, τόσο η αμπρεναβίρη, ο ενεργός μεταβολίτης της φοσαμπρεναβίρης, όσο και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται πρωταρχικά στο ήπαρ από το CYP3A4. Επομένως, οποιαδήποτε φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είτε μοιράζονται αυτό το μεταβολικό μονοπάτι ή τροποποιούν την δραστικότητά του CYP3A4, μπορεί να τροποποιήσουν τη φαρμακοκινητική της αμπρεναβίρης και της ριτοναβίρης. Κατά ανάλογο τρόπο ταυτόχρονη χορήγηση της φοσαμπρεναβίρης σε συνδυασμό με τη ριτοναβίρη μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική των άλλων ενεργών ουσιών που μοιράζονται το ίδιο μεταβολικό μονοπάτι.

Οι μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Εκτός εάν αναφέρεται αλλιώς, οι μελέτες που περιγράφονται παρακάτω έχουν διεξαχθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης (δηλαδή 700/100 mg δύο φορές την ημέρα) και η αλληλεπίδραση αξιολογήθηκε κάτω από συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης όπου τα φάρμακα χορηγήθηκαν για 10 έως 21 ημέρες,

Φάρμακα ανά

Αλληλεπίδραση

Σύσταση σχετικά με την

Θεραπευτική Κατηγορία

Μέση γεωμετρική μεταβολή (%)

συγχορήγηση

 

 

 

(Πιθανός μηχανισμός)

 

ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ

 

 

ΦΑΡΜΑΚΑ

 

 

Μη νουκλεοσιδικοί

 

 

 

 

αναστολείς της ανάστροφης

μεταγραφάσης:

Εφαβιρένζη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

600 mg άπαξ ημερησίως

αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

 

 

 

Νεβιραπίνη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

200mg δύο φορές την ημέρα

αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

 

 

 

Ετραβιρίνη

Αμπρεναβίρη AUC 69%

Ενδέχεται να χρειασθεί

 

Αμπρεναβίρη Cmin77%

μείωση της δόσης του

(Μελέτη που διεξήχθη σε 8

Αμπρεναβίρη Cmax62%

Telzir (χρησιμοποιώντας το

 

πόσιμο εναιώρημα).

ασθενείς)

Ετραβιρίνη AUC ↔a

 

 

Ετραβιρίνη Cmina

 

 

Ετραβιρίνη Cmaxa

 

 

a Συγκριτικά με προϋπάρχοντα στοιχεία

 

 

 

 

Νουκλεοσιδικοί /

 

 

Νουκλεοτιδικοί αναστολείς

 

 

της ανάστροφης

 

 

μεταγραφάσης:

 

 

 

 

 

Αβακαβίρη

Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

Λαμιβουδίνη

αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

Ζιδοβουδίνη

 

 

Η μελέτη διεξήχθη με την

 

 

αμπρεναβίρη.

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

φαρμακευτικής

 

 

αλληλεπίδρασης με

 

 

FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Διδανοσίνη μασώμενο

Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική

Δεν απαιτείται

δισκίο

αλληλεπίδραση.

διαχωρισμός της δόσης ή

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

ρύθμιση της δοσολογίας

 

(βλέπε Αντιόξινα).

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Διδανοσίνη

Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

γαστροανθεκτικό καψάκιο

αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Τενοφοβίρη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

300 mg άπαξ ημερησίως

αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

 

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης:

Σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές οδηγίες, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης γενικά δεν συνιστάται.

Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη

Λοπιναβίρη: Cmax30%

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

400 mg/100 mg

Λοπιναβίρη: AUC 37%

συνιστάται.

δύο φορές την ημέρα

Λοπιναβίρη: Cmin 52%

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmax 58%

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC 63%

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin 65%

 

 

Λοπιναβίρη: Cmax *

 

 

Λοπιναβίρη: AUC *

 

 

Λοπιναβίρη: Cmin *

 

 

* συγκριτικά με λοπιναβίρη /

 

 

ριτοναβίρη 400 mg/100 mg δύο φορές

 

 

την ημέρα

 

Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη

Αμπρεναβίρη: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg δύο φορές

Αμπρεναβίρη: AUC 26%*

 

την ημέρα

Αμπρεναβίρη: Cmin 42 %*

 

 

* συγκριτικά με φοσαμπρεναβίρη

 

 

/ριτοναβίρη 700 mg/100 mg δύο φορές

 

 

την ημέρα

 

 

(Ανάμικτη επαγωγή/αναστολή του

 

(Telzir 1400 mg δύο φορές

CYP3A4, επαγωγή του Pgp)

 

την ημέρα)

 

 

 

 

 

Ινδιναβίρη

 

Δεν μπορεί να δοθεί

Σακουιναβίρη

 

δοσολογική σύσταση.

Νελφιναβίρη

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Αταζαναβίρη

Αταζαναβίρη: Cmax 24%*

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

 

Αταζαναβίρη: AUC22%*

δοσολογίας.

300 mg άπαξ ημερησίως

Αταζαναβίρη: Cmin*

 

 

* συγκριτικά με αταζαναβίρη/

 

 

ριτοναβίρη 300 mg/ 100 mg άπαξ

 

 

ημερησίως

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

 

 

 

 

Αναστολείς ιντεγκράσης

 

 

 

 

 

Ραλτεγκραβίρη

Κατάσταση νηστείας

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

 

 

 

συνιστάται. Η σημαντική

400 mg δύο φορές την ημέρα

Αμπρεναβίρη:

 

μείωση στην έκθεση και

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

την Cmin που

 

AUC 16% (-36%; +8%)

παρατηρήθηκε τόσο σε

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

αμπρεναβίρη όσο και σε

 

 

 

ραλτεγκραβίρη (ιδιαίτερα

 

Ραλτεγκραβίρη:

 

μετά από λήψη τροφής)

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

μπορεί να έχει ως

 

AUC 55% (-76%; -16%)

αποτέλεσμα την ιολογική

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

αποτυχία στους ασθενείς.

 

Μετά από λήψη τροφής

 

 

Αμπρεναβίρη:

 

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Ραλτεγκραβίρη:

 

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Ντολουτεγκραβίρη

Ντολουτεγκραβίρη

Δεν συνιστάται

 

Cmax 24%

 

προσαρμογή της δόσης για

50 mg άπαξ ημερησίως

 

τη φοσαμπρεναβίρη ή τη

 

AUC 35%

 

ντολουτεγκραβίρη βάσει

 

49%

 

των παρατηρούμενων

 

 

 

σχέσεων έκθεσης-

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

ανταπόκρισης των κλινικών

 

Αμπρεναβίρη: AUC

δεδομένων. Απαιτείται

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

προσοχή και συνιστάται

 

στενή παρακολούθηση όταν

 

 

 

 

 

 

αυτός ο συνδυασμός

 

 

 

χορηγείται σε ασθενείς που

 

 

 

παρουσιάζουν αντοχή σε

 

 

 

αναστολείς της

 

 

 

ιντεγκράσης.

Ανταγωνιστές υποδοχέων CCR5

 

 

 

 

 

 

Maraviroc300 mg δύο

Maraviroc: AUC12

2.49

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

φορές την ημέρα

Maraviroc: Cmax1.52 Maraviroc: C12

συνιστάται. Η σημαντική

 

4.74

 

μείωση στην Cmin που

 

 

 

παρατηρήθηκε σε

 

Αμπρεναβίρη: AUC12 0.65

αμπρεναβίρη μπορεί να έχει

 

Αμπρεναβίρη: Cmax 0.66

ως αποτέλεσμα την

 

Αμπρεναβίρη: C12 0.64

ιολογική αποτυχία στους

 

Ριτοναβίρη AUC12

0.66

ασθενείς.

 

 

 

Ριτοναβίρη Cmax

0.61

 

 

Ριτοναβίρη C12 0.86

 

Φάρμακα κατά του ιού της ηπατίτιδας C

 

 

 

 

 

 

Τελαπρεβίρη

Αμπρεναβίρη

 

Δεν συνιστάται.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(Φαρμακοκινητικά δεδομένα

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

από τις συνταγογραφικές

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

πληροφορίες της

Τελαπρεβίρη

 

τελαπρεβίρης)

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Άγνωστος μηχανισμός.

 

 

 

 

Μποσεπρεβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν συνιστάται.

 

Αποτελέσματα από μελέτες με άλλους

 

 

αναστολείς πρωτεάσης HIV και

 

 

μποσεπρεβίρη υποδεικνύουν ότι η

 

 

συγχορήγηση

 

 

φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης με

 

 

μποσεπρεβίρη ενδέχεται να οδηγήσει

 

 

σε υποθεραπευτικά επίπεδα

 

 

φοσαμπρεναβίρης και μποσεπρεβίρης.

 

Σιμεπρεβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

Δεν συνιστάται.

Ντακλατασβίρη

Αποτελέσματα από μελέτες με άλλους

 

 

αναστολείς πρωτεάσης HIV και

 

 

σιμεπρεβίρη ή ντακλατασβίρη,

 

 

υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση με

 

 

φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη ενδέχεται

 

 

να οδηγήσει σε αυξημένες εκθέσεις

 

 

σιμεπρεβίρης ή ντακλατασβίρης στο

 

 

πλάσμα λόγω αναστολής του ενζύμου

 

 

CYP3A4.

 

Παριταπρεβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

Αντενδείκνυται (βλέπε

(μαζί με ριτοναβίρη και

Αποτελέσματα από μελέτες με άλλους

παράγραφο 4.3).

ομπιτασβίρη και

αναστολείς πρωτεάσης HIV και

 

συγχορηγείται με

παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη/ομπιτασβίρη

 

ντασαμπουβίρη)

+/- ντασαμπουβίρη υποδεικνύουν ότι η

 

 

συγχορήγηση

 

 

φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης με

 

 

παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη/ομπιτασβίρη

 

 

+/-ντασαμπουβίρη ενδέχεται να

 

 

οδηγήσει σε αυξημένες εκθέσεις

 

 

παριταπρεβίρης στο πλάσμα λόγω

 

 

αναστολής του ενζύμου CYP3A4 και

 

 

υψηλότερης δόσης ριτοναβίρης.

 

ΑΝΤΙΑΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

 

 

 

Αμιοδαρόνη

Αμιοδαρόνη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Βεπριδίλη

Βεπριδίλη: αναμένεται

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

Κινιδίνη

Κινιδίνη: αναμένεται

κίνδυνος σοβαρών και

Φλεκαϊνίδη

 

επικίνδυνων για τη ζωή

Προπαφενόνη

(Αναστολή του CYP3A4 από

αντιδράσεων όπως

 

FPV/RTV)

καρδιακή αρρυθμία.

 

Φλεκαϊνίδη: αναμένεται

 

 

Προπαφενόνη: αναμένεται

 

 

(Αναστολή του CYP2D6 από RTV)

 

ΠΑΡΑΓΩΓΑ

ΕΡΓΟΤΑΜΙΝΗΣ

Διϋδροεργοταμίνη

Διϋδροεργοταμίνη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Εργοταμίνη

Εργονοβίνη: αναμένεται

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

Εργονοβίνη

Εργοταμίνη: αναμένεται

κίνδυνος σοβαρών και

Μεθυλεργονοβίνη

Μεθυλεργονοβίνη: αναμένεται

επικίνδυνων για τη ζωή

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

αντιδράσεων όπως οξεία

 

τοξικότητα από εργοταμίνη

 

FPV/RTV)

χαρακτηριζόμενη από

 

 

περιφερικό αγγειόσπασμο

 

 

και ισχαιμία των άκρων και

 

 

άλλων ιστών.

ΓΑΣΤΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟΙ

 

 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

 

 

Σισαπρίδη

Σισαπρίδη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

κίνδυνος σοβαρών και

 

FPV/RTV)

επικίνδυνων για τη ζωή

 

 

αντιδράσεων όπως

 

 

καρδιακή αρρυθμία.

ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ

 

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ

 

 

Η1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ)

 

 

Αστελιζόλη

Αστεμιζόλη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Τερφεναδίνη

Τερφεναδίνη: αναμένεται

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

 

 

κίνδυνος σοβαρών και

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

επικίνδυνων για τη ζωή

 

FPV/RTV)

αντιδράσεων όπως

 

 

καρδιακή αρρυθμία.

ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Πιμοζίδη

Πιμοζίδη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

κίνδυνος σοβαρών και

 

FPV/RTV)

επικίνδυνων για τη ζωή

 

 

αντιδράσεων όπως

 

 

καρδιακή αρρυθμία.

ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ

 

 

Κουετιαπίνη

Λόγω αναστολής του CYP3A από το

Η συγχορήγηση Telzir και

 

Telzir, οι συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης

κουετιαπίνης αντενδείκνυται

 

αναμένεται να αυξηθούν.

καθώς μπορεί να αυξήσει την

 

 

τοξικότητα σχετιζόμενη με

 

 

την κουετιαπίνη. Αυξημένες

 

 

συγκεντρώσεις κουετιαπίνης

 

 

στο πλάσμα μπορεί να

 

 

οδηγήσουν σε κώμα.

ΛΟΙΜΩΞΗ

 

 

Αντιβακτηριακά:

 

 

 

 

 

Κλαρυθρομυκίνη

Κλαρυθρομυκίνη: μέτρια αναμένεται

Χρήση με προσοχή

Η μελέτη διεξήχθη με την

(Αναστολή του CYP3A4)

 

αμπρεναβίρη.

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

φαρμακευτικής

 

 

αλληλεπίδρασης με

 

 

FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Ερυθρομυκίνη

Ερυθρομυκίνη: αναμένεται

Χρήση με προσοχή

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

αλληλεπίδρασης.

FPV/RTV)

 

 

 

 

Αντιμυκοβακτηριδιακά:

 

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη

Ριφαμπουτίνη: Cmax 14%*

Η αύξηση του 25-O-

150 mg κάθε δεύτερη ημέρα

Ριφαμπουτίνη: AUC(0-48) ↔*

desacetylrifabutin

 

25-O-desacetylrifabutin: Cmax6

(δραστικός μεταβολίτης)

 

μπορεί δυνητικά να

 

φορές*

οδηγήσει σε αύξηση των

 

25-O-desacetylrifabutin: AUC(0-48)

ανεπιθύμητων

 

11 φορές*

καταστάσεων που

 

*συγκριτικά με ριφαμπουτίνη 300 mg

σχετίζονται με την

 

άπαξ ημερησίως

ριφαμπουτίνη, ιδιαίτερα

 

Έκθεση στην αμπρεναβίρη αμετάβλητη

ραγοαγειϊτιδα.

 

 

 

συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

Συνιστάται μείωση κατά 75

 

(Ανάμικτη επαγωγή/αναστολή του

% της κανονική δόσης

 

ριφαμπουτίνης (δηλαδή σε

 

CYP3A4)

150 mg κάθε δεύτερη

 

 

ημέρα). Περαιτέρω μείωση

 

 

της δόσης μπορεί να είναι

 

 

αναγκαία (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

 

 

 

Ριφαμπικίνη

Αμπρεναβίρη: AUC 82%

Αντενδείκνυται (βλέπε

600mg άπαξ ημερησίως

 

παράγραφο 4.3).

 

Σημαντική APV αναμένεται

Η μείωση της AUC της

(Αμπρεναβίρη χωρίς

 

αμπρεναβίρης μπορεί να

ριτοναβίρη)

(Επαγωγή του CYP3A4 από FPV/RTV)

οδηγήσει σε ιολογική

 

αποτυχία και ανάπτυξη

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

ανθεκτικότητας. Κατά τη

φαρμακευτικής

 

διάρκεια προσπαθειών να

αλληλεπίδρασης με

 

ξεπεραστεί η μειωμένη

FPV/RTV.

 

έκθεση, αυξάνοντας τη

 

 

δόση άλλων αναστολέων

 

 

πρωτεάσης με ριτοναβίρη,

 

 

παρατηρήθηκε υψηλή

 

 

συχνότητα ηπατικών

 

 

αντιδράσεων.

Αντιμυκητιασικά:

 

 

 

 

 

Κετοκοναζόλη

Κετοκοναζόλη: Cmax 25%

Δεν συνιστώνται υψηλές

200 mg άπαξ ημερησίως για

Κετοκοναζόλη: AUC 2.69-φορές.

δόσεις (> 200

τέσσερεις ημέρες

Αμπρεναβίρη: Cmax

mg/ημερησίως)

 

κετοκοναζόλης ή

 

Αμπρεναβίρη: AUC ↔

ιτρακοναζόλης.

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

 

Ιτρακοναζόλη

Ιτρακοναζόλη: αναμένεται

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

FPV/RTV)

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ,

 

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Η2

 

 

ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

 

 

ΙΣΤΑΜΙΝΗΣ ΚΑΙ

 

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ

 

 

ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ

 

 

 

 

 

Μονή δόση 30 ml

Αμπρεναβίρη: Cmax 35%

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

εναιωρήματος αντιόξινου

Αμπρεναβίρη: AUC 18%

δοσολογίας με αντιόξινα,

(ισοδύναμο με 3.6 grams

Αμπρεναβίρη: Cmin (C12h) ↔

αναστολείς αντλίας

υδροξειδίου του αργιλίου

 

πρωτονίων ή ανταγωνιστές

και 1.8 grams υδροξειδίου

 

H2 υποδοχέων ισταμίνης.

του μαγνησίου

 

 

(Telzir 1400 mg μονή δόση)

 

 

Ρανιτιδίνη

Αμπρεναβίρη: Cmax 51%

 

300 mg μονή δόση

Αμπρεναβίρη: AUC 30%

 

(Telzir 1400 mg μονή δόση)

Αμπρεναβίρη: Cmin (C12h) ↔

 

 

 

Εσομεπραζόλη

Αμπρεναβίρη Cmax

 

20 mg άπαξ ημερησίως

Αμπρεναβίρη AUC ↔

 

 

Αμπρεναβίρη Cmin (C12h) ↔

 

 

(Αύξηση του γαστρικού pH)

 

 

 

 

ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ

 

 

 

 

 

Φαινυντοΐνη

Φαινυντοΐνη: Cmax 20%

Συνιστάται όπως

300 mg άπαξ ημερησίως

Φαινυντοΐνη: AUC 22%

παρακολουθούνται οι

 

Φαινυντοΐνη: Cmin 29%

συγκεντρώσεις

 

(Μέτρια επαγωγή του CYP3A4 με

φαινυντοΐνης στο πλάσμα

 

και η δόση της

 

FPV/RTV)

φαινυντοΐνης να αυξάνεται

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

καταλλήλως.

 

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC 20%

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin 19%

 

 

 

 

Φαινοβαρβιτάλη

Αμπρεναβίρη: άναμένεται

Χρήση με προσοχή (βλέπε

Καρβαμαζεπίνη

(Μέτρια επαγωγή του CYP3A4)

παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Λιδοκαΐνη

Λιδοκαΐνη: αναμένεται

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

(μέσω συστηματικής οδού)

 

συνιστάται. Μπορεί να

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

προκαλέσει σοβαρές

Δεν υπάρχουν μελέτες

FPV/RTV)

ανεπιθύμητες ενέργειες

αλληλεπίδρασης.

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

 

 

Αλοφαντρίνη

Αλοφαντρίνη: αναμένεται

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

 

 

συνιστάται. Μπορεί να

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Αναστολή του CYP3A4 από

προκαλέσει σοβαρές

αλληλεπίδρασης.

FPV/RTV)

ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ PDES

 

 

 

 

 

Σιλδεναφίλη

Αναστολείς PDE5: αναμένεται

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

Βαρδεναφίλη

 

συνιστάται.

Ταδαλαφίλη

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

 

FPV/RTV)

Μπορεί να έχει ως

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

αποτέλεσμα την αύξηση

αλληλεπίδρασης.

 

των ανεπιθύμητων

 

 

ενεργειών σχετιζόμενων με

 

 

τον αναστολέα PDE5,

 

 

περιλαμβανομένης της

 

 

υπότασης, των οπτικών

 

 

μεταβολών και του

 

 

πριαπισμού (ανατρέξτε

 

 

στις συνταγογραφικές

 

 

πληροφορίες του

 

 

αναστιολέα PDE5). Οι

 

 

ασθενείς πρέπει να

 

 

προειδοποιούνται σχετικά

 

 

με αυτές τις πιθανές

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

όταν χρησιμοποιούν

 

 

αναστολείς PDE5 με

 

 

Telzir/ριτοναβίρη (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

 

 

Σημειώστε ότι η

 

 

συγχορήγηση Telzir με

 

 

χαμηλή δόση ριτοναβίρης

 

 

μαζί με σιλδεναφίλη

 

 

χρησιμοποιούμενη για τη

 

 

θεραπεία της πνευμονικής

 

 

αρτηριακής υπέρτασης

 

 

αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ/ΡΙΝΙΚΑ

 

 

ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Προπιονική φλουτικαζόνη

Προπιονική φλουτικαζόνη:

Δεν συνιστάται η

50 µg ενδορινικά 4 φορές

Εγγενή επίπεδα κορτιζόλης: 86 %.

ταυτόχρονη χρήση εκτός

την ημέρα) για 7 ημέρες

εάν το δυνητικό όφελος της

 

 

θεραπείας αντισταθμίζει

(Ριτοναβίρη 100 mg καψάκια

Οι επιδράσεις της υψηλής έκθεσης

τον κίνδυνο των

δύο φορές την ημέρα για 7

συστηματικά χορηγούμενης

συστηματικών δράσεων

ημέρες)

φλουθτικαζόνης στα επίπεδα

των κορτικοστεροειδών

 

ριτοναβίρης στο πλάσμα δεν είναι

(βλέπε παράγραφο 4.4). Θα

 

γνωστές.

πρέπει να εξετάζεται το

 

 

ενδεχόμενο μείωσης της

 

Μεγαλύτερες επιδράσεις μπορεί να

δόσης του

 

αναμένονται όταν η

γλυκοκορτικοειδούς με

 

φλουτικαζόνηςχορηγείται με εισπνοές.

στενή παρακολούθηση των

 

 

τοπικών και συστηματικών

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

δράσεων ή αλλαγή σε

 

FPV/RTV)

γλυκοκορτικοστεροειδές

 

 

που δεν είναι υπόστρωμα

 

 

για το CYP3A4 (π.χ.

 

 

μπεκλομεθαζόνη). Σε

 

 

περίπτωση διακοπής του

 

 

γλυκοκορτικοστεροειδούς

 

 

μπορεί να χρειασθεί να

 

 

γίνει σταδιακή μείωση της

 

 

δόσης για μεγαλύτερο

 

 

διάστημα (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

 

 

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ

 

 

ΑΛΦΑ 1-

 

 

ΑΔΡΕΝΟΥΠΟΔΟΧΕΑ

 

 

 

 

 

Αλφουζοσίνη

Δυνητικός κίνδυνος για αυξημένες

Η συγχορήγηση

 

συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης που

TELZIR/ριτοναβίρης με

 

μπορεί να οδηγήσουν σε υπόταση. Ο

αλφουζοσίνη

 

μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

αντενδείκνυται (βλέπε

 

αναστολή του CYP3A4 από την

παράγραφο 4.3)

 

φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη.

 

ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

 

 

 

 

 

Βότανο Αγίου Ιωάννη

Αμπρεναβίρη αναμένεται

Φυτικά παρασκευάσματα

(Hypericum perforatum)

 

που περιέχουν βότανο του

 

(Αναστολή του CYP3A4 από το βότανο

Αγίου Ιωάννη δεν πρέπει

 

του Αγίου Ιωάννη)

να συνδυάζονται με το

 

 

Telzir (βλέπε παράγραφο

 

 

4.3). Εάν κάποιος ασθενής

 

 

λαμβάνει ήδη βότανο του

 

 

Αγίου Ιωάννη, ελέγξτε την

 

 

αμπρεναβίρη, ριτοναβίρη

 

 

και HIV RNA και διακόψτε

 

 

το βότανο του Αγίου

 

 

Ιωάννη. Τα επίπεδα της

 

 

αμπρεναβίρης και της

 

 

ριτοναβίρης μπορεί να

 

 

αυξηθούν με τη διακοπή

 

 

του βότανου του Αγίου

 

 

Ιωάννη. Η επαγωγική

 

 

δράση μπορεί να

 

 

διατηρηθεί για τουλάχιστον

 

 

2 εβδομάδες μετά τη

 

 

διακοπή της θεραπείας με

 

 

βότανο του Αγίου Ιωάννη.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ

 

 

HMG-COA

ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

Λοβαστατίνη

Λοβαστατίνη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Σιμβαστατίνη

Σιμβαστατίνη: αναμένεται

παράγραφο 4.3)

Δεν υπάρχουν μελέτες

Αυξημένες συγκεντρώσεις

 

αλληλεπίδρασης.

(Αναστολή του CYP3A4 από

των αναστολέων της

 

FPV/RTV)

HMG-CoA αναγωγάσης

 

 

μπορεί να προκαλέσουν

 

 

μυοπάθεια,

 

 

περιλαμβανομένης της

 

 

ραβδομυόλυσης.

 

 

Η πραβαστατίνη ή η

 

 

φλουβαστατίνη

 

 

συνιστώνται επειδή ο

 

 

μεταβολισμός τους δεν

 

 

εξαρτάται από το CYP 3A4

 

 

και δεν αναμένονται

 

 

αλληλεπιδράσεις με τους

 

 

αναστολείς πρωτεάσης.

 

 

 

Ατορβαστατίνη

Ατορβαστατίνη: Cmax 184%

Δόσεις ατορβαστατίνης όχι

10 mg άπαξ ημερησίως για 4

Ατορβαστατίνη: AUC 153%

μεγαλύτερες από

ημέρες

Ατορβαστατίνη: Cmin 73%

20 mg/ημερησίως πρέπει

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

να χορηγούνται με

 

προσεκτική

 

Αμπρεναβίρη: AUC

παρακολούθηση για

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

τοξικότητα από την

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

ατορβαστατίνη.

 

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κυκλοσπορίνη

Κυκλοσπορίνη: αναμένεται

Συνιστάται συχνή

Ραπαμυκίνη

Ραπαμυκίνη: αναμένεται

παρακολούθηση των

Tacrolimus

Tacrolimus: αναμένεται

θεραπευτικών

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

συγκεντρώσεων των

Δεν υπάρχουν μελέτες

επιπέδων

αλληλεπίδρασης.

FPV/RTV)

ανοσοκαταστολής μέχρι να

 

 

επιτευχθούν επίπεδα (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

 

 

 

ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ

 

 

 

 

 

Μιδαζολάμη

Μιδαζολάμη: αναμένεται (3-4 φορές

Το Telzir/ριτοναβίρη δεν

 

για παρεντερική χορήγηση

θα πρέπει να συγχορηγείται

Δεν υπάρχουν μελέτες

μιδαζολάμης)

με από το στόμα

αλληλεπίδρασης.

Βάση δεδομένων από άλλους

χορηγούμενη μιδαζολάμη

 

(βλέπε παράγραφο 4.3),

 

αναστολείς πρωτεάσης οι

ενώ χρειάζεται προσοχή με

 

συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο

τη συγχορήγηση

 

πλάσμα αναμένονται να είναι

Telzir/ριτοναβίρης και

 

σημαντικά υψηλότερες όταν η

παρεντερικά χορηγούμενης

 

μιδαζολάμη χορηγείται από το στόμα.

μιδαζολάμης.

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

Εάν το Telzir/ριτοναβίρη

 

FPV/RTV)

συγχορηγείται με

 

 

παρεντερικά χορηγούμενη

 

 

μιδαζολάμη, θα πρέπει να

 

 

γίνεται σε μονάδα

 

 

εντατικής θεραπείας

 

 

(ΜΕΘ) ή σε παρόμοιο

 

 

περιβάλλον που θα

 

 

διασφαλίζει στενή κλινική

 

 

παρακολούθηση και

 

 

κατάλληλη ιατρική

 

 

αντιμετώπιση σε

 

 

περίπτωση αναπνευστικής

 

 

καταστολής και/ή

 

 

παρατεταμένη καταστολή.

 

 

Θα πρέπει να εξετάζεται το

 

 

ενδεχόμενο ρύθμισης της

 

 

δοσολογίας της

 

 

μιδαζολάμης, ιδιαίτερα

 

 

εάνχορηγείται περισσότερο

 

 

από μία δόση μιδαζολάμης.

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ

 

 

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Δεσιπραμίνη

Τρικυκλικά αντικαταθληπτικά:

Συνιστάται προσεκτική

Νορτριπτιλίνη

αναμένεται

παρακολούθηση των

 

 

θεραπευτικών και

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Ήπια αναστολή του CYP2D6 από

ανεπιθύμητων αντιδράσεων

αλληλεπίδρασης.

RTV)

των τρικυκλικών

 

 

αντικαταθλιπτικών(βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

 

 

 

ΟΠΙΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Μεθαδόνη

(R-) μεθαδόνη: Cmax

Η μείωση της (R-)

≤ 200 mg άπαξ ημερησίως

21%

μεθαδόνης (δραστικό

 

(R-) μεθαδόνη: AUC 18%

εναντιομερές) δεν

 

(Επαγωγή του CYP από FPV/RTV)

αναμένεται να είναι κλινικά

 

σημαντική.

 

 

Προληπτικά οι ασθενείς θα

 

 

πρέπει να

 

 

παρακολουθούνται για

 

 

σύνδρομο απόσυρσης.

 

 

 

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ

 

 

ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ

 

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βαρφαρίνη

Πιθανή ή της αντοθρομβοτικής

Συνιστάται αυξημένη

Άλλα από του στόματος

δράσης.

παρακολούθηση του

χορηγούμενα αντιπηκτικά

 

International Normalised

 

(Επαγωγή και/ή αναστολή του CYP2C9

Ratio (βλέπε παράγραφο

Δεν υπάρχουν μελέτες

από RTV)

4.4).

αλληλεπίδρασης.

ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ

Αιθινυλοιστραδιόλη 0.035

Αιθινυλοιστραδιόλη: Cmax 28%

Σε γυναίκες που

mg/νορεθιστερόνη 0.5 mg

Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC 37%

βρίσκονται σε

άπαξ ημερησίως

 

αναπαραγωγική ηλικία

 

Νορεθιστερόνη: Cmax 38%

συνιστώνται εναλλακτικές

 

Νορεθιστερόνη: AUC 34%

μη ορμονολογικές μέθοδοι

 

Νορεθιστερόνη: Cmin 26

αντισύλληψης (βλέπε

 

(Επαγωγή του CYP3A4 από FPV/RTV)

παράγραφο 4.4).

 

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmax ↔*

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC ↔*

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin ↔*

 

 

* συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

 

 

Ριτοναβίρη: Cmax 63%*

 

 

Ριτοναβίρη: AUC 45%*

 

 

* συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

 

 

Κλινικά σημαντικές αυξήσεις των

 

 

ηπατικών τρανσαμινασών

 

 

εμφανίσθηκαν σε ορισμένα άτομα.

 

 

 

 

ΕΚΤΕΚΤΙΚΟΙ

 

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

 

 

ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ

 

 

ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ (SSRI)

 

 

 

 

 

Παροξετίνη

Παροξετίνη: Cmax 51%

Συνιστάται τιτλοποίηση της

 

Παροξετίνη: AUC 55%

δόσης της παροξετίνης με

20 mg άπαξ ημερησίως

Αμπρεναβίρη: Cmax ↔*

βάση την κλινική

 

αξιολόγηση της

 

Αμπρεναβίρη: AUC ↔*

αντικαταθλιπτικής

 

Αμπρεναβίρη: Cmin ↔*

ανταπόκρισης. Ασθενείς με

 

* συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

σταθερή δόση παροξετίνης

 

Άγνωστος μηχανισμός.

που αρχίζουν θεραπεία με

 

Telzir και ριτοναβίρη θα

 

 

πρέπει να

 

 

παρακολουθούνται ως προς

 

 

την αντικαταθλιπτική

 

 

ανταπόκριση.

 

 

 

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με την φοσαμπρεναβίρη στις έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες σε ζώα συστηματική έκθεση του πλάσματος (AUC) στην αμπρεναβίρη χαμηλότερη από την θεραπευτική έκθεση σε ασθενείς που λαμβάνουν Telzir, παρατηρήθηκε μερική ανάπτυξη τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 5.3). Στην περίπτωση της χαμηλής έκθεσης σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, η πιθανή ανάπτυξη τοξικότητας του Telzir δεν έχει πλήρως καθοριστεί.

Το Telzir θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός

Αν και ουσίες συγγενείς προς την αμπρεναβίρη έχουν βρεθεί στο γάλα αρουραίων, δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Έμβρυα αρουραίων που εκτέθηκαν πριν και μετά τον τοκετό στην αμπρεναβίρη και στη φοσαμπρεναβίρη κατέδειξαν ανάπτυξη τοξικότητας. (βλέπε παράγραφο 5.3).

Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για τις επιδράσεις του Telzir στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Το προφίλ ασφαλείας του Telzir θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενή να οδηγήσει ή να χειρισθεί μηχανήματα (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο σε όλες τις μελέτες σε ενήλικες: ασθενείς που δεν είχαν ξαναπάρει αντιρετροϊκά (APV30002, ESS100732) και ασθενείς που είχαν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (δοσολογία δύο φορές την ημέρα, APV30003). Αυτό βασίζεται σε δεδομένα ασφαλείας από συνολικά 864 ασθενείς που εκτέθηκαν σε φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη σε αυτές τις τρεις μελέτες.

Οι συχνότερα (> 5% των ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία) αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με τον συνδυασμό φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης, ήταν αντιδράσεις από το γαστρεντερικό σύστημα (ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος και έμετος) και κεφαλαλγία. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με θεραπείες συνδυασμού φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, πρώιμης έναρξης και σπανίως περιόρισαν την θεραπευτική αγωγή. Ποιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως σοβαρά δερματικά εξανθήματα και αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών έχουν επίσης αναφερθεί (βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή Μη γνωστές.

Οι κατηγορίες συχνότητας για τις παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν βασιστεί σε κλινικές δοκιμές και μετεγκριτικά στοιχεία.

Οι περισσότερες από τις παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε τρεις μεγάλες κλινικές δοκιμές σε ενήλικες όπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν τουλάχιστον μέτριας έντασης (Βαθμός 2 ή περισσότερο), εμφανίσθηκαν σε τουλάχιστον 1 % των ασθενών και αναφέρθηκαν από τους ερευνητές ότι οφείλονταν στα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες.

Οργανικό σύστημα του

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότητα

σώματος

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία, ζάλη,

Συχνές

συστήματος

παραισθησία του στόματος

 

 

 

 

Γαστρεντερικές διαταραχές

Διάρροια

Πολύ συχνές

 

Μαλακά κόπρανα, ναυτία,

Συχνές

 

έμετος, κοιλιακό άλγος

 

Διαταραχές του δέρματος και του

Σύνδρομο Stevens Johnson

Σπάνιες

υποδόριου ιστού

Αγγειοοίδημα

Όχι συχνές

 

 

Εξάνθημα (βλέπε παρακάτω

Συχνές

 

κείμενο “εξάνθημα/δερματικές

 

 

αντιδράσεις”)

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

Κόπωση

Συχνές

καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη χοληστερόλη αίματος

Πολύ συχνές

 

Αυξημένα τριγλυκερίδια

Συχνές

 

αίματος

 

 

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση

Συχνές

 

της αλανίνης

 

 

Αυξημένη ασπαρτική

Συχνές

 

αμινοτρασφεράση

 

 

Αυξημένη λιπάση

Συχνές

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργείών

Εξάνθημα / δερματικές αντιδράσεις: ερυθηματώδες ή κηλιδοβλατιδώδες δερματικό εξάνθημα, με ή χωρίς κνησμό, μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Γενικά, το εξάνθημα θα υποχωρήσει αυτόματα χωρίς να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας με φοσαμπρεναβίρη και ριτοναβίρη.

Σοβαρού βαθμού ή απειλητικά για τη ζωή περιστατικά εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson, είναι σπάνια. Η φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση σοβαρού εξανθήματος ή σε περίπτωση εξανθήματος ήπιας ή μέσης βαρύτητας, που συσχετίζεται με συστηματικά συμπτώματα ή συμπτώματα από τους βλεννογόνους (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μη φυσιολογικές τιμές παραμέτρων κλινικής χημείας: μη φυσιολογικές τιμές παραμέτρων κλινικής χημείας ( 3ου ή 4ου Βαθμού ) δυνητικά συνδεόμενες με τη θεραπεία με φοσαμπρεναβίρη και ριτοναβίρη, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο του 1 % των ενηλίκων ατόμων, περιελάμβαναν αύξηση των ALT (συχνή), AST (συχνή), λιπάσης ορού (συχνή) και τριγλυκεριδίων

(συχνή).

Μεταβολικές παράμετροι :Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ραβδομυόλυση: αύξηση της CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση, έχουν αναφερθεί με τους αναστολείς των πρωτεασών και ειδικότερα σε συσχέτιση με τα ανάλογα νουκλεοσιδίων.

Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης: σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος ενάρξεως τους, ποικίλει πολύ και αυτά τα συμβάματα μπορεί να εμφανιστούν αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση: έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη HIV νόσος ή μακροπρόθεσμη έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτής είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός / άλλοι πληθυσμοί

Παιδιά και έφηβοι: Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από δύο μελέτες (APV29005 δεδομένα Εβδομάδας 24 και APV20003 δεδομένα Εβδομάδας 168 [τελικά δεδομένα]) στις οποίες 158 άτομα με HIV-1, ηλικίας 2 έως 18 ετών, έλαβαν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη με βασική θεραπεία νουκλεοσιδικού αναστολέα ανάστροφης μεταγραφάσης (βλέπε παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα δοσολογικά σχήματα που εφαρμόσθηκαν σε κάθε ηλικιακή ομάδα). Το 79% των ατόμων εκτέθηκαν στο φάρμακο για περισσότερες από 48 εβδομάδες.

Γενικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτά τα 158 παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ενηλίκων. Ο έμετος εμφανίσθηκε συχνότερα μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών. Οι σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνότερες στην APV20003 (57%) όπου τα άτομα έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη άπαξ ημερησίως έναντι της APV29005 (33%) όπου τα άτομα έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη δις ημερησίως.

Δεν εντοπίστηκαν νέα σημάδια ασφάλειας από τις αναλύσεις δεδομένων 48 εβδομάδων από τις μελέτες APV29005 ή APV20002, στις οποίες 54 άτομα ηλικίας 4 εβδομάδων έως <2 ετών έλαβαν δύο φορές την ημέρα

φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη με βασική θεραπεία νουκλεοσιδικού αναστολέα ανάστροφης μεταγραφάσης και 5 άτομα έλαβαν μόνο εφάπαξ δόσεις φοσαμπρεναβίρης με ή χωρίς ριτοναβίρη.

Αιμοφιλικοί ασθενείς: Υπάρχουν αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Telzir. Δεν είναι γνωστό αν η αμπρεναβίρη μπορεί να απομακρυνθεί με περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοδιάλυση. Εάν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ένδειξη τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.8) και αν χρειάζεται να εφαρμοσθεί η συνήθης υποστηρικτική θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊικά για συστηματική χρήση, αναστολέας πρωτεάσης, κωδικός

ATC: J05A E07

Μηχανισμός δράσης

Ηin vitro αντιική δραστηριότητα που παρατηρήθηκε με την φοσαμπρεναβίρη οφείλεται στην παρουσία μικροποσοτήτων αμπρεναβίρης. Η αμπρεναβίρη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της HIV πρωτεάσης. Η αμπρεναβίρη συνδέεται με το δραστικό σημείο της HIV-1 πρωτεάσης και ως εκ τούτου αποτρέπει την εξέλιξη των πολυπρωτεϊνικών πρόδρομων μορίων gag και gag-pol του ιού, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ανώριμων μη λοιμογόνων ιϊκών σωματιδίων.

Ηχορήγηση 700 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές ημερησίως μαζί με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, έχει ως αποτέλεσμα συγκεντρώσεις αμπρεναβίρης στο πλάσμα (στοιχεία από τη μελέτη APV30003 σε ασθενείς που είχαν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία) το οποίο έχει ως αποτέλεσμα

τους πρωτεϊνικούς προσαρμοσμένους λόγους των Cmin/IC50 και Cmin/IC95 21,7 (εύρος 1,19-240) και 3,21 (εύρος 0,26-30,0), αντιστοίχως.

Αντιική δραστηριότητα in vitro

Η in vitro αντιϊκή δραστικότητα της αμπρεναβίρης αξιολογήθηκε έναντι τόσο οξέως όσο και χρονίως HIV-1 IIIB μολυσμένων λεμφοβλαστικών κυτταρικών σειρών (MT-4, CEM-CCRG,H9) και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Η 50 % ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) της αμπρεναβίρης κυμάνθηκε από 0,012 έως 0,08 μΜ σε οξέως μολυσμένα κύτταρα και ήταν 0,41 μΜ σε χρονίως μολυσμένα κύτταρα (1 μΜ= 0,50 μg/ml). Η σχέση μεταξύ της in vitro αντι-HIV-1 δραστικότητας της αμπρεναβίρης και της αναστολής του πολλαπλασιασμού του HIV-1 δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί.

Αντοχή

In vivo

α) Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν ART ή PI

Έχουν αξιολογηθεί διάφορα σχήματα κατά τη διάρκεια των προγραμμάτων ανάπτυξης της αμπρεναβίρης/φοσαμπρεναβίρης με ή χωρίς συγχορήγηση ριτοναβίρης. Η ανάλυση δειγμάτων με ιολογική αποτυχία από αυτά τα σχήματα, καθόρισε τέσσερις κύριες οδούς αντοχής: V32I+I47V, I50V, I54L/M και I84V. Οι επιπρόσθετες μεταλλάξεις που παρατηρήθηκαν, οι οποίες μπορεί να συμβάλλσυν στην αντοχή ήταν: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V και I93L.

Όταν ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ART έλαβαν τις εγκεκριμένες δόσεις φοσαμπρεναβίρης /ριτοναβίρης, όπως και με άλλα σχήματα PI ενισχυμένα με ριτοναβίρη, οι μεταλλάξεις που περιγράφηκαν δεν παρατηρήθηκαν συχνά. Δεκαέξι από 434 ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ARΤ, οι οποίοι έλαβαν φοσαμπρεναβίρη 700 mg/ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα στην ESS100732 παρουσίασαν ιολογική αποτυχία κατά την Εβδομάδα 48, με 14 γονότυπους στελεχών. Τρία από τα 14 στελέχη είχαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στην πρωτεάση. Μία μετάλλαξη σχετιζόμενη με αντοχή παρατηρήθηκε σε κάθε ένα από τα 3 στελέχη:

K20K/R, I54I/L και I93I/L, αντίστοιχα.

Μεταξύ των 81 παιδιατρικών ασθενών που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν PI οι οποίοι έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη, 15 ασθενείς πληρούσαν την ορισθείσα στο πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία στις 48 εβδομάδες στην APV29005 και έως 108 εβδομάδες στην APV20003. Κύριες ή APV-σχετιζόμενες μεταλλάξεις πρωτεάσης αναδυόμενες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρατηρήθηκαν σε στελέχη ιού που απομονώθηκε από 2 ασθενείς. Τα προφίλ αντοχής ήταν παρόμοια με αυτα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

β) Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν PI

Αμπρεναβίρη

Στις μελέτες με ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν PI, PRO30017 (αμπρεναβίρη 600 mg / ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα στην υπομελέτη Α και Β με 80 και 37 ασθενείς αντίστοιχα), εμφανίσθηκαν οι παρακάτω μεταλλάξεις σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M και I93L/M.

Φοσαμπρεναβίρη

Στα πλαίσια μελετών με ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν PI και συγκεκριμένα στη μελέτη APV30003 και την επέκταση της, APV30005 (φοσαμπρεναβίρη 700 mg / ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα: n=107), εμφανίσθηκαν οι παρακάτω μεταλλάξεις σε ασθενείς που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία σε διάστημα 96 εβδομάδων: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V και L90M.

Στις παιδιατρικές μελέτες APV20003 και APV29005, 77 ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν PI, έλαβαν σχήματα βασισμένα σε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη και 43 ασθενείς πληρούσαν τα ορισθέντα στη μελέτη κριτήρια ιολογικής αποτυχίας στις 48 εβδομάδες στην APV29005 και έως 108 εβδομάδες στην APV20003. Κύριες ή APV-σχετιζόμενες μεταλλάξεις πρωτεάσης αναδυόμενες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρατηρήθηκαν σε στελέχη ιού που απομονώθηκε από 1 ασθενή στην APV29005 και από 6 ασθενείς στην APV20003. Τα προφίλ μεταλλάξεων που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοια με αυτά που περιγράφηκαν σε ενήλικες, οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν PI και στους οποίους χορηγήθηκε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη.

Αντιική δράση σύμφωνα με τη γονοτυπική/φαινοτυπική αντοχή

Γονοτυπικός έλεγχος αντοχής

Τα συστήματα ερμηνείας της γονοτυπικής εκτίμησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υπολογιστεί η δραστηκότητα της αμπρεναβίρης / ριτοναβίρης ή της φοσαμπρεναβίρης / ριτοναβίρης σε ασθενείς με απομονωθέντα στελέχη με PI-αντοχή. Ο τρέχων (Ιούλιος 2006) αλγόριθμος ANRS AC-11 για τις φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη ορίζει ως αντοχή την παρουσία των μεταλλάξεων V32I+I47A/V, ή I50V, ή τουλάχιστον τέσσερις μεταλλάξεις μεταξύ των L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V και L90M και σχετίζεται με αυξημένη φαινοτυπική αντοχή στη φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη καθώς και με μειωμένη πιθανότητα ιολογικής ανταπόκρισης (αντοχή). Τα συμπεράσματα σχετικά με τη σχετικότητα συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή προφίλ μετάλλαξης υπόκεινται σε αλλαγές με την προσθήκη νέων δεδομένων και συνιστάται να συμβουλεύεστε πάντα τα τρέχοντα συστήματα ερμηνείας κατά την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.

Φαινοτυπικός έλεγχος αντοχής

Κλινικά τεκμηριωμένα συστήματα φαινοτυπικής εκτίμησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με τα γονοτυπικά δεδομένα για να υπολογισθεί η δραστικότητα της αμπρεναβίρης / ριτοναβίρης ή της φοσαμπρεναβίρης / ριτοναβίρης σε ασθενείς με απομονωθέντα στελέχη με PI- αντοχή. Εταιρίες που ασχολούνται με διαγνωστικές δοκιμασίες για την εκτίμηση της αντοχής έχουν αναπτύξει κλινικά φαινοτυπικά όρια (cut-offs) για τα φάρμακα FPV/RTV, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.

Κλινική εμπειρία

Η κλινική εμπειρία με τη φοσαμπρεναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη βασίζεται κυρίως σε δύο ανοικτές μελέτες, μία σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη ESS100732) και μία μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που είχαν λάβει παλαιότερα αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη APV30003).

Αμφότερες οι μελέτες συνέκριναν την φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη με την λοπιναβίρη / ριτοναβίρη.

Ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊκή θεραπεία

Σε μία τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη (ESS100732) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία, η χορήγηση φοσαμπρεναβίρης (700 mg) και ριτοναβίρης σε χαμηλή δόση (100 mg) δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αβακαβίρη / λαμιβουδίνη (600 mg / 300 mg) με τη μορφή δισκίου σταθερής δόσης χορηγούμενου μία φορά την ημέρα έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στις 48 εβδομάδες σε σχέση με τη λοπιναβίρη / ριτοναβίρη (400 mg / 100 mg) χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, σε συνδυασμό με αβακαβίρη / λαμιβουδίνη (600 mg / 300 mg μία φορά την ημέρα).

Η αποτελεσματικότητα της φοσαμπρεναβίρης συγχορηγούμενης με ριτοναβίρη και της λοπιναβίρης / ριτοναβίρης ήταν συγκρίσιμη (non-inferiority), βάσει του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν επίπεδα στο πλάσμα HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml σε 48 εβδομάδες (πρωτεύον τελικό σημείο). Όσο αφορά την TLOVR (χρόνος που απαιτείται για την απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης) ανάλυσης για τον ITT(E) πληθυσμό, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν <400 αντίγραφα/ml ήταν 73 % (315 / 434) στην ομάδα της φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη έναντι 71 % (317 / 444) των ασθενών που έλαβαν λοπιναβίρη / ριτοναβίρη, με 95 % διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς [- 4,84%,7;05%].

Οι εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα ανά υποομάδες περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 1 Έκβαση ως προς την αποτελεσματικότητα στην Εβδομάδα 48 στην ESS100732 (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg δις

LPV/RTV 400 mg/100 mg δις

 

ημερησίως (n= 434)

ημερησίως (n=444)

 

 

 

Πληθυσμός ITT-E

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml

TLOVR ανάλυση

 

 

 

 

 

Όλα τα άτομα

72,5 %

71,4%

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

RNA < 100,000

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

RNA ≥ 100,000

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα /ml

 

 

 

Όλα τα άτομα

66%

65%

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

67% (n=197)

64% (n=209)

RNA < 100,000

 

 

αντίγραφα /ml

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

65% (n=237)

66% (n=235)

RNA ≥ 100,000

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

 

Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στα κύτταρα CD4

 

 

(κύτταρα/l)

 

 

 

ITT-E παρατηρούμενη

176 (n=323)

191 (n=336)

ανάλυση

 

 

 

 

 

Μετά την ολοκλήρωση της περιόδου θεραπείας 48 εβδομάδων, άτομα σε Ευρωπαϊκά και Καναδικά κέντρα τηρούσαν τις προϋποθέσεις για να συμμετάσχουν σε παράταση της μελέτης έως την εβδομάδα 144, διατηρώντας το αρχικό θεραπευτικό σχήμα σύμφωνα με την αρχική τυχαιοποίηση. Μόνο 22% του αρχικού πληθυσμού στη μελέτη KLEAN συμμετείχε στην παράταση της μελέτης.

Οι εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 2 Έκβαση ως προς την αποτελεσματικότητα στις Εβδομάδες 96 και 144 στην Παράταση της ESS100732 (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg δις

 

δις ημερησίως (n= 105)

ημερησίως (n=91)

 

 

 

Πληθυσμός ITT (Ext)

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml

TLOVR ανάλυση

 

 

 

 

 

Εβδομάδα 96

93%

87%

 

 

 

Εβδομάδα 144

83%

70%

 

 

 

 

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα /ml

 

 

 

Εβδομάδα 96

85%

75%

 

 

 

Εβδομάδα 144

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

Μέση Μεταβολή από την αρχική τιμή σε κύτταρα CD4

Παρατηρούμενη

(κύτταρα/l)

 

 

ανάλυση

 

 

 

 

 

Εβδομάδα 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Εβδομάδα 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊκή θεραπεία

Σε μία τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη (APV30003) σε ασθενείς που είχαν λάβει αναστολείς της πρωτεάσης με ιολογική αποτυχία (μικρότερη από ή ίση με δύο PIs) ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη (700/ 100 mg δύο φορές ημερησίως ή 1400/ 200 mg άπαξ ημερησίως) δεν επέδειξε μεγαλύτερη ιϊκή καταστολή σε σχέση με τη λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη, όπως μετρήθηκε με τον υπολογισμό της μέσης επιφάνειας κάτω από την καμπύλη μείον τη βασική τιμή ( AAUCMB) για το HIV-1 RNA πλάσματος κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων ( το βασικό τελικό σημείο). Τα αποτελέσματα ήταν υπέρ της ομάδας λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη όπως περιγράφονται παρακάτω.

Όλοι οι ασθενείς σε αυτήν τη μελέτη εμφάνισαν αποτυχία στη θεραπεία σε ένα προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα με έναν αναστολέα πρωτεάσης ( οριζόμενη ως HIV-1 RNA πλάσματος το οποίο δεν εμφάνισε λιγότερα από 1000 αντίγραφα/ ml τουλάχιστον μετά από 12 συνεχείς εβδομάδες

θεραπείας, ή ως η αρχική καταστολή του HIV-1 RNA το οποίο επανήλθε στα ≥ 1000 αντίγραφα /ml). Πάντως μόνο 65 % των ασθενών ελάμβανε ένα σχήμα με βάση PI στην εισαγωγή της μελέτης.

Ο πληθυσμός που συμμετείχε ήταν κυρίως ασθενείς που είχαν λάβει ξανά μέτρια αντιρετροϊκή θεραπεία. H μέση διάρκεια σε προηγούμενη έκθεση στους NRTIs ήταν 257 εβδομάδες για τους ασθενείς που ελάμβαναν φοσαμπρεναβίρη μαζί με ριτοναβίρη δύο φορές ημερησίως (79 % είχαν ≥ 3 πριν τους NRTIs) και 210 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη (64 %

είχαν ≥ 3 πριν τους NRTIs). Η μέση διάρκεια προηγούμενης έκθεσης στους αναστολείς πρωτεάσης ήταν 149 εβδομάδες για τους ασθενείς που ελάμβαναν φοσαμπρεναβίρη μαζί με ριτοναβίρη δύο

φορές ημερησίως (49 % έλαβαν ≥ 2 πριν τους PIs) και 130 εβδομάδες για τους ασθενείς που ελάμβαναν λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη (40 % έλαβαν ≥ 2 πριν τους PΙs).

Oι μέσοι όροι AAUCMBs (log10 c/ml) στον πληθυσμό ΙΤΤ (Ε) (Παρατηρούμενη ανάλυση) στις 48 εβδομάδες (αρχικό τελικό σημείο) και άλλες εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα ανά υποκατηγορία περιγράφονται στους παρακάτω πίνακες.

Πίνακας 3 Εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα στην Εβδομάδα 48 στην APV30003 Πληθυσμός ITT(E) (Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν ART)

 

 

FPV/RTV δις

LPV/RTV δις

 

 

ημερησίως

ημερησίως

 

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB Παρατηρούμενη ανάλυση

Μέση τιμή (n)

Μέση τιμή (n)

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000 – 10,000 αντίγραφα/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10,000 – 100,000 αντίγραφα /ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100,000 αντίγραφα /ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV δις ημερησίως vs LPV/RTV δις

AAUCMB Μέση διαφορά (97,5% CI)

ημερησίως

 

 

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000 – 10,000 αντίγραφα /ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10,000 – 100,000 αντίγραφα /ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

>100,000 αντίγραφα /ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB Παρατηρούμενη ανάλυση

Μέση τιμή (n)

Μέση τιμή (n)

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

Αριθμός CD4

<50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

≥50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

GSS σε OBT1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς, RD=F Ανάλυση2

n (%)

n(%)

 

 

 

Άτομα (%) με HIV-1 RNA στο πλάσμα

49 (46%)

52 (50%)

<50 αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

Άτομα (%) με HIV-1 RNA στο πλάσμα

62 (58%)

63 (61%)

<400 αντίγραφα /ml

 

 

 

 

 

Άτομα με >1 log10 μεταβολή από την

62 (58%)

71 (69%)

αρχική τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα

 

 

 

 

 

Μεταβολή από την αρχική τιμή στα

Μέση τιμή (n)

Μέση τιμή (n)

κύτταρα CD4 (κύτταρα/l)

 

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

81 (79)

91 (85)

Κλειδί: 1GSS σε OBT: Βαθμός γονοτυπικής ευαισθησίας σε βελτιστοποιημένο υπόβαθρο. Το GSS παρήχθη χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες οδηγίες του ANRS 2007. 2RD=F: Επανεμφάνιση ή διακοπή ίσον αποτυχημένη ανάλυση που είναι ισοδύναμη με TLOVR. FPV/RTV δις ημερησίως – Φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη δις ημερησίως, LPV/RTV δις ημερησίως – Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη δις ημερησίως

Πίνακας 4. AAUCMB στην Εβδομάδα 48 ανά βαθμό γονοτυπικής ευαισθησίας σε OBT και αρχική τιμή αντοχής σε FPV/RTV

 

 

Εβδομάδα 48 AAUCMB

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Βαθμός γονοτυπικής

Όλα τα άτομα

Ευαίσθητο σε FPV/RTV

Αντοχή σε FPV/RTV

ευαισθησίας σε OBT

 

< 4 μεταλλάξεις από την

≥ 4 μεταλλάξεις από την

 

 

 

 

βαθμολογία

βαθμολογία

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Όπως φαίνεται στον παραπάνω πίνακα υπήρχαν μόνο 16 ασθενείς που είχαν αρχικά τον ιό με αντοχή στο FPV/RTV σύμφωνα με τη βαθμολογία ANRS. Δεδομένα από αυτό τον μικρό αριθμό που αναλύθηκαν περαιτέρω ανά υποκατηγορίες GSS χρειάζεται να ερμηνευτούν με προσοχή.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να προτείνεται η χρήση φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη σε ασθενείς με προηγούμενη βαρειά θεραπεία.

Παιδιά και έφηβοι ασθενείς ηλικίας άνω των 6 ετών

Τα δισκία και το πόσιμο εναιώρημα φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη σε συνδυασμό με NRTIs έχουν αξιολογηθεί σε παιδιά και έφηβους ασθενείς που δεν είχαν λάβει και που είχαν λάβει στο παρελθόν

αναστολέα πρωτεάσης. Το όφελος σε αυτή την ηλικιακή ομάδα παρήχθη κυρίως από την μελέτη APV29005, μια ανοικτή μελέτη διάρκειας 48 εβδομάδων και αξιολογεί το προφίλ φαρμακοκινητικής, την ασφάλεια και την αντιική δραστικότητα της φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη χορηγούμενης δις ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 18 ετών με αναστολέα πρωτεάσης HIV 1 που έχουν λάβει και που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης. Τα αποτελέσματα έως τις 48 εβδομάδες θεραπείας παρέχονται παρακάτω.

Στην APV29005 συμμετείχαν 30 ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών (η πλειονότητα των οποίων έλαβαν θεραπεία με φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 18/3 mg/kg δις ημερησίως ή το σχήμα δισκίων για ενήλικες) και 40 ασθενείς ηλικίας 12 έως 18 ετών (η πλειονότητα των οποίων έλαβαν θεραπεία με το σχήμα δισκίων ενηλίκων).

Πίνακας 5. Αρχικά χαρακτηριστικά και αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 48 σε APV29005 ITT(E) Πληθυσμό

 

Ασθενείς ηλικίας 6 έως 11

Ασθενείς ηλικίας 12

 

N=30

έως 18

 

 

N=40

Αρχικά χαρακτηριστικά

 

 

Κατάσταση ART/PI, n (%)

 

 

Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν

2 (7)

14 (35)

ART

 

 

Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν ART,

8 (27)

12 (30)

ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν PI

 

 

Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν PI

20 (67)

14 (35)

Μέση διάρκεια πριν την έκθεση σε ART,

 

 

εβδομάδες

 

 

NRTI

PI

Μέση τιμή πλάσματος HIV-1 RNA log10

4,6 (n=29)

4,7

αντίγραφα/mL

 

 

>100.000 αντίγραφα/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Μέση τιμή CD4 κύτταρα/μl

Αριθμός CD4 < 350 κύτταρα/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Αποτελεσματικότητα

 

 

Ασθενείς με πλάσμα HIV-1 RNA <400

16 (53%)

25 (63%)

αντίγραφα /ml, ανάλυση snapshot

 

 

Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή σε

210 (n=21)

140 (n=35)

κύτταρα CD4 (κύτταρα /μl), παρατηρούμενη

 

 

ανάλυση

 

 

Αυτά τα δεδομένα ενισχύθηκαν περαιτέρω από την υποστηρικτική μελέτη APV20003, ωστόσο χρησιμοποιήθηκε διαφορετικό δοσολογικό σχήμα από αυτό της μελέτης APV29005.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η φοσαμπρεναβίρη υδρολύεται ταχύτατα και σχεδόν ολοκληρωτικά σε αμπρεναβίρη και ανόργανο φώσφορο πριν να φτάσει στην συστηματική κυκλοφορία.Η μετατροπή της φοσαμπρεναβίρης σε αμπρεναβίρη φαίνεται να λαμβάνει χώρα καταρχήν στο εντερικό επιθήλιο.

Έχουν αξιολογηθεί οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμπρεναβίρης μετά τη συγχορήγηση του Telzir με ριτοναβίρη σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς μολυσμένους από τον HIV-1 και δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων.

Και οι δύο μορφές του Telzir, ως δισκίο και ως εναιώρημα από του στόματος, χορηγούμενα σε

κατάσταση νηστείας, επιτυγχάνουν ισοδύναμες τιμές AUCαμπρεναβίρης στο πλάσμα και το Telzir με τη μορφή εναιωρήματος από του στόματος επιτυγχάνει 14 % υψηλότερη Cmax αμπρεναβίρης στο πλάσμα σε σχέση με τα από του στόματος δισκία.

Απορρόφηση

Μετά την εφάπαξ χορήγηση φοσαμπρεναβίρης, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος της αμπρεναβίρης παρατηρούνται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Γενικά, οι τιμές της AUC για τη φοσαμπρεναβίρη είναι μικρότερες του 1 % από αυτές που παρατηρούνται για την αμπρεναβίρη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φοσαμπρεναβίρης στους ανθρώπους δεν έχει καθιερωθεί.

Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών ισοδύναμων δόσεων φοσαμπρεναβίρης και αμπρεναβίρης, παρατηρήθηκαν συγκρίσιμες τιμές της AUC για την αμπρεναβίρη. Ωστόσο, οι τιμές

της Cmax ήταν κατά 30 % χαμηλότερες και οι τιμές της Cmin κατά 28 % υψηλότερες με την φοσαμπρεναβίρη.

Η συγχορήγηση ριτοναβίρης με φοσαμπρεναβίρη αυξάνει την AUC της αμπρεναβίρης στο πλάσμα

κατά 2 φορές περίπου και την Cτ,ss στο πλάσμα κατά 4- έως 6-φορές, συγκριτικά με τις τιμές που επιτυγχάνονται όταν χορηγείται μόνο φοσαμπρεναβίρη.

Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων φοσαμπρεναβίρης 700 mg μαζί με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, η αμπρεναβίρη απορροφήθηκε ταχύτατα με μία γεωμετρική μέση (95 % CI ) μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος σταθερής κατάστασης της αμπρεναβίρης, (Cmax) της τάξης των 6,08 (5,38-6,86) μg/ml η οποία συμβαίνει περίπου 1,5 (0,75-5,0) ώρες μετά τη δοσολογία (tmax). Η μέση χαμηλότερη τιμή συγκέντρωσης πλάσματος σταθερής κατάστασης της αμπρεναβίρης

(Cmin) ήταν 2,12 (1,77-2,54) μg/ml και η AUC0-tau ήταν 39,6 (34,5–45,3) h* g/m.

Η χορήγηση φοσαμπρεναβίρης με τη μορφή δισκίου σε ασθενείς που είχαν γευματήσει (προτυποποιημένο γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά: 967 kcal, 67 γραμμάρια λίπος, 33 γραμμάρια πρωτεΐνες, 58 γραμμάρια υδατάνθρακες) δεν άλλαξε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της

φοσαμπρεναβίρης στο πλάσμα (Cmax, tmax ή AUCο- ) σε σύγκριση με την χορήγηση του ίδιου σκευάσματος σε κατάσταση νηστείας. Τα δισκία Telzir μπορούν να λαμβάνονται ανεξάρτητα της λήψης τροφής.

Η συγχορήγηση της αμπρεναβίρης με χυμό γκρέϊπφρουτ, δε συνδέεται με κλινικά σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της αμπρεναβίρης πλάσματος.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της αμπρεναβίρης μετά από χορήγηση Telzir είναι περίπου 430 λίτρα (6 l/kg-υποθέτοντας ότι το σωματικό βάρος είναι 70 kg), υποδεικνύοντας μεγάλο όγκο κατανομής με διείσδυση της αμπρεναβίρης ελεύθερα μέσα στους ιστούς, πέρα από τη συστηματική κυκλοφορία. Η τιμή αυτή μειώνεται κατά 40 % περίπου όταν το Telzir συγχορηγείται με ριτοναβίρη, το πιθανότερο λόγω αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας της αμπρεναβίρης.

Σε in vitro μελέτες η πρωτεϊνική σύνδεση της αμπρεναβίρης είναι περίπου 90 %. Συνδέεται με το άλφα-1- οξύ της γλυκοπρωτεΐνης (AAG) και με τη λευκωματίνη, αλλά έχει υψηλότερη συγγένεια με την AAG. Απεδείχθη ότι οι συγκεντρώσεις της AAG μειώνονται κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας. Αυτή η αλλαγή θα μειώσει τη συνολική συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα, εν τούτοις το ποσό της αδέσμευτης αμπρεναβίρης, η οποία είναι το δραστικό μέρος, μάλλον δεν θα αλλάξει.

Η είσοδος της αμπρεναβίρης στο CSF είναι αμελητέα στους ανθρώπους. Η αμπρεναβίρη φαίνεται να εισέρχεται στο σπέρμα, αν και οι συγκεντρώσεις στο σπέρμα είναι μικρότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η φοσαμπρεναβίρη υδρολύεται άμεσα και σχεδόν πλήρως σε αμπρεναβίρη και ανόργανο φωσφορικό άλας καθώς απορροφάται διαμέσου του εντερικού επιθήλιου μετά από χορήγηση από το στόμα. Η αμπρεναβίρη πρωταρχικά μεταβολίζεται από το ήπαρ, με λιγότερο από 1 % να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Η κύρια οδός μεταβολισμού είναι μέσω του ενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ο μεταβολισμός της αμπρεναβίρης αναστέλλεται από τη ριτοναβίρη, μέσω αναστολής του CYP3A4, με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αμπρεναβίρης στο πλάσμα. Επιπλέον η αμπρεναβίρη είναι επίσης αναστολέας του ενζύμου CYP3A4, αν και σε μικρότερο βαθμό από τη ριτοναβίρη. Γι’ αυτό φάρμακα που επάγουν, αναστέλλουν ή είναι υποστρώματα του CYP3A4, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με το Telzir με ριτοναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αποβολή

Μετά από χορήγηση του Telzir, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμπρεναβίρης είναι 7,7 ώρες. Όταν το Telzir συγχορηγείται με ριτοναβίρη, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμπρεναβίρης αυξάνεται σε 15 - 23 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής της αμπρεναβίρης γίνεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού, με λιγότερο από 1 % να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα και μη ανιχνεύσιμη αμπρεναβίρη στα κόπρανα. Οι μεταβολίτες αποτελούν περίπου το 14 % της χορηγηθείσας δόσης της αμπρεναβίρης στα ούρα και περίπου το 75 % στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιά

Σε μια κλινική μελέτη σχετικά με τη φαρμακοκινητική της φοσαμπρεναβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς, οκτώ ασθενείς ηλικίας 12 έως 18 ετών έλαβαν την τυπική δόση φοσαμπρεναβίρης για ενηλίκους σε δισκία των 700 mg δις ημερησίως (με ριτοναβίρη 100 mg δις ημερησίως). Σε σύγκριση με τον ιστορικό πληθυσμό ενηλίκων που έλαβε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 700 / 100 mg δις ημερησίως, οι ασθενείς ηλικίας 12 με 18 ετών είχαν κατά 20% χαμηλότερες τιμές AUC(0-24), 23 % χαμηλότερες τιμές Cmax και 20% χαμηλότερες τιμές Cmin της APV στο πλάσμα. Τα παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών (n=9) που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 18/3 mg/kg δις ημερησίως είχαν κατά 26% υψηλότερες τιμές AUC(0-24) και παρόμοιες τιμές Cmax και Cmin σε σύγκριση με τον ιστορικό πληθυσμό ενηλίκων που έλαβε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 700 / 100 mg δις ημερησίως.

Η APV20002 είναι μια ανοικτή μελέτη, φάσης ΙΙ, διάρκειας 48 εβδομάδων σχεδιασμένη να αξιολογήσει τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανοχή και την αντιική δραστικότητα της φοσαμπρεναβίρης χωρίς και με ριτοναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 εβδομάδων έως < 2 ετών. Σε σύγκριση με τον ιστορικό πληθυσμό ενηλίκων που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη 700 mg / 100 mg δις ημερησίως, σε μια υποομάδα πέντε παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως < 24 μηνών που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 45/7 mg/kg δις ημερησίως καταδείχτηκε ότι παρά την πενταπλάσια περίπου αύξηση των δόσεων φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης σε βάση mg/kg, η

AUC(0-τ) της αμπρεναβίρης στο πλάσμα ήταν κατά 48% περίπου χαμηλότερη, η Cmax κατά 26 % χαμηλότερη και η Cτ κατά 29% χαμηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για τα πολύ μικρά παιδιά (ηλικίας < 2 ετών) και το Telzir με ριτοναβίρη δεν συνιστάται για τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Η φαρμοκοκινητική της φοσαμπρεναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών.

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν έχουν γίνει ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Λιγότερο από 1 % της θεραπευτικής δόσης της αμπρεναβίρης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Η νεφρική απέκκριση της

ριτοναβίρης είναι επίσης αμελητέα, επομένως η επίπτωση της νεφρικής ανεπάρκειας στην αποβολή της αμπρεναβίρης και της ριτοναβίρης θα πρέπει να είναι ελάχιστη.

Ηπατική ανεπάρκεια

Στον άνθρωπο η φοσαμπρεναβίρη μετατρέπεται σε αμπρεναβίρη. Η κύρια οδός αποβολής της αμπρεναβίρης και της ριτοναβίρης είναι μέσω ηπατικού μεταβολισμού.

Η φαρμακοκινητική της αμπρεναβίρης στο πλάσμα αξιολογήθηκε σε μία μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης 14 ημερών σε ενήλικα άτομα με HIV-1 λοίμωξη με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη σε σύγκριση με αναλογικό πληθυσμό ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Σε άτομα με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5-6), το δοσολογικό σχήμα της φοσαμπρεναβίρης 700 mg δύο φορές την ημέρα με τη μειωμένη δοσολογική συχνότητα της ριτοναβίρης 100 mg μία φορά την ημέρα, έδωσε ελαφρά υψηλότερη Cmax αμπρεναβίρης στο πλάσμα (17 %), ελαφρά υψηλότερη AUC(0-12) αμπρεναβίρης στο πλάσμα (22 %), παρόμοιες συνολικές τιμές C12 αμπρεναβίρης στο πλάσμα και περίπου 117 % υψηλότερες τιμές C12 αδέσμευτης αμπρεναβίρης στο πλάσμα συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν το σύνηθες σχήμα φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 700 mg /100 mg δύο φορές την ημέρα.

Σε άτομα με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7-9), η μειωμένη δόση φοσαμπρεναβίρης 450 mg δύο φορές την ημέρα με μειωμένη συχνότητα ριτοναβίρης 100 mg μία φορά την ημέρα προβλέπεται να δώσει παρόμοια Cmax και AUC(0-12) αμπρεναβίρης στο πλάσμα, αλλά περίπου 35 % χαμηλότερες συνολικές τιμές C12 αμπρεναβίρης στο πλάσμα και περίπου 88 % υψηλότερες τιμές C12 αδέσμευτης αμπρεναβίρης στο πλάσμα από ότι επιτεύχθηκε σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν το σύνηθες σχήμα φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη 700 mg /100 mg δύο φορές την ημέρα. Οι προβλεπόμενες εκθέσεις βασίζονται σε προβολή των δεδομένων που παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση φοσαμπρεναβίρης 300 mg δύο φορές την ημέρα με ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

Σε άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 10-15): η μειωμένη δόση φοσαμπρεναβίρης 300 mg δύο φορές την ημέρα με μειωμένη δοσολογική συχνότητα ριτοναβίρης 100 mg μία φορά την ημέρα, έδωσαν 19% χαμηλότερη Cmax αμπρεναβίρης στο πλάσμα, 23% χαμηλότερη AUC (0-12) και 38% χαμηλότερες τιμές C12, αλλά παρόμοιες τιμές C12 μη δεσμευμένης αμπρεναβίρης στο πλάσμα, από ότι αυτές που επιτεύχθηκαν σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν κανονικό δοσολογικό σχήμα φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης 700 mg / 100 mg δύο φορές την ημέρα. Παρά την μείωση της δοσολογικής συχνότητας της ριτοναβίρης, τα άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια είχαν 64% υψηλότερη Cmax ριτοναβίρης, 40% υψηλότερη AUC(0- 24) ριτοναβίρης και 38% υψηλότερη C12 ριτοναβίρης από ότι επιτεύχθηκε σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν κανονικό δοσολογικό σχήμα φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης 700 mg / 100 mg δύο φορές την ημέρα.

Η φοσαμπρεναβίρη με τη ριτοναβίρη ήταν γενικά καλά ανεκτές σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και τα σχήματα αυτά είχαν παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και κλινικών εργαστηριακών, όπως σε προηγούμενες μελέτες σε άτομα με HIV-1 λοίμωξη με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η τοξικότητα ήταν παρόμοια με αυτή της αμπρεναβίρης και συνέβη σε επίπεδα έκθεσης της αμπρεναβίρης στο πλάσμα κάτω από τα επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους μετά τη θεραπεία με φοσαμπρεναβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη στη συνιστώμενη δόση.

Σε επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας σε ενήλικες σκύλους και γάτες, η φοσαμπρεναβίρη εμφάνισε ενδείξεις γαστρεντερικών διαταραχών (σιελόρροια, έμετο και μαλακά έως υδαρή κόπρανα) και ηπατικές μεταβολές (αυξημένο βάρος ήπατος, αυξημένη δραστηριότητα ηπατικών ενζύμων ορού

και μικροσκοπικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής νέκρωσης). Η τοξικότητα δεν επιδεινώθηκε, σε σύγκριση με αυτή των ενηλίκων ζώων, όταν χορηγήθηκε θεραπεία σε νεαρά ζώα, αλλά τα δεδομένα υποδεικνύουν εντονότερη ανταπόκριση στη δόση.

Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας της φοσαμπρεναβίρης σε αρουραίους, η γονιμότητα στα αρσενικά δεν επηρεάστηκε, αλλά στα θηλυκά το βάρος της κυοφορούσας μήτρας, ο αριθμός των ωχρών σωματίων των ωοθηκών και τα σημεία μητρικής εμφύτευσης ήταν ελαττωμένα. Στους κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην εμβρυο- εμβρυϊκή ανάπτυξη. Ωστόσο, ο αριθμός των αποβολών αυξήθηκε. Στα κουνέλια, η συστηματική έκθεση σε υψηλές δόσεις ήταν μόνο 0,3 φορές της ανθρώπινης έκθεσης στη μέγιστη κλινική δόση και επομένως η ανάπτυξη τοξικότητας της φοσαμπρεναβίρης δεν έχει πλήρως καθοριστεί. Σε αρουραίους που εκτέθηκαν πριν και μετά τη γέννηση σε φοσαμπρεναβίρη, τα νεογνά εμφάνισαν επηρεασμένη φυσική και λειτουργική ανάπτυξη και ελαττωμένη κατά μήκος αύξηση. Η επιβίωση των νεογνών ήταν ελαττωμένη. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ελαττωμένος αριθμός σημείων εμφύτευσης ανά λίτρο και παράταση της κυοφορίας όταν τα νεογνά ζευγάρωσαν μετά την ωρίμανσή τους.

Η φοσαμπρεναβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή γονoτοξική σε μεγάλο αριθμό in vivo και in vitro μελετών. Σε μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης με τη φοσαμπρεναβίρη σε ποντίκια και αρουραίους, παρατηρήθηκαν αύξηση των ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων στα ποντίκια σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 0,1 έως 0,3 φορές αυτών που παρατηρούνται σε ανθρώπους, όταν χορηγούνται 700 mg φοσαμπρεναβίρης συν 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα και αύξηση των ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και των θυλακιωδών αδενωμάτων του θυρεοειδούς στους αρουραίους, σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 0,3 έως 0,6 φορές αυτών που παρατηρούνται σε ανθρώπους, όταν χορηγούνται 700 mg φοσαμπρεναβίρης συν 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα. Η σημασία αυτών των ηπατοκυτταρικών ευρημάτων στα τρωκτικά για τους ανθρώπους είναι αβέβαια, ωστόσο δεν υπάρχει οποιαδήποτε ένδειξη από τις κλινικές δοκιμές ή από τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου που να υποδεικνύει ότι αυτά τα ευρήματα είναι κλινικά σημαντικά. Μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης με φοσαμπρεναβίρη σε αρουραίους έδωσαν αποτελέσματα συμβατά με επαγωγή ηπατικών ενζύμων, η οποία προδιαθέτει τους αρουραίους σε νεοπλασίες του θυρεοειδούς. Η καρκινογόνος δράση στο θυρεοειδή, εκτιμάται ότι είναι ειδική για το είδος. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Σε αρουραίους υπήρξε μόνο μία αύξηση στην υπερπλασία του διάμεσου ιστού στους άρρενες σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 0,5 φορές των επιπέδων που παρατηρούνται στους ανθρώπους και μία αύξηση στα ενδομήτρια αδενοκαρκινωμάτα στους θηλυκούς σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 1,1 φορές των επιπέδων που παρατηρούνται στους ανθρώπους. Η συχνότητα των ενδομήτριων ευρημάτων ήταν ελαφρώς αυξημένη έναντι της ομάδας ελέγχου, αλλά εντός των αποδεκτών ορίων για τους θηλυκούς αρουραίους. Η σημασία των ενδομητρίων αδενοκαρκινωμάτων για τους ανθρώπους δεν έχει εξακριβωθεί; ωστόσο δεν υπάρχει οποιαδήποτε ένδειξη από κλινικές δοκιμές ή από τη χρήση μετά την κυκλοφορία που να υποδεικνύει ότι αυτά τα ευρήματα είναι κλινικά σημαντικά.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Ποβιδόνη K30

Στεατικό μαγνήσιο Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο πυριτίου

Επικάλυψη του δσκίου: Υπρομελόζη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Γλυκερόλη τριοξεική

Οξείδιο σιδήρου κόκκινο (E172)

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με κλείσιμο ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 60 δισκία.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/04/282/001

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Ιουλίου 2004 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 15 Μαΐου 2009,

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Telzir 50 mg/ml πόσιμο εναιώρημα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 50 mg φοσαμπρεναβίρη ως φοσαμπρεναβίρη calcium (ισοδύναμα περίπου με 43 mg αμπρεναβίρης).

Έκδοχα:

Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) 1.5 mg/ml Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216) 0.2 mg/ml

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα.

Το εναιώρημα έχει χρώμα λευκό έως υπόλευκο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

To Telzir σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται για τη θεραπεία των ενηλίκων, των εφήβων και των παιδιών ηλικίας 6 ετών και άνω με λοίμωξη από τον Ιό της Ανοσοανεπάρκειας του ΑνθρώπουΤύπου 1 (HIV-1) για χρήση σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Σε ενήλικες που έχουν προηγουμένως μέτρια έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία το Telzir σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσματικό όσο η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκριτικές μελέτες σε παιδιά ή εφήβους.

Σε ασθενείς που ήδη έχουν προηγουμένως μεγάλη έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία, η χρήση του Telzir σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Σε ασθενείς που έχουν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (PI) η επιλογή του Telzir θα πρέπει να βασίζεται σε ατομικό έλεγχο ανθεκτικότητας στον ιο και σε ιστορικό θεραπείας (βλέπε παράγραφο

5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Telzir πρέπει να χορηγείται μόνο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σαν φαρμακοκινητικό ενισχυτή της αμπρεναβίρης και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Η Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πρέπει επομένως να λαμβάνεται υπόψη πριν την έναρξη θεραπείας με το

Telzir.

Ηέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έμπειρους ιατρούς στην αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης.

Ηφοσαμπρεναβίρη είναι ένα προφάρμακο της αμπρεναβίρης και δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που περιέχουν αμπρεναβίρη.

Η σημασία της συμμόρφωσης στη συνιστώμενη δοσολογία πρέπει να υπογραμμίζεται σε όλους τους ασθενείς.

Συνιστάται προσοχή όταν γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης δόσης φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη που περιγράφεται αναλυτικά παρακάτω (βλέπε παράγραφο 4.4).

Το Telzir εναιώρημα χορηγείται από του στόματος.

Ανακινήστε την φιάλη δυνατά για 20 δευτερόλεπτα πριν τη χορήγηση της πρώτης δόσης και για 5 δευτερόλεπτα πριν κάθε επόμενη δόση.

Το Telzir διατίθεται επίσης και ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 700 mg.

Ενήλικοι

Σε ενήλικες, το πόσιμο εναιώρημα πρέπει να λαμβάνεται χωρίς φαγητό και με άδειο στομάχι.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στον παρακάτω πίνακα για δοσολογικές συστάσεις σε ενήλικες.

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας από 6 ετών)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς, το πόσιμο εναιώρημα πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό ώστε να γίνει πιο ευχάριστη η γεύση και να διευκολυνθεί η συμμόρφωση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Το Telzir πόσιμο εναιώρημα αποτελεί τη συνιστώμενη επιλογή για τη χορήγηση των πλέον ακριβών δόσεων σε παιδιά βάσει του σωματικού τους βάρους.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στον παρακάτω πίνακα για δοσολογικές συστάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις για παιδιά βάρους μικρότερου των 25 kg.

Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών

Το Telzir με ριτοναβίρη δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών εξαιτίας ανεπαρκών δεδομένων σχετικά με τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια και την αντιική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δοσολογικές συστάσεις για Telzir με ριτοναβίρη

Ηλικία

Βάρος

Δόση Telzir

Δόση ριτοναβίρης

 

σώματος

(ΔΙΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΣ)

(ΔΙΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΣ)

 

 

 

 

Ενήλικοι

 

Δισκίο ή Πόσιμο εναιώρημα

Καψάκιο ή Διάλυμα

(>18 ετών)

 

700 mg (1 δισκίο ή 14 ml

100 mg

 

 

 

 

εναιωρήματος)

 

 

 

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει

 

 

 

να λαμβάνεται χωρίς φαγητό

 

6-17 ετών

>39 kg

Δισκίο ή Πόσιμο εναιώρημα

Καψάκιο ή Διάλυμα

 

 

700 mg (1 δισκίο ή 14 ml

100 mg

 

 

εναιωρήματος)

 

 

 

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει

 

 

 

να λαμβάνεται με φαγητό

 

 

33-38 kg

Πόσιμο εναιώρημα

Καψάκιο ή Διάλυμα

 

 

18 mg/kg (0.36 ml/kg);

100 mg

 

 

μέγιστη 700 mg ή 14 ml

 

 

 

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει

 

 

 

να λαμβάνεται με φαγητό

 

 

25-32 kg

Πόσιμο εναιώρημα

Διάλυμα

 

 

18 mg/kg (0.36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει

 

 

 

να λαμβάνεται με φαγητό

 

 

<25 kg

Δεν υπάρχουν δοσολογικές

 

 

 

συστάσεις

 

 

 

 

 

<6 ετών

 

Δεν συνιστάται

 

 

 

 

 

Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)

Η φαρμακοκινητική, της φοσαμπρεναβίρης δεν έχει μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις γι αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν θεωρείται απαραίτητη, η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ενήλικες με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 5-6) η συνιστώμενη δόση είναι 700 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα.

Σε ενήλικες με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 7-9) η συνιστώμενη δόση είναι 450 mg φοσαμπρεναβίρης (δηλ. 9 ml Telzir πόσιμο εναιώρημα) δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα. Αυτή η προσαρμοσμένη δόση δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη και έχει προέλθει από κατά προσέγγιση υπολογισμούς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σε ενήλικες με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 10-15): η φοσαμπρεναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και σε μειωμένη δόση 300 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές την ημέρα με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα.

Συνολικά, ακόμα και με αυτές τις ρυθμίσεις της δοσολογίας, σε ενήλικες με ηπατική ανεπάρκεια, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν υψηλότερες ή χαμηλότερες από τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις αμπρεναβίρης και/ή ριτοναβίρης στο πλάσμα, συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική ηπατική λειτουργία λόγω αυξημένης μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.2), επομένως χρειάζεται στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της ιολογικής ανταπόκρισης.

Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, το πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να λαμβάνεται χωρίς φαγητό και με άδειο στομάχι.

Δεν είναι δυνατόν να γίνει δοσολογική σύσταση για παιδιά και εφήβους με ηπατική ανεπάρκεια, καθώς δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη φοσαμπρεναβίρη, στην αμπρεναβίρη, στη ριτοναβίρη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Telzir δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα περιορισμένου θεραπευτικού εύρους, τα οποία αποτελούν υποστρώματα του κυτοχρώματος P450 3Α4 (CYP3A4) π.χ. αλφουζοσίνη, αμιωδαρόνη αστεμιζόλη, βεπριδίλη, σισαπρίδη, διϋδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, κινιδίνη, τερφεναδίνη, από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη (για προειδοποιήσεις σχετικά με την παρεντερική χορήγηση μιδαζολάμης, βλέπε παράγραφο 4.5), από του στόματος χορηγούμενη τριαζολάμη, σιλδεναφίλη που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (για χρήση της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία, βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ησυγχορήγηση παριταπρεβίρης με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυνται λόγω της αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης παριταπρεβίρης και την έλλειψη κλινικών στοιχείων για την αξιολόγηση του μεγέθους της αύξησης αυτής (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηταυτόχρονη χρήση του Telzir με σιμβαστατίνη ή λοβαστατίνη αντενδείκνυται λόγω των αυξημένων συγκεντρώσεων λοβαστατίνης και σιμβαστατίνης στο πλάσμα, που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μυοπάθειας, περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το Telzir με ριτοναβίρη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα περιορισμένου θεραπευτικού εύρους, τα οποία εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τον μεταβολισμό του CYP2D6 (π.χ φλεκαϊνίδη και προπαφαινόνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και Telzir με ταυτόχρονη χορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν Βότανο του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν λαμβάνεται αμπρεναβίρη λόγω του κινδύνου μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και μειωμένης κλινικής δράσης της αμπρεναβίρης (βλέπε παράγραφο

4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στους ασθενείς θα πρέπει να εξηγείται σαφώς ότι το Telzir, όπως και οποιοδήποτε άλλο διαθέσιμο αντιρετροϊικό φάρμακο, δεν είναι σε θέση να θεραπεύσει την λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθούν να διατρέχουν τον κίνδυνο των ευκαιριακών λοιμώξεων και των άλλων επιπλοκών της νόσου.

Η φοσαμπρεναβίρη περιέχει ένα τμήμα σουλφοναμίδης. Η πιθανότητα διασταυρούμενης ευαισθησίας μεταξύ των φαρμακετικών προϊόντων της κατηγορίας της σουλφοναμίδης και της φοσαμπρεναβίρης, είναι άγνωστη. Στις κεντρικές μελέτες του Telzir, σε ασθενείς που ελάμβαναν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη, δεν υπήρχε καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου εξανθημάτων σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες έναντι αυτών που δεν είχαν αλλεργία στις σουλφοναμίδες. Ωστόσο, το Telzir θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στις σουλφοναμίδες.

Το πόσιμο εναιώρημα Telzir περιέχει προπυλο και μεθυλο παραϋδροχυβενζοϊκα. Τα συστατικά αυτά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργική αντίδραση. Η αντίδραση αυτή μπορεί να είναι επιβραδυνόμενη.

Η συγχορήγηση τουTelzir 700 mg δύο φορές την ημέρα με ριτοναβίρη σε δόσεις μεγαλύτερες από 100 mg δύο φορές την ημέρα δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ριτοναβίρης μπορεί να μεταβάλλει το προφίλ ασφαλείας του συνδυασμού και επομένως δεν συνιστάται.

Ηπατική νόσος

Το Telzir με ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και σε μειωμένες δόσεις σε ενήλικες με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας είναι σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χορήγησης αντιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να αναφέρεσθε επίσης στις σχετικές Περιλήψεις Χαρακτηριστικών των Προϊόντων για αυτά τα φάρμακα.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την συνήθη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η παροδική ή οριστική διακοπή της θεραπείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα – αλληλεπιδράσεις

Η χρήση του Telzir ταυτόχρονα με αλοφαντρίνη ή λιδοκαΐνη (συστηματικά) δεν συνιστάται.

Αναστολείς PDE5 που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας: Η χρήση του

Telzir ταυτόχρονα με αναστολείς του PDE5 (π.χ. σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, βαρδεναφίλη) δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση Telzir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήση σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αναστολείς PDE5 όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμό (βλέπε παράγραφο 4.5). Σημειώστε ότι η συγχορήγηση Telzir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μαζί με σιλδεναφίλη χρησιμοποιούμενη για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Συνιστάται μείωση της δοσολογίας της ριφαμπουτίνης κατά 75 % τουλάχιστον όταν χορηγείται μαζί με Telzir με ριτοναβίρη. Επιπλέον μείωση της δόση μπορεί να χρειασθεί (βλέπε παράγραφο 4.5).

Επειδή η συγχορήγηση φοσαμπρεναβίρης, ριτοναβίρης και αντισυλληπτικών από το στόμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αύξησης των ηπατικών τρανσαμινασών ή/και να οδηγήσει σε μεταβολή των ορμονικών επιπέδων, σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστώνται εναλλακτικές μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη συγχορήγηση φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης με οιστρογόνα και/ή προγεσταγόνα, όταν τα τελευταία χρησιμοποιούνται ως ορμονικές θεραπείες υποκατάστασης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτών των θεραπειών με την φοσαμπρεναβίρη και τη ριτοναβίρη δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τα αντιεπιληπτικά (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή. Το Telzir μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικό λόγω μειωμένων συγκεντρώσεων της αμπρεναβίρης στο πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αυτά τα φάρμακα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνιστάται παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ραπαμυκίνη) όταν συγχορηγούνται με το Telzir (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνιστάται παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης για τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. δεσιπραμίνη και νοτριπτιλίνη) όταν συγχορηγούνται με το Telzir (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν η βαρφαρίνη ή άλλα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά συγχορηγούνται με το Telzir συνιστάται μια επισταμένη παρακολούθηση του INR (International Normalised Ratio) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Telzir με ριτοναβίρη και φλουτικαζόνη ή άλλα γλυκοκορτικοειδή τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Άμεσα δρώντα αντιιικά κατά του ιού της ηπατίτιδας C (HCV): Όταν αντιιικά φάρμακα άμεσης δράσης κατά του ιού της ηπατίτιδας C (DAA), τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4 ή επάγουν/αναστέλλουν το CYP3A4, συγχορηγούνται με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη, αναμένονται τροποποιήσεις στις συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα λόγω της αναστολής ή επαγωγής της δραστηριότητας του ενζύμου CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Εξάνθημα / δερματικές αντιδράσεις

Οι περισσότεροι ασθενείς με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας εξάνθημα μπορούν να συνεχίσουν το Telzir. Τα κατάλληλα αντιϊσταμινικά (π.χ υδροχλωρική σετριζίνη) μπορεί να ελαττώσουν τον κνησμό και να επιταχύνουν την υποχώρηση του εξανθήματος. Σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson, αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης. Το Telzir θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε περίπτωση σοβαρού εξανθήματος ή σε περίπτωση εξανθήματος μέτριας βαρύτητας με συστηματικά συμπτώματα ή συμπτώματα από τους βλεννογόνους. (βλέπε παράγραφο

4.8).

Αιμοφιλικοί ασθενείς

Υπάρχουν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των αυτόματων αιματωμάτων του δέρματος και των αίμαρθρων σε αιμοφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (PΙs). Σε μερικούς ασθενείς η χορήγηση του παράγοντα VIII ήταν απαραίτητη. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις, η αγωγή με τους αναστολείς πρωτεάσης συνεχίστηκε ή επαναχορηγήθηκαν σε περίπτωση προηγούμενης διακοπής τους. Έχει προταθεί μία αιτιολογική σχέση αν και ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Για αυτόν το λόγο οι αιμοφιλικοί ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού

βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η

αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος ενάρξεως τους, ποικίλει πολύ και μπορεί να εμφανιστούν αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Oστεονέκρωση:

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν συγχορηγούνται η φοσαμπρεναβίρη και η ριτοναβίρη, μπορεί να υπερισχύσει το προφίλ αλληλεπίδρασης του μεταβολικού φαρμάκου της ριτοναβίρης, επειδή η ριτοναβίρη είναι πιο ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Eπομένως, θα πρέπει κανείς να συμβουλεύεται τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριτοναβίρης πριν την έναρξη της θεραπείας με το Telzir σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Η ριτοναβίρη επίσης, αναστέλλει το CYP2D6 αλλά σε μικρότερο βαθμό από ότι το CYP3A4. Η ριτοναβίρη επάγει τα CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 και την γλυκουρονοσιλική τρανσφεράση.

Επιπρόσθετα, τόσο η αμπρεναβίρη, ο ενεργός μεταβολίτης της φοσαμπρεναβίρης, όσο και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται πρωταρχικά στο ήπαρ από το CYP3A4. Επομένως, οποιαδήποτε φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είτε μοιράζονται αυτό το μεταβολικό μονοπάτι ή τροποποιούν την δραστικότητά του CYP3A4, μπορεί να τροποποιήσουν τη φαρμακοκινητική της αμπρεναβίρης και της ριτοναβίρης. Κατά ανάλογο τρόπο ταυτόχρονη χορήγηση της φοσαμπρεναβίρης σε συνδυασμό με τη ριτοναβίρη μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική των άλλων ενεργών ουσιών που μοιράζονται το ίδιο μεταβολικό μονοπάτι.

Οι μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Εκτός εάν αναφέρεται αλλιώς, οι μελέτες που περιγράφονται παρακάτω έχουν διεξαχθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης (δηλαδή 700/100 mg δύο φορές την ημέρα) και η αλληλεπίδραση αξιολογήθηκε κάτω από συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης όπου τα φάρμακα χορηγήθηκαν για 10 έως 21 ημέρες,

Φάρμακα ανά Θεραπευτική

Αλληλεπίδραση

Σύσταση σχετικά με την

Κατηγορία

Μέση γεωμετρική μεταβολή

συγχορήγηση

 

 

 

(%)

 

 

(Πιθανός μηχανισμός)

 

ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ

 

 

ΦΑΡΜΑΚΑ

 

 

Μη νουκλεοσιδικοί

 

 

αναστολείς της ανάστροφης

 

 

μεταγραφάσης:

 

 

 

 

 

Εφαβιρένζη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

600 mg άπαξ ημερησίως

σημαντική αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

 

 

 

Νεβιραπίνη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

200 mg δύο φορές την ημέρα

σημαντική αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

 

 

 

Ετραβιρίνη

Αμπρεναβίρη AUC ↑ 69%

Ενδέχεται να χρειασθεί μείωση

 

Αμπρεναβίρη Cmin↑ 77%

της δόσης του Telzir

(Μελέτη που διεξήχθη σε 8

Αμπρεναβίρη Cmax↑ 62%

(χρησιμοποιώντας το πόσιμο

 

εναιώρημα).

ασθενείς)

Ετραβιρίνη AUC ↔a

 

 

Ετραβιρίνη Cmina

 

 

Ετραβιρίνη Cmaxa

 

 

a Συγκριτικά με προϋπάρχοντα

 

 

στοιχεία

 

 

 

 

Νουκλεοσιδικοί /

 

 

Νουκλεοτιδικοί αναστολείς

 

 

της ανάστροφης

 

 

μεταγραφάσης:

 

 

 

 

 

Αβακαβίρη

Δεν αναμένεται κλινικά

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

Λαμιβουδίνη

σημαντική αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

Ζιδοβουδίνη

 

 

Η μελέτη διεξήχθη με την

 

 

αμπρεναβίρη.

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

φαρμακευτικής

 

 

αλληλεπίδρασης με

 

 

FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Διδανοσίνη μασώμενο

Δεν αναμένεται κλινικά

Δεν απαιτείται διαχωρισμός της

δισκίο

σημαντική αλληλεπίδραση.

δόσης ή ρύθμιση της

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

δοσολογίας (βλέπε Αντιόξινα).

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Διδανοσίνη

Δεν αναμένεται κλινικά

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

γαστροανθεκτικό καψάκιο

σημαντική αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Τενοφοβίρη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

300 mg άπαξ ημερησίως

σημαντική αλληλεπίδραση.

δοσολογίας.

 

 

 

Αναστολείς πρωτεάσης:

Σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές οδηγίες, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης γενικά δεν συνιστάται.

Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη

Λοπιναβίρη: Cmax↑ 30%

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

400 mg/100 mg

Λοπιναβίρη: AUC ↑ 37%

συνιστάται.

δύο φορές την ημέρα

Λοπιναβίρη: Cmin ↑ 52%

 

 

 

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmax 58%

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC 63%

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin 65%

 

 

Λοπιναβίρη: Cmax *

 

 

Λοπιναβίρη: AUC *

 

 

Λοπιναβίρη: Cmin *

 

 

* συγκριτικά με λοπιναβίρη /

 

 

ριτοναβίρη 400 mg/100 mg δύο

 

 

φορές την ημέρα

 

Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη

Αμπρεναβίρη: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg δύο φορές

Αμπρεναβίρη: AUC 26%*

 

την ημέρα

Αμπρεναβίρη: Cmin 42 %*

 

 

* συγκριτικά με φοσαμπρεναβίρη

 

 

/ριτοναβίρη 700 mg/100 mg δύο

 

 

φορές την ημέρα

 

 

(Ανάμικτη επαγωγή/αναστολή

 

(Telzir 1400 mg δύο φορές

του CYP3A4, επαγωγή του Pgp)

 

την ημέρα)

 

 

 

 

 

Ινδιναβίρη

 

Δεν μπορεί να δοθεί δοσολογική

Σακουιναβίρη

 

σύσταση.

Νελφιναβίρη

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Αταζαναβίρη

Αταζαναβίρη: Cmax 24%*

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

 

Αταζαναβίρη: AUC22%*

δοσολογίας.

300 mg άπαξ ημερησίως

Αταζαναβίρη: Cmin*

 

 

* συγκριτικά με αταζαναβίρη/

 

 

ριτοναβίρη 300 mg/ 100 mg άπαξ

 

 

ημερησίως

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

 

 

 

 

Αναστολείς ιντεγκράσης

 

 

 

 

 

Ραλτεγκραβίρη

Κατάσταση νηστείας

 

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

 

 

 

συνιστάται. Η σημαντική

400 mg δύο φορές την ημέρα

Αμπρεναβίρη:

 

μείωση στην έκθεση και την

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

Cmin που παρατηρήθηκε τόσο

 

AUC 16% (-36%; +8%)

σε αμπρεναβίρη όσο και σε

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

ραλτεγκραβίρη (ιδιαίτερα μετά

 

 

 

από λήψη τροφής) μπορεί να

 

Ραλτεγκραβίρη:

 

έχει ως αποτέλεσμα την

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

ιολογική αποτυχία στους

 

AUC 55% (-76%; -16%)

ασθενείς.

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Μετά από λήψη τροφής

 

 

Αμπρεναβίρη:

 

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Ραλτεγκραβίρη:

 

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

 

Ντολουτεγκραβίρη

Ντολουτεγκραβίρη

 

Δεν συνιστάται προσαρμογή

 

Cmax 24%

 

της δόσης για τη

50 mg άπαξ ημερησίως

 

φοσαμπρεναβίρη ή τη

 

AUC 35%

 

ντολουτεγκραβίρη βάσει των

 

49%

 

παρατηρούμενων σχέσεων

 

 

 

έκθεσης-ανταπόκρισης των

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

κλινικών δεδομένων.

 

Αμπρεναβίρη: AUC

Απαιτείται προσοχή και

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

συνιστάται στενή

 

παρακολούθηση όταν αυτός ο

 

 

 

 

 

 

συνδυασμός χορηγείται σε

 

 

 

ασθενείς που παρουσιάζουν

 

 

 

αντοχή σε αναστολείς της

 

 

 

ιντεγκράσης.

Ανταγωνιστές υποδοχέων CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2.49

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

300 mg δύο φορές την ημέρα

Maraviroc: Cmax1.52

συνιστάται. Η σημαντική

Maraviroc: C12 4.74

μείωση στην Cmin που

 

 

 

παρατηρήθηκε σε αμπρεναβίρη

 

Αμπρεναβίρη: AUC12

0.65

μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

0.66

την ιολογική αποτυχία στους

 

Αμπρεναβίρη: C12 0.64

ασθενείς.

 

Ριτοναβίρη AUC12 0.66

 

 

Ριτοναβίρη Cmax 0.61

 

 

Ριτοναβίρη C12 0.86

 

 

 

 

 

Φάρμακα κατά του ιού της ηπατίτιδας C

 

 

 

 

 

 

Τελαπρεβίρη

Αμπρεναβίρη

 

Δεν συνιστάται.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

(Φαρμακοκινητικά δεδομένα

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

από τις συνταγογραφικές

Τελαπρεβίρη ↓

 

 

πληροφορίες της

 

 

τελαπρεβίρης)

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

 

Άγνωστος μηχανισμός.

 

 

 

 

 

 

Μποσεπρεβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

 

Δεν συνιστάται.

 

Αποτελέσματα από μελέτες με

 

 

 

άλλους αναστολείς πρωτεάσης HIV

 

 

 

και μποσεπρεβίρη υποδεικνύουν

 

 

 

ότι η συγχορήγηση

 

 

 

φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης με

 

 

 

μποσεπρεβίρη ενδέχεται να

 

 

 

οδηγήσει σε υποθεραπευτικά

 

 

 

επίπεδα φοσαμπρεναβίρης και

 

 

 

μποσεπρεβίρης.

 

 

Σιμεπρεβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

 

Δεν συνιστάται.

Ντακλατασβίρη

Αποτελέσματα από μελέτες με

 

 

 

άλλους αναστολείς πρωτεάσης HIV

 

 

 

και σιμεπρεβίρη ή ντακλατασβίρη,

 

 

 

υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση

 

 

 

με φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη

 

 

 

ενδέχεται να οδηγήσει σε

 

 

 

αυξημένες εκθέσεις σιμεπρεβίρης ή

 

 

 

ντακλατασβίρης στο πλάσμα λόγω

 

 

 

αναστολής του ενζύμου CYP3A4.

 

 

Παριταπρεβίρη

Δεν έχει μελετηθεί.

 

Αντενδείκνυται (βλέπε

(μαζί με ριτοναβίρη και

Αποτελέσματα από μελέτες με

 

παράγραφο 4.3).

ομπιτασβίρη και

άλλους αναστολείς πρωτεάσης HIV

 

 

συγχορηγείται με

και

 

 

ντασαμπουβίρη)

παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη/ομπιτασ

 

 

 

βίρη +/- ντασαμπουβίρη

 

 

 

υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση

 

 

 

φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης με

 

 

 

παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη/ομπιτασ

 

 

 

βίρη +/-ντασαμπουβίρη ενδέχεται

 

 

 

να οδηγήσει σε αυξημένες εκθέσεις

 

 

 

παριταπρεβίρης στο πλάσμα λόγω

 

 

 

αναστολής του ενζύμου CYP3A4

 

 

 

και υψηλότερης δόσης ριτοναβίρης.

 

 

ΑΝΤΙΑΡΥΘΜΙΚΑ

 

 

 

 

 

 

 

Αμιοδαρόνη

Αμιοδαρόνη: ↑ αναμένεται

 

Αντενδείκνυται (βλέπε

Βεπριδίλη

Βεπριδίλη: ↑ αναμένεται

 

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

Κινιδίνη

Κινιδίνη: ↑ αναμένεται

 

κίνδυνος σοβαρών και

Φλεκαϊνίδη

 

 

επικίνδυνων για τη ζωή

Προπαφενόνη

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

αντιδράσεων όπως καρδιακή

 

FPV/RTV)

 

αρρυθμία.

 

Φλεκαϊνίδη: ↑ αναμένεται

 

 

 

Προπαφενόνη: ↑ αναμένεται

 

 

 

(Αναστολή του CYP2D6 από RTV)

 

 

ΠΑΡΑΓΩΓΑ

ΕΡΓΟΤΑΜΙΝΗΣ

Διϋδροεργοταμίνη

Διϋδροεργοταμίνη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Εργοταμίνη

Εργονοβίνη: αναμένεται

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

Εργονοβίνη

Εργοταμίνη: αναμένεται

κίνδυνος σοβαρών και

Μεθυλεργονοβίνη

Μεθυλεργονοβίνη: αναμένεται

επικίνδυνων για τη ζωή

 

 

αντιδράσεων όπως οξεία

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

τοξικότητα από εργοταμίνη

 

FPV/RTV)

χαρακτηριζόμενη από

 

 

περιφερικό αγγειόσπασμο και

 

 

ισχαιμία των άκρων και

 

 

άλλων ιστών.

ΓΑΣΤΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟΙ

 

 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

 

 

 

 

 

Σισαπρίδη

Σισαπρίδη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

κίνδυνος σοβαρών και

 

FPV/RTV)

επικίνδυνων για τη ζωή

 

 

αντιδράσεων όπως καρδιακή

 

 

αρρυθμία.

ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ

 

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ

 

 

Η1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ)

 

 

Αστελιζόλη

Αστεμιζόλη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Τερφεναδίνη

Τερφεναδίνη: αναμένεται

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

 

 

κίνδυνος σοβαρών και

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

επικίνδυνων για τη ζωή

 

FPV/RTV)

αντιδράσεων όπως καρδιακή

 

 

αρρυθμία.

ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Πιμοζίδη

Πιμοζίδη: αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3). Δυνητικός

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

κίνδυνος σοβαρών και

 

FPV/RTV)

επικίνδυνων για τη ζωή

 

 

αντιδράσεων όπως καρδιακή

 

 

αρρυθμία.

ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ

 

 

Κουετιαπίνη

Λόγω αναστολής του CYP3A από το

Η συγχορήγηση Telzir και

 

Telzir, οι συγκεντρώσεις της

κουετιαπίνης αντενδείκνυται

 

κουετιαπίνης αναμένεται να αυξηθούν.

καθώς μπορεί να αυξήσει την

 

 

τοξικότητα σχετιζόμενη με την

 

 

κουετιαπίνη. Αυξημένες

 

 

συγκεντρώσεις κουετιαπίνης στο

 

 

πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε

 

 

κώμα.

ΛΟΙΜΩΞΗ

 

 

Αντιβακτηριακά:

 

 

 

 

 

Κλαρυθρομυκίνη

Κλαρυθρομυκίνη: μέτρια

Χρήση με προσοχή.

Η μελέτη διεξήχθη με την

αναμένεται

 

 

 

αμπρεναβίρη.

(Αναστολή του CYP3A4)

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

φαρμακευτικής

 

 

αλληλεπίδρασης με

 

 

FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Ερυθρομυκίνη

Ερυθρομυκίνη: ↑ αναμένεται

Χρήση με προσοχή.

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

αλληλεπίδρασης.

FPV/RTV)

 

 

 

 

Αντιμυκοβακτηριδιακά:

 

 

 

 

 

Ριφαμπουτίνη

Ριφαμπουτίνη: Cmax 14%*

Η αύξηση του 25-O-

150 mg κάθε δεύτερη ημέρα

Ριφαμπουτίνη: AUC(0-48) ↔*

desacetylrifabutin (δραστικός

 

25-O-desacetylrifabutin: Cmax↑ 6

μεταβολίτης) μπορεί

 

δυνητικά να οδηγήσει σε

 

φορές*

αύξηση των ανεπιθύμητων

 

25-O-desacetylrifabutin: AUC(0-48)

καταστάσεων που σχετίζονται

 

↑ 11 φορές*

με την ριφαμπουτίνη,

 

*συγκριτικά με ριφαμπουτίνη

ιδιαίτερα ραγοαγειϊτιδα.

 

300 mg άπαξ ημερησίως

Συνιστάται μείωση κατά 75

 

Έκθεση στην αμπρεναβίρη

 

% της κανονική δόσης

 

αμετάβλητη συγκριτικά με ιστορικά

ριφαμπουτίνης (δηλαδή σε

 

δεδομένα

150 mg κάθε δεύτερη

 

(Ανάμικτη επαγωγή/αναστολή του

ημέρα). Περαιτέρω μείωση

 

της δόσης μπορεί να είναι

 

CYP3A4)

αναγκαία (βλέπε παράγραφο

 

 

4.4).

 

 

 

Ριφαμπικίνη

Αμπρεναβίρη: AUC 82%

Αντενδείκνυται (βλέπε

600mg άπαξ ημερησίως

 

παράγραφο 4.3).

 

Σημαντική APV αναμένεται

Η μείωση της AUC της

(Αμπρεναβίρη χωρίς

 

αμπρεναβίρης μπορεί να

ριτοναβίρη)

(Επαγωγή του CYP3A4 από

οδηγήσει σε ιολογική

 

αποτυχία και ανάπτυξη

Δεν υπάρχουν μελέτες

FPV/RTV)

ανθεκτικότητας. Κατά τη

φαρμακευτικής

 

διάρκεια προσπαθειών να

αλληλεπίδρασης με

 

ξεπεραστεί η μειωμένη

FPV/RTV.

 

έκθεση, αυξάνοντας τη δόση

 

 

άλλων αναστολέων

 

 

πρωτεάσης με ριτοναβίρη,

 

 

παρατηρήθηκε υψηλή

 

 

συχνότητα ηπατικών

 

 

αντιδράσεων.

Αντιμυκητιασικά:

 

 

 

 

 

Κετοκοναζόλη

Κετοκοναζόλη: Cmax ↑ 25%

Δεν συνιστώνται υψηλές

200 mg άπαξ ημερησίως για

Κετοκοναζόλη: AUC ↑ 2.69-φορές.

δόσεις (> 200 mg/ημερησίως)

τέσσερεις ημέρες

Αμπρεναβίρη: Cmax

κετοκοναζόλης ή

 

ιτρακοναζόλης.

 

Αμπρεναβίρη: AUC ↔

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin

 

Ιτρακοναζόλη

Ιτρακοναζόλη: αναμένεται

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

 

 

Δεν υπάρχουν μελέτες

FPV/RTV)

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ,

 

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Η2

 

 

ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

 

 

ΙΣΤΑΜΙΝΗΣ ΚΑΙ

 

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ

 

 

ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ

 

 

 

 

 

Μονή δόση 30 ml

Αμπρεναβίρη: Cmax 35%

Δεν απαιτείται ρύθμιση της

εναιωρήματος αντιόξινου

Αμπρεναβίρη: AUC 18%

δοσολογίας με αντιόξινα,

(ισοδύναμο με 3.6 grams

Αμπρεναβίρη: Cmin (C12h)

αναστολείς αντλίας

υδροξειδίου του αργιλίου

 

πρωτονίων ή ανταγωνιστές

και 1.8 grams υδροξειδίου

 

H2 υποδοχέων ισταμίνης.

του μαγνησίου

 

 

(Telzir 1400 mg μονή δόση)

 

 

Ρανιτιδίνη

Αμπρεναβίρη: Cmax 51%

 

300 mg μονή δόση

Αμπρεναβίρη: AUC 30%

 

(Telzir 1400 mg μονή δόση)

Αμπρεναβίρη: Cmin (C12h)

 

 

 

Εσομεπραζόλη

Αμπρεναβίρη Cmax

 

20 mg άπαξ ημερησίως

Αμπρεναβίρη AUC

 

 

Αμπρεναβίρη Cmin (C12h)

 

 

(Αύξηση του γαστρικού pH)

 

 

 

 

ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ

 

 

 

 

 

Φαινυντοΐνη

Φαινυντοΐνη: Cmax 20%

Συνιστάται όπως

300 mg άπαξ ημερησίως

Φαινυντοΐνη: AUC 22%

παρακολουθούνται οι

 

Φαινυντοΐνη: Cmin 29%

συγκεντρώσεις φαινυντοΐνης

 

(Μέτρια επαγωγή του CYP3A4 με

στο πλάσμα και η δόση της

 

φαινυντοΐνης να αυξάνεται

 

FPV/RTV)

καταλλήλως.

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

 

 

Αμπρεναβίρη: AUC 20%

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmin 19%

 

 

 

 

Φαινοβαρβιτάλη

Αμπρεναβίρη: άναμένεται

Χρήση με προσοχή (βλέπε

Καρβαμαζεπίνη

(Μέτρια επαγωγή του CYP3A4)

παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

 

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

Λιδοκαΐνη

Λιδοκαΐνη: αναμένεται

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

(μέσω συστηματικής οδού)

 

συνιστάται. Μπορεί να

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

προκαλέσει σοβαρές

Δεν υπάρχουν μελέτες

FPV/RTV)

ανεπιθύμητες ενέργειες

αλληλεπίδρασης.

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

 

 

Αλοφαντρίνη

Αλοφαντρίνη: ↑ αναμένεται

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

 

 

συνιστάται. Μπορεί να

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Αναστολή του CYP3A4 από

προκαλέσει σοβαρές

αλληλεπίδρασης.

FPV/RTV)

ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ PDES

 

 

 

 

 

Σιλδεναφίλη

Αναστολείς PDE5: ↑ αναμένεται

Η ταυτόχρονη χρήση δεν

Βαρδεναφίλη

 

συνιστάται.

Ταδαλαφίλη

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

 

FPV/RTV)

Μπορεί να έχει ως

Δεν υπάρχουν μελέτες

 

αποτέλεσμα την αύξηση των

αλληλεπίδρασης.

 

ανεπιθύμητων ενεργειών

 

 

σχετιζόμενων με τον

 

 

αναστολέα PDE5,

 

 

περιλαμβανομένης της

 

 

υπότασης, των οπτικών

 

 

μεταβολών και του

 

 

πριαπισμού (ανατρέξτε στις

 

 

συνταγογραφικές

 

 

πληροφορίες του αναστιολέα

 

 

PDE5). Οι ασθενείς πρέπει να

 

 

προειδοποιούνται σχετικά με

 

 

αυτές τις πιθανές

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες όταν

 

 

χρησιμοποιούν αναστολείς

 

 

PDE5 με Telzir/ριτοναβίρη

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

 

Σημειώστε ότι η

 

 

συγχορήγηση Telzir με

 

 

χαμηλή δόση ριτοναβίρης

 

 

μαζί με σιλδεναφίλη

 

 

χρησιμοποιούμενη για τη

 

 

θεραπεία της πνευμονικής

 

 

αρτηριακής υπέρτασης

 

 

αντενδείκνυται (βλέπε

 

 

παράγραφο 4.3).

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ/ΡΙΝΙΚΑ

 

 

ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Προπιονική φλουτικαζόνη

Προπιονική φλουτικαζόνη: ↑

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη

50 µg ενδορινικά 4 φορές

Εγγενή επίπεδα κορτιζόλης: 86 %.

χρήση εκτός εάν το δυνητικό

την ημέρα) για 7 ημέρες

όφελος της θεραπείας

 

Οι επιδράσεις της υψηλής έκθεσης

αντισταθμίζει τον κίνδυνο

(Ριτοναβίρη 100 mg καψάκια

των συστηματικών δράσεων

δύο φορές την ημέρα για 7

συστηματικά χορηγούμενης

των κορτικοστεροειδών

ημέρες)

φλουθτικαζόνης στα επίπεδα

(βλέπε παράγραφο 4.4). Θα

 

ριτοναβίρης στο πλάσμα δεν είναι

πρέπει να εξετάζεται το

 

γνωστές.

ενδεχόμενο μείωσης της

 

 

δόσης του

 

Μεγαλύτερες επιδράσεις μπορεί να

γλυκοκορτικοειδούς με στενή

 

αναμένονται όταν η

παρακολούθηση των τοπικών

 

φλουτικαζόνηςχορηγείται με

και συστηματικών δράσεων ή

 

εισπνοές.

αλλαγή σε

 

 

γλυκοκορτικοστεροειδές που

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

δεν είναι υπόστρωμα για το

 

FPV/RTV)

CYP3A4 (π.χ.

 

 

μπεκλομεθαζόνη). Σε

 

 

περίπτωση διακοπής του

 

 

γλυκοκορτικοστεροειδούς

 

 

μπορεί να χρειασθεί να γίνει

 

 

σταδιακή μείωση της δόσης

 

 

για μεγαλύτερο διάστημα

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

 

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ

 

 

ΑΛΦΑ 1-

 

 

ΑΔΡΕΝΟΥΠΟΔΟΧΕΑ

 

 

 

 

 

Αλφουζοσίνη

Δυνητικός κίνδυνος για αυξημένες

Η συγχορήγηση

 

συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης που

TELZIR/ριτοναβίρης με

 

μπορεί να οδηγήσουν σε υπόταση. Ο

αλφουζοσίνη αντενδείκνυται

 

μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι η

(βλέπε παράγραφο 4.3).

 

αναστολή του CYP3A4 από την

 

 

φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη.

 

ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

 

 

 

 

 

Βότανο Αγίου Ιωάννη

Αμπρεναβίρη αναμένεται

Φυτικά παρασκευάσματα που

(Hypericum perforatum)

 

περιέχουν βότανο του Αγίου

 

(Αναστολή του CYP3A4 από το

Ιωάννη δεν πρέπει να

 

βότανο του Αγίου Ιωάννη)

συνδυάζονται με το Telzir

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν

 

 

κάποιος ασθενής λαμβάνει

 

 

ήδη βότανο του Αγίου

 

 

Ιωάννη, ελέγξτε την

 

 

αμπρεναβίρη, ριτοναβίρη και

 

 

HIV RNA και διακόψτε το

 

 

βότανο του Αγίου Ιωάννη. Τα

 

 

επίπεδα της αμπρεναβίρης και

 

 

της ριτοναβίρης μπορεί να

 

 

αυξηθούν με τη διακοπή του

 

 

βότανου του Αγίου Ιωάννη. Η

 

 

επαγωγική δράση μπορεί να

 

 

διατηρηθεί για τουλάχιστον 2

 

 

εβδομάδες μετά τη διακοπή

 

 

της θεραπείας με βότανο του

 

 

Αγίου Ιωάννη.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ

 

 

HMG-COA

 

 

ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

 

 

 

 

 

Λοβαστατίνη

Λοβαστατίνη: ↑ αναμένεται

Αντενδείκνυται (βλέπε

Σιμβαστατίνη

Σιμβαστατίνη: ↑ αναμένεται

παράγραφο 4.3).

Δεν υπάρχουν μελέτες

Αυξημένες συγκεντρώσεις

 

των αναστολέων της

αλληλεπίδρασης.

(Αναστολή του CYP3A4 από

HMG-CoA αναγωγάσης

 

FPV/RTV)

μπορεί να προκαλέσουν

 

 

μυοπάθεια,

 

 

περιλαμβανομένης της

 

 

ραβδομυόλυσης.

 

 

Η πραβαστατίνη ή η

 

 

φλουβαστατίνη συνιστώνται

 

 

επειδή ο μεταβολισμός τους

 

 

δεν εξαρτάται από το CYP

 

 

3A4 και δεν αναμένονται

 

 

αλληλεπιδράσεις με τους

 

 

αναστολείς πρωτεάσης

 

 

 

Ατορβαστατίνη

Ατορβαστατίνη: Cmax ↑ 184%

Δόσεις ατορβαστατίνης όχι

10 mg άπαξ ημερησίως για 4

Ατορβαστατίνη: AUC ↑ 153%

μεγαλύτερες από

ημέρες

Ατορβαστατίνη: Cmin ↑ 73%

20 mg/ημερησίως πρέπει να

 

Αμπρεναβίρη: Cmax

χορηγούνται με προσεκτική

 

παρακολούθηση για

 

Αμπρεναβίρη: AUC ↔

τοξικότητα από την

 

Αμπρεναβίρη: Cmin ↔

ατορβαστατίνη.

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Κυκλοσπορίνη

Κυκλοσπορίνη: ↑ αναμένεται

Συνιστάται συχνή

Ραπαμυκίνη

Ραπαμυκίνη: ↑ αναμένεται

παρακολούθηση των

Tacrolimus

Tacrolimus: ↑ αναμένεται

θεραπευτικών

 

 

συγκεντρώσεων των

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Αναστολή του CYP3A4 από

επιπέδων ανοσοκαταστολής

αλληλεπίδρασης.

FPV/RTV)

μέχρι να επιτευχθούν επίπεδα

 

 

(βλέπε παράγραφο 4.4).

 

 

 

ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ

 

 

 

 

 

Μιδαζολάμη

Το Telzir/ριτοναβίρη δεν θα

 

φορές για παρεντερική χορήγηση

πρέπει να συγχορηγείται με

Δεν υπάρχουν μελέτες

μιδαζολάμης)

από το στόμα χορηγούμενη

αλληλεπίδρασης.

 

μιδαζολάμη (βλέπε

 

Βάση δεδομένων από άλλους

παράγραφο 4.3), ενώ

 

αναστολείς πρωτεάσης οι

χρειάζεται προσοχή με τη

 

συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο

συγχορήγηση

 

πλάσμα αναμένονται να είναι

Telzir/ριτοναβίρης και

 

σημαντικά υψηλότερες όταν η

παρεντερικά χορηγούμενης

 

μιδαζολάμη χορηγείται από το

μιδαζολάμης.

 

στόμα.

Εάν το Telzir/ριτοναβίρη

 

 

 

(Αναστολή του CYP3A4 από

συγχορηγείται με

 

FPV/RTV)

παρεντερικά χορηγούμενη

 

 

μιδαζολάμη, θα πρέπει να

 

 

γίνεται σε μονάδα εντατικής

 

 

θεραπείας (ΜΕΘ) ή σε

 

 

παρόμοιο περιβάλλον που θα

 

 

διασφαλίζει στενή κλινική

 

 

παρακολούθηση και

 

 

κατάλληλη ιατρική

 

 

αντιμετώπιση σε περίπτωση

 

 

αναπνευστικής καταστολής

 

 

και/ή παρατεταμένη

 

 

καταστολή. Θα πρέπει να

 

 

εξετάζεται το ενδεχόμενο

 

 

ρύθμισης της δοσολογίας της

 

 

μιδαζολάμης, ιδιαίτερα

 

 

εάνχορηγείται περισσότερο

 

 

από μία δόση μιδαζολάμης.

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ

 

 

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Δεσιπραμίνη

Τρικυκλικά αντικαταθληπτικά: ↑

Συνιστάται προσεκτική

Νορτριπτιλίνη

αναμένεται

παρακολούθηση των

 

 

θεραπευτικών και

Δεν υπάρχουν μελέτες

(Ήπια αναστολή του CYP2D6 από

ανεπιθύμητων αντιδράσεων

αλληλεπίδρασης.

RTV)

των τρικυκλικών

 

 

αντικαταθλιπτικών(βλέπε

 

 

παράγραφο 4.4).

 

 

 

ΟΠΙΟΕΙΔΗ

 

 

 

 

 

Μεθαδόνη

(R-) μεθαδόνη: Cmax

Η μείωση της (R-) μεθαδόνης

≤ 200 mg άπαξ ημερησίως

21%

(δραστικό εναντιομερές) δεν

 

(R-) μεθαδόνη: AUC 18%

αναμένεται να είναι κλινικά

 

(Επαγωγή του CYP από FPV/RTV)

σημαντική.

 

Προληπτικά οι ασθενείς θα

 

 

πρέπει να παρακολουθούνται

 

 

για σύνδρομο απόσυρσης.

 

 

 

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ

 

 

ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ

 

 

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

 

 

 

 

 

Βαρφαρίνη

Πιθανή ή ↑ της αντοθρομβοτικής

Συνιστάται αυξημένη

Άλλα από του στόματος

δράσης.

παρακολούθηση του

χορηγούμενα αντιπηκτικά

 

International Normalised

 

(Επαγωγή και/ή αναστολή του

Ratio (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχουν μελέτες

CYP2C9 από RTV)

 

αλληλεπίδρασης.

 

 

 

 

 

ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ

 

 

ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ

 

 

 

 

 

Αιθινυλοιστραδιόλη 0.035

Αιθινυλοιστραδιόλη: Cmax 28%

Σε γυναίκες που βρίσκονται

mg/νορεθιστερόνη 0.5 mg

Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC 37%

σε αναπαραγωγική ηλικία

άπαξ ημερησίως

Νορεθιστερόνη: Cmax 38%

συνιστώνται εναλλακτικές μη

 

ορμονολογικές μέθοδοι

 

Νορεθιστερόνη: AUC 34%

αντισύλληψης (βλέπε

 

Νορεθιστερόνη: Cmin 26

παράγραφο 4.4).

 

(Επαγωγή του CYP3A4 από

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

Αμπρεναβίρη: Cmax ↔*

Αμπρεναβίρη: AUC ↔*

Αμπρεναβίρη: Cmin ↔*

* συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

Ριτοναβίρη: Cmax ↑63%* Ριτοναβίρη: AUC ↑45%*

* συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

Κλινικά σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών εμφανίσθηκαν σε ορισμένα άτομα.

ΕΚΤΕΚΤΙΚΟΙ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ (SSRI)

Παροξετίνη

Παροξετίνη: Cmax 51%

Συνιστάται τιτλοποίηση της

 

Παροξετίνη: AUC 55%

δόσης της παροξετίνης με

20 mg άπαξ ημερησίως

Αμπρεναβίρη: Cmax ↔*

βάση την κλινική αξιολόγηση

 

της αντικαταθλιπτικής

 

Αμπρεναβίρη: AUC ↔*

ανταπόκρισης. Ασθενείς με

 

Αμπρεναβίρη: Cmin ↔*

σταθερή δόση παροξετίνης

 

* συγκριτικά με ιστορικά δεδομένα

που αρχίζουν θεραπεία με

 

Άγνωστος μηχανισμός.

Telzir και ριτοναβίρη θα

 

πρέπει να παρακολουθούνται

 

 

ως προς την αντικαταθλιπτική

 

 

ανταπόκριση.

 

 

 

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με την φοσαμπρεναβίρη στις έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες σε ζώα συστηματική έκθεση του πλάσματος (AUC) στην αμπρεναβίρη χαμηλότερη από την θεραπευτική έκθεση σε ασθενείς που λαμβάνουν Telzir, παρατηρήθηκε μερική ανάπτυξη τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 5.3). Στην περίπτωση της χαμηλής έκθεσης σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, η πιθανή ανάπτυξη τοξικότητας του Telzir δεν έχει πλήρως καθοριστεί.

Το Telzir θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός

Αν και ουσίες συγγενείς προς την αμπρεναβίρη έχουν βρεθεί στο γάλα αρουραίων, δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Έμβρυα αρουραίων που εκτέθηκαν πριν και μετά τον τοκετό στην αμπρεναβίρη και στη φοσαμπρεναβίρη κατέδειξαν ανάπτυξη τοξικότητας. (βλέπε παράγραφο 5.3).

Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για τις επιδράσεις του Telzir στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Το προφίλ ασφαλείας του Telzir θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενή να οδηγήσει ή να χειρισθεί μηχανήματα (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πρέπει να σημειωθεί ότι το πόσιμο εναιώρημα Telzir δεν έχει μελετηθεί κλινικά σε ενήλικες και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφεται σε αυτό το κεφάλαιο βασίζεται στην εμπειρία σε ενήλικες με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Telzir.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο σε όλες τις μελέτες σε ενήλικες: ασθενείς που δεν είχαν ξαναπάρει αντιρετροϊκά (APV30002, ESS100732) και ασθενείς που είχαν ξαναπάρει αναστολέα πρωτεάσης (δοσολογία δύο φορές την ημέρα, APV30003). Αυτό βασίζεται σε δεδομένα ασφαλείας από συνολικά 864 ασθενείς που εκτέθηκαν σε φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη σε αυτές τις τρεις μελέτες.

Οι συχνότερα (> 5% των ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία) αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με τον συνδυασμό φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης, ήταν αντιδράσεις από το γαστρεντερικό σύστημα (ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος και έμετος) και κεφαλαλγία. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με θεραπείες συνδυασμού φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρης ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, πρώιμης έναρξης και σπανίως περιόρισαν την θεραπευτική αγωγή. Ποιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως σοβαρά δερματικά εξανθήματα και αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών έχουν επίσης αναφερθεί (βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή Μη γνωστές.

Οι κατηγορίες συχνότητας για τις παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν βασιστεί σε κλινικές δοκιμές και μετεγκριτικά στοιχεία.

Οι περισσότερες από τις παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε τρεις μεγάλες κλινικές δοκιμές σε ενήλικες όπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν τουλάχιστον μέτριας έντασης (Βαθμός 2 ή περισσότερο), εμφανίσθηκαν σε τουλάχιστον 1 % των ασθενών και αναφέρθηκαν από τους ερευνητές ότι οφείλονταν στα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες.

Οργανικό σύστημα του

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Συχνότητα

σώματος

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Κεφαλαλγία, ζάλη,

Συχνές

συστήματος

παραισθησία του στόματος

 

 

 

 

Γαστρεντερικές διαταραχές

Διάρροια

Πολύ συχνές

 

Μαλακά κόπρανα, ναυτία,

Συχνές

 

έμετος, κοιλιακό άλγος

 

Διαταραχές του δέρματος και του

Σύνδρομο Stevens Johnson

Σπάνιες

υποδόριου ιστού

Αγγειοοίδημα

Όχι συχνές

 

 

Εξάνθημα(βλέπε παρακάτω

Συχνές

 

κείμενο “εξάνθημα/δερματικές

 

 

αντιδράσεις”)

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

Κόπωση

Συχνές

καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη χοληστερόλη αίματος

Πολύ συχνές

 

Αυξημένα τριγλυκερίδια

Συχνές

 

αίματος

 

 

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση

Συχνές

 

της αλανίνης

 

 

Αυξημένη ασπαρτική

Συχνές

 

αμινοτρασφεράση

 

 

Αυξημένη λιπάση

Συχνές

 

 

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργείών

Εξάνθημα / δερματικές αντιδράσεις: ερυθηματώδες ή κηλιδοβλατιδώδες δερματικό εξάνθημα, με ή χωρίς κνησμό, μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Γενικά, το εξάνθημα θα υποχωρήσει αυτόματα χωρίς να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας με φοσαμπρεναβίρη και ριτοναβίρη.

Σοβαρού βαθμού ή απειλητικά για τη ζωή περιστατικά εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson, είναι σπάνια. Η φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση σοβαρού εξανθήματος ή σε περίπτωση εξανθήματος ήπιας ή μέσης βαρύτητας, που συσχετίζεται με συστηματικά συμπτώματα ή συμπτώματα από τους βλεννογόνους (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μη φυσιολογικές τιμές παραμέτρων κλινικής χημείας: μη φυσιολογικές τιμές παραμέτρων κλινικής χημείας (3ου ή 4ου Βαθμού ) δυνητικά συνδεόμενες με τη θεραπεία με φοσαμπρεναβίρη και ριτοναβίρη, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο του 1% των ενηλίκων ατόμων, περιελάμβαναν αύξηση των ALT (συχνή), AST (συχνή), λιπάσης ορού (συχνή) και τριγλυκεριδίων

(συχνή).

Μεταβολικές παράμετροι :το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ραβδομυόλυση: αύξηση της CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση, έχουν αναφερθεί με τους αναστολείς των πρωτεασών και ειδικότερα σε συσχέτιση με τα ανάλογα νουκλεοσιδίων.

ΣύνδρομοΑνοσολογικής Αποκατάστασης: σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος ενάρξεως τους, ποικίλει πολύ και αυτά τα συμβάματα μπορεί να εμφανιστούν αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας(βλέπε παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση: έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη HIV νόσος ή μακροπρόθεσμη έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτής είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός / άλλοι πληθυσμοί

Παιδιά και έφηβοι: το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από δύο μελέτες (APV29005 δεδομένα Εβδομάδας 24 και APV20003 δεδομένα Εβδομάδας 168 [τελικά δεδομένα]) στις οποίες 158 άτομα με HIV-1, ηλικίας 2 έως 18 ετών, έλαβαν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη με βασική θεραπεία νουκλεοσιδικού αναστολέα ανάστροφης μεταγραφάσης (βλέπε παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα δοσολογικά σχήματα που εφαρμόσθηκαν σε κάθε ηλικιακή ομάδα). Το 79% των ατόμων εκτέθηκαν στο φάρμακο για περισσότερες από 48 εβδομάδες.

Γενικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτά τα 158 παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ενηλίκων. Ο έμετος εμφανίσθηκε συχνότερα μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών. Οι σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνότερες στην APV20003 (57%) όπου τα άτομα έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη άπαξ ημερησίως έναντι της APV29005 (33%) όπου τα άτομα έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη δις ημερησίως.

Δεν εντοπίστηκαν νέα σημάδια ασφάλειας από τις αναλύσεις δεδομένων 48 εβδομάδων από τις μελέτες APV29005 ή APV20002, στις οποίες 54 άτομα ηλικίας 4 εβδομάδων έως <2 ετών έλαβαν δύο φορές την ημέρα

φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη με βασική θεραπεία νουκλεοσιδικού αναστολέα ανάστροφης μεταγραφάσης και 5 άτομα έλαβαν μόνο εφάπαξ δόσεις φοσαμπρεναβίρης με ή χωρίς ριτοναβίρη.

Αιμοφιλικοί ασθενείς: υπάρχουν αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Αιμοφιλικοί ασθενείς: υπάρχουν αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Telzir. Δεν είναι γνωστό αν η αμπρεναβίρη μπορεί να απομακρυνθεί με περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοδιάλυση. Εάν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ένδειξη τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.8) και αν χρειάζεται να εφαρμοσθεί η συνήθης υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊικά για συστηματική χρήση, αναστολέας πρωτεάσης, κωδικός

ATC: J05A E07

Μηχανισμός δράσης

Ηin vitro αντιική δραστηριότητα που παρατηρήθηκε με την φοσαμπρεναβίρη οφείλεται στην παρουσία μικροποσοτήτων αμπρεναβίρης. Η αμπρεναβίρη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της HIV πρωτεάσης. Η αμπρεναβίρη συνδέεται με το δραστικό σημείο της HIV-1 πρωτεάσης και ως εκ τούτου αποτρέπει την εξέλιξη των πολυπρωτεϊνικών πρόδρομων μορίων gag και gag-pol του ιού, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ανώριμων μη λοιμογόνων ιϊκών σωματιδίων.

Ηχορήγηση 700 mg φοσαμπρεναβίρης δύο φορές ημερησίως μαζί με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, έχει ως αποτέλεσμα συγκεντρώσεις αμπρεναβίρης στο πλάσμα (στοιχεία από τη μελέτη APV30003 σε ασθενείς που είχαν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία) το οποίο έχει ως αποτέλεσμα

τους πρωτεϊνικούς προσαρμοσμένους λόγους των Cmin/IC50 και Cmin/IC95 21,7 (εύρος 1,19-240) και 3,21 (εύρος 0,26-30,0), αντιστοίχως.

Αντιική δραστηριότητα in vitro

Η in vitro αντιϊκή δραστικότητα της αμπρεναβίρης αξιολογήθηκε έναντι τόσο οξέως όσο και χρονίως HIV-1 IIIB μολυσμένων λεμφοβλαστικών κυτταρικών σειρών (MT-4, CEM-CCRG,H9) και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Η 50 % ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) της αμπρεναβίρης κυμάνθηκε από 0,012 έως 0,08 μΜ σε οξέως μολυσμένα κύτταρα και ήταν 0,41 μΜ σε χρονίως μολυσμένα κύτταρα (1 μΜ= 0,50 μg/ml). Η σχέση μεταξύ της in vitro αντι-HIV-1 δραστικότητας της αμπρεναβίρης και της αναστολής του πολλαπλασιασμού του HIV-1 δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί.

Αντοχή

In vivo

α) Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν ART ή PI

Έχουν αξιολογηθεί διάφορα σχήματα κατά τη διάρκεια των προγραμμάτων ανάπτυξης της αμπρεναβίρης/φοσαμπρεναβίρης με ή χωρίς συγχορήγηση ριτοναβίρης. Η ανάλυση δειγμάτων με ιολογική αποτυχία από αυτά τα σχήματα, καθόρισε τέσσερις κύριες οδούς αντοχής: V32I+I47V, I50V, I54L/M και I84V. Οι επιπρόσθετες μεταλλάξεις που παρατηρήθηκαν, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στην αντοχή ήταν: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V και I93L.

Όταν ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ART έλαβαν τις εγκεκριμένες δόσεις φοσαμπρεναβίρης /ριτοναβίρης, όπως και με άλλα σχήματα PI ενισχυμένα με ριτοναβίρη, οι μεταλλάξεις που περιγράφηκαν δεν παρατηρήθηκαν συχνά. Δεκαέξι από 434 ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ARΤ, οι οποίοι έλαβαν φοσαμπρεναβίρη 700mg/ριτοναβίρη 100mg δύο φορές την ημέρα στην ESS100732 παρουσίασαν ιολογική αποτυχία κατά την Εβδομάδα 48, με 14 γονότυπους στελεχών. Τρία από τα 14 στελέχη είχαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στην πρωτεάση. Μία μετάλλαξη σχετιζόμενη με αντοχή παρατηρήθηκε σε κάθε ένα από τα 3 στελέχη:

K20K/R, I54I/L και I93I/L, αντίστοιχα.

Μεταξύ των 81 παιδιατρικών ασθενών που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν PI οι οποίοι έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη, 15 ασθενείς πληρούσαν την ορισθείσα στο πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία στις 48 εβδομάδες στην APV29005 και έως 108 εβδομάδες στην APV20003. Κύριες ή APV-σχετιζόμενες μεταλλάξεις πρωτεάσης αναδυόμενες κατά τη διάρκεια της θεραπείας,

παρατηρήθηκαν σε στελέχη ιού που απομονώθηκε από 2 ασθενείς. Τα προφίλ αντοχής ήταν παρόμοια με αυτα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

β) Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν PI

Αμπρεναβίρη

Στις μελέτες με ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν PI, PRO30017 (αμπρεναβίρη 600 mg / ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα στην υπομελέτη Α και Β με 80 και 37 ασθενείς αντίστοιχα), εμφανίσθηκαν οι παρακάτω μεταλλάξεις σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M και I93L/M.

Φοσαμπρεναβίρη

Στα πλαίσια μελετών με ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν PI και συγκεκριμένα στη μελέτη APV30003 και την επέκταση της, APV30005 (φοσαμπρεναβίρη 700 mg / ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα: n=107), εμφανίσθηκαν οι παρακάτω μεταλλάξεις σε ασθενείς που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία σε διάστημα 96 εβδομάδων: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V και L90M.

Στις παιδιατρικές μελέτες APV20003 και APV29005, 77 ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν PI, έλαβαν σχήματα βασισμένα σε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη και 43 ασθενείς πληρούσαν τα ορισθέντα στη μελέτη κριτήρια ιολογικής αποτυχίας στις 48 εβδομάδες στην APV29005 και έως 108 εβδομάδες στην APV20003. Κύριες ή APV-σχετιζόμενες μεταλλάξεις πρωτεάσης αναδυόμενες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρατηρήθηκαν σε στελέχη ιού που απομονώθηκε από 1 ασθενή στην APV29005 και από 6 ασθενείς στην APV20003. Τα προφίλ μεταλλάξεων που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοια με αυτά που περιγράφηκαν σε ενήλικες, οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν PI και στους οποίους χορηγήθηκε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη.

Αντιική δράση σύμφωνα με τη γονοτυπική/φαινοτυπική αντοχή

Γονοτυπικός έλεγχος αντοχής

Τα συστήματα ερμηνείας της γονοτυπικής εκτίμησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υπολογιστεί η δραστηκότητα της αμπρεναβίρης / ριτοναβίρης ή της φοσαμπρεναβίρης / ριτοναβίρης σε ασθενείς με απομονωθέντα στελέχη με PI-αντοχή. Ο τρέχων (Ιούλιος 2006) αλγόριθμος ANRS AC-11 για τις φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη ορίζει ως αντοχή την παρουσία των μεταλλάξεων V32I+I47A/V, ή I50V, ή τουλάχιστον τέσσερις μεταλλάξεις μεταξύ των L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V και L90M και σχετίζεται με αυξημένη φαινοτυπική αντοχή στη φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη καθώς και με μειωμένη πιθανότητα ιολογικής ανταπόκρισης (αντοχή). Τα συμπεράσματα σχετικά με τη σχετικότητα συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή προφίλ μετάλλαξης υπόκεινται σε αλλαγές με την προσθήκη νέων δεδομένων και συνιστάται να συμβουλεύεστε πάντα τα τρέχοντα συστήματα ερμηνείας κατά την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.

Φαινοτυπικός έλεγχος αντοχής

Κλινικά τεκμηριωμένα συστήματα φαινοτυπικής εκτίμησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με τα γονοτυπικά δεδομένα για να υπολογισθεί η δραστικότητα της αμπρεναβίρης / ριτοναβίρης ή της φοσαμπρεναβίρης / ριτοναβίρης σε ασθενείς με απομονωθέντα στελέχη με PI- αντοχή. Εταιρίες που ασχολούνται με διαγνωστικές δοκιμασίες για την εκτίμηση της αντοχής έχουν αναπτύξει κλινικά φαινοτυπικά όρια (cut-offs) για τα φάρμακα FPV/RTV, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.

Κλινική εμπειρία

Η κλινική εμπειρία με τη φοσαμπρεναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη βασίζεται κυρίως σε δύο ανοικτές μελέτες, μία σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη ESS100732) και μία μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που είχαν λάβει παλαιότερα αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη APV30003).

Αμφότερες οι μελέτες συνέκριναν την φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη με την λοπιναβίρη / ριτοναβίρη.

Ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊκή θεραπεία

Σε μία τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη (ESS100732) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ξανά αντιρετροϊκή θεραπεία, η χορήγηση φοσαμπρεναβίρης (700 mg) και ριτοναβίρης σε χαμηλή δόση (100 mg) δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αβακαβίρη / λαμιβουδίνη (600 mg / 300 mg) με τη μορφή δισκίου σταθερής δόσης χορηγούμενου μία φορά την ημέρα έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στις 48 εβδομάδες σε σχέση με τη λοπιναβίρη / ριτοναβίρη (400 mg / 100 mg) χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, σε συνδυασμό με αβακαβίρη / λαμιβουδίνη (600 mg / 300 mg μία φορά την ημέρα).

Η αποτελεσματικότητα της φοσαμπρεναβίρης συγχορηγούμενης με ριτοναβίρη και της λοπιναβίρης / ριτοναβίρης ήταν συγκρίσιμη (non-inferiority), βάσει του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν

επίπεδα στο πλάσμα HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml σε 48 εβδομάδες (πρωτεύον τελικό σημείο). Όσο αφορά την TLOVR (χρόνος που απαιτείται για την απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης) ανάλυσης για τον ITT(E) πληθυσμό, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν <400 αντίγραφα/ml ήταν 73 % (315 / 434) στην ομάδα της φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη έναντι 71 % (317 / 444) των ασθενών που έλαβαν λοπιναβίρη / ριτοναβίρη, με 95 % διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς [- 4,84%; 7;05%].

Οι εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα ανά υποομάδες περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 1 Έκβαση ως προς την αποτελεσματικότητα στην Εβδομάδα 48 στην ESS100732 (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg δις

LPV/RTV 400 mg/100 mg δις

 

ημερησίως (n= 434)

ημερησίως (n=444)

 

 

 

Πληθυσμός ITT-E

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml

TLOVR ανάλυση

 

 

 

 

 

Όλα τα άτομα

72,5 %

71,4%

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

RNA < 100,000

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

RNA ≥ 100,000

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

 

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα /ml

 

 

 

Όλα τα άτομα

66%

65%

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

67% (n=197)

64% (n=209)

RNA < 100,000

 

 

αντίγραφα /ml

 

 

 

 

 

Αρχική τιμή HIV-1

65% (n=237)

66% (n=235)

RNA ≥ 100,000

 

 

αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

 

Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στα κύτταρα CD4

 

 

(κύτταρα/ l)

 

 

 

ITT-E παρατηρούμενη

176 (n=323)

191 (n=336)

ανάλυση

 

 

 

 

 

Μετά την ολοκλήρωση της περιόδου θεραπείας 48 εβδομάδων, άτομα σε Ευρωπαϊκά και Καναδικά κέντρα τηρούσαν τις προϋποθέσεις για να συμμετάσχουν σε παράταση της μελέτης έως την εβδομάδα 144, διατηρώντας το αρχικό θεραπευτικό σχήμα σύμφωνα με την αρχική τυχαιοποίηση. Μόνο 22% του αρχικού πληθυσμού στη μελέτη KLEAN συμμετείχε στην παράταση της μελέτης.

Οι εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 2 Έκβαση ως προς την αποτελεσματικότητα στις Εβδομάδες 96 και 144 στην Παράταση της ESS100732 (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg δις

 

δις ημερησίως (n= 105)

ημερησίως (n=91)

 

 

 

Πληθυσμός ITT (Ext)

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml

TLOVR ανάλυση

 

 

 

 

 

Εβδομάδα 96

93%

87%

 

 

 

Εβδομάδα 144

83%

70%

 

 

 

 

Ποσοστό με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα /ml

 

 

 

Εβδομάδα 96

85%

75%

 

 

 

Εβδομάδα 144

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

Μέση Μεταβολή από την αρχική τιμή σε κύτταρα CD4

Παρατηρούμενη

(κύτταρα/ l)

 

 

ανάλυση

 

 

 

 

 

Εβδομάδα 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Εβδομάδα 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊκή θεραπεία

Σε μία τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη (APV30003) σε ασθενείς που είχαν λάβει αναστολείς της πρωτεάσης με ιολογική αποτυχία (μικρότερη από ή ίση με δύο PIs) ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη (700/ 100 mg δύο φορές ημερησίως ή 1400/ 200 mg άπαξ ημερησίως) δεν επέδειξε μεγαλύτερη ιϊκή καταστολή σε σχέση με τη λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη, όπως μετρήθηκε με τον υπολογισμό της μέσης επιφάνειας κάτω από την καμπύλη μείον τη βασική τιμή ( AAUCMB) για το HIV-1 RNA πλάσματος κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων ( το βασικό τελικό σημείο). Τα αποτελέσματα ήταν υπέρ της ομάδας λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη όπως περιγράφονται παρακάτω.

Όλοι οι ασθενείς σε αυτήν τη μελέτη εμφάνισαν αποτυχία στη θεραπεία σε ένα προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα με έναν αναστολέα πρωτεάσης (οριζόμενη ως HIV-1 RNA πλάσματος το οποίο

δεν εμφάνισε λιγότερα από 1000 αντίγραφα/ ml τουλάχιστον μετά από 12 συνεχείς εβδομάδες

θεραπείας, ή ως η αρχική καταστολή του HIV-1RNA το οποίο επανήλθε στα ≥ 1000 αντίγραφα /ml). Πάντως μόνο 65 % των ασθενών ελάμβανε ένα σχήμα με βάση PI στην εισαγωγή της μελέτης.

Ο πληθυσμός που συμμετείχε ήταν κυρίως ασθενείς που είχαν λάβει ξανά μέτρια αντιρετροϊκή θεραπεία. H μέση διάρκεια σε προηγούμενη έκθεση στους NRTIs ήταν 257 εβδομάδες για τους

ασθενείς που ελάμβαναν φοσαμπρεναβίρη μαζί με ριτοναβίρη δύο φορές ημερησίως (79 % είχαν ≥ 3 πριν τους NRTIs) και 210 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη (64 %

είχαν ≥ 3 πριν τους NRTIs). Η μέση διάρκεια προηγούμενης έκθεσης στους αναστολείς πρωτεάσης ήταν 149 εβδομάδες για τους ασθενείς που ελάμβαναν φοσαμπρεναβίρη μαζί με ριτοναβίρη δύο

φορές ημερησίως (49 % έλαβαν ≥ 2 πριν τους PIs) και 130 εβδομάδες για τους ασθενείς που ελάμβαναν λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη (40 % έλαβαν ≥ 2 πριν τους PΙs).

Oι μέσοι όροι AAUCMBs (log10 c/ml) στον πληθυσμό ΙΤΤ (Ε) (Παρατηρούμενη ανάλυση) στις 48 εβδομάδες (αρχικό τελικό σημείο) και άλλες εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα ανά υποκατηγορία περιγράφονται στους παρακάτω πίνακες.

Πίνακας 3 Εκβάσεις ως προς την αποτελεσματικότητα στην Εβδομάδα 48 στην APV30003 Πληθυσμός ITT(E) (Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν ART)

 

FPV/RTV δις

LPV/RTV δις

 

ημερησίως

ημερησίως

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB Παρατηρούμενη ανάλυση

Μέση τιμή (n)

Μέση τιμή (n)

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000 – 10,000 αντίγραφα/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10,000 – 100,000 αντίγραφα /ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100,000 αντίγραφα /ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV δις ημερησίως vs LPV/RTV δις

AAUCMB Μέση διαφορά (97,5% CI)

ημερησίως

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000 – 10,000 αντίγραφα /ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10,000 – 100,000 αντίγραφα /ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

>100,000 αντίγραφα /ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB Παρατηρούμενη ανάλυση

Μέση τιμή (n)

Μέση τιμή (n)

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

Αριθμός CD4 <50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

≥50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS σε OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς, RD=F Ανάλυση2

n (%)

n(%)

 

 

 

Άτομα (%) με HIV-1 RNA στο πλάσμα

49 (46%)

52 (50%)

<50 αντίγραφα/ml

 

 

 

 

 

Άτομα (%) με HIV-1 RNA στο πλάσμα

62 (58%)

63 (61%)

<400 αντίγραφα /ml

 

 

 

 

 

Άτομα με >1 log10 μεταβολή από την

62 (58%)

71 (69%)

αρχική τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα

 

 

 

 

 

Μεταβολή από την αρχική τιμή στα

Μέση τιμή (n)

Μέση τιμή (n)

κύτταρα CD4 (κύτταρα/l)

 

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

81 (79)

91 (85)

Κλειδί: 1GSS σε OBT: Βαθμός γονοτυπικής ευαισθησίας σε βελτιστοποιημένο υπόβαθρο. Το GSS παρήχθη χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες οδηγίες του ANRS 2007. 2RD=F: Επανεμφάνιση ή διακοπή ίσον αποτυχημένη ανάλυση που είναι ισοδύναμη με TLOVR. FPV/RTV δις ημερησίως – Φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη δις ημερησίως, LPV/RTV δις ημερησίως – Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη δις ημερησίως

Πίνακας 4. AAUCMB στην Εβδομάδα 48 ανά βαθμό γονοτυπικής ευαισθησίας σε OBT και αρχική τιμή αντοχής σε FPV/RTV

 

 

Εβδομάδα 48 AAUCMB

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Βαθμός γονοτυπικής

Όλα τα άτομα

Ευαίσθητο σε FPV/RTV

Αντοχή σε FPV/RTV

ευαισθησίας σε OBT

 

< 4 μεταλλάξεις από την

≥ 4 μεταλλάξεις από την

 

 

 

 

βαθμολογία

βαθμολογία

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Όλοι οι ασθενείς

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Όπως φαίνεται στον παραπάνω πίνακα υπήρχαν μόνο 16 ασθενείς που είχαν αρχικά τον ιό με αντοχή στο FPV/RTV σύμφωνα με τη βαθμολογία ANRS. Δεδομένα από αυτό τον μικρό αριθμό που αναλύθηκαν περαιτέρω ανά υποκατηγορίες GSS χρειάζεται να ερμηνευτούν με προσοχή.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να προτείνεται η χρήση φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη σε ασθενείς με προηγούμενη βαρειά θεραπεία.

Παιδιά και έφηβοι ασθενείς ηλικίας άνω των 6 ετών

Τα δισκία και το πόσιμο εναιώρημα φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη σε συνδυασμό με NRTIs έχουν αξιολογηθεί σε παιδιά και έφηβους ασθενείς που δεν είχαν λάβει και που είχαν λάβει στο παρελθόν αναστολέα πρωτεάσης. Το όφελος σε αυτή την ηλικιακή ομάδα παρήχθη κυρίως από την μελέτη APV29005, μια ανοικτή μελέτη διάρκειας 48 εβδομάδων και αξιολογεί το προφίλ φαρμακοκινητικής, την ασφάλεια και την αντιική δραστικότητα της φοσαμπρεναβίρης με ριτοναβίρη χορηγούμενης δις ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 18 ετών με αναστολέα πρωτεάσης HIV 1 που έχουν λάβει και που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης. Τα αποτελέσματα έως τις 48 εβδομάδες θεραπείας παρέχονται παρακάτω.

Στην APV29005 συμμετείχαν 30 ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών (η πλειονότητα των οποίων έλαβαν θεραπεία με φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 18/3 mg/kg δις ημερησίως ή το σχήμα δισκίων για ενήλικες) και 40 ασθενείς ηλικίας 12 έως 18 ετών (η πλειονότητα των οποίων έλαβαν θεραπεία με το σχήμα δισκίων ενηλίκων).

Πίνακας 5. Αρχικά χαρακτηριστικά και αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 48 σε APV29005 ITT(E) Πληθυσμό

 

Ασθενείς ηλικίας 6 έως 11

Ασθενείς ηλικίας 12

 

N=30

έως 18

 

 

N=40

Αρχικά χαρακτηριστικά

 

 

Κατάσταση ART/PI, n (%)

 

 

Ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν

2 (7)

14 (35)

ART

 

 

Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν ART,

8 (27)

12 (30)

ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν PI

 

 

Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν PI

20 (67)

14 (35)

Μέση διάρκεια πριν την έκθεση σε ART,

 

 

εβδομάδες

 

 

NRTI

PI

Μέση τιμή πλάσματος HIV-1 RNA log10

4,6 (n=29)

4,7

αντίγραφα/mL

 

 

>100.000 αντίγραφα/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Μέση τιμή CD4 κύτταρα/μl

Αριθμός CD4 < 350 κύτταρα/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Αποτελεσματικότητα

 

 

Ασθενείς με πλάσμα HIV-1 RNA <400

16 (53%)

25 (63%)

αντίγραφα /ml, ανάλυση snapshot

 

 

Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή σε

210 (n=21)

140 (n=35)

κύτταρα CD4 (κύτταρα /μl), παρατηρούμενη

 

 

ανάλυση

 

 

Αυτά τα δεδομένα ενισχύθηκαν περαιτέρω από την υποστηρικτική μελέτη APV20003, ωστόσο χρησιμοποιήθηκε διαφορετικό δοσολογικό σχήμα από αυτό της μελέτης APV29005.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η φοσαμπρεναβίρη υδρολύεται ταχύτατα και σχεδόν ολοκληρωτικά σε αμπρεναβίρη και ανόργανο φώσφορο πριν να φτάσει στην συστηματική κυκλοφορία.Η μετατροπή της φοσαμπρεναβίρης σε αμπρεναβίρη φαίνεται να λαμβάνει χώρα καταρχήν στο εντερικό επιθήλιο.

Έχουν αξιολογηθεί οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμπρεναβίρης μετά τη συγχορήγηση του Telzir με ριτοναβίρη σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς μολυσμένους από τον HIV-1 και δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων.

Και οι δύο μορφές του Telzir, ως δισκίο και ως εναιώρημα από του στόματος, χορηγούμενα σε

κατάσταση νηστείας, επιτυγχάνουν ισοδύναμες τιμές AUCαμπρεναβίρης στο πλάσμα και το Telzir με τη μορφή εναιωρήματος από του στόματος επιτυγχάνει 14 % υψηλότερη Cmax αμπρεναβίρης στο πλάσμα σε σχέση με τα από του στόματος δισκία.

Πάντως η βιοδιαθεσιμότητα δεν μπορεί να αποδειχθεί όταν το πόσιμο εναιώρημα δοθεί με φαγητό. Επομένως το πόσιμο εναιώρημα Telzir θα πρέπει να λαμβάνεται από ενήλικες ασθενείς χωρίς φαγητό με άδειο στομάχι (βλέπε παράγραφο 4.2).

Απορρόφηση

Μετά την εφάπαξ χορήγηση φοσαμπρεναβίρης, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος της αμπρεναβίρης παρατηρούνται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Γενικά, οι τιμές της AUC για τη φοσαμπρεναβίρη είναι μικρότερες του 1 % από αυτές που παρατηρούνται για την αμπρεναβίρη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φοσαμπρεναβίρης στους ανθρώπους δεν έχει καθιερωθεί.

Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών ισοδύναμων δόσεων φοσαμπρεναβίρης και αμπρεναβίρης, παρατηρήθηκαν συγκρίσιμες τιμές της AUC για την αμπρεναβίρη. Ωστόσο, οι τιμές της Cmax ήταν κατά 30 % χαμηλότερες και οι τιμές της Cmin κατά 28 % υψηλότερες με τη φοσαμπρεναβίρη.

Η συγχορήγηση ριτοναβίρης με φοσαμπρεναβίρη αυξάνει την AUC της αμπρεναβίρης στο πλάσμα

κατά 2 φορές περίπου και την Cτ,ss στο πλάσμα κατά 4- έως 6-φορές, συγκριτικά με τις τιμές που επιτυγχάνονται όταν χορηγείται μόνο φοσαμπρεναβίρη.

Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων φοσαμπρεναβίρης 700 mg μαζί με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, η αμπρεναβίρη απορροφήθηκε ταχύτατα με μία γεωμετρική μέση (95 % CI ) μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος σταθερής κατάστασης της αμπρεναβίρης, (Cmax) της τάξης των 6,08 (5,38-6,86) μg/ml η οποία συμβαίνει περίπου 1,5 (0,75-5,0) ώρες μετά τη δοσολογία (tmax). Η μέση χαμηλότερη τιμή συγκέντρωσης πλάσματος σταθερής κατάστασης της αμπρεναβίρης

(Cmin) ήταν 2,12 (1,77-2,54) μg/ml και η AUC0-tau ήταν 39,6 (34,5–45,3) h* g/m.

Η χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος φοσαμπρεναβίρης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (967 kcal, 67 γραμμάρια λίπος, 33 γραμμάρια πρωτεΐνες, 58 γραμμάρια υδατάνθρακες) μείωσε

την AUC(0-∞) της αμπρεναβίρης στο πλάσμα κατά 28% και τη Cmax κατά 46% και καθυστέρησε τον Tmax κατά 0,72 ώρες. Για ενήλικες ασθενείς, το πόσιμο εναιώρημα φοσαμπρεναβίρης πρέπει να

λαμβάνεται χωρίς φαγητό με άδειο στομάχι. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να λαμβάνουν το πόσιμο εναιώρημα φοσαμπρεναβίρης με φαγητό. Συνεπώς, οι δοσολογικές συστάσεις για τον συγκεκριμένο πληθυσμό λαμβάνουν υπόψη την παρατηρηθείσα επίδραση της τροφής (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η συγχορήγηση της αμπρεναβίρης με χυμό γκρέϊπφρουτ, δε συνδέεται με κλινικά σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της αμπρεναβίρης πλάσματος.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της αμπρεναβίρης μετά από χορήγηση Telzir είναι περίπου 430 λίτρα (6 l/kg-υποθέτοντας ότι το σωματικό βάρος είναι 70 kg), υποδεικνύοντας μεγάλο όγκο κατανομής με διείσδυση της αμπρεναβίρης ελεύθερα μέσα στους ιστούς, πέρα από τη συστηματική κυκλοφορία. Η τιμή αυτή μειώνεται κατά 40 % περίπου όταν το Telzir συγχορηγείται με ριτοναβίρη, το πιθανότερο λόγω αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας της αμπρεναβίρης.

Σε in vitro μελέτες η πρωτεϊνική σύνδεση της αμπρεναβίρης είναι περίπου 90 %. Συνδέεται με το άλφα-1- οξύ της γλυκοπρωτεΐνης (AAG) και με τη λευκωματίνη, αλλά έχει υψηλότερη συγγένεια με

την AAG. Απεδείχθη ότι οι συγκεντρώσεις της AAG μειώνονται κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας. Αυτή η αλλαγή θα μειώσει τη συνολική συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα, εν τούτοις το ποσό της αδέσμευτης αμπρεναβίρης, η οποία είναι το δραστικό μέρος, μάλλον δεν θα αλλάξει.

Η είσοδος της αμπρεναβίρης στο CSF είναι αμελητέα στους ανθρώπους. Η αμπρεναβίρη φαίνεται να εισέρχεται στο σπέρμα, αν και οι συγκεντρώσεις στο σπέρμα είναι μικρότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η φοσαμπρεναβίρη υδρολύεται άμεσα και σχεδόν πλήρως σε αμπρεναβίρη και ανόργανο φωσφορικό άλας καθώς απορροφάται διαμέσου του εντερικού επιθήλιου μετά από χορήγηση από το στόμα. Η αμπρεναβίρη πρωταρχικά μεταβολίζεται από το ήπαρ, με λιγότερο από 1 % να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Η κύρια οδός μεταβολισμού είναι μέσω του ενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ο μεταβολισμός της αμπρεναβίρης αναστέλλεται από τη ριτοναβίρη, μέσω αναστολής του CYP3A4, με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αμπρεναβίρης στο πλάσμα. Επιπλέον η αμπρεναβίρη είναι επίσης αναστολέας του ενζύμου CYP3A4, αν και σε μικρότερο βαθμό από τη ριτοναβίρη. Γι’ αυτό φάρμακα που επάγουν, αναστέλλουν ή είναι υποστρώματα του CYP3A4, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με το Telzir με ριτοναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αποβολή

Μετά από χορήγηση του Telzir, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμπρεναβίρης είναι 7,7 ώρες. Όταν το Telzir συγχορηγείται με ριτοναβίρη, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμπρεναβίρης αυξάνεται σε 15 - 23 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής της αμπρεναβίρης γίνεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού, με λιγότερο από 1 % να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα και μη ανιχνεύσιμη αμπρεναβίρη στα κόπρανα. Οι μεταβολίτες αποτελούν περίπου το 14 % της χορηγηθείσας δόσης της αμπρεναβίρης στα ούρα και περίπου το 75 % στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιά

Σε μια κλινική μελέτη σχετικά με τη φαρμακοκινητική της φοσαμπρεναβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς, οκτώ ασθενείς ηλικίας 12 έως 18 ετών έλαβαν την τυπική δόση φοσαμπρεναβίρης για ενηλίκους σε δισκία των 700 mg δις ημερησίως (με ριτοναβίρη 100 mg δις ημερησίως). Σε σύγκριση με τον ιστορικό πληθυσμό ενηλίκων που έλαβε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 700 / 100 mg δις ημερησίως, οι ασθενείς ηλικίας 12 με 18 ετών είχαν κατά 20% χαμηλότερες τιμές AUC(0-24), 23 % χαμηλότερες τιμές Cmax και 20% χαμηλότερες τιμές Cmin της APV στο πλάσμα. Τα παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών (n=9) που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 18/3 mg/kg δις ημερησίως είχαν κατά 26% υψηλότερες τιμές AUC(0-24) και παρόμοιες τιμές Cmax και Cmin σε σύγκριση με τον ιστορικό πληθυσμό ενηλίκων που έλαβε φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 700 / 100 mg δις ημερησίως.

Η APV20002 είναι μια ανοικτή μελέτη, φάσης ΙΙ, διάρκειας 48 εβδομάδων σχεδιασμένη να αξιολογήσει τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανοχή και την αντιική δραστικότητα της φοσαμπρεναβίρης χωρίς και με ριτοναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 εβδομάδων έως < 2 ετών. Σε σύγκριση με τον ιστορικό πληθυσμό ενηλίκων που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη 700 mg / 100 mg δις ημερησίως, σε μια υποομάδα πέντε παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως < 24 μηνών που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 45/7 mg/kg δις ημερησίως καταδείχτηκε ότι παρά την πενταπλάσια περίπου αύξηση των δόσεων φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης σε βάση mg/kg, η

AUC(0-τ) της αμπρεναβίρης στο πλάσμα ήταν κατά 48% περίπου χαμηλότερη, η Cmax κατά 26 %

χαμηλότερη και η Cτ κατά 29% χαμηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για τα πολύ μικρά παιδιά (ηλικίας < 2 ετών) και το Telzir με ριτοναβίρη δεν συνιστάται για τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).Ηλικιωμένοι

Η φαρμοκοκινητική της φοσαμπρεναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών.

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν έχουν γίνει ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Λιγότερο από 1 % της θεραπευτικής δόσης της αμπρεναβίρης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Η νεφρική απέκκριση της ριτοναβίρης είναι επίσης αμελητέα, επομένως η επίπτωση της νεφρικής ανεπάρκειας στην αποβολή της αμπρεναβίρης και της ριτοναβίρης θα πρέπει να είναι ελάχιστη.

Ηπατική ανεπάρκεια

Στον άνθρωπο η φοσαμπρεναβίρη μετατρέπεται σε αμπρεναβίρη. Η κύρια οδός αποβολής της αμπρεναβίρης και της ριτοναβίρης είναι μέσω ηπατικού μεταβολισμού.

Η φαρμακοκινητική της αμπρεναβίρης στο πλάσμα αξιολογήθηκε σε μία μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης 14 ημερών σε ενήλικα άτομα με HIV-1 λοίμωξη με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια που έλαβαν φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη σε σύγκριση με αναλογικό πληθυσμό ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Σε άτομα με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5-6), το δοσολογικό σχήμα της φοσαμπρεναβίρης 700 mg δύο φορές την ημέρα με τη μειωμένη δοσολογική συχνότητα της ριτοναβίρης 100 mg μία φορά την ημέρα, έδωσε ελαφρά υψηλότερη Cmax αμπρεναβίρης στο πλάσμα (17 %), ελαφρά υψηλότερη AUC(0-12) αμπρεναβίρης στο πλάσμα (22 %), παρόμοιες συνολικές τιμές C12 αμπρεναβίρης στο πλάσμα και περίπου 117 % υψηλότερες τιμές C12 αδέσμευτης αμπρεναβίρης στο πλάσμα συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν το σύνηθες σχήμα φοσαμπρεναβίρη / ριτοναβίρη 700 mg /100 mg δύο φορές την ημέρα.

Σε άτομα με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7-9), η μειωμένη δόση φοσαμπρεναβίρης 450 mg δύο φορές την ημέρα με μειωμένη συχνότητα ριτοναβίρης 100 mg μία φορά την ημέρα προβλέπεται να δώσει παρόμοια Cmax και AUC(0-12) αμπρεναβίρης στο πλάσμα, αλλά περίπου 35 % χαμηλότερες συνολικές τιμές C12 αμπρεναβίρης στο πλάσμα και περίπου 88 % υψηλότερες τιμές C12 αδέσμευτης αμπρεναβίρης στο πλάσμα από ότι επιτεύχθηκε σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν το σύνηθες σχήμα φοσαμπρεναβίρη με ριτοναβίρη 700 mg /100 mg δύο φορές την ημέρα. Οι προβλεπόμενες εκθέσεις βασίζονται σε προβολή των δεδομένων που παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση φοσαμπρεναβίρης 300 mg δύο φορές την ημέρα με ριτοναβίρη 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

Σε άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh: 10-15): η μειωμένη δόση φοσαμπρεναβίρης 300 mg δύο φορές την ημέρα με μειωμένη δοσολογική συχνότητα ριτοναβίρης 100 mg μία φορά την ημέρα, έδωσαν 19% χαμηλότερη Cmax αμπρεναβίρης στο πλάσμα, 23% χαμηλότερη AUC (0-12) και 38% χαμηλότερες τιμές C12, αλλά παρόμοιες τιμές C12 μη δεσμευμένης αμπρεναβίρης στο πλάσμα, από ότι αυτές που επιτεύχθηκαν σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν κανονικό δοσολογικό σχήμα φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης 700 mg / 100 mg δύο φορές την ημέρα. Παρά την μείωση της δοσολογικής συχνότητας της ριτοναβίρης, τα άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια είχαν 64% υψηλότερη Cmax ριτοναβίρης, 40% υψηλότερη AUC(0- 24) ριτοναβίρης και 38% υψηλότερη C12 ριτοναβίρης από ότι επιτεύχθηκε σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που έλαβαν κανονικό δοσολογικό σχήμα φοσαμπρεναβίρης και ριτοναβίρης 700 mg / 100 mg δύο φορές την ημέρα.

Η φοσαμπρεναβίρη με τη ριτοναβίρη ήταν γενικά καλά ανεκτές σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και τα σχήματα αυτά είχαν παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και κλινικών εργαστηριακών όπως σε προηγούμενες μελέτες σε άτομα με HIV-1 λοίμωξη με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η τοξικότητα ήταν παρόμοια με αυτή της αμπρεναβίρης και συνέβη σε επίπεδα έκθεσης της αμπρεναβίρης στο πλάσμα κάτω από τα επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους μετά τη θεραπεία με φοσαμπρεναβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη στη συνιστώμενη δόση.

Σε επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας σε ενήλικες σκύλους και γάτες, η φοσαμπρεναβίρη εμφάνισε ενδείξεις γαστρεντερικών διαταραχών (σιελόρροια, έμετο και μαλακά έως υδαρή κόπρανα) και ηπατικές μεταβολές (αυξημένο βάρος ήπατος, αυξημένη δραστηριότητα ηπατικών ενζύμων ορού και μικροσκοπικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής νέκρωσης). Η τοξικότητα δεν επιδεινώθηκε, σε σύγκριση με αυτή των ενηλίκων ζώων, όταν χορηγήθηκε θεραπεία σε νεαρά ζώα, αλλά τα δεδομένα υποδεικνύουν εντονότερη ανταπόκριση στη δόση.

Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας της φοσαμπρεναβίρης σε αρουραίους, η γονιμότητα στα αρσενικά δεν επηρεάστηκε, αλλά στα θηλυκά το βάρος της κυοφορούσας μήτρας, ο αριθμός των ωχρών σωματίων των ωοθηκών και τα σημεία μητρικής εμφύτευσης ήταν ελαττωμένα. Στους κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην εμβρυο- εμβρυϊκή ανάπτυξη. Ωστόσο, ο αριθμός των αποβολών αυξήθηκε. Στα κουνέλια, η συστηματική έκθεση σε υψηλές δόσεις ήταν μόνο 0,3 φορές της ανθρώπινης έκθεσης στη μέγιστη κλινική δόση και επομένως η ανάπτυξη τοξικότητας της φοσαμπρεναβίρης δεν έχει πλήρως καθοριστεί. Σε αρουραίους που εκτέθηκαν πριν και μετά τη γέννηση σε φοσαμπρεναβίρη, τα νεογνά εμφάνισαν επηρεασμένη φυσική και λειτουργική ανάπτυξη και ελαττωμένη κατά μήκος αύξηση. Η επιβίωση των νεογνών ήταν ελαττωμένη. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ελαττωμένος αριθμός σημείων εμφύτευσης ανά λίτρο και παράταση της κυοφορίας όταν τα νεογνά ζευγάρωσαν μετά την ωρίμανσή τους.

Η φοσαμπρεναβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή γονοτοξική σε μεγάλο αριθμό in vivo και in vitro μελετών. Σε μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης με τη φοσαμπρεναβίρη σε ποντίκια και αρουραίους, παρατηρήθηκαν αύξηση των ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων στα ποντίκια σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 0,1 έως 0,3 φορές αυτών που παρατηρούνται σε ανθρώπους, όταν χορηγούνται 700 mg φοσαμπρεναβίρης συν 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα και αύξηση των ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και των θυλακιωδών αδενωμάτων του θυρεοειδούς στους αρουραίους, σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 0,3 έως 0,6 φορές αυτών που παρατηρούνται σε ανθρώπους, όταν χορηγούνται 700 mg φοσαμπρεναβίρης συν 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα. Η σημασία αυτών των ηπατοκυτταρικών ευρημάτων στα τρωκτικά για τους ανθρώπους είναι αβέβαια, ωστόσο δεν υπάρχει οποιαδήποτε ένδειξη από τις κλινικές δοκιμές ή από τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου που να υποδεικνύει ότι αυτά τα ευρήματα είναι κλινικά σημαντικά. Μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης με φοσαμπρεναβίρη σε αρουραίους έδωσαν αποτελέσματα συμβατά με επαγωγή ηπατικών ενζύμων, η οποία προδιαθέτει τους αρουραίους σε νεοπλασίες του θυρεοειδούς. Η καρκινογόνος δράση στο θυρεοειδή, εκτιμάται ότι είναι ειδική για το είδος. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Σε αρουραίους υπήρξε μόνο μία αύξηση στην υπερπλασία του διάμεσου ιστού στους άρρενες σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 0,5 φορές των επιπέδων που παρατηρούνται στους ανθρώπους και μία αύξηση στα ενδομήτρια αδενοκαρκινωμάτα στους θηλυκούς σε επίπεδα έκθεσης ισοδύναμα με 1,1 φορές των επιπέδων που παρατηρούνται στους ανθρώπους. Η συχνότητα των ενδομήτριων ευρημάτων ήταν ελαφρώς αυξημένη έναντι της ομάδας ελέγχου, αλλά εντός των αποδεκτών ορίων για τους θηλυκούς αρουραίους. Η σημασία των ενδομητρίων αδενοκαρκινωμάτων για τους ανθρώπους δεν έχει εξακριβωθεί; ωστόσο δεν υπάρχει οποιαδήποτε ένδειξη από κλινικές δοκιμές ή από τη χρήση μετά την κυκλοφορία που να υποδεικνύει ότι αυτά τα ευρήματα είναι κλινικά σημαντικά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υπρομελλόζη

Σουκραλόζη Προπυλενική γλυκόλη

Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216)

Πολυσορβικό 80 Χλωριούχο ασβέστιο διυδρικό

Τεχνητό βελτιωτικό γεύσης grape bubblegum Φυσικό βελτιωτικό γεύσης μέντας Κεκαθαρμένο νερό

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Να απορρίπτεται 28 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μην καταψύχετε.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από HDPE με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχει 225 ml πόσιμο εναιώρημα.

Το κουτί περιέχει επίσης ένα εξάρτημα προσαρμογής της σύριγγας από πολυαιθυλένιο και μία δοσιμετρική σύριγγα 10 ml για χρήση από το στόμα, που αποτελείται από ένα κυλινδρικό σώμα από πολυπροπυλένιο (με διαβαθμίσεις ανά ml) και έμβολο από πολυαιθυλένιο.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/04/282/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Ιουλίου 2004 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 15 Μαΐου 2009.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείςπληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται