Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουTemodal
Κωδικός ATCL01AX03
Ουσίαtemozolomide
ΚατασκευαστήςMerck Sharp

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 5 mg σκληρά καψάκια.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 5 mg τεμοζολομίδη (temozolomide).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 132,8 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα, ένα αδιαφανές πράσινο πώμα και είναι εντυπωμένα με μαύρη μελάνη.

Το πώμα είναι εντυπωμένο με «Temodal». Το σώμα είναι εντυπωμένο με «5 mg», το λογόγραμμα της Schering-Plough και δύο ραβδώσεις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία.

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

Η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας. Η χορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να

συνεχιστεί καθ’ όλη την περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακωνόταν στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα έπρεπε να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Temodal θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με άδειο στομάχι.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να μασώνται.

Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα

πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων

100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος θεραπείας

πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Η χορήγηση της ΤΜΖ με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση 33 % της Cmax και 9 % της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC).

Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη Cmax είναι κλινικά σημαντική, το Temodal θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ.

παράγραφο 5.3). Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5). Η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

 

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Συχνές:

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοΐα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

ωταλγία

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Συχνές:

 

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

 

Δυσουρία

 

 

 

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, και ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

 

 

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές:

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m 2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του μεθυλιωμένου παραγώγου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 – 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

Η ΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Η σχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση, 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν 5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές ανταποκρίσεις) για των πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση του CSF βασιζόμενη στο AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολομίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες, ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου: άνυδρη λακτόζη,

κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου Α, τρυγικό οξύ, στεατικό οξύ.

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη,

τιτανίου διοξείδιο (E 171)

νάτριο λαουρυλοθειικό, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172), ινδικοκαρμίνιο (Ε 132).

Μελάνη εκτύπωσης: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, κεκαθαρμένο ύδωρ, αμμωνίου υδροξείδιο, καλίου υδροξείδιο,

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία φιάλης

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία φιάλης

Τύπου Ι σκοτεινόχρωμα γυάλινα φιαλίδια με ασφαλή για τα παιδιά κλεισίματα πολυπροπυλενίου, τα οποία περιέχουν 5 ή 20 σκληρά καψάκια.

Συσκευασία φακελλίσκου

Οι φακελλίσκοι αποτελούνται από γραμμικό πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (εσωτερική στοιβάδα), αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο.

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 1 σκληρό καψάκιο και διατίθεται μέσα σε ένα χάρτινο κουτί. Το κουτί περιέχει 5 ή 20 σκληρά καψάκια, σφραγισμένα ανά ένα σε φακελλίσκους.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί, επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή τη βλεννογόνο μεμβράνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Temodal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να πλένεται αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό.

Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάνε τα καψάκια σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε ένα κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιανουαρίου 2009

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 20 mg σκληρά καψάκια.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 20 mg τεμοζολομίδη (temozolomide).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 182,2 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα, ένα αδιαφανές κίτρινο πώμα και είναι εντυπωμένα με μαύρη μελάνη.

Το πώμα είναι εντυπωμένο με «Temodal». Το σώμα είναι εντυπωμένο με «20 mg», το λογόγραμμα της Schering-Plough και δύο ραβδώσεις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία.

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

Η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας. Η χορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να

συνεχιστεί καθ’ όλη την περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακωνόταν στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα έπρεπε να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Temodal θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με άδειο στομάχι.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να μασώνται.

Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα

πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων

100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος θεραπείας

πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Η χορήγηση της ΤΜΖ με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση 33 % της Cmax και 9 % της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC).

Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη Cmax είναι κλινικά σημαντική, το Temodal θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ.

παράγραφο 5.3). Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5). Η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

 

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Συχνές:

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοΐα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

ωταλγία

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Συχνές:

 

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

 

Δυσουρία

 

 

 

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, και ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της

θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές:

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m 2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του προϊόντος μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 - 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

ΗΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Ησχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση, 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν

5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές ανταποκρίσεις) για των πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση του CSF βασιζόμενη στο AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολαμίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες, ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου: άνυδρη λακτόζη,

κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου Α, τρυγικό οξύ, στεατικό οξύ.

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη,

τιτανίου διοξείδιο (E 171) νάτριο λαουρυλοθειικό,

κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

Μελάνη εκτύπωσης: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, κεκαθαρμένο ύδωρ, αμμωνίου υδροξείδιο, καλίου υδροξείδιο,

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία φιάλης

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία φιάλης

Τύπου Ι σκοτεινόχρωμα γυάλινα φιαλίδια με ασφαλή για τα παιδιά κλεισίματα πολυπροπυλενίου, τα οποία περιέχουν 5 ή 20 σκληρά καψάκια.

Το κουτί περιέχει μία φιάλη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Οι φακελλίσκοι αποτελούνται από γραμμικό πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (εσωτερική στοιβάδα), αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο.

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 1 σκληρό καψάκιο και διατίθεται μέσα σε ένα χάρτινο κουτί. Το κουτί περιέχει 5 ή 20 σκληρά καψάκια, σφραγισμένα ανά ένα σε φακελλίσκους.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί, επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή τη βλεννογόνο μεμβράνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Temodal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να πλένεται αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό.

Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάνε τα καψάκια σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε ένα κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιανουαρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 100 mg σκληρά καψάκια.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 100 mg τεμοζολομίδη (temozolomide).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 175,7 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα, ένα αδιαφανές ροζ πώμα και είναι εντυπωμένα με μαύρη μελάνη.

Το πώμα είναι εντυπωμένο με «Temodal». Το σώμα είναι εντυπωμένο με «100 mg», το λογόγραμμα της Schering-Plough και δύο ραβδώσεις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία.

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

Η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας. Η χορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να

συνεχιστεί καθ’ όλη την περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακωνόταν στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα έπρεπε να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Temodal θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με άδειο στομάχι.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να μασώνται.

Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με

σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων

100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος θεραπείας

πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Η χορήγηση της ΤΜΖ με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση 33 % της Cmax και 9 % της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC).

Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη Cmax είναι κλινικά σημαντική, το Temodal θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ.

παράγραφο 5.3). Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5). Η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

 

 

 

 

Συχνές:

 

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

 

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοΐα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

 

ωταλγία

 

 

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

 

 

Συχνές:

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Δυσουρία

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, και ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

 

 

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές:

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m 2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν

ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του προϊόντος μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 - 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

ΗΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Ησχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση, 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν 5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές

ανταποκρίσεις) για των πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση του CSF βασιζόμενη στο AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολαμίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη

φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες, ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου: άνυδρη λακτόζη,

κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου Α, τρυγικό οξύ, στεατικό οξύ.

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη,

τιτανίου διοξείδιο (E 171) νάτριο λαουρυλοθειικό,

ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

Μελάνη εκτύπωσης: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, κεκαθαρμένο ύδωρ,

αμμωνίου υδροξείδιο, καλίου υδροξείδιο,

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία φιάλης

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία φιάλης

Τύπου Ι σκοτεινόχρωμα γυάλινα φιαλίδια με ασφαλή για τα παιδιά κλεισίματα πολυπροπυλενίου, τα οποία περιέχουν 5 ή 20 σκληρά καψάκια.

Το κουτί περιέχει μία φιάλη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Οι φακελλίσκοι αποτελούνται από γραμμικό πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (εσωτερική στοιβάδα), αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο.

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 1 σκληρό καψάκιο και διατίθεται μέσα σε ένα χάρτινο κουτί. Το κουτί περιέχει 5 ή 20 σκληρά καψάκια, σφραγισμένα ανά ένα σε φακελλίσκους.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί, επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή τη βλεννογόνο μεμβράνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Temodal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να πλένεται αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό.

Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάνε τα καψάκια σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε ένα κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιανουαρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 140 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 140 mg τεμοζολομίδη (temozolomide).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 246 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα, ένα μπλε πώμα, και είναι εντυπωμένα με μαύρη μελάνη.

Το πώμα είναι εντυπωμένο με «Temodal». Το σώμα είναι εντυπωμένο με «140 mg», το λογόγραμμα της Schering-Plough και δύο ραβδώσεις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία.

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

Η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας. Η χορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να

συνεχιστεί καθ’ όλη την περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακωνόταν στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα έπρεπε να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Temodal θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με άδειο στομάχι.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να μασώνται.

Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα

πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων

100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος θεραπείας

πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Η χορήγηση της ΤΜΖ με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση 33 % της Cmax και 9 % της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC).

Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη Cmax είναι κλινικά σημαντική, το Temodal θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ.

παράγραφο 5.3). Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5). Η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

 

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Συχνές:

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοϊα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

ωταλγία

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Συχνές:

 

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

 

Δυσουρία

 

 

 

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, και ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της

θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την

κυκλοφορία

 

 

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

 

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές:

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m 2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του προϊόντος μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 - 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

ΗΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Ησχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση, 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν

5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές ανταποκρίσεις) για των πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση του CSF βασιζόμενη στο AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολαμίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες, ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου: άνυδρη λακτόζη,

κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου Α, τρυγικό οξύ, στεατικό οξύ.

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, τιτανίου διοξείδιο (Ε 171),

νάτριο λαουρυλοθειικό, ινδικοκαρμίνιο (Ε 132).

Μελάνη εκτύπωσης: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, κεκαθαρμένο ύδωρ, αμμωνίου υδροξείδιο, καλίου υδροξείδιο,

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία φιάλης

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία φιάλης

Τύπου Ι σκοτεινόχρωμα γυάλινα φιαλίδια με ασφαλή για τα παιδιά κλεισίματα πολυπροπυλενίου, τα οποία περιέχουν 5 ή 20 σκληρά καψάκια.

Το κουτί περιέχει μία φιάλη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Οι φακελλίσκοι αποτελούνται από γραμμικό πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (εσωτερική στοιβάδα), αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο.

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 1 σκληρό καψάκιο και διατίθεται μέσα σε ένα χάρτινο κουτί. Το κουτί περιέχει 5 ή 20 σκληρά καψάκια, σφραγισμένα ανά ένα σε φακελλίσκους.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί, επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή τη βλεννογόνο μεμβράνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Temodal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να πλένεται αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό.

Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάνε τα καψάκια σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε ένα κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιανουαρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 180 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 180 mg τεμοζολομίδη (temozolomide).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 316,3 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα, ένα αδιαφανές πορτοκαλί πώμα και είναι εντυπωμένα με μαύρη μελάνη.

Το πώμα είναι εντυπωμένο με «Temodal». Το σώμα είναι εντυπωμένο με «180 mg», το λογόγραμμα της Schering-Plough και δύο ραβδώσεις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία.

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

Η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας. Η χορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να

συνεχιστεί καθ’ όλη την περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακωνόταν στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα έπρεπε να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Temodal θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με άδειο στομάχι.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να μασώνται.

Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με

σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων

100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος θεραπείας

πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Η χορήγηση της ΤΜΖ με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση 33 % της Cmax και 9 % της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC).

Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη Cmax είναι κλινικά σημαντική, το Temodal θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ.

παράγραφο 5.3). Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5). Η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

 

 

 

 

Συχνές:

 

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

 

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοϊα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

 

ωταλγία

 

 

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

 

 

Συχνές:

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Δυσουρία

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, και ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

 

 

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές:

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m 2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν

ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του προϊόντος μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 - 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

ΗΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Ησχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση, 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν

5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές ανταποκρίσεις) για των πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο-ιμιδαζολο-4- καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση του CSF βασιζόμενη στο AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολαμίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες, ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου: άνυδρη λακτόζη,

κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου Α, τρυγικό οξύ, στεατικό οξύ.

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη, τιτανίου διοξείδιο (Ε 171),

νάτριο λαουρυλοθειικό, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172),

ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

Μελάνη εκτύπωσης: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, κεκαθαρμένο ύδωρ, αμμωνίου υδροξείδιο, καλίου υδροξείδιο,

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία φιάλης

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία φιάλης

Τύπου Ι σκοτεινόχρωμα γυάλινα φιαλίδια με ασφαλή για τα παιδιά κλεισίματα πολυπροπυλενίου, τα οποία περιέχουν 5 ή 20 σκληρά καψάκια.

Το κουτί περιέχει μία φιάλη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Οι φακελλίσκοι αποτελούνται από γραμμικό πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (εσωτερική στοιβάδα), αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο.

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 1 σκληρό καψάκιο και διατίθεται μέσα σε ένα χάρτινο κουτί. Το κουτί περιέχει 5 ή 20 σκληρά καψάκια, σφραγισμένα ανά ένα σε φακελλίσκους.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί, επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή τη βλεννογόνο μεμβράνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Temodal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να πλένεται αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό.

Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάνε τα καψάκια σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε ένα κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιανουαρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 250 mg σκληρά καψάκια.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 250 mg τεμοζολομίδη (temozolomide).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 154,3 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Τα σκληρά καψάκια έχουν ένα αδιαφανές λευκό σώμα και πώμα και είναι εντυπωμένα με μαύρη μελάνη.

Το πώμα είναι εντυπωμένο με «Temodal». Το σώμα είναι εντυπωμένο με «250 mg», το λογόγραμμα της Schering-Plough και δύο ραβδώσεις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενα με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία.

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

Η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας. Η χορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να

συνεχιστεί καθ’ όλη την περίοδο των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακωνόταν στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα έπρεπε να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί μια διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Temodal θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με άδειο στομάχι.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να ανοίγονται ή να μασώνται.

Εάν προκληθεί έμετος αφού χορηγηθεί η δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη δόση εκείνη την ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με

σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων

100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος θεραπείας

πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Η χορήγηση της ΤΜΖ με τροφή είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση 33 % της Cmax και 9 % της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC).

Καθώς δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η μεταβολή στη Cmax είναι κλινικά σημαντική, το Temodal θα πρέπει να χορηγείται χωρίς τροφή.

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ.

παράγραφο 5.3). Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5). Η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

 

 

 

 

Συχνές:

 

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

 

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοϊα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

 

ωταλγία

 

 

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

n=288*

n=224

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

 

 

Συχνές:

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Δυσουρία

 

 

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

οργανικό σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, και ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

 

 

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές:

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m 2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν

ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του προϊόντος μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 - 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

ΗΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Ησχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση, 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν

5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές ανταποκρίσεις) για των πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση του CSF βασιζόμενη στο AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολαμίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης και 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες, ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου: άνυδρη λακτόζη,

κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου Α, τρυγικό οξύ, στεατικό οξύ.

Κέλυφος καψακίου: ζελατίνη,

τιτανίου διοξείδιο (E 171) νάτριο λαουρυλοθειικό.

Μελάνη εκτύπωσης: κόμμεα λάκκας, προπυλενογλυκόλη, κεκαθαρμένο ύδωρ, αμμωνίου υδροξείδιο, καλίου υδροξείδιο,

μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Συσκευασία φιάλης

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Mη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία φιάλης

Τύπου Ι σκοτεινόχρωμα γυάλινα φιαλίδια με ασφαλή για τα παιδιά κλεισίματα πολυπροπυλενίου, τα οποία περιέχουν 5 ή 20 σκληρά καψάκια.

Το κουτί περιέχει μία φιάλη.

Συσκευασία φακελλίσκου

Οι φακελλίσκοι αποτελούνται από γραμμικό πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (εσωτερική στοιβάδα), αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο.

Κάθε φακελλίσκος περιέχει 1 σκληρό καψάκιο και διατίθεται μέσα σε ένα χάρτινο κουτί. Το κουτί περιέχει 5 ή 20 σκληρά καψάκια, σφραγισμένα ανά ένα σε φακελλίσκους.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται. Εάν ένα καψάκιο καταστραφεί, επαφή της περιεχόμενης σκόνης με το δέρμα ή τη βλεννογόνο μεμβράνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Temodal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να πλένεται αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό.

Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να φυλάνε τα καψάκια σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε ένα κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιανουαρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Τemodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg τεμοζολομίδης.

Μετά την ανασύσταση, 1 ml διαλύματος προς έγχυση περιέχει 2,5 mg τεμοζολομίδης.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2,4 mmol νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

Λευκή κόνις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Temodal ενδείκνυται για την θεραπεία των:

-ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα συγχορηγούμενο με ακτινοθεραπεία (RT) και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία

-παιδιών από την ηλικία των τριών ετών, εφήβων και ενηλίκων ασθενών με κακόηθες γλοίωμα, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα ή αναπλαστικό αστροκύτωμα, που εμφανίζει υποτροπή ή εξέλιξη μετά από καθιερωμένη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Temodal πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ογκολογική θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Το Temodal χορηγείται σε συνδυασμό με εστιακή ακτινοθεραπεία (φάση συγχορήγησης) ακολουθούμενη από έως 6 κύκλους μονοθεραπείας με τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) (φάση μονοθεραπείας).

Φάση συγχορήγησης

ΗΤΜΖ χορηγείται στη δόση των 75 mg/m2 την ημέρα για 42 ημέρες συγχορηγούμενη με εστιακή ακτινοθεραπεία (60 Gy χορηγούμενα σε 30 κλάσματα). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης, αλλά καθυστέρηση ή τερματισμός της χορήγησης της ΤΜΖ θα πρέπει να αποφασίζεται εβδομαδιαίως σύμφωνα με αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας.

Ηχορήγηση της ΤΜΖ μπορεί να συνεχιστεί καθ’ όλη τη διάρκεια των 42 ημερών της περιόδου συγχορήγησης (μέχρι 49 ημέρες) εάν ικανοποιούνται όλες οι παρακάτω συνθήκες:

-απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) 1,5 x 109/l

-αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l

-Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας (CTC) μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαίως. Η χορήγηση της ΤΜΖ θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης σύμφωνα με τα αιματολογικά και μη αιματολογικά κριτήρια τοξικότητας όπως σημειώνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Διακοπή ή τερματισμός της χορήγησης ΤΜΖ κατά τη διάρκεια συγχορήγησης ακτινοθεραπείας και ΤΜΖ

Τοξικότητα

Διακοπή ΤΜΖα

Τερματισμός ΤΜΖ

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

0,5 και < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αριθμός αιμοπεταλίων

10 και < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC μη αιματολογική τοξικότητα

 

 

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία,

CTC Βαθμός 2

CTC Βαθμός 3 ή 4

έμετο)

α: Η θεραπεία με συγχορηγούμενη TMZ μπορεί να συνεχιστεί όταν ικανοποιούνται όλες από τις παρακάτω συνθήκες: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αριθμός αιμοπεταλίων 100 x 109/l, CTC μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 1 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο).

Φάση μονοθεραπείας

Τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της φάσης συγχορήγησης TΜΖ + RT, η ΤΜΖ χορηγείται για έως 6 κύκλους μονοθεραπείας. Η δόση στον Κύκλο 1 (μονοθεραπεία) είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες ακολουθούμενη από 23 ημέρες χωρίς θεραπεία. Στην αρχή του Κύκλου 2, η δόση κλιμακώνεται στα 200 mg/m2 αν τα CTC μη αιματολογική τοξικότητα για τον Κύκλο 1 είναι

Βαθμού 2 (εκτός από αλωπεκία, ναυτία και έμετο), ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι1,5 x 109/l, και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι 100 x 109/l. Εάν η δόση δεν κλιμακώθηκε στον Κύκλο 2, η κλιμάκωση δεν θα πρέπει να γίνει σε μεταγενέστερους κύκλους. Αφού κλιμακωθεί, η δόση

παραμένει στα 200 mg/m2 την ημέρα για τις πρώτες 5 ημέρες του κάθε μεταγενέστερου κύκλου εκτός αν εμφανιστεί τοξικότητα. Μειώσεις και τερματισμοί της δόσης κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας πρέπει να εφαρμόζονται σύμφωνα με τους Πίνακες 2 και 3.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μία γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση της ΤΜΖ). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται ή να τερματίζεται η χορήγηση σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

Πίνακας 2. Δοσολογικά επίπεδα της ΤΜΖ για μονοθεραπεία

Δοσολογικό

Δόση ΤΜΖ

Παρατηρήσεις

επίπεδο

(mg/m2/ημέρα)

 

–1

Μείωση λόγω προγενέστερης τοξικότητας

Δόση κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1

Δόση κατά τη διάρκεια των Κύκλων 2-6 σε απουσία

 

 

τοξικότητας

Πίνακας 3. Μείωση ή τερματισμός της δόσης της ΤΜΖ κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας

Τοξικότητα

Μείωση ΤΜΖ κατά

Τερματισμός ΤΜΖ

 

1 δοσολογικό επίπεδοα

 

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

< 1,0 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

Αριθμός αιμοπεταλίων

< 50 x 109/l

Βλ. υποσημείωση β

CTC μη αιματολογική Τοξικότητα

CTC Βαθμός 3

CTC Βαθμός 4β

(εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο)

α: Τα δοσολογικά επίπεδα ΤΜΖ αναφέρονται στον Πίνακα 2. β: Η ΤΜΖ διακόπτεται εάν:

το δοσολογικό επίπεδο -1 (100 mg/m²) προκαλεί ακόμη μη αποδεκτή τοξικότητα

η ίδια Βαθμού 3 μη αιματολογική τοξικότητα (εκτός από αλωπεκία, ναυτία, έμετο) εμφανίζεται μετά τη μείωση της δόσης.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτεροι με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα:

Ένας κύκλος θεραπείας αποτελείται από 28 ημέρες. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η ΤΜΖ χορηγείται σε δόση 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα τις 5 πρώτες ημέρες και ακολουθεί διακοπή της θεραπείας για 23 ημέρες (σύνολο 28 ημέρες). Σε ασθενείς που έχουν λάβει παλαιότερα χημειοθεραπεία, η αρχική δόση είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα, και αυξάνεται στον δεύτερο κύκλο σε 200 mg/m2 μία φορά την ημέρα, για 5 ημέρες εάν δεν εμφανισθεί αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 ετών ή μεγαλύτερους, η ΤΜΖ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα. Η εμπειρία σε αυτά τα παιδιά είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ΤΜΖ ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χορήγηση της ΤΜΖ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child`s Class C) ή με νεφρική δυσλειτουργία. Βασιζόμενοι στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΤΜΖ, δεν είναι πιθανόν να απαιτούνται μειώσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν η ΤΜΖ χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 19-78 ετών, η κάθαρση της ΤΜΖ δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών) μοιάζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Το Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση. Δεν πρέπει να χορηγείται από άλλες οδούς χορήγησης, όπως η ενδορραχιαία, η ενδομυϊκή, ή η υποδόρια οδός. Το Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση μπορεί να χορηγηθεί από την ίδια γραμμή ενδοφλέβιας έγχυσης μαζί με ενέσιμο διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9%. Είναι μη συμβατό με διαλύματα δεξτρόζης.

Η κατάλληλη δόση της ΤΜΖ θα πρέπει να εγχύεται ενδοφλεβίως χρησιμοποιώντας μία αντλία για μία περίοδο 90 λεπτών.

Όπως και με άλλους παρόμοιους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, συνιστάται προσοχή για να αποφευχθεί η εξαγγείωση. Τοπικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη θέσης ένεσης, οι οποίες ήταν κυρίως ήπιες και μικρής διάρκειας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση. Οι προκλινικές μελέτες δεν έδειξαν μόνιμη βλάβη των ιστών (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.3).

Το Temodal είναι επίσης διαθέσιμο υπό τη μορφή σκληρού καψακίου (από στόματος χρήση). Το Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση, χορηγούμενο ως ενδοφλέβια έγχυση για

90 λεπτά, είναι βιοϊσοδύναμο με τη μορφή του σκληρού καψακίου (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη (DTIC).

Σοβαρή μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ευκαιριακές λοιμώξεις και επανενεργοποίηση λοιμώξεων

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii) και επανενεργοποίηση λοιμώξεων (όπως HBV, CMV) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με TMZ (βλ. παράγραφο 4.8).

Ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Σε περιστατικά που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή τεμοζολομίδης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ταυτοχρόνως στεροειδή.

Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT σε μία πιλοτική δοκιμή για το παρατεταμένο πρόγραμμα 42 ημερών φάνηκαν να είναι σε ιδιαίτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP). Συνεπώς, απαιτείται προφύλαξη ενάντια στην PCP για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορήγηση ΤΜΖ και RT για το σχήμα 42 ημερών (με ένα μέγιστο

49 ημερών) ανεξάρτητα από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων. Εάν εμφανιστεί λεμφοπενία, θα πρέπει να συνεχίσουν την προφύλαξη μέχρι την υποχώρηση της λεμφοπενίας σε βαθμό 1.

Μπορεί να υπάρξει μεγαλύτερη εμφάνιση της PCP όταν η ΤΜΖ χορηγηθεί σε μεγαλύτερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΤΜΖ, ειδικότερα οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη PCP, ανεξάρτητα από το σχήμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας αναπνευστικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν TMZ, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή άλλα στεροειδή.

HBV

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ηπατίτιδας που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα το θάνατο. Θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών σε νόσο του ήπατος πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με θετική ορολογική δοκιμασία ηπατίτιδας Β

(συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ενεργό νόσο). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατική κάκωση, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες αρχικής ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν αυτές είναι μη φυσιολογικές, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη χορήγησης τεμοζολομίδης, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Για ασθενείς σε θεραπευτικό κύκλο 42 ημερών, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να επαναλαμβάνονται στο μέσο αυτού του κύκλου. Για όλους τους ασθενείς, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να ελέγχονται μετά από κάθε θεραπευτικό κύκλο. Για ασθενείς με σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον λόγο οφέλους/κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο μετά την τελευταία θεραπεία με τεμοζολομίδη.

Κακοήθειες

Περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και δευτερογενών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς λευχαιμίας, έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιεμετική αγωγή

Η ναυτία και ο έμετος συσχετίζονται πολύ συχνά με την ΤΜΖ.

Μπορεί να χορηγείται αντιεμετική θεραπεία πριν από ή μετά τη χορήγηση της ΤΜΖ.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Συνιστάται αντιεμετική προφύλαξη πριν την αρχική δόση της φάσης συγχορήγησης και συνιστάται έντονα κατά τη διάρκεια της φάσης μονοθεραπείας.

Ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Οι ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρό (3ου ή 4ου Βαθμού) έμετο σε προηγούμενους κύκλους θεραπείας μπορεί να χρειασθούν αντιεμετική θεραπεία.

Εργαστηριακές παράμετροι

Ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με TMZ μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης πανκυτταροπενίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απλαστική αναιμία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις έχει οδηγήσει σε μοιραία κατάληξη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με την απλαστική αναιμία, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της σουλφαμεθοξαζόλης/τριμεθοπρίμης, περιπλέκει την αξιολόγηση. Πριν τη χορήγηση, πρέπει να ικανοποιούνται οι παρακάτω εργαστηριακές παράμετροι: ANC 1,5 x 109/l και αριθμός αιμοπεταλίων100 x 109/l. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος την 22η Ημέρα (21 ημέρες μετά την πρώτη δόση) ή εντός 48 ωρών από εκείνη την ημέρα, και κάθε εβδομάδα μέχρις ότου ο ANC

> 1,5 x 109/l και ο αριθμός αιμοπεταλίων > 100 x 109/l. Εάν ο ANC μειωθεί σε < 1,0 x 109/l ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 109/l κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε κύκλου, ο επόμενος κύκλος πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δοσολογικά επίπεδα περιλαμβάνουν 100 mg/m2, 150 mg/m2 και 200 mg/m2. Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg/m2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση της ΤΜΖ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. Η εμπειρία σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 70 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Γι’ αυτό, η ΤΜΖ θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Άρρενες ασθενείς

Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με ΤΜΖ θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,4 mmol νατρίου ανά φιαλίδιο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς με ελεγχόμενη δίαιτα σε νάτριο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ξεχωριστή μελέτη φάσης Ι, η χορήγηση της ΤΜΖ με ρανιτιδίνη δεν οδήγησε σε μεταβολές στην έκταση της απορρόφησης της τεμοζολομίδης ή στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμιδίου (MTIC).

Βασιζόμενοι σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε δοκιμές φάσης ΙΙ, η συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης, προχλωροπεραζίνης, φαινυτοΐνης, καρβαμαζεπίνης, ονδανσετρόνης, ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων, ή φαινοβαρβιτάλης δεν μετέβαλε την κάθαρση της ΤΜΖ. Η συγχορήγηση με βαλπροϊκό οξύ συσχετίστηκε με μία μικρή αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της κάθαρσης της ΤΜΖ.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να διευκρινίσουν τη δράση της ΤΜΖ στο μεταβολισμό ή την αποβολή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλα αυτά, καθώς η ΤΜΖ δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και επιδεικνύει χαμηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ΤΜΖ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που προκαλούν μυελοκαταστολή μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυελοκαταστολής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε έγκυες γυναίκες. Σε προκλινικές μελέτες, σε επίμυες και κουνέλια που έλαβαν 150 mg/m2 ΤΜΖ, εμφανίστηκε τερατογένεση και/ή τοξικότητα στα έμβρυα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Temodal δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να τεθεί υπό σκέψη, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ΤΜΖ αποβάλλεται στο μητρικό γάλα, συνεπώς, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται ενόσω λαμβάνεται θεραπεία με ΤΜΖ.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν ΤΜΖ.

Γονιμότητα αρρένων

Η ΤΜΖ μπορεί να έχει γονοτοξικές δράσεις. Συνεπώς σε άνδρες που βρίσκονται σε θεραπεία με αυτή θα πρέπει να τους συστήνεται να μην τεκνοποιήσουν μέχρι και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης και να αναζητήσουν συμβουλή για συντήρηση σπέρματος σε βαθιά κατάψυξη πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με ΤΜΖ.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η TMZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών λόγω της κούρασης και της υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από τις κλινικές δοκιμές με σκληρά καψάκια

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΜΖ, είτε χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με RT ή ως μονοθεραπεία μετά από RT για νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, είτε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη γλοίωμα, οι πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν παρόμοιες: ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κεφαλαλγία και κόπωση. Σπασμοί αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν μονοθεραπεία και αναφέρθηκε πολύ συχνά εξάνθημα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που έλαβαν ΤΜΖ ταυτόχρονα με RT καθώς και ως μονοθεραπεία και συχνά σε υποτροπιάζον γλοίωμα. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν συχνά ή πολύ συχνά και στις δύο ενδείξεις (Πίνακες 4 και 5); η συχνότητα εργαστηριακών ευρημάτων βαθμού 3-4 παρουσιάζεται μετά από κάθε πίνακα.

Στους πίνακες οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ο Πίνακας 4 παρέχει εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας.

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /οργανικό

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

σύστημα

n=288*

n=224

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

 

Συχνές:

Λοίμωξη, Έρπης απλός, λοίμωξη

Λοίμωξη, στοματική καντιντίαση

 

τραύματος, φαρυγγίτιδα, στοματική

 

 

καντιντίαση

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Έρπης απλός, έρπης ζωστήρας,

 

 

γριππώδη συμπτώματα

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /οργανικό

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

σύστημα

 

n=288*

n=224

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

 

Συχνές:

 

Ουδετεροπενία, θρομβοπενία,

Εμπύρετη ουδετεροπενία,

 

 

λεμφοπενία, λευκοπενία

θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία

Λεμφοπενία, πετέχειες

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σύνδρομο προσομοιάζον με το σύνδρομο

Σύνδρομο προσομοιάζον με το

 

 

Cushing

σύνδρομο Cushing

Διαταραχή του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

Ανορεξία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος μειωμένο

 

μειωμένο

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Υποκαλιαιμία, αυξημένη αλκαλική

Υπεργλυκαιμία, αυξημένο σωματικό

 

 

φωσφατάση, αυξημένο σωματικό βάρος

βάρος

 

 

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Άγχος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία

Άγχος, κατάθλιψη, συναισθηματική

 

 

 

αστάθεια, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Διέγερση, απάθεια, διαταραχές

Ψευδαίσθηση, αμνησία

 

 

συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ψευδαίσθηση

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία

Σπασμοί, κεφαλαλγία

 

 

 

 

Συχνές:

 

Σπασμοί, μειωμένη συνείδηση, υπνηλία,

Ημιπάρεση, αφασία, διαταραχή

 

 

αφασία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,

ισορροπίας, υπνηλία, σύγχυση, ζάλη,

 

 

σύγχυση, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή

 

 

συγκέντρωσης, νευροπάθεια,

συγκέντρωσης, δυσφασία,

 

 

παραισθησία, διαταραχή λόγου, τρόμος

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

νευροπάθεια, περιφερική

 

 

 

νευροπάθεια, παραισθησία,

 

 

 

διαταραχή λόγου, τρόμος

Όχι συχνές:

 

Επιληπτική κατάσταση, εξωπυραμιδική

Ημιπληγία, αταξία, μη φυσιολογικός

 

 

διαταραχή, ημιπάρεση, αταξία, διαταραχή

συντονισμός, βάδισμα μη

 

 

νόησης, δυσφασία, βάδισμα μη

φυσιολογικό, υπεραισθησία,

 

 

φυσιολογικό, υπεραισθησία, υπαισθησία,

διαταραχή αισθητικότητας

 

 

νευρολογική διαταραχή (ΜΑΚ),

 

 

 

περιφερική νευροπάθεια

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Όραση θαμπή

Έλλειμμα στα οπτικά πεδία, όραση

 

 

 

θαμπή, διπλωπία

Όχι συχνές:

 

Ημιανοψία, οπτική οξύτητα μειωμένη,

Οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του

 

 

διαταραχή όρασης, έλλειμμα στα οπτικά

οφθαλμού, ξηροφθαλμία

 

 

πεδία, πόνος του οφθαλμού

 

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /οργανικό

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

σύστημα

n=288*

n=224

Συχνές:

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας,

 

 

εμβοές

Όχι συχνές:

Μέση ωτίτιδα, εμβοές, υπερακοϊα,

Κώφωση, ίλιγγος, ωταλγία

 

ωταλγία

 

 

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών

 

 

 

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Συχνές:

Αιμορραγία, οίδημα, οίδημα κάτω άκρου

Αιμορραγία, εν τω βάθει φλεβική

 

 

θρόμβωση, οίδημα κάτω άκρου

 

 

 

Όχι συχνές:

Εγκεφαλική αιμορραγία, υπέρταση

Πνευμονική εμβολή, οίδημα,

 

 

περιφερικό οίδημα

 

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια, βήχας

Δύσπνοια, βήχας

 

 

 

Όχι συχνές:

Πνευμονία, λοίμωξη ανώτερου

Πνευμονία, κολπίτιδα, λοίμωξη

 

αναπνευστικού συστήματος, ρινική

ανώτερου αναπνευστικού

 

συμφόρηση

συστήματος, βρογχίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος

 

 

 

Συχνές:

Στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

Στοματίτιδα, διάρροια, δυσπεψία,

 

δυσπεψία, δυσφαγία

δυσφαγία, ξηροστομία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Κοιλιακή διαστολή, ακράτεια

 

 

κοπράνων, διαταραχές του

 

 

γαστρεντερικού (ΜΑΚ),

 

 

γαστρεντερίτιδα, αιμορροΐδες

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

Εξάνθημα, αλωπεκία

Εξάνθημα, αλωπεκία

 

 

 

Συχνές:

Δερματίτιδα, ξηροδερμία, ερύθημα,

Ξηροδερμία, κνησμός

 

κνησμός

 

Όχι συχνές:

Αποφολίδωση δέρματος, αντίδραση από

Ερύθημα, μη φυσιολογική

 

φωτοευαισθησία, μη φυσιολογική

μελάγχρωση, εφίδρωση αυξημένη

 

μελάγχρωση

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

 

 

Συχνές:

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία

Μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία,

 

 

μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία

 

 

 

Όχι συχνές:

Μυοπάθεια, οσφυαλγία, μυοσκελετικός

Μυοπάθεια, οσφυαλγία

 

πόνος, μυαλγία

 

 

 

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

Πίνακας 4. Εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω θεραπείας κατά τη διάρκεια των φάσεων συγχορήγησης και μονοθεραπείας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Κατηγορία /οργανικό

 

TMZ + συγχορηγούμενη RT

Μονοθεραπεία TMZ

σύστημα

 

n=288*

n=224

Συχνές:

 

Συχνοουρία, ακράτεια ούρων

Ακράτεια ούρων

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

 

Δυσουρία

 

 

 

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ανικανότητα

Κολπική αιμορραγία, μηνορραγία,

 

 

 

αμηνόρροια, κολπίτιδα, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

 

Πολύ συχνές:

 

Κόπωση

Κόπωση

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

Αλλεργική αντίδραση, πυρετός,

 

 

μετακτινική βλάβη, οίδημα προσώπου,

μετακτινική βλάβη, άλγος, διαταραχή

 

 

άλγος, διαταραχή γεύσης

γεύσης

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Ασθένεια, έξαψη, εξάψεις, κατάσταση

Ασθένεια, οίδημα προσώπου,

 

 

επιδεινωθείσα, ρίγη, δυσχρωματισμός της

κατάσταση επιδεινωθείσα, ρίγη,

 

 

γλώσσας, παροσμία, δίψα

διαταραχή οδόντος

 

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

 

 

Συχνές:

 

Αυξημένη ALT

Αυξημένη ALT

 

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη

 

 

 

Gamma GT, αυξημένη AST

 

* Ένας ασθενής ο οποίος είχε τυχαιοποιηθεί στο σκέλος RT μόνον, έλαβε ΤΜΖ + RT.

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία και θρομβοπενία), η οποία είναι γνωστή τοξικότητα περιοριστική της δόσης για τους περισσότερους κυτταροτοξικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ΤΜΖ. Όταν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και ανεπιθύμητες ενέργειες συνδυάστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης συγχορήγησης και της φάσης μονοθεραπείας, παρατηρήθηκαν στο 8 % των ασθενών διαταραχές των ουδετερόφιλων Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που περιελάμβαναν ουδετεροπενικά συμβάματα. Θρομβοκυτταρικές διαταραχές Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, που περιελάμβαναν θρομβοπενικά συμβάματα παρατηρήθηκαν στο 14 % των ασθενών που έλαβαν ΤΜΖ.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Σε κλινικές δοκιμές, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συσχετίζονταν με την θεραπεία, ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, ειδικότερα ναυτία (43 %) και έμετος (36 %). Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις ήταν συνήθως 1ου ή 2ου βαθμού (0 - 5 περιστατικά εμέτου σε 24 ώρες) και ήταν είτε αυτοπεριοριζόμενες ή εύκολα ελεγχόμενες με τη συνήθη αντιεμετική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου ήταν 4 %.

Ο Πίνακας 5 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών για υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα και μετά την κυκλοφορία του Temodal.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες:

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

PCP

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία ή λεμφοπενία (βαθμού 3-4),

 

θρομβοπενία (βαθμού 3-4)

Όχι συχνές:

Πανκυτταροπενία, αναιμία (βαθμού 3-4), λευκοπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Πολύ συχνές:

Ανορεξία

Συχνές:

Μείωση σωματικού βάρους

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Συχνές:

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:

Διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Συχνές:

Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία

Πολύ σπάνιες:

Πολύμορφο ερύθημα, ερυθροδερμία, κνίδωση,

 

εξάνθημα

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

Πολύ συχνές:

Κόπωση

Συχνές:

Πυρετός, αδυναμία, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, άλγος,

 

αλλοίωση της γεύσης

Πολύ σπάνιες:

Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

 

αναφυλαξίας, αγγειοοίδημα

Εργαστηριακά αποτελέσματα

Θρομβοπενία και ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19 % και 17 % αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για κακόηθες γλοίωμα. Αυτό οδήγησε σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή/και διακοπή της ΤΜΖ σε 8 % και 4 % των ασθενών αντίστοιχα. Η μυελοκαταστολή ήταν προβλέψιμη (συνήθως στους πρώτους κύκλους, με το ναδίρ μεταξύ Ημέρας 21 και Ημέρας 28) και η ανάρρωση ήταν γρήγορη, συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις συσσωρευτικής μυελοκαταστολής. Η ύπαρξη θρομβοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και η ύπαρξη ουδετεροπενίας ή λευκοπενίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης.

Φύλο

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση ενός πληθυσμού με εμπειρία κλινικής δοκιμής υπήρχαν 101 θήλεα και 169 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί ουδετεροφίλων και 110 θήλεα και 174 άρρενα άτομα για τα οποία ήταν διαθέσιμοι οι χαμηλότεροι αριθμοί αιμοπεταλίων. Υπήρξαν υψηλότερα ποσοστά ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % έναντι 5 %, και

θρομβοπενίας (< 20 x 109/l), 9 % έναντι 3 %, στις γυναίκες έναντι των ανδρών στον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Σε μία ομάδα δεδομένων από 400 άτομα με υποτροπιάζον γλοίωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 8 % των θηλέων έναντι του 4 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 8 % των θηλέων έναντι του 3 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της

θεραπείας. Σε μία μελέτη 288 ατόμων με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ουδετεροπενία Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων και θρομβοπενία Βαθμού 4 στο 1 % των θηλέων έναντι του 0 % των αρρένων ατόμων στον πρώτο κύκλο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Παρ' όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η ανοχή στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδια με εκείνη στους ενήλικες. Η ασφάλεια της TMZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία από κλινικές δοκιμές με IV

Το Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση ελευθερώνει ισοδύναμη δόση TMZ και έκθεση στην τεμοζολομίδη και στον ενεργό μεταβολίτη της MTIC όπως τα αντίστοιχα σκληρά καψάκια Temodal (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των δύο μελετών με την ενδοφλέβια μορφή (n=35) αλλά όχι στις μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν σκληρά καψάκια, ήταν αντιδράσεις της θέσης έγχυσης: άλγος, ερεθισμός, κνησμός, θερμότητα, διόγκωση και ερύθημα, καθώς και αιμάτωμα.

Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν ταυτοποιηθεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία:

Πίνακας 6. Περίληψη των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν με την τεμοζολομίδη μετά την κυκλοφορία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*

 

Όχι συχνές:

λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση

 

λοίμωξης όπως του κυτταρομεγαλοϊού, ιού της

 

ηπατίτιδας Β, ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ σπάνιες:

παρατεταμένη πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

 

 

Πολύ σπάνιες:

μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), δευτερογενείς

 

κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελογενούς

 

λευχαιμίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος*

Όχι συχνές:

άποιος διαβήτης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Πολύ σπάνιες:

διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονίτιδα, πνευμονική

 

ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων*

Συχνές:

αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων

 

 

Όχι συχνές;

υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση, ηπατίτιδα

 

ηπατική κάκωση, ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

Πολύ σπάνιες:

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο

 

Stevens-Johnson

Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία κατάληξη

* Συχνότητες υπολογισμένες βάσει σχετικών κλινικών δοκιμών

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις των 500, 750, 1.000 και 1.250 mg/m2 (συνολική δόση ανά κύκλο σε 5 ημέρες) έχουν αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν αιματολογική και αναφέρθηκε σε κάθε δόση αλλά αναμένεται να είναι περισσότερο σοβαρή σε υψηλότερες δόσεις. Η υπερβολική δόση των 10.000 mg (συνολική δόση ενός μόνο κύκλου, διάρκειας 5 ημερών) ελήφθη από έναν ασθενή και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν πανκυτταροπενία, πυρεξία, πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατος. Υπάρχουν αναφορές ασθενών, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση για περισσότερο από 5 ημέρες θεραπείας (μέχρι και 64 ημέρες) με αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλάμβαναν καταστολή του μυελού των οστών, με ή χωρίς λοίμωξη, σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρή και παρατεταμένη και με κατάληξη το θάνατο. Στην περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, χρειάζεται αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να παρέχονται υποστηρικτικά μέτρα εάν κρίνεται απαραίτητο.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες - Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς το δραστικό μονομεθυλ τριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση να συμβαίνει επίσης στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση του προϊόντος μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ΤΜΖ + RT (n=287) ή μόνο RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους ΤΜΖ + RT έλαβαν συγχορηγούμενη ΤΜΖ (75 mg/m2) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με ΤΜΖ (150 - 200 mg/m2) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με ΤΜΖ.

ΗΤΜΖ χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57 %) στο σκέλος με RT μόνον, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22 %) στο σκέλος ΤΜΖ + RT.

Ησχέση κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση ήταν 1,59 (95 % CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της ΤΜΖ. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26 % έναντι 10 %) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + ΤΜΖ. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης

ΤΜΖ στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με ΤΜΖ στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο

πολύμορφο γλοιοβλάστωμα απέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) συγκριτικά με την RT μόνον (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για ολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν ήταν ακόλουθα στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι πρόοδο της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή σε εξέλιξη κακόηθες γλοίωμα

Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και RT, εξήχθησαν από δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος ΤΜΖ. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29 % έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή της ΤΜΖ έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67 % έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο δοκιμές, το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) που καθοριζόταν με τομογραφίες MRI ή νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 19 %, η διάμεση ελεύθερη προόδου επιβίωση ήταν 2,1 μήνες και η συνολική διάμεση επιβίωση 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8 %.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη από δραστική ουσία δοκιμή, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ΤΜΖ από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8 %, αντίστοιχα - x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες στην ΤΜΖ και στην προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες το ποσοστό των ασθενών που επιβίωναν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ΤΜΖ (60 %) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44 %) (x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν KPS ≥ 80.

Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την ΤΜΖ σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης επίδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την πρόοδο σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την ΤΜΖ σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα

Σε μία πολυκεντρική, προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης ΤΜΖ στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η PFS στους 6 μήνες ήταν 46 %. Η διάμεση PFS ήταν 5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35 % (13 πλήρεις ανταποκρίσεις και 43 μερικές ανταποκρίσεις) για τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44 % με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ήταν όμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς πρόοδο συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση η βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η από του στόματος TMZ έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην TMZ είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ΤΜΖ υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1- υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο- ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), ένα γνωστό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του πυρηνικού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι το ενεργό αλκυλιωτικό συστατικό. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της ΤΜΖ, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι

~ 2,4 % και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t1/2 του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της ΤΜΖ, 1,8 hr.

Σε μία ανοιχτή, διπλά διασταυρούμενη μελέτη βιοϊσοδυναμίας της φαρμακοκινητικής της από στόματος και ενδοφλέβιας ΤΜΖ σε ασθενείς με πρωτοπαθείς κακοήθειες του κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS), το Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση που χορηγήθηκε για

90 λεπτά βρέθηκε να είναι βιοϊσοδύναμο για τη Cmax και την AUC της ΤΜΖ και του MTIC συγκριτικά με τα σκληρά καψάκια Temodal, μετά από χορήγηση δόσης 150 mg/m2. Οι μέσες τιμές της Cmax για

την ΤΜΖ και το MTIC ήταν 7,4 µg/ml και 320 ng/ml, αντιστοίχως, μετά από 90 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης. Οι μέσες τιμές της AUC (0 ) για την ΤΜΖ και το MTIC ήταν 25 µg•h/ml και

1.004 ng•h/ml, αντιστοίχως.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η ΤΜΖ απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά της ώρας μετά από τη χορήγηση (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρας). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C ΤΜΖ, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση ήταν 0,8 % υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η ΤΜΖ εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10 % έως 20 %) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες.

Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ΤΜΖ διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διαπερατότητα στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή, η έκθεση

του CSF βασιζόμενη στην AUC της ΤΜΖ ήταν περίπου το 30 % αυτής στο πλάσμα, που είναι συμβατό με δεδομένα σε πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5 % έως 10 % της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολαμίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιούμενοι πολικοί μεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η απομάκρυνση από το πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση της φαρμακοκινητικής της ΤΜΖ στον πληθυσμό αποκάλυψε ότι η αποβολή της ΤΜΖ στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη, τα προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m2 ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε ένα μόνο κύκλο (5 ημέρες χορήγησης, 23 ημέρες χωρίς θεραπεία), σε 3 και σε 6 κύκλους πραγματοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι πρωταρχικοί στόχοι της τοξικότητας περιελάμβαναν τον μυελό των οστών, το λεμφοδικτυοκυτταρικό σύστημα, τους όρχεις, τη γαστρεντερική οδό και σε υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ήταν θανατηφόρες στο 60 % έως 100 % των επίμυων και των σκύλων που δοκιμάστηκαν, εμφανίστηκε εκφυλισμός του αμφιβληστροειδή. Για τις περισσότερες από τις τοξικότητες υπάρχουν στοιχεία ότι είναι αναστρέψιμες, εξαιρουμένων των ανεπιθύμητων ενεργειών στο αναπαραγωγικό σύστημα των ανδρών και του εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς. Παρ’ όλα αυτά, επειδή οι δόσεις που σχετίζονταν με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς ήταν στα επίπεδα της θανατηφόρου δόσης και δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια δράση σε κλινικές μελέτες, τα ευρήματα αυτά δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Η ΤΜΖ είναι εμβρυοτοξικός, τερατογόνος και γονοτοξικός αλκυλιωτικός παράγοντας. Η ΤΜΖ είναι περισσότερο τοξική στους επίμυες και στους σκύλους απ’ ότι στον άνθρωπο, και η κλινική δόση προσεγγίζει την ελάχιστη θανατηφόρο δόση στους επίμυες και τους σκύλους. Οι συσχετιζόμενες με τη δόση μειώσεις των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων φαίνεται ότι είναι ευαίσθητοι δείκτες της τοξικότητας. Μια ποικιλία νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινωμάτων του μαστού, του κερατοακανθώματος του δέρματος και του αδενώματος των βασικών κυττάρων παρατηρήθηκε στη μελέτη 6 κύκλων σε επίμυες ενώ σε μελέτες σε σκύλους δεν παρατηρήθηκαν όγκοι ή προ- νεοπλασματικές μεταβολές. Οι επίμυες εμφανίζονται ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ογκογεννετικές δράσεις της ΤΜΖ, με την εμφάνιση των πρώτων όγκων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της δόσης. Αυτή η περίοδος λανθάνουσας κατάστασης; είναι πολύ μικρή, ακόμα και για έναν αλκυλιωτικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Ames/salmonella και για χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις των Ανθρώπινων Λεμφοκυττάρων του Περιφερικού Αίματος (HPBL) έδειξαν θετική μεταλλαξιγόνο ανταπόκριση.

Η ενδοφλέβια μορφή προκάλεσε τοπικό ερεθισμό στη θέση της ένεσης και στα κουνέλια και στους επίμυες. Ο ερεθισμός ήταν παροδικός και δεν σχετίστηκε με μακροχρόνια βλάβη των ιστών.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (Ε421) Θρεονίνη Πολυσορβικό 80

Νάτριο κιτρικό (για ρύθμιση του pH)

Πυκνό υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο: 4 χρόνια

Ανασυσταθέν διάλυμα:

Μετά την ανασύσταση η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση αποδείχθηκε για 14 ώρες στους 25 C, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση είναι στην αρμοδιότητα του χρήστη και κανονικά δεν θα είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2 έως 8 C, εκτός κι αν η ανασύσταση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και εγκεκριμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C – 8 C).

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταθέντος φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανές γυάλινο φιαλίδιο τύπου I πωματισμένο με ελαστικό πώμα βρωμοβουτυλίου και κάψες αλουμινίου με κάλυμμα που ανοίγει χρώματος ροδακινί. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg TMZ.

Το Temodal 2,5 mg/ml διατίθεται ως συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Χρειάζεται προσοχή κατά τον χειρισμό του Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση. Η χρήση γαντιών και άσηπτης τεχνικής είναι απαραίτητη. Εάν το Temodal 2,5 mg/ml έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, θα πρέπει να ξεπλυθεί αμέσως και επιμελώς με σαπούνι και νερό.

Κάθε φιαλίδιο πρέπει να ανασυστάται με 41 ml αποστειρωμένου ενέσιμου ύδατος. Το προκύπτον διάλυμα περιέχει 2,5 mg/ml ΤΜΖ. Τα φιαλίδια θα πρέπει να ανακινούνται ελαφρά και να μην αναταράσσονται. Το διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται και όποιο φιαλίδιο περιέχει ορατή σωματιδιακή ύλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Ένας όγκος μέχρι 40 ml ανασυσταθέντος διαλύματος θα πρέπει να αναρροφάται, σύμφωνα με τη συνολικά συνταγογραφούμενη δόση και μεταφέρεται μέσα σε έναν άδειο σάκο έγχυσης 250 ml (από PVC ή πολυολεφίνη). Ο σωλήνας της αντλίας θα πρέπει να προσαρμόζεται στο σάκο, να αφαιρείται ο αέρας από το σωλήνα και μετά να πωματίζεται. Το Temodal 2,5 mg/ml πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση μόνο για μία περίοδο 90 λεπτών.

Το Temodal 2,5 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση μπορεί να χορηγηθεί από την ίδια γραμμή ενδοφλέβιας έγχυσης μαζί με ενέσιμο διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9%. Είναι μη συμβατό με διαλύματα δεξτρόζης.

Ελλείψει πρόσθετων δεδομένων, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή να εγχύεται ταυτόχρονα μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας οδού.