Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01BC53

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουTeysuno
Κωδικός ATCL01BC53
Ουσίαtegafur / gimeracil / oteracil
ΚατασκευαστήςNordic Group BV

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg σκληρά καψάκια

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 15 mg τεγαφούρης, 4,35 mg γιμερακίλης και 11,8 mg οτερακίλης (ως καλιούχο άλας).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 70,2 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Το καψάκιο έχει αδιαφανές λευκό σώμα και αδιαφανές καστανόχρωμο κάλυμμα που φέρει την επισήμανση «TC448» σε γκρίζο χρώμα.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Teysuno ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Teysuno πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο γιατρό, ο οποίος έχει εμπειρία στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο με χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη καθιερωμένη δόση του Teysuno, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη, είναι 25 mg/m2 (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη) δύο φορές ημερησίως, πρωί και βράδυ, για

21 συνεχόμενες μέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες ανάπαυσης (1 κύκλος θεραπείας). Αυτός ο κύκλος θεραπείας επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Οι συνήθεις και μειωμένες δόσεις Teysuno και σισπλατίνης και οι υπολογισμοί με βάση την επιφάνεια σώματος (ΕΣ) για δόσεις Teysuno χορηγούμενου σε συνδυασμό με σισπλατίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και Πίνακα 2, αντίστοιχα. Η ΕΣ του ασθενούς πρέπει να υπολογιστεί εκ νέου και η δόση Teysuno να προσαρμοστεί αναλόγως, αν το σωματικό βάρος του ασθενούς αυξηθεί ή μειωθεί κατά ≥10% σε σύγκριση με αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τον προηγούμενο υπολογισμό της ΕΣ και είναι σαφές ότι η μεταβολή δεν σχετίζεται με κατακράτηση υγρών.

Η συνιστώμενη δόση σισπλατίνης με αυτό το σχήμα είναι 75 mg/m2 χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Η σισπλατίνη θα πρέπει να διακόπτεται μετά από 6 κύκλους χωρίς διακοπή του Teysuno. Σε περίπτωση διακοπής της σισπλατίνης πριν ολοκληρωθούν 6 κύκλοι, η μονοθεραπεία με Teysuno μπορεί να επαναρχίσει, όταν πληρούνται τα κριτήρια επανέναρξής της.

Οι ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να υποβάλλονται συχνά σε εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων αιματολογικών, ηπατικής λειτουργίας, νεφρικής λειτουργίας και

ηλεκτρολυτών του ορού. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί, εάν παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα.

Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της σισπλατίνης σχετικά με την προθεραπευτική υπερενυδάτωση.

Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγούνται συνταγές εξωτερικού ασθενή για αντιεμετικά και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα.

Δόσεις Teysuno

Πίνακας 1: Συνήθης δόση και επιτρεπόμενες μειώσεις δόσεων για το Teysuno ή/και τη σισπλατίνη

Φαρμακευτικό

Συνήθης δόση

 

Μειωμένη δόση 1

 

Μειωμένη δόση 2

προϊόν

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

Teysuno

25α

20α

15α

ή/και

 

 

 

 

 

Σισπλατίνη

α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη.

Υπολογισμός δόσης Teysuno

Πίνακας 2: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης με βάση την επιφάνεια σώματος (m2)

Δόση Teysuno

Κάθε δόση σε

Συνολική

Αριθμός καψακίων για κάθε δόση

 

mgα

ημερήσια δόση

(2 δόσεις/ημέρα)

 

 

σε mgα

 

 

Συνήθης δόσηα: 25 mg/m2

 

 

καψάκιοα 15 mg

καψάκιοα 20 mg

 

 

 

(καστανό/λευκό)

(λευκό)

ΕΣ 2,30 m2

ΕΣ = 2,10 - 2,29 m2

ΕΣ = 1,90 - 2,09 m2

ΕΣ = 1,70 - 1,89 m2

ΕΣ = 1,50 - 1,69 m2

ΕΣ = 1,30 - 1,49 m2

ΕΣ ≤ 1,29 m2

Πρώτη μείωση δόσηςα: σε 20 mg/m2

 

 

 

ΕΣ 2,13 m2

ΕΣ = 1,88 - 2,12 m2

ΕΣ = 1,63 - 1,87 m2

ΕΣ = 1,30 - 1,62 m2

ΕΣ ≤ 1,29 m2

Δεύτερη μείωση δόσηςα: σε 15 mg/m2

 

 

 

ΕΣ 2,17 m2

ΕΣ = 1,67 - 2,16 m2

ΕΣ = 1,30 - 1,66 m2

ΕΣ ≤ 1,29 m2

Υπολογίζετε το ΕΣ με ακρίβεια 2 δεκαδικών ψηφίων. α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη.

Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της αγωγής

Γενικά

Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση του Teysuno πρέπει να αντιμετωπισθεί με συμπτωματική αγωγή ή/και διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Teysuno θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους κινδύνους και να καθοδηγούνται να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους άμεσα, εάν εμφανιστεί μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα.

Δόσεις που παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται, και σε περίπτωση που ένας ασθενής κάνει έμετο μετά τη λήψη μιας δόσης, η δόση αυτή δεν θα πρέπει να αντικατασταθεί.

Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί η συνιστώμενη δόση, δε θα πρέπει να αυξηθεί αργότερα.

Κριτήρια τροποποίησης της δοσολογίας Teysuno

Τροποποιήσεις της δοσολογίας για λόγους τοξικότητας θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τους Πίνακες 1, 3, 4, και 5. Σε περίπτωση τοξικότητας μπορούν να εφαρμοστούν το μέγιστο δύο διαδοχικές μειώσεις δόσης, για κάθε φαρμακευτικό προϊόν, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Κάθε μείωση έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της δόσης κατά περίπου 20-25%. Βλέπε Πίνακα 2 για λεπτομέρειες σχετικά με τον αριθμό των καψακίων Teysuno που θα πρέπει να χορηγούνται σε κάθε επίπεδο δόσης. Σχετικά με τα ελάχιστα κριτήρια για επανέναρξη της αγωγής με Teysuno, βλέπε Πίνακα 6.

Τροποποιήσεις της δοσολογίας Teysuno για λόγους τοξικότητας, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη, μπορούν να γίνουν με δύο τρόπους.

Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων

Το Teysuno θα πρέπει να χορηγείται μόνο τις Μέρες 1 έως 21 κάθε κύκλου, δηλαδή, η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται τις Μέρες 22 έως 28 ενός κύκλου. Ημέρες θεραπείας που απολέσθηκαν σε ένα κύκλο, επειδή το φαρμακευτικό προϊόν δεν χορηγήθηκε για λόγους τοξικότητας, δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται.

Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας, η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται για κάθε μεμονωμένο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο θεωρείται αιτιωδώς σχετιζόμενο με την τοξικότητα, εάν είναι δυνατή τέτοιου είδους διάκριση. Εάν αμφότερα τα φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται ότι προκαλούν την τοξικότητα ή εάν δεν είναι δυνατό γίνει διάκριση, τότε μείωση της δόσης θα πρέπει να γίνει και για τα δύο σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα μείωσης της δόσης.

Κατά την έναρξη επακόλουθων κύκλων θεραπείας

Εάν ενδείκνυται καθυστέρηση της αγωγής είτε για το Teysuno είτε για τη σισπλατίνη, τότε η χορήγηση και των δύο φαρμάκων θα πρέπει να καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης και των δύο, εκτός εάν η χορήγηση ενός εκ των φαρμακευτικών προϊόντων έχει μόνιμα διακοπεί.

Τροποποιήσεις της δοσολογίας Teysuno για λόγους ανεπιθύμητων αντιδράσεων γενικά, με εξαίρεση αιματολογικές και νεφρικές τοξικότητες

Πίνακας 3: Πρόγραμμα μείωσης της δοσολογίας Teysuno λόγω σχετιζόμενων με την αγωγή τοξικοτήτων γενικά, με εξαίρεση αιματολογικές και νεφρικές τοξικότητες

Βαθμοί

Μεταβολές της δοσολογίας Teysuno

Προσαρμογή της

τοξικότηταςα

κατά τη διάρκεια ενός κύκλου αγωγής

δοσολογίας Teysuno για την

 

21 ημερών

επόμενη δόση/επόμενο

 

 

κύκλο

Bαθμός 1

 

 

Οποιαδήποτε

Διατηρήστε την θεραπεία στο ίδιο επίπεδο

Καμία

εμφάνιση

δόσης

 

Βαθμός 2β,γ

 

 

Οποιαδήποτε

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την

Καμία

εμφάνιση

εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1

 

Βαθμός 3 ή υψηλότεροςγ

 

Πρώτη εμφάνιση

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την

Μειώστε κατά 1 επίπεδο

 

εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1

δόσης από το προηγούμενο

 

 

επίπεδο

Δεύτερη εμφάνιση

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την

Μειώστε κατά 1 επίπεδο

 

εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1

δόσης από το προηγούμενο

 

 

επίπεδο

Τρίτη εμφάνιση

Διακόψτε την αγωγή

Διακόψτε την αγωγή

α Σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) του Προγράμματος Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου

(Cancer Therapy Evaluation Program), US National Cancer Institute, έκδοση 3.0.

β Για Βαθμού 2 ναυτία ή/και έμετο, η αντιεμετική αγωγή θα πρέπει να βελτιστοποιείται πριν την διακοπή του Teysuno.

γ Κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν την θεραπεία χωρίς μείωση ή διακοπή λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων (ανεξαρτήτως βαθμού) που θεωρείται απίθανο να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή (π.χ., αλωπεκία, αλλαγές στην σεξουαλική λειτουργία και ξηροδερμία).

Τροποποίηση της δοσολογίας λόγω νεφρικών τοξικοτήτων

Η κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) πρέπει να προσδιορίζεται την Ημέρα 1, για κάθε κύκλο πριν την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 4: Τροποποίηση της δοσολογίας Teysuno και σισπλατίνης σύμφωνα με τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη ενός κύκλου θεραπείας

 

Κάθαρση

Τροποποίηση της δοσολογίας

Τροποποίηση της δοσολογίας

 

κρεατινίνης

Teysuno κατά την έναρξη ενός

σισπλατίνης κατά την έναρξη ενός

 

 

κύκλου αγωγής

κύκλου αγωγής

 

≥50 ml/min

Καμία τροποποίηση της δοσολογίας

Καμία τροποποίηση της δοσολογίας

 

30 έως

Αρχίστε την θεραπεία μειώνοντας

Αρχίστε την αγωγή σισπλατίνης με

 

49 ml/min

την δόση κατά ένα επίπεδο

δόση μειωμένη κατά 50% σε σχέση

 

 

 

με τον προηγούμενο κύκλο

 

<30 ml/minα

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρις

Αναστείλατε την αγωγή με

 

 

ότου να ικανοποιείται το κριτήριο

σισπλατίνη μέχρις ότου να

 

 

επανέναρξης (≥30 ml/min) και

ικανοποιείται το κριτήριο

 

 

κατόπιν αρχίστε την θεραπεία

επανέναρξης (≥30 ml/min) και

 

 

μειώνοντας την δόση κατά ένα

κατόπιν αρχίστε την αγωγή με δόση

 

 

επίπεδο

μειωμένη κατά 50% σε σχέση με τον

 

 

 

προηγούμενο κύκλο

 

α Η θεραπεία δε συνιστάται για ασθενείς με CrCl <30 ml/min εκτός εάν τα οφέλη από τη θεραπεία με

 

Teysuno υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους . Για καθοδήγηση ανατρέξτε στο «Τροποποιήσεις της

 

δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς / Νεφρική ανεπάρκεια».

 

Τροποποίηση της δοσολογίας λόγω αιματολογικών τοξικοτήτων

Πίνακας 5: Αιματολογικές τοξικότητες λόγω των οποίων η αγωγή με Teysuno θα πρέπει να διακοπεί

 

Μονάδες

Ουδετερόφιλα

Αιμοπετάλι

Αιμοσφαιρίν

Τροποποίηση δοσολογίας

 

 

 

α

η

Teysuno

 

 

 

 

 

Αναστείλατε την αγωγή μέχρις

 

IU

<0,5 x 109/l

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

ότου να ικανοποιείται το

 

 

 

 

 

κριτήριο επανέναρξης (βλέπε

 

 

 

 

 

Πίνακα 6) και κατόπιν

 

 

 

 

 

επανεκκινήστε την θεραπεία

 

 

 

 

 

μειώνοντας την δόση κατά ένα

 

 

 

 

 

επίπεδο

Κριτήρια επανέναρξης της αγωγής με Teysuno

 

 

Πίνακας 6: Ελάχιστα κριτήρια για την επανέναρξη της αγωγής με Teysuno μετά από διακοπή λόγω τοξικότητας

Μη αιματολογικά

Αιματολογικά

Αρχική ή Βαθμός 1

Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100 x 109/l

Υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης

Ουδετερόφιλα ≥1,5 x 109/l

≥30 ml/minα

Αιμοσφαιρίνη ≥6,2 mmol/l

Η CrCl πρέπει να υπολογίζεται στην αρχή κάθε κύκλου πριν την έναρξη της θεραπείας με

Teysuno την Ημέρα 1.

α Η θεραπεία δε συνιστάται για ασθενείς με CrCl <30 ml/min εκτός εάν τα οφέλη από τη θεραπεία με Teysuno υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους. Για καθοδήγηση ανατρέξτε στο «Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς / Νεφρική ανεπάρκεια».

Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς

Νεφρική ανεπάρκεια

Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 51 έως 80 ml/min)

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min)

Ησυνιστώμενη συνήθης δόση για ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είναι 20 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη) (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.2).

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl κάτω των 30 ml/min)

Παρόλο που θα αναμένοταν σε γενικές γραμμές παρόμοια ημερήσια έκθεση στη 5-FU σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε δόση 20 mg/m2 άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 30 mg/m2 δις ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2), η χορήγηση Teysuno δεν συνιστάται λόγω της πιθανώς υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση Teysuno σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηλικιωμένοι

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ηπατική ανεπάρκεια

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Εθνικότητα

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς ασιατικής εθνικότητας (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Teysuno στα παιδιά και τους εφήβους κάτω από 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Κατά συνέπεια, το Teysuno δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος με νερό τουλάχιστον μία ώρα πριν ή μία ώρα μετά από το γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία σε κάποια από τις δραστικές ουσίες (τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιστορικό σοβαρών και μη-αναμενόμενων αντιδράσεων στην αγωγή με φθοριοπυριμιδίνη.

Γνωστή έλλειψη διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD).

Κύηση και θηλασμός.

Σοβαρής μορφής καταστολή του μυελού των οστών (σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία, βλέπε παράγραφο 4.2. Πίνακα 5).

Νεφρική νόσος τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση.

Συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών με το Teysuno.

Αγωγή σε διάστημα μικρότερο των 4 εβδομάδων με αναστολείς της DPD, συμπεριλαμβανομένης της σοριβουδίνης ή των χημικά συγγενών αναλόγων της, όπως της βριβουδίνης.

Αντενδείξεις για τη σισπλατίνη: ανατρέξτε στην ΠΧΠ της σισπλατίνης.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι δοσοπεριοριστικές τοξικότητες περιλαμβάνουν τη διάρροια και την αφυδάτωση. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αναστρέψιμες και μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμπτωματική θεραπεία, διακοπές της χορήγησης και μειώσεις της δόσης.

Καταστολή του μυελού των οστών

Μεταξύ ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη έχει αναφερθεί σχετιζόμενη με την θεραπεία καταστολή του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, λευκοπενίας, θρομβοπενίας, αναιμίας, και πανκυτταροπενίας. Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιμώξεις και τον κίνδυνο άλλων επιπλοκών της ουδετεροπενίας και να ακολουθούν την ενδεικνυόμενη ιατρικά αγωγή (π.χ., με αντιβιοτικά, παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων [G-CSF]). Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η δοσολογία θα πρέπει να τροποποιείται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.

Διάρροια

Ασθενείς με διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να τους χορηγούνται υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατωθούν. Προληπτική θεραπεία για τη διάρροια θα πρέπει να χορηγείται ως ενδείκνυται. Συνήθης αντιδιαρροϊκή αγωγή (π.χ. λοπεραμίδη) και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών/ηλεκτρολυτών θα πρέπει να ξεκινά νωρίς μόλις εμφανιστεί διάρροια. Διακοπή/προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται με την εμφάνιση διάρροιας Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, αν τα συμπτώματα επιμένουν παρά την χορήγηση ικανοποιητικής θεραπείας.

Αφυδάτωση

Η αφυδάτωση και τυχόν σχετιζόμενες με αυτήν διαταραχές των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να προλαμβάνονται ή να διορθώνονται με την εκδήλωσή τους. Ασθενείς με ανορεξία, εξασθένιση, ναυτία, έμετο, διάρροια, στοματίτιδα, και γαστρεντερική απόφραξη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία αφυδάτωσης. Η αφυδάτωση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά με επανυδάτωση και άλλα κατάλληλα μέτρα. Εάν εμφανιστεί αφυδάτωση Βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να διορθώνεται. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να επαναρχίζει, μέχρις ότου η αφυδάτωση και οι υποκείμενες αιτίες της να διορθωθούν ή να ελεγχθούν επαρκώς. Τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζονται για την πυροδοτούσα ανεπιθύμητη αντίδραση όπως απαιτείται (βλέπε παράγραφο 4.2)

Νεφρική τοξικότητα

Η αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη μπορεί να σχετίζεται με μια παροδική μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η οποία προκαλείται κυρίως από προνεφρικούς παράγοντες (π.χ., αφυδάτωση, ανισορροπία ηλεκτρολυτών, κλπ). Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου, όπως αυξημένη κρεατινίνη αίματος, μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης, τοξική νεφροπάθεια και οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Για την ανίχνευση πρώιμων αλλαγών της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής, οι παράμετροι της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ., κρεατινίνη ορού, CrCl). Εάν παρατηρείται επιδείνωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η δόση Teysuno ή/και σισπλατίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τον Πίνακα 4, και να λαμβάνονται τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηαφυδάτωση και η διάρροια ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφρικής τοξικότητας για τη σισπλατίνη. Θα πρέπει να ακολουθείται υπερυδάτωση (αναγκαστική διούρηση) σύμφωνα με την ΠΧΠ της σισπλατίνης, για να μειωθεί ο κίνδυνος νεφρικής τοξικότητας που σχετίζεται με την αγωγή με σισπλατίνη.

Ηγιμερακίλη αυξάνει την έκθεση στη 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) μέσω της αναστολής της DPD, του κύριου ενζύμου για το μεταβολισμό της 5-FU. Η γιμερακίλη αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά

(βλέπε παράγραφο 5.2). Έτσι, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η νεφρική κάθαρση της γιμερακίλης μειώνεται, και συνεπώς αυξάνεται η έκθεση στη 5-FU. Οι σχετιζόμενες με την αγωγή τοξικότητες αναμένεται να αυξηθούν με αυξανόμενη έκθεση στη 5-FU (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια

Η θεραπεία με Teysuno δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της πιθανώς υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος και της πιθανότητας μη αναμενόμενα υψηλότερης έκθεσης στη 5-FU ως αποτέλεσμα διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Οφθαλμική τοξικότητα

Οι πιο συχνά σχετιζόμενες με την αγωγή οφθαλμικές παθήσεις μεταξύ ασθενών σε μελέτες στην Ευρώπη/στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΕΕ/ΗΠΑ), οι οποίοι έλαβαν αγωγή Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν διαταραχές του δακρυϊκού συστήματος (8,8%), συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης δακρύρροιας, ξηροφθαλμίας και επίκτητης στένωσης του δακρυϊκού πόρου (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι περισσότερες οφθαλμικές αντιδράσεις υποχωρούν ή βελτιώνονται με τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος και την κατάλληλη θεραπεία (ενστάλαξη τεχνητών δακρύων, αντιβιοτικές οφθαλμικές σταγόνες, εμφύτευση σωληνίσκων από γυαλί ή σιλικόνη στα δακρυϊκά σημεία ή στους δακρυϊκούς πόρους, ή/και η χρήση γυαλιών οράσεως αντί φακών επαφής). Πρέπει να καταβάλλονται προσπάθειες για να εξασφαλιστεί η έγκαιρη ανίχνευση των οφθαλμικών αντιδράσεων,

συμπεριλαμβανομένης μιας έγκαιρης προσφυγής σε οφθαλμίατρο σε περίπτωση επίμονων οφθαλμικών συμπτωμάτων ή συμπτωμάτων που περιορίζουν την όραση όπως δακρύρροια ή συμπτώματα του κερατοειδούς.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της σισπλατίνης σχετικά με τις οφθαλμικές διαταραχές που παρατηρούνται κατά την θεραπεία με σισπλατίνη.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου

Η ανταπόκριση στα αντιπηκτικά των ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή από του στόματος με κουμαρινικά παράγωγα (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση για το χρόνο προθρομβίνης [INR] ή χρόνος προθρομβίνης [PT]) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η δόση του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η χρήση κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικού σε κλινικές δοκιμές έχει συσχετισθεί με αυξημένο INR και γαστρεντερική αιμορραγία, αιμορραγική διάθεση, αιματουρία και αναιμία σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με Teysuno.

Επαγωγείς της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD)

Εάν χορηγηθεί ένας επαγωγέας της DPD ταυτόχρονα με το Teysuno, ενδέχεται η έκθεση στη 5-FU να μην επιτύχει το αποτελεσματικό επίπεδο. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν μέχρι τώρα γνωστοί επαγωγείς της DPD, η αλληλεπίδραση μεταξύ ενός επαγωγέα της DPD και του Teysuno δεν μπορεί να αξιολογηθεί.

Αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA

To Teysuno δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου με αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA. Η συσχέτιση ευαισθησίας στη 5-FU και αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο δεν είναι σαφής και η συσχέτιση Teysuno και αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA στο γαστρικό καρκίνο είναι άγνωστη.

Δυσανεξία/δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Άλλες από του στόματος φθοριοπυριμιδίνες

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες κλινικές δοκιμές οι οποίες να συγκρίνουν το Teysuno με άλλες από του στόματος ενώσεις 5-FU. Συνεπώς, το Teysuno δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο άλλων από του στόματος προϊόντων 5-FU.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς.

Άλλες φθοριοπυριμιδίνες

Η συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών όπως καπεσιταβίνη, 5-FU, τεγαφούρη, ή φλουκυτοσίνη μπορεί να οδηγήσει σε επιπρόσθετες τοξικότητες, και αντενδείκνυται. Συνιστάται μια ελάχιστη περίοδος έκπλυσης 7 ημερών μεταξύ της χορήγησης του Teysuno και άλλων φθοριοπυριμιδινών. Η περίοδος έκπλυσης που περιγράφεται στην ΠΧΠ άλλων φαρμακευτικών προϊόντων φθοριοπυριμιδίνης θα πρέπει να ακολουθείται σε περίπτωση που η χορήγηση του Teysuno έπεται της χορήγησης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων φθοριοπυριμιδίνης.

Σοριβουδίνη και βριβουδίνη

Η σοριβουδίνη και τα χημικά συγγενή της ανάλογα όπως η βριβουδίνη αναστέλλουν μη αναστρέψιμα την DPD, με αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της έκθεσης στη 5-FU. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες κλινικά σημαντικές τοξικότητες σχετιζόμενες με την φθοριοπυριμιδίνη, με πιθανά θανατηφόρο έκβαση. Το Teysuno δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με σοριβουδίνη ή βριβουδίνη, ή εντός διαστήματος 4 εβδομάδων από την τελευταία δόση σοριβουδίνης ή βριβουδίνης.

Αναστολείς του CYP2A6

Καθώς το CYP2A6 είναι το κύριο ένζυμο υπεύθυνο για τη μετατροπή της τεγαφούρης προς 5-FU, η συγχορήγηση ενός γνωστού αναστολέα του CYP2A6 και Teysuno θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η αποτελεσματικότητα του Teysuno θα μπορούσε να μειωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2).

Φολινικός εστέρας/φολινικό οξύ

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του φολινικού οξέος ως συνοδού αγωγής με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, οι μεταβολίτες φολινικών εστέρων/φολινικού οξέος σχηματίζουν μια τριαδική δομή με τη θυμιδιλική συνθετάση και τη μονοφωσφορική φθοριοδεοξυουριδίνη (FdUMP), αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU. Συνιστάται προσοχή, καθώς είναι γνωστό ότι το φολινικό οξύ ενισχύει τη δράση της 5-FU.

Νιτροϊμιδαζόλες, συμπεριλαμβανομένων της μετρονιδαζόλης και της μισονιδαζόλης

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση νιτροϊμιδαζολών με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, οι νιτροϊμιδαζόλες ενδέχεται να μειώσουν την κάθαρση της 5-FU, και επομένως να αυξήσουν τα επίπεδα της 5-FU στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Μεθοτρεξάτη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη συγχορήγηση μεθοτρεξάτης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, τα πολυγλουταμινικά παράγωγα της μεθοτρεξάτης αναστέλλουν τη θυμιδιλική συνθετάση και τη διυδροφολική αναγωγάση, αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Κλοζαπίνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση κλοζαπίνης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, εξαιτίας δυνατών συνεργιστικών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων (μυελοτοξικότητα), συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα αιματολογικής τοξικότητας του Teysuno.

Σιμετιδίνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση σιμετιδίνης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, συγχορήγηση ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση και, κατά συνέπεια, να αυξήσει τα επίπεδα της 5-FU στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου

Η δραστικότητα ενός αντιπηκτικού κουμαρινικού τύπου ενισχύθηκε από το Teysuno. Συνιστάται προσοχή, καθώς συγχορήγηση Teysuno και κουμαρινικής αντιπηκτικής αγωγής μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαινυτοΐνη

Οι φθοριοπυριμιδίνες μπορούν να αυξήσουν τη συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη, προκαλώντας τοξικότητα από τη φαινυτοΐνη. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στο αίμα/πλάσμα, όταν συγχορηγούνται Teysuno με φαινυτοΐνη. Εάν ενδείκνυται, η δόση της φαινυτοΐνης θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με την ΠΧΠ της φαινυτοΐνης. Αν εμφανιστεί τοξικότητα από την φαινυτοΐνη, θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα.

Άλλα

Με βάση μη κλινικά δεδομένα, η αλλοπουρινόλη μπορεί να μειώσει την αντινεοπλασματική δράση λόγω καταστολής της φωσφορυλίωσης της 5-FU. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με το Teysuno θα πρέπει να αποφεύγεται.

Τροφή

Η χορήγηση του Teysuno με γεύμα μείωσε την έκθεση στην οτερακίλη και τη γιμερακίλη, με πιο έντονη επίδραση στην οτερακίλη σε σύγκριση με αυτήν στη γιμερακίλη (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται με νερό τουλάχιστον 1ώρα πριν ή 1ώρα μετά από κάποιο γεύμα (βλέπε παράγραφο 4.2).

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Μέτρα αντισύλληψης πρέπει να λαμβάνονται τόσο από τους άνδρες όσο και από τις γυναίκες ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno και μέχρι και 6 μήνες μετά τη διακοπή της.

Κύηση

Το Teysuno αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Υπήρξαν ορισμένες αναφορές περιστατικού εμβρυϊκών ανωμαλιών. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Όπως και με άλλες φθοριοπυριμιδίνες, η χορήγηση Teysuno προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση που η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το Teysuno, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή και να της εξηγηθεί ο δυνητικός κίνδυνος για το κύημα. Θα πρέπει να εξεταστεί η δυνατότητα γενετικής συμβουλευτικής.

Θηλασμός

Το Teysuno αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν είναι γνωστό εάν το Teysuno ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά στοιχεία σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση του Teysuno ή των μεταβολιτών του στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το Teysuno δεν εμφανίζεται να επηρεάζει την γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ανατρέξτε στη ΠΧΠ της σισπλατίνης για τις επιδράσεις της σισπλατίνης στη γονιμότητα, την κύηση και τη γαλουχία.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Teysuno έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, καθώς κόπωση, ζάλη, θολή όραση και ναυτία είναι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη βασίζεται κυρίως σε δεδομένα κλινικής μελέτης σε 593 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο που έλαβαν αγωγή με το συγκεκριμένο σχήμα. Επιπρόσθετα, υπάρχει εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά από περισσότερους από 866.000 ασθενείς ασιατικής (κυρίως ιαπωνικής) εθνικότητας.

Μεταξύ 593 ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη, οι πλέον συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (Βαθμός 3 ή υψηλότερος με συχνότητα τουλάχιστον 10%) ήταν ουδετεροπενία, αναιμία και κόπωση.

Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι ακόλουθες κατηγορίες χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι συχνότητες των πολύ συχνών, συχνών και όχι συχνών ανεπιθύμητων αντιδράσεων προέρχονται από 593 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε κλινικές δοκιμές. Οι συχνότητες των ιατρικά σημαντικών σπάνιων και πολύ σπάνιων ανεπιθύμητων αντιδράσεων εκτιμώνται από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος 866.000 ασθενών στην Ασία (κυρίως Ιαπώνων), οι οποίοι υπεβλήθησαν σε αγωγή με βάση το Teysuno. Κάθε όρος παρουσιάζεται μόνο στην πιο κοινή του κατηγορία και στην κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

Ό χι συχνές

Σπάνιες/Πολύ

Συστήματος

 

 

 

σπάνιες

Οργάνου

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Ουδετεροπενική σηψαιμία, σηπτική

 

παρασιτώσεις

 

 

 

 

 

καταπληξία, σηψαιμία, λοίμωξη,

 

 

 

 

 

 

 

 

πνευμονία, βακτηριαιμία, λοίμωξη της

 

 

 

 

αναπνευστικής οδού, λοίμωξη του

 

 

 

 

ανώτερου αναπνευστικού συστήματος,

 

 

 

 

οξεία πυελονεφρίτιδα, ουρολοίμωξη,

 

 

 

 

φαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, ρινίτιδα,

 

 

 

 

οδοντική λοίμωξη, καντιντίαση,

 

 

 

 

στοματικός έρπης, παρωνυχία, δοθιήνας

 

Νεοπλάσματα

 

 

αιμορραγία όγκου, καρκινικό άλγος

 

καλοήθη,

 

 

 

 

κακοήθη και μη

 

 

 

 

καθορισμένα

 

 

 

 

(περιλαμβάνοντ

 

 

 

 

αι κύστεις και

 

 

 

 

πολύποδες)

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ουδετεροπενί

Εμπύρετη

Πανκυτταροπενία, παρατεταμένος

Διάχυτη

αιμοποιητικού

α,

ουδετεροπενία,

χρόνος προθρομβίνης, Διεθνής

ενδαγγειακή

και του

λευκοπενία,

λεμφοπενία,

Ομαλοποιημένη Σχέση αυξημένη (INR),

πήξη

λεμφικού

αναιμία,

 

υποπροθρομβιναιμία, ελαττωμένος

 

συστήματος

θρομβοπενία

 

χρόνος προθρομβίνης,

 

 

 

 

κοκκιοκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση,

 

 

 

 

ηωσινοφιλία, λεμφοκυττάρωση,

 

 

 

 

μειωμένος αριθμός μονοκυττάρων,

 

 

 

 

αυξημένος αριθμός μονοκυττάρων,

 

 

 

 

θρομβοκυττάρωση

 

Διαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία

 

ανοσοποιητικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Επινεφριδιακή αιμορραγία

 

ενδοκρινικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ανορεξία

Αφυδάτωση,

Υπεργλυκαιμία, αυξημένη αλκαλική

 

μεταβολισμού

 

υποκαλιαιμία,

φωσφατάση αίματος, αυξημένη

 

και της θρέψης

 

υπονατριαιμία,

γαλακτική αφυδρογονάση αίματος,

 

 

 

υπασβεστιαιμία,

υποφωσφαταιμία, υπερμαγνησιαιμία,

 

 

 

υπομαγνησιαιμία,

ουρική αρθρίτιδα, υποπρωτεϊναιμία,

 

 

 

υπολευκωματιναιμί

υπερσφαιριναιμία, υπερλιπιδαιμία,

 

 

 

α, υπερκαλιαιμία

μειωμένη πρόσληψη τροφής από το

 

 

 

 

στόμα

 

Ψυχιατρικές

 

Αϋπνία

Συγχυτική κατάσταση, ανησυχία,

 

διαταραχές

 

 

,διαταραχές της προσωπικότητας,

 

 

 

 

ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, άγχος,

 

 

 

 

μειωμένη γενετήσια ορμή, σεξουαλική

 

 

 

 

αναστολή

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Περιφερική

Ζάλη, κεφαλαλγία,

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,

Λευκοεγκεφαλο

νευρικού

νευροπάθεια

δυσγευσία

έμφρακτο παρεγκεφαλίδας, διαταραχή

πάθεια, ανοσμία

συστήματος

 

 

των αγγείων του εγκεφάλου, σπασμοί,

 

 

 

 

ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό

 

 

 

 

επεισόδιο, συγκοπή, ημιπάρεση, αφασία,

 

 

 

 

αταξία, μεταβολική εγκεφαλοπάθεια,

 

 

 

 

απώλεια συνείδησης, ακουστική

 

 

 

 

νευρίτιδα, επηρεασμένη μνήμη,

 

 

 

 

διαταραχές ισορροπίας, υπνηλία,

 

 

 

 

τρόμος, αγευσία, παροσμία, αίσθηση

 

 

 

 

εγκαύματος, μυρμηκίαση

 

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

 

Ό χι συχνές

Σπάνιες/Πολύ

Συστήματος

 

 

 

 

σπάνιες

Οργάνου

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

Διαταραχές της

 

Οφθαλμική αλλεργία, βλεφαρόπτωση,

 

οφθαλμών

 

όρασης, δακρυϊκή

 

ερύθημα βλεφάρου,

 

 

 

διαταραχή,

 

 

 

 

 

επιπεφυκίτιδα,

 

 

 

 

 

οφθαλμικές

 

 

 

 

 

διαταραχές,

 

 

 

 

 

διαταραχή του

 

 

 

 

 

κερατοειδούς β

 

 

 

Διαταραχές του

 

Έκπτωση της

 

Ίλιγγος, συμφόρηση του ωτός, δυσφορία

 

ωτός και του

 

ακουστικής

 

του ωτός

 

λαβυρίνθου

 

οξύτητας, κώφωση

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

Καρδιακή ανεπάρκεια, οξύ έμφραγμα

 

διαταραχές

 

 

 

του μυοκαρδίου, περικαρδιακή συλλογή,

 

 

 

 

 

κολπική μαρμαρυγή, στηθάγχη,

 

 

 

 

 

καρδιακή μαρμαρυγή, ταχυκαρδία,

 

 

 

 

 

αίσθημα παλμών

 

Αγγειακές

 

Υπόταση, εν τω

 

Θρόμβωση λαγόνιας αρτηρίας,

 

διαταραχές

 

βάθει φλεβική

 

υποογκαιμική καταπληξία, θρόμβωση

 

 

 

θρόμβωση,

 

αρτηριακού σκέλους, θρόμβωση, έξαψη,

 

 

 

υπέρταση,

 

θρόμβωση πυελικής φλέβας,

 

 

 

 

 

θρομβοφλεβίτιδα, φλεβίτιδα, επιπολής

 

 

 

 

 

φλεβίτιδα, ορθοστατική υπόταση,

 

 

 

 

 

αιμάτωμα, υπεραιμία, έξαψη

 

Διαταραχές του

 

Δύσπνοια,

 

Πνευμονική εμβολή, αιμορραγία

Διάμεση

αναπνευστικού

 

επίσταξη,

 

αναπνευστικής οδού, δύσπνοια

πνευμονοπάθεια

συστήματος,του

 

λόξυγκας, βήχας

 

κόπωσης, φαρυγγολαρυγγικό άλγος,

 

θώρακα και του

 

 

 

ρινόρροια, φαρυγγικό ερύθημα,

 

μεσοθωρακίου

 

 

 

αλλεργική ρινίτιδα, δυσφωνία,

 

 

 

 

 

παραγωγικός βήχας, ρινική συμφόρηση

 

Διαταραχές του

Διάρροια,

Γαστρεντερική

 

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα,

Οξεία

γαστρεντερικού

έμετος,

αιμορραγία,

 

οισοφαγίτιδα, γαστρεντερικές λοιμώξεις,

παγκρεατίτιδα

συστήματος

ναυτία,

στοματίτιδα,

 

ειλεός, γαστρεντερική απόφραξη,

 

 

δυσκοιλιότητ

φλεγμονή του

 

ασκίτης, οίδημα χειλέων, σπασμός

 

 

α

γαστρεντερικού,

 

οισοφάγου, γαστρικό έλκος,

 

 

 

μετεωρισμός,

 

γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,

 

 

 

κοιλιακό άλγος,

 

γαστρίτιδα παλινδρόμησης,

 

 

 

δυσφαγία, κοιλιακή

 

οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση,

 

 

 

δυσφορία,

 

γαστρεντερικές διαταραχές, πρωκτική

 

 

 

δυσπεψία, ,

 

αιμορραγία, αιμορροΐδες, υπερέκκριση

 

 

 

ξηροστομία

 

σιέλου, ακούσια προσπάθεια για έμετο,

 

 

 

 

 

διαταραχές των σιελογόνων αδένων,

 

 

 

 

 

χειλίτιδα, αεροφαγία, ερυγή,

 

 

 

 

 

γλωσσοδυνία, στοματικό άλγος,

 

 

 

 

 

εύθραυστα δόντια

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Υπερχολερυθριναιμ

 

Μ η φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής

Οξεία ηπατική

ήπατος και των

 

ία, αυξημένη

 

λειτουργίας, αυξημένη γ-

ανεπάρκεια

χοληφόρων

 

αμινοτρανσφεράση

 

γλουταμυλτρανσφεράση

 

 

 

της αλανίνης,

 

 

 

 

 

αυξημένη

 

 

 

 

 

ασπαρτική

 

 

 

 

 

αμινοτρανσφεράση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Σύνδρομο παλαμο-

 

Αποφολιδωτικό εξάνθημα,

,Τοξική

δέρματος και

 

πελματιαίας

 

αποφολίδωση του δέρματος,

επιδερμική

του υποδόριου

 

ερυθροδυσαισθησία

 

νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα,

νεκρόλυση,

ιστού

 

ς, εξάνθημα,

 

φλύκταινα με αιματηρό υγρό, αλλεργική

σύνδρομο

 

 

υπέρχρωση

 

δερματίτιδα, δερματική αντίδραση,

Stevens-Johnson

 

 

δέρματος ,

 

δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή,

αντίδραση

 

 

ξηροδερμία,

 

ερύθημα, αυξημένη τάση εκχυμώσεων,

φωτοευαισθησία

 

 

κνησμός, αλωπεκία

 

πορφύρα, υπεριδρωσία, νυχτερινές

ς, διαταραχή των

 

 

 

 

εφιδρώσεις, ατροφία των νυχιών,

ονύχων

 

 

 

 

διαταραχή της μελάγχρωσης,

 

 

 

 

 

αποχρωματισμός του δέρματος,

 

 

 

 

 

υπερτρίχωση

 

 

 

 

 

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

Ό χι συχνές

Σπάνιες/Πολύ

Συστήματος

 

 

 

σπάνιες

Οργάνου

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Μ υοσκελετικό

Μ υϊκοί σπασμοί, αρθραλγία, άλγος των

Ραβδομυόλυση

μυοσκελετικού

 

άλγος

άκρων, οσφυαλγία, αυχεναλγία, οστικό

 

συστήματος και

 

 

άλγος, διόγκωση αρθρώσεων, δυσφορία

 

του συνδετικού

 

 

άκρων, μυϊκή δυσκαμψία, μυϊκή

 

ιστού

 

 

αδυναμία,

 

Διαταραχές των

 

Νεφρική

Τοξική νεφροπάθεια, ολιγουρία,

 

νεφρών και των

 

ανεπάρκεια,

αιματουρία, νεφρική ανεπάρκεια,

 

ουροφόρων

 

κρεατινίνη αίματος

πολλακιουρία, αυξημένη κρεατινίνη στο

 

οδών

 

αυξημένη,

αίμα, μειωμένη κρεατινίνη στο αίμα,

 

 

 

μειωμένος ρυθμός

 

 

 

 

σπειραματικής

 

 

 

 

διήθησης, ουρία

 

 

 

 

αίματος αυξημένη

 

 

Διαταραχές του

 

 

Στυτική δυσλειτουργία, ευαισθησία

 

αναπαραγωγικο

 

 

μαστού, άλγος θηλής μαστού

 

ύ συστήματος

 

 

 

 

και του μαστού

 

 

 

 

Γενικές

Κόπωση,

Φλεγμονή του

Πολυοργανική ανεπάρκεια, ελαττωμένη

 

διαταραχές και

εξασθένιση

βλεννογόνου,

φυσική κατάσταση, άλγος, οίδημα,

 

καταστάσεις

 

πυρεξία, σωματικό

θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία,

 

της οδού

 

βάρος μειωμένο,

γενικευμένο οίδημα, οίδημα προσώπου,

 

χορήγησης

 

περιφερικό οίδημα,

τοπικό οίδημα, εντοπισμένο οίδημα,

 

 

 

ρίγη

σωματικό βάρος αυξημένο, πρόωρος

 

 

 

 

κορεσμός, αίσθημα ψύχους, αντίδραση

 

 

 

 

της θέσης ένεσης, αίσθημα κακουχίας

 

Κακώσεις,

 

 

Μ ώλωπας, λανθασμένη χορήγηση

 

δηλητηριάσεις

 

 

φαρμάκων

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

χειρισμών

 

 

 

 

α Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Έρευνες» έχουν ανακατανεμηθεί στις κλινικά

συναφείς κατηγορίες/οργανικά συστήματα, τις σχετικές με το όργανο-στόχο.

Διαφορετικοί προτιμώμενοι όροι του M edDRA, οι οποίοι θεωρήθηκαν κλινικά παραμφερείς έχουν ομαδοποιηθεί σε έναν μοναδικό όρο.

β συμπεριλαμβανομένων του ελλείμματος του επιθηλίου του κερατοειδούς, της διάβρωσης του κερατοειδούς, της αλλοίωσης του κερατοειδούς, της θολερότητας του κερατοειδούς, της διάτρησης του κερατοειδούς, της κερατίτιδας, της στικτής κερατίτιδας, της ελκώδους κερατίτιδας, της μειωμένης οπτικής οξύτητας, ανεπάρκειας βλαστικών κυττάρων του σκληροκερατοειδούς ορίου, των διαταραχών της όρασης, της θαμπής όρασης.

Άλλες κλινικές μελέτες με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη

Αν και οι μελέτες του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη που πραγματοποιήθηκαν στην Ιαπωνία χρησιμοποίησαν δόσεις και δοσολογικά σχήματα που διέφεραν από το παρόν σχήμα, το προφίλ ασφάλειας που προέκυψε από αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοιο, με τις πιο συχνές τοξικότητες να είναι αιματολογικές, γαστρεντερικές, κόπωση και ανορεξία.

Εμπειρία παρακολούθησης ασθενών με γαστρικό καρκίνο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Το προφίλ ασφάλειας του Teysuno σε μία μελέτη παρακολούθησης ασφάλειας μετά την κυκλοφορία στην Ιαπωνία 4.177 ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno κατά του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου ήταν γενικά παρόμοια με αυτό που παρατηρήθηκε με αυτό το σχήμα και στις ιαπωνικής καταχώρησης μελέτες (δηλαδή, κύριες τοξικότητες ήταν λευκοπενία, ανορεξία, και ναυτία/έμετος).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οφθαλμική τοξικότητα

Οι όροι για τη σχετιζόμενη με την αγωγή οφθαλμική τοξικότητα έχουν συνδυαστεί ως εξής: Η μόνη ανεπιθύμητη αντίδραση Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν η μειωμένη οπτική οξύτητα.

Ο όρος «διαταραχές της όρασης» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της θαμπής όρασης, διπλωπίας, φωτοψίας, μειωμένης οπτικής οξύτητας, και τύφλωσης.

Ο όρος «δακρυϊκή διαταραχή» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της αυξημένης δακρύρροιας, ξηροφθαλμίας και επίκτητης στένωσης του δακρυϊκού πόρου.

Ο όρος «οφθαλμική διαταραχή» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του οφθαλμικού κνησμού, οφθαλμικής υπεραιμίας, οφθαλμικού ερεθισμού, οφθαλμικής διαταραχής και αίσθησης ξένου σώματος στον οφθαλμό.

Νευροπάθεια

Κεντρική και περιφερική νευροπάθεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ο όρος «περιφερική νευροπάθεια» περιλαμβάνει τις ακόλουθες αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις: περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παραισθησία, υπαισθησία, περιφερική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια, νευροτοξικότητα, και δυσαισθησία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2)

Η σύγκριση της ασφάλειας σε 71 ασθενείς ≥70 ετών (ηλικιωμένοι) και σε 450 ασθενείς <70 ετών που έλαβαν θεραπεία με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στη μελέτη FLAGS κατέδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων Βαθμού 3 ή υψηλότερου (62% έναντι 52%) , όλων των σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (30% έναντι 19%), καθώς και το ποσοστό των πρόωρων διακοπών λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων τόσο στο Teysuno όσο και στην σισπλατίνη (21% έναντι 12%) φάνηκαν να είναι υψηλότερα σε ασθενείς ≥70 ετών. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση κατέδειξε ότι η έκθεση στη 5-FU έτεινε να αυξάνεται με την ηλικία, αλλά η έκταση της αύξησης ήταν εντός του εύρους της ατομικής μεταβλητότητας. Αυτές οι διαφορές με την ηλικία σχετίζονταν με διαφορές στη νεφρική λειτουργία, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Φύλο

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ αρρένων (N=382) και θηλέων

(N=139) στη μελέτη FLAGS.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4, και 5.2)

Η σύγκριση 218 ασθενών με ήπια νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη (CrCl 51 έως 80 ml/min) με 297 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη (CrCl >80 ml/min) που έλαβαν θεραπεία με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στα πλαίσια της μελέτης FLAGS υπέδειξε ότι δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των ασθενών με ήπια νεφρική ανεπάρκεια και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σύνολο των κύκλων και των κοορτών ήταν διάρροια (57,6%), ναυτία (42,4%), έμετος (36,4%), κόπωση (33,3%) και αναιμία (24,2%). Σε αυτήν τη μελέτη 7 ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια έλαβαν θεραπεία με 20 mg/m2 Teysuno δις ημερησίως, ενώ 7 ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια έλαβαν 20 mg/m2 Teysuno άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια δεν παρατηρήθηκαν στον Κύκλο 1 περιοριστικές της δόσης τοξικότητες. Η συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος που παρατηρήθηκε στο σύνολο των κύκλων στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ήταν 28,6% και 44,4% αντίστοιχα. Η δόση για έναν ασθενή στην κοορτή σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας μειώθηκε σε 13,2 mg/m2 άπαξ ημερησίως στην αρχή του Κύκλου 12 λόγω μιας ανεπιθύμητης ενέργειας (διάρροια Bαθμού 2) κατά τον Kύκλο 11.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με Teysuno ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση: μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Η υψηλότερη εφάπαξ δόση Teysuno που ελήφθη ήταν 1400 mg. Αυτός ο ασθενής ανέπτυξε λευκοπενία (Βαθμού 3). Οι αναφερθείσες εκδηλώσεις της οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό, αιμορραγία, καταστολή του μυελού των οστών και αναπνευστική ανεπάρκεια. Η ιατρική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει συνήθεις θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις με στόχο τη διόρθωση των κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.

Δεν υπάρχει γνωστό διαθέσιμο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BC53.

Μηχανισμός δράσης

To Teysuno είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν με βάση την φθοριοπυριμιδίνη. Είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης τριών δραστικών ουσιών, της τεγαφούρης, η οποία μετά την απορρόφηση μετατρέπεται στην αντικαρκινική ουσία 5-FU, της

γιμερακίλης, ενός αναστολέα της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), για την αποτροπή της αποικοδόμησης της 5-FU από τον οργανισμό, και της οτερακίλης, ενός αναστολέα της οροτικής φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (OPRT), ο οποίος μειώνει τη δραστηριότητα της 5-FU στο φυσιολογικό γαστρεντερικό βλεννογόνο. Ο συνδυασμός των τεγαφούρης, γιμερακίλης και οτερακίλης επιλέχθηκε να είναι σε μοριακή αναλογία 1:0.4:1 ως τη βέλτιστη για τη διατήρηση της έκθεσης στη 5-FU και κατά συνέπεια της αντινεοπλασματικής δράσης με ταυτόχρονη ελάττωση της τοξικότητας που σχετίζεται με τη 5-FU μόνο.

Η τεγαφούρη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU με καλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η τεγαφούρη μετατρέπεται σταδιακά σε 5-FU in vivo, κυρίως μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP2A6 στο ήπαρ. Η 5-FU μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο DPD. Η 5-FU ενεργοποιείται στο εσωτερικό των κυττάρων με φωσφορυλίωση προς τον ενεργό της μεταβολίτη, μονοφωσφορική 5-φθορο-δεοξυουριδίνη (FdUMP). Η FdUMP και ο ανηγμένος φολινικός εστέρας συνδέονται με τη θυμιδιλική συνθετάση προς σχηματισμό μιας τριαδικής δομής, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Επιπρόσθετα, η τριφωσφορική 5- φθοριοουριδίνη (FUTP) ενσωματώνεται στο RNA διαταράσσοντας τις λειτουργίες του RNA.

Η γιμερακίλη αναστέλλει το μεταβολισμό της 5-FU, καθώς αναστέλλει αντιστρεπτά και επιλεκτικά την DPD, το κύριο μεταβολικό ένζυμο της 5-FU, με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται υψηλότερες συγκεντρώσεις 5-FU στο πλάσμα με τη χορήγηση χαμηλότερης δόσης τεγαφούρης.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η οτερακίλη κατανεμήθηκε σε υψηλές συγκεντρώσεις σε φυσιολογικούς ιστούς του γαστρεντερικού σωλήνα, ενώ σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν στο αίμα και στον ιστό του όγκου σε μελέτες σε ζώα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης, η οποία συνέκρινε την ανεκτικότητα της 5-FU στο Teysuno και της τεγαφούρης+γιμερακίλης (χωρίς οτερακίλη), το επίπεδο δόσης 25 mg/m2 δεν στάθηκε δυνατό να επιτευχθεί απουσία οτερακίλης λόγω της εμφάνισης τοξικότητας που περιορίζει τη δόση (Βαθμού 3 διάρροια σε 2 ασθενείς και καρδιο-αναπνευστική ανακοπή σε 1 ασθενή) στον κλάδο τεγαφούρης+γιμερακίλης. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU ήταν παρόμοιο παρουσία και απουσία οτερακίλης.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση 5-FU στο πλάσμα (Cmax) και το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) συγκέντρωσης-χρόνου ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη μετά τη χορήγηση Teysuno από ό, τι μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο, παρά την κατά 16 φορές χαμηλότερη δόση Teysuno (50 mg τεγαφούρης) σε σύγκριση με τη δόση τεγαφούρης μόνο (800 mg), και αποδίδεται στην αναστολή της DPD από την γιμερακίλη. Η μέγιστη συγκέντρωση ουρακίλης στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες, με επιστροφή στη γραμμή βάσης εντός 48 ωρών περίπου μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας την αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.

Μια μελέτη της επίδρασης του Teysuno στην καρδιακή επαναπόλωση, η οποία διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, ικανοποίησε τον ορισμό της μελέτης με αρνητικό αποτέλεσμα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH). Δεν παρατηρήθηκε σταθερή σχέση μεταξύ των απόλυτων τιμών του διαστήματος QTcF ή της διαφοράς από τις τιμές γραμμής βάσης και της μέγιστης συγκέντρωσης των συστατικών του Teysuno στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μια μελέτη Φάσης Ι καθιέρωσε το τρέχον δοσολογικό σχήμα με την αξιολόγηση κοόρτεων Teysuno και σισπλατίνης 30 mg/m2 και 60 mg/m2 (παρατηρηθείσες τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση [DLT] ήταν κόπωση, και διάρροια και αφυδάτωση); 25 mg/m2 και 60 mg/m2; και 25 mg/m2 και

75 mg/m2. Παρά την απουσία DLT στην τελευταία κοόρτη, η δόση της σισπλατίνης δεν αυξήθηκε πάνω από τα 75 mg/m2.

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ FLAGS δεν αναδείχθηκε σχέση μεταξύ του AUC της 5-FU (σκέλος Teysuno/σισπλατίνης) ή της συγκέντρωσης 5-FU (σκέλος 5-FU/σισπλατίνης) κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 και της αποτελεσματικότητας για τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) ή την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS).

Μία μελέτη Φάσης I πραγματοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η φαρμακοκινητική των συνιστωσών του Teysuno και των μεταβολιτών τους σε ασθενείς με καρκίνο με μειωμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε αυτήν τη μελέτη η αντιογκική δράση μετρήθηκε με βάση την καλύτερη συνολική ανταπόκριση του όγκου. Η πλειοψηφία (70,4%) των ασθενών είχε ως καλύτερη ανταπόκριση «σταθερή νόσο» (σύμφωνα με αξιολόγηση ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST) και 29,6% των ασθενών είχαν ως καλύτερη συνολική ανταπόκριση «πρόοδο νόσου». Δεν παρατηρήθηκαν τοξικότητες περιοριστικές της δόσης κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας.

Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος

Τα δεδομένα μιας πολυκεντρικής, πολυεθνικής (εκτός Ασίας), τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, ανοικτής κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ (FLAGS) υποστηρίζουν τη χρήση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ως θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. Στη μελέτη αυτή,

521 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Teysuno (25 mg/m2 από το στόμα δύο φορές ημερησίως για 21 ημέρες ακολουθούμενες από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (75 mg/m2 ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) και 508 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU (1000 mg/m2/24 ώρες ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση τις Ημέρες 1 έως 5, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες) και σισπλατίνη (100 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση την Ημέρα 1, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών στη μελέτη

FLAGS.

 

Teysuno + σισπλατίνη 75mg/m2

5-FU + σισπλατίνη 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=508)

 

 

 

 

Φύλο, n (%)

 

 

 

Άρρενες

382 (73)

347 (68)

Θήλεις

139 (27)

161 (32)

 

 

 

 

Ηλικία, έτη

 

 

 

Διάμεσος (Διακύμανση)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

160 (31)

164 (32)

 

 

 

 

Φυλή, n (%)

 

 

 

Λευκοί

 

 

 

Μ αύροι ή Αφρικανοαμερικάνοι

(86)

438 (86)

Ασιάτες

(1,0)

7 (1,4)

Ινδιάνοι ή Αυτόχθονες της

(0,8)

4 (0,8)

Αλάσκας

(0,8)

6 (1,2)

Άλλοι

(12)

53 (10)

 

 

 

 

Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n

 

 

 

(%)

 

 

 

226 (43)

200 (39)

295 (57)

308 (61)

Θέση της πρωτογενούς βλάβης, n (%)

 

 

 

Στόμαχος

(84)

417 (82)

Γαστρο-οισοφαγική συμβολή

(16)

88 (17)

Αμφότερα

(0,2)

3 (0,6)

 

 

 

Μ εταστατική νόσος, n (%)

497 (95)

488 (96)

≥2 μεταστατικά κέντρα

340 (65)

327 (64)

Όσον αφορά στο κύριο τελικό σημείο της συνολικής επιβίωσης, το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναμο της 5-FU σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε Πίνακα 9). Κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης, η διάμεσος της παρακολούθησης της συνολικής επιβίωσης στην πλήρη ομάδα ανάλυσης ήταν 18,3 μήνες.

Πίνακας 9: Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη FLAGS

 

Teysuno + σισπλατίνη

 

5-FU + σισπλατίνη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσος [95% CI]

 

Διάμεσος [95% CI]

Λόγος κινδύνου

ΣτόχοςΠληθυσμός

N

μήνες

N

μήνες

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

Συνολική επιβίωση

 

 

 

 

 

Πρόθεση για θεραπεία

8,5 [7,9, 9,3]

7,9 [7,2, 8,5]

0,94 [0,82, 1,07]

Πλήρης ομάδα

8,6 [7,9, 9,5]

7,9 [7,2, 8,5]

0,92 [0,80, 1,05]

ανάλυσης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη

 

 

 

 

 

της νόσου

 

 

 

 

 

Πλήρης ομάδα

4,8 [4,0, 5,5]

5,5 [4,4, 5,8]

0,99 [0,86, 1,14]

ανάλυσης

 

 

 

 

 

CI = διάστημα εμπιστοσύνης: Πλήρης ομάδα ανάλυσης = δεδομένα όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών που έλαβαν αγωγή, τα οποία έχουν αναλυθεί σύμφωνα με την κατανομή τους (πληθυσμός πρωτογενούς ανάλυσης)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Teysuno σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) απλής και πολλαπλής δόσης του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες. Δεκαοκτώ επιπλέον ΦΚ μελέτες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το σχετικό σχήμα ως μονοθεραπεία. Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης των 50 mg Teysuno (εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) στον άνθρωπο (περίπου 30 mg/m2 με βάση επιφάνεια σώματος 1,56 – 2,10 m2 για ένα τυπικό ασθενή, Ν = 14), η διάμεση τιμή Tmax για τα συστατικά του Teysuno τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη ήταν 0,5, 1,0 και 2,0 ώρες αντίστοιχα, και η μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (SD) του

AUC0-inf και της Cmax ήταν 14595 ± 4340 ng.hr/ml και 1762 ± 279 ng/ml για την τεγαφούρη,

1884 ± 640 ng.hr/ml και 452 ± 102 ng/ml για τη γιμερακίλη, 556 ± 281 ng.hr/ml και 112 ± 52 ng/ml

για την οτερακίλη. Η διάμεση τιμή Tmax για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC0-inf και της Cmax ήταν 842 ± 252 ng.hr/ml και 174 ± 58 ng/ml. Τα επίπεδα τεγαφούρης, γιμερακίλης,

οτερακίλης και 5-FU ήταν ποσοτικά προσδιορίσιμα μέχρι και 10 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Μετά τη χορήγηση δόσεων 30 mg/m2, οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη το αργότερο έως την Ημέρα 8.

Μετά τη χορήγηση πολλαπλής δόσης (30 mg/m2, εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης, δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, N=10), η διάμεση τιμή Tmax για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη ήταν 0,8, 1,0, και 2,0 ώρες αντίστοιχα και η αντίστοιχη μέση τιμή ± SD του AUC(0-12h) και της Cmax ήταν 19967 ± 6027 ng.hr/ml και 2970 ± 852 ng/ml για την τεγαφούρη, 1483 ± 527 ng.hr/ml και 305 ± 116 ng/ml για τη γιμερακίλη, και 692 ± 529 ng.hr/ml και 122 ± 82 ng/ml για την οτερακίλη.

Η διάμεση τιμή Tmax για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC(0-12h) και της Cmax ήταν

870 ± 405 ng.hr/ml και 165 ± 62 ng/ml αντίστοιχα.

Ηχορήγηση Teysuno μεταγευματικά οδήγησε σε μείωση του AUC0-inf της οτερακίλης κατά περίπου 71% και της γιμερακίλης κατά περίπου 25% σε σχέση με την χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) μείωσε την επίδραση της τροφής στο φαρμακοκινητικό προφίλ της οτερακίλης, αλλά όχι με περιθώριο επαρκές για να αναιρέσει πλήρως

την επίδραση της τροφής. Υπήρξε 15% μείωση του AUC0-inf της 5-FU όταν χορηγήθηκε μεταγευματικά, σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας, και η έκθεση στην τεγαφούρη δεν μεταβλήθηκε λόγω της τροφής (καταδεικνύοντας έτσι απουσία επίδρασης της τροφής).

Ημέση τιμή του AUC0-inf και της Cmax της 5-FU ήταν περίπου 3 φορές μεγαλύτερες μετά τη χορήγηση του Teysuno (50 mg εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) από ό, τι μετά τη χορήγηση

τεγαφούρης μόνο (800 mg), ενώ οι τιμές του AUC0-inf και της Cmax για τον μεταβολίτη της 5-FU α φθορο-β-αλανίνη (FBAL) ήταν περίπου 15 έως 22 φορές χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του Teysuno

από ότι μετά τη χορήγηση της τεγαφούρης.

Το συστατικό οτερακίλη του Teysuno δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU, της τεγαφούρης, της γιμερακίλης, της FBAL, ή της ουρακίλης. Το συστατικό γιμερακίλη δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεγαφούρης.

Κατανομή

Η οτερακίλη,η γιμερακίλη, η 5-FU και η τεγαφούρη δεσμεύονται σε πρωτεΐνη κατά 8,4%, 32,2%, 18,4%, και 52,3% αντίστοιχα. Η δέσμευση σε πρωτεΐνη στον ανθρώπινο ορό δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση σε ένα εύρος από 0,1 έως 1,0 μg/ml για την οτερακίλη, τη γιμερακίλη και τη 5-FU και 1,2 με 11,8 μg/ml για την τεγαφούρη.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την κατανομή ραδιοσημασμένων συστατικών του Teysuno. Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα ενδοφλέβιας χρήσης για το Teysuno στον άνθρωπο, ο όγκος κατανομής μπορεί να εκτιμηθεί σε γενικές γραμμές από το φαινομενικό όγκο κατανομής και τα δεδομένα ουρικής απέκκρισης ως 16 l/m2, 17 l/m2, and 23 l/m2 για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της τεγαφούρης είναι μέσω της μετατροπής της σε 5-FU μέσω του CYP2A6 στο ήπαρ, ενώ η γιμερακίλη ήταν σταθερή σε ανθρώπινο ομογενοποιημένο ήπαρ (κλάσμα S9) με άλας λιθίου της 3'-φωσφορικής 5'-φωσφοθειικής αδενοσίνης (PAPS, συμπαράγοντας της θειοτρανσφεράσης) ή φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου-αδενίνης (NADPH). Με βάση τα αποτελέσματα in vitro μελετών, ένα μέρος της οτερακίλης αποδομείται μη ενζυματικά προς 5-αζω- ουρακίλη (5-AZU) από το γαστρικό υγρό, και στη συνέχεια μετατρέπεται σε κυανουρικό οξύ (CA) στον πεπτικό σωλήνα. Τα 5-AZU και CA δεν αναστέλλουν την ενζυματική δραστηριότητα της OPRT. Μόνο ένα μικρό μέρος οτερακίλης μεταβολίζεται στο ήπαρ, λόγω της χαμηλής διαπερατότητας της.

Μια in vitro αξιολόγηση, για την οποία χρησιμοποιήθηκαν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, υπέδειξε ότι κανένα από τα τεγαφούρη, γιμερακίλη, ή οτερακίλη δεν παρουσίασε σημαντικές ανασταλτικές επιδράσεις στην ενζυματική δραστηριότητα των ισομορφών του κυτοχρώματος P450

που εξετάστηκαν (δηλαδή, των CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4).

Μια in vitro αξιολόγηση, για την οποία χρησιμοποιήθηκαν πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων, υπέδειξε ότι η τεγαφούρη (0,770 μΜ), η γιμερακίλη (0,225 μΜ) και η οτερακίλη (0,04–4 μΜ) είχαν μικρή ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη μεταβολική δραστηριότητα των

CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5.

Χρησιμοποιώντας τις συγκεντρώσεις της ουρακίλης στο πλάσμα για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της DPD σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 800 mg τεγαφούρης, ενώ οι

συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg Teysuno (γεγονός που αντανακλά την αναστολή της DPD από τη γιμερακίλη). Μετά τη χορήγηση τόσο εφάπαξ (50 mg) όσο και πολλαπλής (30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως) δόσης Teysuno στον άνθρωπο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ουρακίλης, που αντανακλούν αναστολή της DPD, παρατηρήθηκαν περίπου 4 ώρες μετά τη δόση. Παρόμοια αναστολή παρατηρήθηκε μετά την εφάπαξ ή πολλαπλή δοσολογία. Οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα περίπου 48 ώρες μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.

Απομάκρυνση

Στον άνθρωπο, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής επί της τελικής αποβολής (T1/2) της 5-FU που παρατηρείται μετά από χορήγηση Teysuno (που περιέχει τεγαφούρη, ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU) ήταν μεγαλύτερος (περίπου 1,6 – 1,9 ώρες) από τον χρόνο που έχει στο παρελθόν αναφερθεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU (10 έως 20 λεπτά). Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno,

οι τιμές του T1/2 κυμαίνονταν από 6,7 έως 11,3 ώρες για την τεγαφούρη, από 3,1 έως 4,1 ώρες για τη γιμερακίλη και από 1,8 έως 9,5 ώρες για την οτερακίλη.

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno, περίπου 3,8% έως 4,2% της χορηγηθείσας τεγαφούρης, 65% έως 72% της χορηγηθείσας γιμερακίλης και 3,5% έως 3,9% της χορηγηθείσας οτερακίλης είχαν απεκκριθεί αμετάβλητα στα ούρα. Μεταξύ των μεταβολιτών, 9,5% με 9,7% της χορηγηθείσας τεγαφούρης απεκκρίθηκε στα ούρα ως 5-FU και περίπου 70% με 77% ως FBAL, αντιπροσωπεύοντας το 83% έως 91% περίπου της χορηγηθείσας δόσης Teysuno (συνολική τεγαφούρη + 5-FU + FBAL). Δεν υπήρξε επίδραση της γιμερακίλης στη νεφρική κάθαρση της τεγαφούρης, της FBAL ή της 5-FU μετά τη χορήγηση Teysuno σε σύγκριση με την κάθαρσή τους μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Σε μια ιαπωνική μελέτη Φάσης Ι, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 5 ομάδες δόσης με δόσεις που κυμαίνονταν από 25 έως 200 mg/σώμα, παρατηρήθηκε αναλογική της δόσης αύξηση της έκθεσης στην τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη. Ωστόσο, η αύξηση στη 5-FU έτεινε να είναι μεγαλύτερη από ανάλογη της αύξησης της δόσης τεγαφούρης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των συστατικών και μεταβολιτών του Teysuno αξιολόγησε την επίδραση διαφόρων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, της τροφής, της εθνικότητας (Καυκάσιοι έναντι Ασιατών), της νεφρικής λειτουργίας και της ηπατικής λειτουργίας σε 315 ασθενείς. Η νεφρική λειτουργία, όπως αντικατοπτρίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης, ήταν ο πρωταρχικός παράγοντας που επηρέασε την έκθεση σε γιμερακίλη και 5-FU. Με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης σε 5-FU σε σταθερή κατάσταση. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε επίσης ότι η τάση των αλλαγών στη φαρμακοκινητική του Teysuno που παρατηρούνται με την αύξηση της ηλικίας σχετίζονταν με τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε μια μελέτη Φάσης Ι μονοθεραπείας με Teysuno, η οποία διερεύνησε τη φαρμακοκινητική συστατικών και μεταβολιτών σε ασθενείς με φυσιολογική και μειωμένη νεφρική λειτουργία, ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 51 έως 80 ml/min) που ελάμβαναν την ίδια δόση μονοθεραπείας των 30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (τη μέγιστη ανεκτή δόση για μονοθεραπεία) όπως ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl >80 ml/min) παρουσίασαν αύξηση στο μέσο AUC0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνο των φυσιολογικών ασθενών. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min) που έλαβαν μειωμένη δόση 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα δεν έδειξαν σημαντική αύξηση στο μέσο AUC0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας. Η αύξηση της έκθεσης στη 5-FU σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια σε αυτή τη μελέτη μαζί με τα αποτελέσματα προσομοίωσης στην φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι μια

δόση Teysuno των 25 mg/m2 δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια θα μπορούσε να επιτύχει συγκεντρώσεις πλάσματος 5-FU παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν 30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία και ακόμα σε άτομα με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα.

Μετά τη χορήγηση μειωμένης δόσης Teysuno 20 mg/m2 άπαξ ημερησίως στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl <30 ml/min), οι τιμές AUC0-inf μεμονωμένης και AUC0-τ πολλαπλής δόσης για τη 5-FU ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερες στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία ελάμβανε 30 mg/m2 δις ημερησίως. Συνεπώς, η ημερήσια έκθεση στη 5-FU θα αναμενόταν να είναι συγκρίσιμη σε αυτές τις ομάδες, καθώς η ημερήσια έκθεση σε ασθενείς στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια βασίζεται στη χορήγηση Teysuno άπαξ ημερησίως, ενώ η ημερήσια έκθεση στη 5-FU στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία βασίζεται στη χορήγηση Teysuno δις ημερησίως. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι η έκθεση στη 5-FU ενδέχεται να κυμαίνεται και να είναι μη αναμενόμενα υψηλή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της επίδρασης των διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα AUC των 5-FU, τεγαφούρης, γιμερακιλης ή οτερακίλης μετά τη χορήγηση είτε εφάπαξ είτε πολλαπλών δόσεων Teysuno 30 mg/m2 δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της Cmax της 5-FU και της γιμερακίλης στην ομάδα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας, αλλά αυτή η διαφορά δεν παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης.

Εθνικές διαφορές

Μια μελέτη Φάσης Ι εξέτασε τη φαρμακοκινητική του Teysuno ως μονοθεραπείας σε Ασιάτες (κινέζους/μαλαίσιους) και Καυκάσιους (ΗΠΑ) ασθενείς. Σε συμφωνία με την παρατηρούμενη χαμηλότερη δραστηριότητα του CYP2A6 σε Ασιάτες ασθενείς, η τιμή του AUC0-12 της τεγαφούρης ήταν υψηλότερη και ο T1/2 υψηλότερος στην Ασιατική ομάδα σε σύγκριση με την Καυκάσια. Οι τιμές του AUC0-12 της γιμερακίλης και της ουρακίλης ήταν συγκρίσιμες στις δυο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η αναστολή της DPD ήταν παρόμοια στην Ασιατική και την Καυκάσια ομάδα. Η έκθεση στη 5-FU δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά στις δύο ομάδες. Οι τιμή του AUC0-12 της οτερακίλης στην Ασιατική ομάδα ήταν κατά προσέγγιση το ήμισυ της τιμής στην Καυκάσια ομάδα. Εντούτοις, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική, λόγω της μεγάλης ατομικής μεταβλητότητας.

Μελέτες σε Ιάπωνες ασθενείς υπέδειξαν μία επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2A6*4 στη φαρμακοκινητική του Teysuno. Αν και παραλλαγές του CYP2A6 συνδέονται με την φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της τεγαφούρης, το AUC της γιμερακίλης, το οποίο επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία, αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της 5-FU. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ (FLAGS), το AUC της τεγαφούρης ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με το αλληλόμορφο CYP2A6*4. Ωστόσο, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά του AUC της 5-FU και της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Συνεπώς, οι διαφορές στον πολυμορφισμό του CYP2A6 μεταξύ Ασιατικών και Δυτικών πληθυσμών δεν φαίνεται να είναι ο καθοριστικός παράγοντας για τις διαφορές στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) μεταξύ των πληθυσμών. Εντούτοις, περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για τον γονότυπο του CYP2A6*4/*4 σε Ιάπωνες ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno υποδεικνύουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα 5-FU σε αυτόν τον υποπληθυσμό. Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση δόσης για αυτόν τον υποπληθυσμό. Το συγκεκριμένο αλληλόμορφο CYP2A6*4 δεν είναι συχνό στον Καυκάσιο πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το Teysuno σε παιδιατρικούς ασθενείς.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους έδειξαν αλλαγές τυπικές της χορήγησης αντικαρκινικού φαρμακευτικού προϊόντος με αποτέλεσμα την πρόκληση εκδήλωσης κυτταροτοξικών επιδράσεων σε πληθυσμούς ταχέως διαιρούμενων κυττάρων, όπως αναιμία, μείωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού και του πεπτικού συστήματος, διατάραξη της σπερματογένεσης, και ατροφία στα αρσενικά και θηλυκά όργανα αναπαραγωγής.

Η αγωγή με Teysuno προκάλεσε διάφορες δερματικές επιδράσεις σε αρουραίους (κεράτωση των πελμάτων και της ουράς) και σκύλους (κρούστες και διάβρωση του δέρματος).

Επιπλέον, μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκε υπέρχρωση του δέρματος και των οφθαλμών και θολερότητα του κερατοειδούς σε σκύλους, και καταρράκτες σε αρουραίους. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες.

Το Teysuno δεν φαίνεται να επηρεάζει την αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα σε αρουραίους. Ωστόσο, χορήγηση σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά τη σύλληψη προκάλεσε ποικίλες εξωτερικές, σπλαχνικές και σκελετικές εμβρυϊκές ανωμαλίες σε αρουραίους και κουνέλια. Υπάρχει, συνεπώς, υψηλός κίνδυνος αναπτυξιακής τοξικότητας σε κλινικές δόσεις, κυρίως λόγω της τεγαφούρης (5-FU) και σε μικρότερο βαθμό της οτερακίλης.

Το Teysuno δεν ήταν καρκινογόνο ούτε σε αρουραίους ούτε σε ποντικούς. Το Teysuno δεν βρέθηκε να είναι μεταλλαξιογόνο κατά την in vitro δοκιμή Ames. To Teysuno βρέθηκε να είναι κλαστογόνο σε δοκιμές in vitro με χρήση πνευμονικών κυττάρων κινέζικων χάμστερ και ασθενώς κλαστογόνο in vivo στο μυελό των οστών ποντικού.

6.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενα καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου Ζελατίνη

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Λαουρυλοθειικό νάτριο Τάλκης

Μελάνι εκτύπωσης

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Ινδικοκαρμίνη (E132)

Κηρός καρναούβης Λευκανθείσα κόμμεα λάκκας

Μονοελαϊκός εστέρας γλυκερόλης

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αδιαφανείς κυψέλες από PCTFE/PVC/Al οι οποίες περιέχουν 14 καψάκια η κάθε μία. Κάθε συσκευασία περιέχει 42 καψάκια, 84 καψάκια ή 126 καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Πλένετε τα χέρια σας μετά το χειρισμό των καψακίων.

Κάθε φαρμακευτικό προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Nordic Group BV Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Ολλανδία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Μαρτίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Νοέμβριος 2015

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 20 mg τεγαφούρης, 5,8 mg γιμερακίλης και 15,8 mg οτερακίλης (ως καλιούχο άλας).

Έκδοχο με γνωστές δράσεις:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 93,6 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο)

Το καψάκιο έχει αδιαφανές λευκό σώμα και αδιαφανές λευκό κάλυμμα που φέρει την επισήμανση «TC442» σε γκρίζο χρώμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Teysuno ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Teysuno πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο γιατρό, ο οποίος έχει εμπειρία στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο με χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη καθιερωμένη δόση του Teysuno, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη, είναι 25 mg/m2 (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη) δύο φορές ημερησίως, πρωί και βράδυ, για 21 συνεχόμενες μέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες ανάπαυσης (1 κύκλος θεραπείας). Αυτός ο κύκλος θεραπείας επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Οι συνήθεις και μειωμένες δόσεις Teysuno και σισπλατίνης και οι υπολογισμοί με βάση την επιφάνεια σώματος (ΕΣ) για δόσεις Teysuno χορηγούμενου σε συνδυασμό με σισπλατίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και Πίνακα 2, αντίστοιχα. Η ΕΣ του ασθενούς πρέπει να υπολογιστεί εκ νέου και η δόση Teysuno να προσαρμοστεί αναλόγως, αν το σωματικό βάρους του ασθενούς αυξηθεί ή μειωθεί κατά ≥10% σε σύγκριση με αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τον προηγούμενο υπολογισμό της ΕΣ και είναι σαφές ότι η μεταβολή δεν σχετίζεται με κατακράτηση υγρών.

Η συνιστώμενη δόση σισπλατίνης με αυτό το σχήμα είναι 75 mg/m2 χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Η σισπλατίνη θα πρέπει να διακόπτεται μετά από 6 κύκλους χωρίς διακοπή του Teysuno. Σε περίπτωση διακοπής της σισπλατίνης πριν ολοκληρωθούν 6 κύκλοι, η μονοθεραπεία με Teysuno μπορεί να επαναρχίσει, όταν πληρούνται τα κριτήρια επανέναρξής της.

Οι ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να υποβάλλονται συχνά σε εργαστηριακές εξετάσεις,

συμπεριλαμβανομένων αιματολογικών, ηπατικής λειτουργίας, νεφρικής λειτουργίας και ηλεκτρολυτών του ορού. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί, εάν παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα.

Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της σισπλατίνης σχετικά με την προθεραπευτική υπερενυδάτωση.

Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγούνται συνταγές εξωτερικού ασθενή για αντιεμετικά και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα.

Δόσεις Teysuno

Πίνακας 1: Συνήθης δόση και επιτρεπόμενες μειώσεις δόσεων για το Teysuno ή/και τη σισπλατίνη

Φαρμακευτικό

Συνήθης

 

Μειωμένη δόση 1

 

Μειωμένη δόση 2

προϊόν

δόση(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

Teysuno

25α

20α

15α

και/ή

 

 

 

 

 

Σισπλατίνη

α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη.

Υπολογισμός δόσης Teysuno

Πίνακας 2: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης με βάση την επιφάνεια σώματος (m2)

Δόση Teysuno

Κάθε δόση σε

Συνολική

Αριθμός καψακίων για κάθε δόση

 

mgα

ημερήσια δόση

(2 δόσεις/ημέρα)

 

 

σε mgα

 

 

Συνήθης δόσηα: 25 mg/m2

 

 

καψάκιοα 15 mg

καψάκιοα 20 mg

 

 

 

(καστανό/λευκό)

(λευκό)

ΕΣ 2,30 m2

ΕΣ = 2,10 - 2,29 m2

ΕΣ = 1,90 - 2,09 m2

ΕΣ = 1,70 - 1,89 m2

ΕΣ = 1,50 - 1,69 m2

ΕΣ = 1,30 - 1,49 m2

ΕΣ ≤ 1,29 m2

Πρώτη μείωση δόσηςα: σε 20 mg/m2

 

 

 

ΕΣ 2,13 m2

ΕΣ = 1,88 - 2,12 m2

ΕΣ = 1,63 - 1,87 m2

ΕΣ = 1,30 - 1,62 m2

ΕΣ ≤ 1,29 m2

Δεύτερη μείωση δόσηςα: σε 15 mg/m2

 

 

 

ΕΣ 2,17 m2

ΕΣ = 1,67 - 2,16 m2

ΕΣ = 1,30 - 1,66 m2

ΕΣ ≤ 1,29 m2

Υπολογίζετε το ΕΣ με ακρίβεια 2 δεκαδικών ψηφίων. α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη.

Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της αγωγής

Γενικά

Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση του Teysuno πρέπει να αντιμετωπισθεί με συμπτωματική αγωγή ή/και διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Teysuno θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους κινδύνους και να καθοδηγούνται να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους άμεσα, εάν εμφανιστεί μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα.

Δόσεις που παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται, και σε περίπτωση που ένας ασθενής κάνει έμετο μετά τη λήψη μιας δόσης, η δόση αυτή δεν θα πρέπει να αντικατασταθεί.

Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί η συνιστώμενη δόση, δε θα πρέπει να αυξηθεί αργότερα.

Κριτήρια τροποποίησης της δοσολογίας Teysuno

Τροποποιήσεις της δοσολογίας για λόγους τοξικότητας θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τους Πίνακες 1,3,4, και 5. Σε περίπτωση τοξικότητας μπορούν να εφαρμοστούν το μέγιστο δύο διαδοχικές μειώσεις δόσης για κάθε φαρμακευτικό προϊόν, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 . Κάθε μείωση έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της δόσης κατά περίπου 20-25%. Βλέπε Πίνακα 2 για λεπτομέρειες σχετικά με τον αριθμό των καψακίων Teysuno που θα πρέπει να χορηγούνται σε κάθε επίπεδο δόσης. Σχετικά με τα ελάχιστα κριτήρια για επανέναρξη της αγωγής με Teysuno, βλέπε Πίνακα 6.

Τροποποιήσεις της δοσολογίας Teysuno για λόγους τοξικότητας, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη, μπορούν να γίνουν με δύο τρόπους.

Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων

Το Teysuno θα πρέπει να χορηγείται μόνο τις Μέρες 1 έως 21 κάθε κύκλου, δηλαδή, η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται τις Μέρες 22 έως 28 ενός κύκλου. Ημέρες θεραπείας που απολέσθηκαν σε ένα κύκλο, επειδή το φαρμακευτικό προϊόν δεν χορηγήθηκε για λόγους τοξικότητας, δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται.

Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας, προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται για κάθε μεμονωμένο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο θεωρείται αιτιωδώς σχετιζόμενο συνδεόμενο με την τοξικότητα, εάν είναι δυνατή τέτοιου είδους διάκριση. Εάν αμφότερα τα φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται ότι προκαλούν την τοξικότητα ή εάν δεν είναι δυνατό γίνει διάκριση, τότε μείωση της δόσης θα πρέπει να γίνει και για τα δύο σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα μείωσης της δόσης.

Κατά την έναρξη επακόλουθων κύκλων θεραπείας

Εάν ενδείκνυται καθυστέρηση της αγωγής είτε για το Teysuno είτε για τη σισπλατίνη, τότε η χορήγηση και των δύο φαρμάκων θα πρέπει να καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης και των δύο, εκτός εάν η χορήγηση ενός εκ των φαρμακευτικών προϊόντων έχει μόνιμα διακοπεί.

Τροποποιήσεις της δοσολογίας Teysuno για λόγους ανεπιθύμητων αντιδράσεων γενικά, με εξαίρεση αιματολογικές και νεφρικές τοξικότητες

Πίνακας 3: Πρόγραμμα μείωσης της δοσολογίας Teysuno λόγω σχετιζόμενων με την αγωγή τοξικοτήτων γενικά, με εξαίρεση αιματολογικές και νεφρικές τοξικότητες

Βαθμοί

Μεταβολές της δοσολογίας Teysuno

Προσαρμογή της

τοξικότηταςα

κατά τη διάρκεια ενός κύκλου αγωγής

δοσολογίας Teysuno για την

 

21 ημερών

επόμενη δόση/επόμενο

 

 

κύκλο

Bαθμός 1

 

 

Οποιαδήποτε

Διατηρήστε την θεραπεία στο ίδιο επίπεδο

Καμία

εμφάνιση

δόσης

 

Βαθμός 2β,γ

 

 

Οποιαδήποτε

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την

Καμία

εμφάνιση

εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1

 

Βαθμός 3 ή υψηλότεροςγ

 

Πρώτη εμφάνιση

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την

Μειώστε κατά 1 επίπεδο

 

εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1

δόσης από το προηγούμενο

 

 

επίπεδο

Δεύτερη εμφάνιση

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την

Μειώστε κατά 1 επίπεδο

 

εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1

δόσης από το προηγούμενο

 

 

επίπεδο

Τρίτη εμφάνιση

Διακόψτε την αγωγή

Διακόψτε την αγωγή

α Σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) του Προγράμματος Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου

(Cancer Therapy Evaluation Program), US National Cancer Institute, έκδοση 3.0.

β Για Βαθμού 2 ναυτία ή/και έμετο, η αντιεμετική αγωγή θα πρέπει να βελτιστοποιείται πριν την διακοπή του Teysuno.

γ Κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν την θεραπεία χωρίς μείωση ή διακοπή λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων (ανεξαρτήτως βαθμού) που θεωρείται απίθανο να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή (π.χ., αλωπεκία, αλλαγές στην σεξουαλική λειτουργία και ξηρόδερμία).

Τροποποίηση της δοσολογίας λόγω νεφρικών τοξικοτήτων

Η κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) πρέπει να προσδιορίζεται την Ημέρα 1 για κάθε κύκλο πριν την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 4: Τροποποίηση της δοσολογίας Teysuno και σισπλατίνης σύμφωνα με τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη ενός κύκλου θεραπείας

 

Κάθαρση

Τροποποίηση της δοσολογίας

Τροποποίηση της δοσολογίας

 

κρεατινίνης

Teysuno κατά την έναρξη ενός

σισπλατίνης κατά την έναρξη ενός

 

 

κύκλου αγωγής

κύκλου αγωγής

 

≥50 ml/min

Καμία τροποποίηση της δοσολογίας

Καμία τροποποίηση της δοσολογίας

 

30 έως

Αρχίστε θεραπεία μειώνοντας την

Αρχίστε την αγωγή σισπλατίνης με

 

49 ml/min

δόση κατά ένα επίπεδο

δόση μειωμένη κατά 50% σε σχέση

 

 

 

με τον προηγούμενο κύκλο

 

<30 ml/minα

Αναστείλατε την θεραπεία μέχρις

Αναστείλατε την αγωγή με

 

 

ότου να ικανοποιείται το κριτήριο

σισπλατίνη μέχρις ότου να

 

 

επανέναρξης (≥30 ml/min) και

ικανοποιείται το κριτήριο

 

 

κατόπιν αρχίστε την θεραπεία

επανέναρξης (≥30 ml/min) και

 

 

μειώνοντας την δόση κατά ένα

κατόπιν αρχίστε την αγωγή με δόση

 

 

επίπεδο

μειωμένη κατά 50% σε σχέση με τον

 

 

 

προηγούμενο κύκλο

 

α Η θεραπεία δε συνιστάται για ασθενείς με CrCl <30 ml/min εκτός εάν τα οφέλη από τη θεραπεία με

 

Teysuno υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους. Για καθοδήγηση ανατρέξτε στο «Τροποποιήσεις της

 

δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς / Νεφρική ανεπάρκεια».

 

Τροποποίηση της δοσολογίας λόγω αιματολογικών τοξικοτήτων

Πίνακας 5: Αιματολογικές τοξικότητες λόγω των οποίων η αγωγή με Teysuno θα πρέπει να διακοπεί

 

Μονάδες

Ουδετερόφιλα

Αιμοπετάλι

Αιμογλοβίνη

Τροποποίηση δοσολογίας

 

 

 

α

 

Teysuno

 

 

 

 

 

Αναστείλατε την αγωγή μέχρις

 

IU

<0,5 x 109/l

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

ότου να ικανοποιείται το

 

 

 

 

 

κριτήριο επανέναρξης (βλέπε

 

 

 

 

 

Πίνακα 6) και κατόπιν

 

 

 

 

 

επαναρχίστε την αγωγή σε ένα

 

 

 

 

 

μειωμένο επίπεδο δόσης

Κριτήρια επανέναρξης για αγωγή με Teysuno

 

 

Πίνακας 6: Ελάχιστα κριτήρια για την επανέναρξη της αγωγής με Teysuno μετά από διακοπή λόγω τοξικότητας

Μη αιματολογικά

Αιματολογικά

Αρχική ή Βαθμός 1

Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100 x 109/l

Υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης

Ουδετερόφιλα ≥1,5 x 109/l

≥30 ml/minα

Αιμοσφαιρίνη ≥6,2 mmol/l

 

Η CrCl πρέπει να υπολογίζεται στην αρχή κάθε κύκλου πριν την έναρξη της θεραπείας με

Teysuno την Ημέρα 1.

α Η θεραπεία δε συνιστάται για ασθενείς με CrCl <30 ml/min εκτός εάν τα οφέλη από τη θεραπεία με Teysuno υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους. Για καθοδήγηση ανατρέξτε στο «Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς / Νεφρική ανεπάρκεια».

Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς:

Νεφρική ανεπάρκεια

Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 51 έως 80 ml/min)

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min)

Η συνιστώμενη συνήθης δόση για ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είναι 20 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη) (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.2).

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl κάτω των 30 ml/min)

Παρόλο που θα αναμένοταν σε γενικές γραμμές παρόμοια ημερήσια έκθεση στη 5-FU σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε δόση 20 mg/m2 άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 30 mg/m2 δις ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2), η χορήγηση Teysuno δεν συνιστάται λόγω της πιθανώς υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση Teysuno σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηλικιωμένοι

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ηπατική ανεπάρκεια

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Εθνικότητα

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς ασιατικής εθνικότητας (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Teysuno στα παιδιά και τους εφήβους κάτω από 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Κατά συνέπεια, το Teysuno δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος με νερό τουλάχιστον μία ώρα πριν ή μία ώρα μετά από το γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία σε κάποια από τις δραστικές ουσίες (τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιστορικό σοβαρών και μη-αναμενόμενων αντιδράσεων στην αγωγή με φθοριοπυριμιδίνη

Γνωστή έλλειψη διυδροπυριμιδινικής αφυδρογενάσης (DPD).

Κύηση και θηλασμός.

Σοβαρής μορφής καταστολή του μυελού των οστών (σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία, βλέπε παράγραφο 4.2., Πίνακα 5).

Νεφρική νόσος τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση.

Συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών με το Teysuno.

Αγωγή σε διάστημα μικρότερο των 4 εβδομάδων με αναστολείς της DPD, συμπεριλαμβανομένης της σοριβουδίνης ή των χημικά συγγενών αναλόγων της, όπως της βριβουδίνης.

Αντενδείξεις για τη σισπλατίνη: ανατρέξτε στην ΠΧΠ της σισπλατίνης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι δοσοπεριοριστικές τοξικότητες περιλαμβάνουν τη διάρροια και την αφυδάτωση. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αναστρέψιμες και μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμπτωματική θεραπεία, διακοπές της χορήγησης και μειώσεις της δόσης.

Καταστολή του μυελού των οστών

Μεταξύ ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη έχει αναφερθεί σχετιζόμενη με την θεραπεία καταστολή του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, λευκοπενίας, θρομβοπενίας, αναιμίας, και πανκυτταροπενίας . Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιμώξεις και τον κίνδυνο άλλων επιπλοκών της ουδετεροπενίας και να ακολουθούν την ενδεικνυόμενη ιατρικά αγωγή (π.χ., με αντιβιοτικά, παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων [G-CSF]). Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η δοσολογία θα πρέπει να τροποποιείται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.

Διάρροια

Ασθενείς με διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να τους χορηγούνται υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατωθούν. Προληπτική αγωγή για τη διάρροια θα πρέπει να χορηγείται όπως ενδείκνυται. Συνήθης αντιδιαρροϊκή αγωγή (π.χ. λοπεραμίδη) και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών/ηλεκτρολυτών θα πρέπει να ξεκινά νωρίς μόλις εμφανιστεί διάρροια. Διακοπή/προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται με την εμφάνιση διάρροιας Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, αν τα συμπτώματα επιμένουν παρά την ικανή αγωγή.

Αφυδάτωση

Η αφυδάτωση και τυχόν σχετιζόμενες με αυτήν διαταραχές των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να προλαμβάνονται ή να διορθώνονται με την εκδήλωσή τους. Ασθενείς με ανορεξία, εξασθένιση, ναυτία, έμετο, διάρροια, στοματίτιδα, και γαστρεντερική απόφραξη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία αφυδάτωσης. Η αφυδάτωση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά με επανυδάτωση και άλλα κατάλληλα μέτρα. Εάν εμφανιστεί αφυδάτωση Βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να διορθώνεται. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να επαναρχίζει, μέχρις ότου η αφυδάτωση και οι υποκείμενες αιτίες της να διορθωθούν ή να ελεγχθούν επαρκώς. Τροποποιήσεις της δοσολογίας θα πρέπει να εφαρμόζονται για την πυροδοτούσα ανεπιθύμητη αντίδραση όπως απαιτείται (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική τοξικότητα

Η αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη μπορεί να σχετίζεται με μια παροδική μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η οποία προκαλείται κυρίως από προνεφρικούς παράγοντες (π.χ., αφυδάτωση, ανισορροπία ηλεκτρολυτών, κλπ). Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου, όπως αυξημένη κρεατινίνη αίματος, μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης, τοξική νεφροπάθεια και οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Για την ανίχνευση πρώιμων αλλαγών της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής, οι παράμετροι της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ., κρεατινίνη ορού, CrCl). Εάν παρατηρείται επιδείνωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η δόση Teysuno ή/και σισπλατίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τον Πίνακα 4, και να λαμβάνονται τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηαφυδάτωση και η διάρροια ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφρικής τοξικότητας για τη σισπλατίνη. Θα πρέπει να ακολουθείται υπερυδάτωση (αναγκαστική διούρηση) σύμφωνα με την ΠΧΠ της σισπλατίνης, για να μειωθεί ο κίνδυνος νεφρικής τοξικότητας που σχετίζεται με την αγωγή με σισπλατίνη.

Ηγιμερακίλη αυξάνει την έκθεση στη 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) μέσω της αναστολής της DPD, του κύριου ενζύμου για το μεταβολισμό της 5-FU. Η γιμερακίλη αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά

(βλέπε παράγραφο 5.2). Έτσι, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η νεφρική κάθαρση της γιμερακίλης μειώνεται, και συνεπώς αυξάνεται η έκθεση στη 5-FU. Οι σχετιζόμενες με την αγωγή τοξικότητες αναμένεται να αυξηθούν με αυξανόμενη έκθεση στη 5-FU (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια

Η θεραπεία με Teysuno δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της πιθανώς υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος και της πιθανότητας μη αναμενόμενα υψηλότερης έκθεσης στη 5-FU ως αποτέλεσμα διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Οφθαλμική τοξικότητα

Οι πιο συχνά σχετιζόμενες με την αγωγή οφθαλμικές παθήσεις μεταξύ ασθενών σε μελέτες στην Ευρώπη/στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΕΕ/ΗΠΑ), οι οποίοι έλαβαν αγωγή Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν διαταραχές του δακρυϊκού συστήματος (8,8%), συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης δακρύρροιας, ξηροφθαλμίας και επίκτητης στένωσης του δακρυϊκού πόρου (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι περισσότερες οφθαλμικές αντιδράσεις υποχωρούν ή βελτιώνονται με τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος και την κατάλληλη αγωγή (ενστάλαξη τεχνητών δακρύων, αντιβιοτικές οφθαλμικές σταγόνες, εμφύτευση σωληνίσκων από γυαλί ή σιλικόνη στα δακρυϊκά σημεία ή στους δακρυϊκούς πόρους, ή/και η χρήση γυαλιών οράσεως αντί φακών επαφής). Πρέπει να καταβάλλονται προσπάθειες για να εξασφαλιστεί η έγκαιρη ανίχνευση των οφθαλμικών αντιδράσεων,

συμπεριλαμβανομένης μιας έγκαιρης προσφυγής σε οφθαλμίατρο σε περίπτωση επίμονων οφθαλμικών συμπτωμάτων ή συμπτωμάτων που περιορίζουν την όραση όπως δακρύρροια ή συμπτώματα του κερατοειδούς.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της σισπλατίνης σχετικά με τις οφθαλμικές διαταραχές που παρατηρούνται κατά την θεραπεία με σισπλατίνη.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου

Η ανταπόκριση στα αντιπηκτικά ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή από του στόματος με κουμαρινικά παράγωγα (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέσης για το χρόνο προθρομβίνης [INR] ή χρόνος προθρομβίνης [PT]) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η δόση του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η χρήση κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικού σε κλινικές δοκιμές έχει συσχετισθεί με αυξημένο INR και γαστρεντερική αιμορραγία, αιμορραγική διάθεση, αιματουρία και αναιμία σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με Teysuno.

Επαγωγείς της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD)

Εάν χορηγηθεί ένας επαγωγέας της DPD ταυτόχρονα με το Teysuno, ενδέχεται η έκθεση στη 5-FU να μην επιτύχει το αποτελεσματικό επίπεδο. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν μέχρι τώρα γνωστοί επαγωγείς της DPD, η αλληλεπίδραση μεταξύ ενός επαγωγέα της DPD και του Teysuno δεν μπορεί να αξιολογηθεί.

Αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA

To Teysuno δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου με αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA. Η συσχέτιση ευαισθησίας στη 5-FU και αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο δεν είναι σαφής και η συσχέτιση Teysuno και αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA στο γαστρικό καρκίνο είναι άγνωστη.

Δυσανεξία/δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Άλλες από του στόματος φθοριοπυριμιδίνες

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες κλινικές δοκιμές οι οποίες να συγκρίνουν το Teysuno με άλλες από του στόματος ενώσεις 5-FU. Συνεπώς, το Teysuno δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο άλλων από του στόματος προϊόντων 5-FU.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς.

Άλλες φθοριοπυριμιδίνες

Η συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών όπως καπεσιταβίνη, 5-FU, τεγαφούρη, ή φλουκυτοσίνη μπορεί να οδηγήσει σε επιπρόσθετες τοξικότητες, και αντενδείκνυται. Συνιστάται μια ελάχιστη περίοδος έκπλυσης 7 ημερών μεταξύ της χορήγησης του Teysuno και άλλων φθοριοπυριμιδινών. Η περίοδος έκπλυσης που περιγράφεται στην ΠΧΠ άλλων φαρμακευτικών προϊόντων φθοριοπυριμιδίνης θα πρέπει να ακολουθείται σε περίπτωση που η χορήγηση του Teysuno έπεται της χορήγησης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων φθοριοπυριμιδίνης.

Σοριβουδίνη και βριβουδίνη

Η σοριβουδίνη και τα χημικά συγγενή της ανάλογα όπως η βριβουδίνη αναστέλλουν μη αναστρέψιμα την DPD, με αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της έκθεσης στη 5-FU. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες κλινικά σημαντικές τοξικότητες σχετιζόμενες με την φθοριοπυριμιδίνη, με πιθανά θανατηφόρο έκβαση. Το Teysuno δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με σοριβουδίνη ή βριβουδίνη, ή εντός διαστήματος 4 εβδομάδων από την τελευταία δόση σοριβουδίνης ή βριβουδίνης.

Αναστολείς του CYP2A6

Καθώς το CYP2A6 είναι το κύριο ένζυμο υπεύθυνο για τη μετατροπή της τεγαφούρης προς 5-FU, η συγχορήγηση ενός γνωστού αναστολέα του CYP2A6 και Teysuno θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η αποτελεσματικότητα του Teysuno θα μπορούσε να μειωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2).

Φολινικός εστέρας/φολινικό οξύ

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του φολινικού οξέος ως συνοδού αγωγής με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, οι μεταβολίτες φολινικών εστέρων/φολινικού οξέος σχηματίζουν μια τριαδική δομή με τη θυμιδιλική συνθετάση και τη μονοφωσφορική φθοριοδεοξυουριδίνη (FdUMP), αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU. Συνιστάται προσοχή, καθώς είναι γνωστό ότι το φολινικό οξύ ενισχύει τη δράση της 5-FU.

Νιτροϊμιδαζόλες, συμπεριλαμβανομένων της μετρονιδαζόλης και της μισονιδαζόλης

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονηχρήση νιτροϊμιδαζολών με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, οι νιτροϊμιδαζόλες ενδέχεται να μειώσουν την κάθαρση της 5-FU, και επομένως να αυξήσουν τα επίπεδα της 5-FU στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή, καθώς συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Μεθοτρεξάτη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη συγχορήγηση μεθοτρεξάτης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, τα πολυγλουταμινικά παράγωγα της μεθοτρεξάτης αναστέλλουν τη θυμιδιλική συνθετάση και τη διυδροφολική αναγωγάση, αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Κλοζαπίνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη ταυτόχρονη χρήση κλοζαπίνης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, εξαιτίας δυνατών συνεργιστικών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων (μυελοτοξικότητα), συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα αιματολογικής τοξικότητας του Teysuno.

Σιμετιδίνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση σιμετιδίνης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, συγχορήγηση ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση και, κατά συνέπεια, να αυξήσει τα επίπεδα της 5-FU στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου

Η δραστικότητα ενός αντιπηκτικού κουμαρινικού τύπου ενισχύθηκε από το Teysuno. Συνιστάται προσοχή, καθώς συγχορήγηση Teysuno και κουμαρινικής αντιπηκτικής αγωγής μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαινυτοΐνη

Οι φθοριοπυριμιδίνες μπορούν να αυξήσουν τη συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη, προκαλώντας τοξικότητα από τη φαινυτοΐνη. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στο αίμα/πλάσμα, όταν συγχορηγούνται Teysuno με φαινυτοΐνη. Εάν ενδείκνυται, η δόση της φαινυτοΐνης θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με την ΠΧΠ της φαινυτοΐνης. Αν εμφανιστεί τοξικότητα από την φαινυτοΐνη, θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα.

Άλλοι

Με βάση μη κλινικά δεδομένα, η αλλοπουρινόλη μπορεί να μειώσει την αντιογκική δράση λόγω καταστολής της φωσφορυλίωσης της 5-FU. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με το Teysuno θα πρέπει να αποφεύγεται.

Τροφή

Η χορήγηση του Teysuno με γεύμα μείωσε την έκθεση στην οτερακίλη και τη γιμερακίλη, με πιο έντονη επίδραση στην οτερακίλη σε σύγκριση με αυτήν στη γιμερακίλη (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται με νερό τουλάχιστον 1ώρα πριν ή 1ώρα μετά από κάποιο γεύμα (βλέπε παράγραφο 4.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Μέτρα αντισύλληψης πρέπει να λαμβάνονται τόσο από τους άνδρες όσο και από τις γυναίκες ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno και μέχρι και 6 μήνες μετά τη διακοπή της.

Κύηση

Το Teysuno αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Υπήρξαν ορισμένες αναφορές περιστατικού εμβρυϊκών ανωμαλιών. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Όπως και με άλλες φθοριοπυριμιδίνες, η χορήγηση Teysuno προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση που η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το Teysuno, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή και να της εξηγηθεί ο δυνητικός κίνδυνος για το κύημα. Θα πρέπει να εξεταστεί η δυνατότητα γενετικής συμβουλευτικής.

Θηλασμός

Το Teysuno αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν είναι γνωστό εάν το Teysuno ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά στοιχεία σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση του Teysuno ή των μεταβολιτών του στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το Teysuno δεν εμφανίζεται να επηρεάζει την γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ανατρέξτε στη ΠΧΠ της σισπλατίνης για τις επιδράσεις της σισπλατίνης στη γονιμότητα, την κύηση και τη γαλουχία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Teysuno έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, καθώς κόπωση, ζάλη, θολή όραση και ναυτία είναι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη βασίζεται κυρίως σε δεδομένα κλινικής μελέτης σε 593 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο που έλαβαν αγωγή με το συγκεκριμένο σχήμα. Επιπρόσθετα, υπάρχει εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά από περισσότερους από 866.000 ασθενείς ασιατικής (κυρίως ιαπωνικής) εθνικότητας.

Μεταξύ 593 ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη, οι πλέον συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (Βαθμός 3 ή υψηλότερος με συχνότητα τουλάχιστον 10%) ήταν ουδετεροπενία, αναιμία και κόπωση.

Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι ακόλουθες κατηγορίες χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000) και μη-γνωστές (δε μπορούν να εκτιμηθούν με τα διαθέσιμα δεδομένα. Οι συχνότητες των πολύ συχνών, συχνών και όχι συχνών ανεπιθύμητων αντιδράσεων προέρχονται από 593 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε κλινικές δοκιμές. Οι συχνότητες των ιατρικά σημαντικών σπάνιων και πολύ σπάνιων ανεπιθύμητων αντιδράσεων εκτιμώνται από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος 866.000 ασθενών στην Ασία (κυρίως Ιαπώνων), οι οποίοι υπεβλήθησαν σε αγωγή με βάση το Teysuno. Κάθε όρος παρουσιάζεται μόνο στην πιο κοινή του κατηγορία και σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

Μη συχνές

Σπάνιες/Πολύ

Συστήματος

 

 

 

σπάνιες

Οργάνου

 

 

 

 

Λοιμώξεις και

 

 

Ουδετεροπενική σηψαιμία, σηπτική

 

παρασιτώσεις

 

 

καταπληξία, σηψαιμία, λοίμωξη,

 

 

 

 

πνευμονία, βακτηριαιμία, λοίμωξη της

 

 

 

 

αναπνευστικής οδού, λοίμωξη του

 

 

 

 

ανώτερου αναπνευστικού συστήματος,

 

 

 

 

οξεία πυελονεφρίτιδα, ουρολοίμωξη,

 

 

 

 

φαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, ρινίτιδα,

 

 

 

 

οδοντική λοίμωξη, καντιντίαση,

 

 

 

 

στοματικός έρπης, παρωνυχία, δοθιήνας

 

Νεοπλάσματα

 

 

Αιμορραγία όγκου, καρκινικό άλγος

 

καλοήθη,

 

 

 

 

κακοήθη και μη

 

 

 

 

καθορισμένα

 

 

 

 

(περιλαμβανοντ

 

 

 

 

αι κύστεις και

 

 

 

 

πολύποδες)

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ουδετεροπενία,

Εμπύρετη

Πανκυτταροπενία, παρατεταμένος

Διάχυτη

αιμοποιητικού

αναιμία,

ουδετεροπενία,

χρόνος προθρομβίνης, Διεθνής

ενδαγγειακή

και του

λευκοπενία,

λεμφοπενία,

Ομαλοποιημένη Σχέση αυξημένη (INR),

πήξη

λεμφικού

θρομβοπενία

 

υποπροθρομβιναιμία, ελαττωμένος

 

συστήματος

 

 

χρόνος προθρομβίνης,

 

 

 

 

κοκκιοκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση,

 

 

 

 

ηωσινοφιλία, λεμφοκυττάρωση,

 

 

 

 

μειωμένος αριθμός μονοκυττάρων,

 

 

 

 

αυξημένος αριθμός μονοκυττάρων,

 

 

 

 

θρομβοκυττάρωση

 

Διαταραχές του

 

 

Υπερευαισθησία

 

ανοσοποιητικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Επινεφριδιακή αιμορραγία

 

ενδοκρινικού

 

 

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Ανορεξία

Αφυδάτωση,

Υπεργλυκαιμία, αυξημένη αλκαλική

 

μεταβολισμού

 

υποκαλιαιμία,

φωσφατάση αίματος, αυξημένη

 

και της θρέψης

 

υπονατριαιμία,

γαλακτική αφυδρογονάση αίματος,

 

 

 

υπασβεστιαιμία,

υποφωσφαταιμία, υπερμαγνησιαιμία,

 

 

 

υπομαγνησιαιμία,

ουρική αρθρίτιδα, υποπρωτεϊναιμία,

 

 

 

υπολευκωματιναι

υπερσφαιριναιμία, υπερλιπιδαιμία,

 

 

 

μία,

μειωμένη πρόσληψη τροφής από το

 

 

 

υπερκαλιαιμία

στόμα

 

 

 

 

 

 

Ψυχιατρικές

 

Αϋπνία

Συγχυτική κατάσταση, ανησυχία, ,

 

διαταραχές

 

 

διαταραχές της προσωπικότητας,

 

 

 

 

ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, άγχος,

 

 

 

 

μειωμένη γενετήσια ορμή, σεξουαλική

 

 

 

 

αναστολή

 

Διαταραχές του

Περιφερική

Ζάλη,

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,

Λευκοεγκεφαλο

νευρικού

νευροπάθεια

κεφαλαλγία,

έμφρακτο παρεγκεφαλίδας, διαταραχή

πάθεια, ανοσμία

συστήματος

 

δυσγευσία

των αγγείων του εγκεφάλου, σπασμοί,

 

 

 

 

ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό

 

 

 

 

επεισόδιο, συγκοπή, ημιπάρεση, αφασία,

 

 

 

 

αταξία, μεταβολική εγκεφαλοπάθεια,

 

 

 

 

απώλεια συνείδησης, ακουστική

 

 

 

 

νευρίτιδα, επηρεασμένη μνήμη,

 

 

 

 

διαταραχές ισορροπίας, υπνηλία,

 

 

 

 

τρόμος, αγευσία, παροσμία, αίσθηση

 

 

 

 

εγκαύματος, μυρμηκίαση

 

Κατηγορία

Πολύ συχνές

Συχνές

 

Μη συχνές

Σπάνιες/Πολύ

Συστήματος

 

 

 

 

σπάνιες

Οργάνου

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

Διαταραχές της

 

Οφθαλμική αλλεργία, βλεφαρόπτωση,

 

οφθαλμών

 

όρασης, δακρυϊκή

 

ερύθημα βλεφάρου,

 

 

 

διαταραχή ή

 

 

 

 

 

επιπεφυκίτιδα,

 

 

 

 

 

οφθαλμικές

 

 

 

 

 

διαταραχές,

 

 

 

 

 

διαταραχή του

 

 

 

 

 

κερατοειδούς β

 

 

 

Διαταραχές του

 

Έκπτωση της

 

Ίλιγγος, συμφόρηση του ωτός, δυσφορία

 

ωτός και του

 

ακουστικής

 

του ωτός

 

λαβυρίνθου

 

οξύτητας,

 

 

 

 

 

κώφωση

 

 

 

Καρδιακές

 

 

 

Καρδιακή ανεπάρκεια, οξύ έμφραγμα

 

διαταραχές

 

 

 

του μυοκαρδίου, περικαρδιακή συλλογή,

 

 

 

 

 

κολπική μαρμαρυγή, στηθάγχη,

 

 

 

 

 

καρδιακή μαρμαρυγή, ταχυκαρδία,

 

 

 

 

 

αίσθημα παλμώ

 

Αγγειακές

 

Υπόταση, εν τω

 

Θρόμβωση λαγόνιας αρτηρίας,

 

διαταραχές

 

βάθει φλεβική

 

υποογκαιμική καταπληξία, θρόμβωση

 

 

 

θρόμβωση,

 

αρτηριακού σκέλους, , θρόμβωση,

 

 

 

υπέρταση,

 

έξαψη, θρόμβωση πυελικής φλέβας,

 

 

 

 

 

θρομβοφλεβίτιδα, φλεβίτιδα, επιπολής

 

 

 

 

 

φλεβίτιδα, ορθοστατική υπόταση,

 

 

 

 

 

αιμάτωμα, υπεραιμία, έξαψη

 

Διαταραχές του

 

Δύσπνοια,

 

Πνευμονική εμβολή, αιμορραγία

Διάμεση

αναπνευστικού

 

επίσταξη,

 

αναπνευστικής οδού, δύσπνοια

πνευμονοπάθεια

συστήματος,του

 

λόξυγκας, βήχας

 

κόπωσης, φαρυγγολαρυγγικό άλγος,

 

θώρακα και του

 

 

 

ρινόρροια, φαρυγγικό ερύθημα,

 

μεσοθωρακίου

 

 

 

αλλεργική ρινίτιδα, δυσφωνία,

 

 

 

 

 

παραγωγικός βήχας, ρινική συμφόρηση

 

Διαταραχές του

Ναυτία, έμετος,

Γαστρεντερική

 

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα,

Οξεία

γαστρεντερικού

διάρροια,

αιμορραγία,

 

οισοφαγίτιδα, γαστρεντερικές λοιμώξεις,

παγκρεατίτιδα

συστήματος

δυσκοιλιότητα

στοματίτιδα,

 

ειλεός, γαστρεντερική απόφραξη,

 

 

 

φλεγμονή του

 

ασκίτης, οίδημα χειλέων, σπασμός

 

 

 

γαστρεντερικού,

 

οισοφάγου, γαστρικό έλκος,

 

 

 

μετεωρισμός,

 

γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,

 

 

 

κοιλιακό άλγος,

 

γαστρίτιδα παλινδρόμησης,

 

 

 

δυσφαγία,

 

οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση,

 

 

 

κοιλιακή

 

γαστρεντερικές διαταραχές, πρωκτική

 

 

 

δυσφορία,

 

αιμορραγία, αιμορροΐδες, υπερέκκριση

 

 

 

δυσπεψία, ,

 

σιέλου, ακούσια προσπάθεια για έμετο, ,

 

 

 

ξηροστομία

 

διαταραχές των σιελογόνων αδένων,

 

 

 

 

 

χειλίτιδα, αεροφαγία, ερυγή,

 

 

 

 

 

γλωσσοδυνία, στοματικό άλγος,

 

 

 

 

 

εύθραυστα δόντια

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Υπερχολερυθρινα

 

Μ η φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής

Οξεία ηπατική

ήπατος και των

 

ιμία, αυξημένη

 

λειτουργίας, αυξημένη γ-

ανεπάρκεια

χοληφόρων

 

αμινοτρανσφεράσ

 

γλουταμυλτρανσφεράση,

 

 

 

η της αλανίνης,

 

 

 

 

 

αυξημένη

 

 

 

 

 

ασπαρτική

 

 

 

 

 

αμινοτρανσφεράσ

 

 

 

 

 

η

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

Σύνδρομο

 

Αποφολιδωτικό εξάνθημα,

, Τοξική

δέρματος και

 

παλαμοπελματιαί

 

αποφολίδωση του δέρματος,

επιδερμική

του υποδόριου

 

ας

 

νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα,

νεκρόλυση,

ιστού

 

ερυθροδυσαισθησ

 

φλύκταινα με αιματηρό υγρό, αλλεργική

σύνδρομο

 

 

ία, εξάνθημα,

 

δερματίτιδα, δερματική αντίδραση,

Stevens-Johnson

 

 

υπέρχρωση

 

δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή,

αντίδραση

 

 

δέρματος ,

 

ερύθημα, αυξημένη τάση εκχυμώσεων,

φωτοευαισθησί-

 

 

ξηροδερμία,

 

πορφύρα, υπεριδρωσία, νυχτερινές

ας, διαταραχή

 

 

κνησμός,

 

εφιδρώσεις, ατροφία των νυχιών,

των ονύχων

 

 

αλωπεκία

 

διαταραχή της μελάγχρωσης,

 

 

 

 

 

αποχρωματισμός του δέρματος,

 

 

 

 

 

υπερτρίχωση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Κατηγορία

Πολύ συχνές

 

Συχνές

Μη συχνές

Σπάνιες/Πολύ

Συστήματος

 

 

 

 

σπάνιες

Οργάνου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

Μ υοσκελετικό

Μ υϊκοί σπασμοί, αρθραλγία, άλγος των

Ραβδομυόλυση

μυοσκελετικού

 

 

άλγος

άκρων, οσφυαλγία , αυχενάλγία, οστικό

 

συστήματος και

 

 

 

άλγος, διόγκωση αρθρώσεων, δυσφορία

 

του συνδετικού

 

 

 

άκρων, μυϊκή δυσκαμψία, μυϊκή

 

ιστού

 

 

 

αδυναμία,

 

Διαταραχές των

 

 

Νεφρική

Τοξική νεφροπάθεια, ολιγουρία,

 

νεφρών και των

 

 

ανεπάρκεια,

αιματουρία, νεφρική ανεπάρκεια,

 

ουροφόρων

 

 

κρεατινίνη

πολλακιουρία, αυξημένη κρεατινίνη στο

 

οδών

 

 

αίματος

αίμα, μειωμένη κρεατινίνη στο αίμα,

 

 

 

 

αυξημένη,

 

 

 

 

 

μειωμένος ρυθμός

 

 

 

 

 

σπειραματικής

 

 

 

 

 

διήθησης, ουρία

 

 

 

 

 

αίματος αυξημένη

 

 

Διαταραχές του

 

 

 

Στυτική δυσλειτουργία, ευαισθησία του

 

αναπαραγωγικο

 

 

 

μαστού, άλγος θηλής μαστού

 

ύ συστήματος

 

 

 

 

 

και του μαστού

 

 

 

 

 

Γενικές

Κόπωση,

 

Φλεγμονή του

Πολυοργανική ανεπάρκεια, ελαττωμένη

 

διαταραχές και

εξασθένηση

 

βλεννογόνου,

φυσική κατάσταση, άλγος, οίδημα,

 

καταστάσεις

 

 

πυρεία, σωματικό

θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία,

 

της οδού

 

 

βάρος μειωμένο, ,

γενικευμένο οίδημα, οίδημα προσώπου,

 

χορήγησης

 

 

περιφερικό

τοπικό οίδημα, εντοπισμένο οίδημα,

 

 

 

 

οίδημα, ρίγη

σωματικό βάρος αυξημένο, πρόωρος

 

 

 

 

 

κορεσμός, αίσθημα ψύχους, αντίδραση

 

 

 

 

 

της θέσης ένεσης, αίσθημα κακουχίας ,

 

Κακώσεις,

 

 

 

Μ ώλωπας, λανθασμένη χορήγηση

 

δηλητηριάσεις

 

 

 

φαρμάκων

 

και επιπλοκές

 

 

 

 

 

θεραπευτικών

 

 

 

 

 

χειρισμών

 

 

 

 

 

α Ανεπιθύμητες

αντιδράσεις στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Έρευνες» έχουν ανακατανεμηθεί στις κλινικά συναφείς

κατηγορίες/οργανικά συστήματα,

τις σχετικές με το όργανο-στόχο.

 

Διαφορετικοί προτιμώμενοι όροι του M edDRA, οι οποίοι θεωρήθηκαν κλινικά παραμφερείς έχουν ομαδοποιηθεί σε έναν μοναδικό όρο.

β συμπεριλαμβανομένων του ελλείμματος του επιθηλίου του κερατοειδούς, της διάβρωσης του κερατοειδούς, της

αλλοίωσης του κερατοειδούς, της θολερότητας του κερατοειδούς, της διάτρησης του κερατοειδούς, της κερατίτιδας, της στικτής κερατίτιδας, της ελκώδους κερατίτιδας, της μειωμένης οπτικής οξύτητας, ανεπάρκειας βλαστικών κυττάρων του σκληροκερατοειδούς ορίου, των διαταραχών της όρασης, της θαμπής όρασης.

Άλλες κλινικές μελέτες με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη

Αν και οι μελέτες του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη που πραγματοποιήθηκαν στην Ιαπωνία χρησιμοποίησαν δόσεις και δοσολογικά σχήματα που διέφεραν από το παρόν σχήμα, το προφίλ ασφάλειας που προέκυψε από αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοιο, με τις πιο συχνές τοξικότητες να είναι αιματολογικές, γαστρεντερικές, κόπωση και ανορεξία.

Εμπειρία παρακολούθησης ασθενών με γαστρικό καρκίνο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Το προφίλ ασφάλειας του Teysuno σε μία μελέτη παρακολούθησης ασφάλειας μετά την κυκλοφορία στην Ιαπωνία 4.177 ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno κατά του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου ήταν γενικά παρόμοια με αυτό που παρατηρήθηκε με αυτό το σχήμα και στις ιαπωνικής καταχώρησης μελέτες (δηλαδή, κύριες τοξικότητες ήταν λευκοπενία, ανορεξία, και ναυτία/έμετος).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οφθαλμική τοξικότητα

Οι όροι για τη σχετιζόμενη με την αγωγή οφθαλμική τοξικότητα έχουν συνδυαστεί ως εξής: Η μόνη ανεπιθύμητη αντίδραση Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν μειωμένη οπτική οξύτητα.

Ο όρος «διαταραχές της όρασης» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της θαμπής όρασης, διπλωπίας, φωτοψίας, μειωμένης οπτικής οξύτητας, και τύφλωσης.

Ο όρος «δακρυϊκή διαταραχή» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της αυξημένης δακρύρροιας, ξηροφθαλμίας και επίκτητης στένωσης του δακρυϊκού πόρου.

Ο όρος «οφθαλμική διαταραχή» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του οφθαλμικού κνησμού, οφθαλμικής υπεραιμίας, οφθαλμικού ερεθισμού, οφθαλμικής διαταραχής και αίσθησης ξένου σώματος στον οφθαλμό.

Νευροπάθεια

Κεντρική και περιφερική νευροπάθεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ο όρος «περιφερική νευροπάθεια» περιλαμβάνει τις ακόλουθες αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις: περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παραισθησία, υπαισθησία, περιφερική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια, νευροτοξικότητα, και δυσαισθησία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2)

Η σύγκριση της ασφάλειας σε 71 ασθενείς ≥70 ετών (ηλικιωμένοι) και 450 ασθενείς <70 ετών που έλαβαν θεραπεία με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στη μελέτη FLAGS κατέδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων Βαθμού 3 ή υψηλότερου (62% έναντι 52%) , όλων των σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (30% έναντι 19%), και το ποσοστό των πρόωρων διακοπών λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων τόσο στο Teysuno όσο και στην σισπλατίνη (21% έναντι 12%) φάνηκαν να είναι υψηλότερα σε ασθενείς ≥70 ετών. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση κατέδειξε ότι η έκθεση στη 5-FU έτεινε να αυξάνεται με την ηλικία, αλλά η έκταση της αύξησης ήταν εντός του εύρους της ατομικής μεταβλητότητας. Αυτές οι διαφορές με την ηλικία σχετίζονταν με διαφορές στη νεφρική λειτουργία, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Φύλο

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ αρρένων (N=382) και θηλέων

(N=139) στη μελέτη FLAGS.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4, και 5.2)

Η σύγκριση 218 ασθενών με ήπια νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη (CrCl 51 έως 80 ml/min) με 297 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη (CrCl >80 ml/min) που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στα πλαίσια της μελέτης FLAGS υπέδειξε ότι δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των ασθενών με ήπια νεφρική ανεπάρκεια και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σύνολο των κύκλων και των κοορτών ήταν διάρροια (57,6%), ναυτία (42,4%), έμετος (36,4%), κόπωση (33,3%) και αναιμία (24,2%). Σε αυτήν τη μελέτη 7 ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια έλαβαν θεραπεία με 20 mg/m2 Teysuno δις ημερησίως, ενώ 7 ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια έλαβαν 20 mg/m2 Teysuno άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια δεν παρατηρήθηκαν στον Κύκλο 1 περιοριστικές της δόσης τοξικότητες. Η συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος που παρατηρήθηκε στο σύνολο των κύκλων στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ήταν 28,6% και 44,4% αντίστοιχα. Η δόση για έναν ασθενή στην κοορτή σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας μειώθηκε σε 13,2 mg/m2 άπαξ ημερησίως στην αρχή του Κύκλου 12 λόγω μιας ανεπιθύμητης ενέργειας (διάρροια Βαθμού 2) κατά τον Κύκλο 11

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με Teysuno ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση: μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υψηλότερη εφάπαξ δόση Teysuno που ελήφθη ήταν 1400 mg. Αυτός ο ασθενής ανέπτυξε λευκοπενία (Βαθμού 3). Οι αναφερθείσες εκδηλώσεις της οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό, αιμορραγία, καταστολή του μυελού των οστών και αναπνευστική ανεπάρκεια. Η ιατρική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει συνήθεις θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις με στόχο τη διόρθωση των κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.

Δεν υπάρχει γνωστό διαθέσιμο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BC53.

Μηχανισμός δράσης

To Teysuno είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν με βάση την φθοριοπυριμιδίνη. Είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης τριών δραστικών ουσιών, της τεγαφούρης, η οποία μετά την απορρόφηση μετατρέπεται στην αντικαρκινική ουσία 5-FU, της γιμερακίλης, ενός αναστολέα της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), για την αποτροπή της αποικοδόμησης της 5-FU από τον οργανισμό, και της οτερακίλης, ενός αναστολέα της οροτικής φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (OPRT), ο οποίος μειώνει τη δραστηριότητα της 5-FU στο φυσιολογικό γαστρεντερικό βλεννογόνο. Ο συνδυασμός των τεγαφούρης, γιμερακίλης και οτερακίλης επιλέχθηκε να είναι σε μοριακή αναλογία 1:0.4:1 ως τη βέλτιστη για τη διατήρηση της έκθεσης στη 5-FU και κατά συνέπεια της αντινεοπλσματικής δράσης με ταυτόχρονη ελάττωση της τοξικότητας που σχετίζεται με τη 5-FU μόνο.

Ητεγαφούρη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU με καλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η τεγαφούρη μετατρέπεται σταδιακά σε 5-FU in vivo, κυρίως μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP2A6 στο ήπαρ. Η 5-FU μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο DPD. Η 5-FU ενεργοποιείται στο εσωτερικό των κυττάρων με φωσφορυλίωση προς τον ενεργό της μεταβολίτη, μονοφωσφορική 5-φθορο-δεοξυουριδίνη (FdUMP). Η FdUMP και ο ανηγμένος φολινικός εστέρας συνδέονται με τη θυμιδιλική συνθετάση προς σχηματισμό μιας τριαδικής δομής, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Επιπρόσθετα, η τριφωσφορική 5- φθοριοουριδίνη (FUTP) ενσωματώνεται στο RNA διαταράσσοντας τις λειτουργίες του RNA.

Η γιμερακίλη αναστέλλει το μεταβολισμό της 5-FU, καθώς αναστέλλει αντιστρεπτά και επιλεκτικά την DPD, το κύριο μεταβολικό ένζυμο της 5-FU, με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται υψηλότερες συγκεντρώσεις 5-FU στο πλάσμα με τη χορήγηση χαμηλότερης δόσης τεγαφούρης.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η οτερακίλη κατανεμήθηκε σε υψηλές συγκεντρώσεις σε φυσιολογικούς ιστούς του γαστρεντερικού σωλήνα, ενώ σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν στο αίμα και στον ιστό του όγκου σε μελέτες σε ζώα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης, η οποία συνέκρινε την ανεκτικότητα της 5-FU στο Teysuno και της τεγαφούρης+γιμερακίλης (χωρίς οτερακίλη), το επίπεδο δόσης 25 mg/m2 δεν στάθηκε δυνατό να επιτευχθεί απουσία οτερακίλης λόγω της εμφάνισης τοξικότητας που περιορίζει τη δόση (Βαθμού 3 διάρροια σε 2 ασθενείς και καρδιο-αναπνευστική ανακοπή σε 1 ασθενή) στον κλάδο τεγαφούρης+γιμερακίλης. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU ήταν παρόμοιο παρουσία και απουσία οτερακίλης.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση 5-FU στο πλάσμα (Cmax) και το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) συγκέντρωσης-χρόνου ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη μετά τη χορήγηση Teysuno από ό, τι μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο, παρά την κατά 16 φορές χαμηλότερη δόση Teysuno (50 mg τεγαφούρης) σε σύγκριση με τη δόση τεγαφούρης μόνο (800 mg), και αποδίδεται στην αναστολή της DPD από την γιμερακίλη. Η μέγιστη συγκέντρωση ουρακίλης στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες, με επιστροφή στη γραμμή βάσης εντός 48 ωρών περίπου μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας την αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.

Μια μελέτη της επίδρασης του Teysuno στην καρδιακή επαναπόλωση, η οποία διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, ικανοποίησε τον ορισμό της μελέτης με αρνητικό αποτέλεσμα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH). Δεν παρατηρήθηκε σταθερή σχέση μεταξύ των απόλυτων τιμών του διαστήματος QTcF ή της διαφοράς από τις τιμές γραμμής βάσης και της μέγιστης συγκέντρωσης των συστατικών του Teysuno στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μια μελέτη Φάσης Ι καθιέρωσε το τρέχον δοσολογικό σχήμα με την αξιολόγηση κοόρτεων Teysuno και σισπλατίνης 30 mg/m2 και 60 mg/m2 (παρατηρηθείσες τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση [DLT] ήταν κόπωση, και διάρροια και αφυδάτωση); 25 mg/m2 και 60 mg/m2; και 25 mg/m2 και

75 mg/m2. Παρά την απουσία DLT στην τελευταία κοόρτη, η δόση της σισπλατίνης δεν αυξήθηκε πάνω από τα 75 mg/m2.

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ FLAGS δεν αναδείχθηκε σχέση μεταξύ του AUC της 5-FU (σκέλος Teysuno/σισπλατίνης) ή της συγκέντρωσης 5-FU (σκέλος 5-FU/σισπλατίνης) κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 και της αποτελεσματικότητας για τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) ή την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS).

Μία μελέτη Φάσης I πραγματοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η φαρμακοκινητική των συνιστωσών του Teysuno και των μεταβολιτών τους σε ασθενείς με καρκίνο με μειωμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε αυτήν τη μελέτη η αντιογκική δράση μετρήθηκε με βάση την καλύτερη συνολική ανταπόκριση του όγκου. Η πλειοψηφία (70,4%) των ασθενών είχε ως καλύτερη ανταπόκριση «σταθερή νόσο» (σύμφωνα με αξιολόγηση ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST) και 29,6% των ασθενών είχαν ως καλύτερη συνολική ανταπόκριση «πρόοδο νόσου». Δεν παρατηρήθηκαν τοξικότητες περιοριστικές της δόσης κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας.

Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος

Τα δεδομένα μιας πολυκεντρικής, πολυεθνικής (εκτός Ασίας), τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, ανοικτής κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ (FLAGS) υποστηρίζουν τη χρήση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ως θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. Στη μελέτη αυτή,

521 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Teysuno (25 mg/m2 από το στόμα δύο φορές ημερησίως για 21 ημέρες ακολουθούμενες από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (75 mg/m2 ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) και 508 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU (1000 mg/m2/24 ώρες ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση τις Ημέρες 1 έως 5, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες) και σισπλατίνη (100 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση την Ημέρα 1, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών στη μελέτη

FLAGS.

 

Teysuno + σισπλατίνη 75 mg/m2

5-FU + σισπλατίνη 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=508)

 

 

 

 

Φύλο, n (%)

 

 

 

Άρρενες

382 (73)

347 (68)

Θήλεις

139 (27)

161 (32)

 

 

 

 

Ηλικία, έτη

 

 

 

Διάμεσος (Διακύμανση)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

160 (31)

164 (32)

 

 

 

 

Φυλή, n (%)

 

 

 

Λευκοί

 

 

 

Μ αύροι ή Αφρικανοαμερικάνοι

(86)

438 (86)

Ασιάτες

(1,0)

7 (1,4)

Ινδιάνοι ή Αυτόχθονες της

(0,8)

4 (0,8)

Αλάσκας

(0,8)

6 (1,2)

Άλλοι

(12)

53 (10)

 

 

 

 

Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n

 

 

 

(%)

 

 

 

226 (43)

200 (39)

295 (57)

308 (61)

 

 

 

 

Θέση της πρωτογενούς βλάβης, n (%)

 

 

 

Στόμαχος

(84)

417 (82)

Γαστρο-οισοφαγική συμβολή

(16)

88 (17)

Αμφότερα

(0,2)

3 (0,6)

 

 

 

Μ εταστατική νόσος, n (%)

497 (95)

488 (96)

≥2 μεταστατικά κέντρα

340 (65)

327 (64)

 

 

 

 

Όσον αφορά στο κύριο τελικό σημείο της συνολικής επιβίωσης, το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναμο της 5-FU σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε Πίνακα 9).

Κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης, η διάμεσος της παρακολούθησης της συνολικής επιβίωσης στην πλήρη ομάδα ανάλυσης ήταν 18,3 μήνες.

Πίνακας 9: Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη FLAGS

 

Teysuno + σισπλατίνη

 

5-FU + σισπλατίνη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διάμεσος [95% CI]

 

Διάμεσος [95% CI]

Λόγος κινδύνου

ΣτόχοςΠληθυσμός

N

μήνες

N

μήνες

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

Συνολική επιβίωση

 

 

 

 

 

Πρόθεση για θεραπεία

8,5 [7,9, 9,3]

7,9 [7,2, 8,5]

0,94 [0,82, 1,07]

Πλήρης ομάδα

8,6 [7,9, 9,5]

7,9 [7,2, 8,5]

0,92 [0,80, 1,05]

ανάλυσης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη

 

 

 

 

 

της νόσου

 

 

 

 

 

Πλήρης ομάδα

4,8 [4,0, 5,5]

5,5 [4,4, 5,8]

0,99 [0,86, 1,14]

ανάλυσης

 

 

 

 

 

CI= διάστημα εμπιστοσύνης: Πλήρης ομάδα ανάλυσης = δεδομένα όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών που έλαβαν αγωγή τα οποία έχουν αναλυθεί σύμφωνα με την κατανομή τους (πληθυσμός πρωτογενούς ανάλυσης)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Teysuno σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) απλής και πολλαπλής δόσης του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες. Δεκαοκτώ επιπλέον ΦΚ μελέτες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το σχετικό σχήμα ως μονοθεραπεία. Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης των 50 mg Teysuno (εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) στον άνθρωπο (περίπου 30 mg/m2 με βάση επιφάνεια σώματος 1,56 – 2,10 m2 για ένα τυπικό ασθενή, Ν = 14), η διάμεση τιμή Tmax για τα συστατικά του Teysuno τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη ήταν 0,5, 1,0 και 2,0 ώρες αντίστοιχα, και η μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (SD) του

AUC0-inf και της Cmax ήταν 14595 ± 4340 ng.hr/ml και 1762 ± 279 ng/ml για την τεγαφούρη,

1884 ± 640 ng.hr/ml και 452 ± 102 ng/ml για τη γιμερακίλη, 556 ± 281 ng.hr/ml και 112 ± 52 ng/ml

για την οτερακίλη. Η διάμεση τιμή Tmax για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC0-inf και της Cmax ήταν 842 ± 252 ng.hr/ml και 174 ± 58 ng/ml. Τα επίπεδα τεγαφούρης, γιμερακίλης,

οτερακίλης και 5-FU ήταν ποσοτικά προσδιορίσιμα μέχρι και 10 ώρες μετά την χορήγηση της δόσης. Μετά τη χορήγηση δόσεων 30 mg/m2, οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη το αργότερο έως την Ημέρα 8.

Μετά τη χορήγηση πολλαπλής δόσης (30 mg/m2, εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης, δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, N=10), η διάμεση τιμή Tmax για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την

οτερακίλη ήταν 0,8, 1,0, και 2,0 ώρες αντίστοιχα και η αντίστοιχη μέση τιμή ± SD του AUC(0-12h) και της Cmax ήταν 19967 ± 6027 ng.hr/ml και 2970 ± 852 ng/ml για την τεγαφούρη, 1483 ± 527 ng.hr/ml

και 305 ± 116 ng/ml για τη γιμερακίλη, και 692 ± 529 ng.hr/ml και 122 ± 82 ng/ml για την οτερακίλη.

Η διάμεση τιμή Tmax για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC(0-12h) και της Cmax ήταν

870 ± 405 ng.hr/ml και 165 ± 62 ng/ml αντίστοιχα.

Η χορήγηση Teysuno μεταγευματικά οδήγησε σε μείωση του AUC0-inf της οτερακίλης κατά περίπου 71% και της γιμερακίλης κατά περίπου 25% σε σχέση με την χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) μείωσε την επίδραση της τροφής στο φαρμακοκινητικό προφίλ της οτερακίλης, αλλά όχι με περιθώριο επαρκές για να αναιρέσει πλήρως την επίδραση της τροφής. Υπήρξε 15% μείωση του AUC0-inf της 5-FU όταν χορηγήθηκε μεταγευματικά, σε σύγκριση με την χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας, και η έκθεση στην τεγαφούρη δεν μεταβλήθηκε λόγω της τροφής (καταδεικνύοντας έτσι απουσία επίδρασης της τροφής).

Η μέση τιμή του AUC0-inf και της Cmax της 5-FU ήταν περίπου 3 φορές μεγαλύτερες μετά τη χορήγηση του Teysuno (50 mg εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) από ό, τι μετά τη χορήγηση

τεγαφούρης μόνο (800 mg), ενώ οι τιμές του AUC0-inf και της Cmax για τον μεταβολίτη της 5-FU α φθορο-β-αλανίνη (FBAL) ήταν περίπου 15 έως 22 φορές χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του Teysuno

από ότι μετά τη χορήγηση της τεγαφούρης.

Το συστατικό οτερακίλη του Teysuno δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU, της τεγαφούρης, της γιμερακίλης, της FBAL, ή της ουρακίλης. Το συστατικό γιμερακίλη δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεγαφούρης.

Κατανομή

Η οτερακίλη, γιμερακίλη, 5-FU και τεγαφούρη ήταν δέσμιες σε πρωτεΐνη κατά 8,4%, 32,2%, 18,4%, και 52,3% αντίστοιχα. Η δέσμευση σε πρωτεΐνη στον ανθρώπινο ορό δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση σε ένα εύρος από 0,1 έως 1,0 μg/ml για την οτερακίλη, τη γιμερακίλη και τη 5-FU και 1,2 με 11,8 μg/ml για την τεγαφούρη.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την κατανομή ραδιοσημασμένων συστατικών του Teysuno. Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα ενδοφλέβιας χρήσης για το Teysuno στον άνθρωπο, ο όγκος κατανομής μπορεί να εκτιμηθεί σε γενικές γραμμές από το φαινομενικό όγκο κατανομής και τα δεδομένα ουρικής απέκκρισης ως 16 l/m2, 17 l/m2, and 23 l/m2 για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της τεγαφούρης είναι μέσω της μετατροπής της σε 5-FU μέσω του CYP2A6 στο ήπαρ, ενώ η γιμερακίλη ήταν σταθερή σε ανθρώπινο ομογενοποιημένο ήπαρ (κλάσμα S9) με άλας λιθίου της 3'-φωσφορικής 5'-φωσφοθειικής αδενοσίνης (PAPS, συμπαράγοντας της θειοτρανσφεράσης) ή φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου-αδενίνης (NADPH). Με βάση τα αποτελέσματα in vitro μελετών, ένα μέρος της οτερακίλης αποδομείται μη ενζυματικά προς 5-αζω- ουρακίλη (5-AZU) από το γαστρικό υγρό, και στη συνέχεια μετατρέπεται σε κυανουρικό οξύ (CA) στον πεπτικό σωλήνα. Τα 5-AZU και CA δεν αναστέλλουν την ενζυματική δραστηριότητα της OPRT. Μόνο ένα μικρό μέρος οτερακίλης μεταβολίζεται στο ήπαρ, λόγω της χαμηλής διαπερατότητας της.

Μια in vitro αξιολόγηση, για την οποία χρησιμοποιήθηκαν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, υπέδειξε ότι κανένα από τα τεγαφούρη, γιμερακίλη, ή οτερακίλη δεν παρουσίασε σημαντικές ανασταλτικές επιδράσεις στην ενζυματική δραστηριότητα των ισομορφών του κυτοχρώματος P450

που εξετάστηκαν (δηλαδή, των CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4).

Μια in vitro αξιολόγηση για την οποία χρησιμοποιήθηκαν πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξε ότι η τεγαφούρη (0,770 μΜ), η γιμερακίλη (0,225 μΜ) και η οτερακίλη (0,04 - 4 μΜ) είχαν μικρή ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη μεταβολική δραστηριότητα των

CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5.

Χρησιμοποιώντας τις συγκεντρώσεις της ουρακίλης στο πλάσμα για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της DPD σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 800 mg τεγαφούρης, ενώ οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg

Teysuno (γεγονός που αντανακλά την αναστολή της DPD από τη γιμερακίλη). Μετά τη χορήγηση τόσο εφάπαξ (50 mg) όσο και πολλαπλής (30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως) δόσης Teysuno στον άνθρωπο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ουρακίλης, που αντανακλούν αναστολή της DPD, παρατηρήθηκαν περίπου 4 ώρες μετά τη δόση. Παρόμοια αναστολή παρατηρήθηκε μετά την εφάπαξ ή πολλαπλή δοσολογία. Οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα περίπου 48 ώρες μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.

Απομάκρυνση

Στον άνθρωπο, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής επί της τελικής αποβολής (T1/2) της 5-FU που παρατηρείται μετά από χορήγηση Teysuno (που περιέχει τεγαφούρη, ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU) ήταν μεγαλύτερος (περίπου 1,6 – 1,9 ώρες) από τον χρόνο που έχει στο παρελθόν αναφερθεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU (10 έως 20 λεπτά). Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno,

οι τιμές του T1/2 κυμαίνονταν από 6,7 έως 11,3 ώρες για την τεγαφούρη, από 3,1 έως 4,1 ώρες για τη γιμερακίλη και από 1,8 έως 9,5 ώρες για την οτερακίλη.

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno, περίπου 3,8% έως 4,2% της χορηγηθείσας τεγαφούρης, 65% έως 72% της χορηγηθείσας γιμερακίλης και 3,5% έως 3,9% της χορηγηθείσας οτερακίλης είχαν απεκκριθεί αμετάβλητα στα ούρα. Μεταξύ των μεταβολιτών, 9,5% με 9,7% της χορηγηθείσας τεγαφούρης απεκκρίθηκε στα ούρα ως 5-FU και περίπου 70% με 77% ως FBAL, αντιπροσωπεύοντας το 83% έως 91% περίπου της χορηγηθείσας δόσης Teysuno (συνολική τεγαφούρη + 5-FU + FBAL). Δεν υπήρξε επίδραση της γιμερακίλης στη νεφρική κάθαρση της τεγαφούρης, της FBAL ή της 5-FU μετά τη χορήγηση Teysuno σε σύγκριση με την κάθαρσή τους μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Σε μια ιαπωνική μελέτη Φάσης Ι, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 5 ομάδες δόσης με δόσεις που κυμαίνονταν από 25 έως 200 mg/σώμα, παρατηρήθηκε αναλογική της δόσης αύξηση της έκθεσης στην τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη. Ωστόσο, η αύξηση στη 5-FU έτεινε να είναι μεγαλύτερη από ανάλογη της αύξησης της δόσης τεγαφούρης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των συστατικών και μεταβολιτών του Teysuno αξιολόγησε την επίδραση διαφόρων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, της τροφής, της εθνικότητας (Καυκάσιοι έναντι Ασιατών), της νεφρικής λειτουργίας και της ηπατικής λειτουργίας σε 315 ασθενείς. Η νεφρική λειτουργία, όπως αντικατοπτρίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης, ήταν ο πρωταρχικός παράγοντας που επηρέασε την έκθεση σε γιμερακίλη και 5-FU. Με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης σε 5-FU σε σταθερή κατάσταση. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε επίσης ότι η τάση των αλλαγών στη φαρμακοκινητική του Teysuno που παρατηρούνται με την αύξηση της ηλικίας σχετίζονταν με τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε μια μελέτη Φάσης Ι μονοθεραπείας με Teysuno, η οποία διερεύνησε τη φαρμακοκινητική συστατικών και μεταβολιτών σε ασθενείς με φυσιολογική και μειωμένη νεφρική λειτουργία, ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 51 έως 80 ml/min) που ελάμβαναν την ίδια δόση μονοθεραπείας των 30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (τη μέγιστη ανεκτή δόση για μονοθεραπεία) όπως ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl >80 ml/min) παρουσίασαν αύξηση στο μέσο AUC0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνο των φυσιολογικών ασθενών. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min) που έλαβαν μειωμένη δόση 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα δεν έδειξαν σημαντική αύξηση στο μέσο AUC0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας. Η αύξηση της έκθεσης στη 5-FU σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια σε αυτή τη μελέτη μαζί με τα αποτελέσματα προσομοίωσης στην φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι μια δόση Teysuno των 25 mg/m2 δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια θα

μπορούσε να επιτύχει συγκεντρώσεις πλάσματος 5-FU παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν 30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία και ακόμα σε άτομα με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα.

Μετά τη χορήγηση μειωμένης δόσης Teysuno 20 mg/m2 άπαξ ημερησίως στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl <30 ml/min), οι τιμές AUC0-inf μεμονωμένης και AUC0-τ πολλαπλής δόσης για τη 5-FU ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερες στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία ελάμβανε 30 mg/m2 δις ημερησίως. Συνεπώς, η ημερήσια έκθεση στη 5-FU θα αναμενόταν να είναι συγκρίσιμη σε αυτές τις ομάδες, καθώς η ημερήσια έκθεση σε ασθενείς στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια βασίζεται στη χορήγηση Teysuno άπαξ ημερησίως, ενώ η ημερήσια έκθεση στη 5-FU στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία βασίζεται στη χορήγηση Teysuno δις ημερησίως. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι η έκθεση στη 5-FU ενδέχεται να κυμαίνεται και να είναι μη αναμενόμενα υψηλή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της επίδρασης των διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα AUC των 5-FU, τεγαφούρης, γιμερακιλης ή οτερακίλης μετά τη χορήγηση είτε εφάπαξ είτε πολλαπλών δόσεων Teysuno 30 mg/m2 δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της Cmax της 5-FU και της γιμερακίλης στην ομάδα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας, αλλά αυτή η διαφορά δεν παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης.

Εθνικές διαφορές

Μια μελέτη Φάσης Ι εξέτασε τη φαρμακοκινητική του Teysuno ως μονοθεραπεία σε Ασιάτες (Κινέζους/Μαλαίσιους) και Καυκάσιους (ΗΠΑ) ασθενείς. Σε συμφωνία με την παρατηρούμενη χαμηλότερη δραστηριότητα του CYP2A6 σε Ασιάτες ασθενείς, η τιμή του AUC0-12 της τεγαφούρης ήταν υψηλότερη και ο T1/2 υψηλότερος στην Ασιατική ομάδα σε σύγκριση με την Καυκάσια. Οι τιμές του AUC0-12 της γιμερακίλης και της ουρακίλης ήταν συγκρίσιμες στις δυο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η αναστολή της DPD ήταν παρόμοια στην Ασιατική και την Καυκάσια ομάδα. Η έκθεση στη 5-FU δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά στις δύο ομάδες. Οι τιμή του AUC0-12 της οτερακίλης στην Ασιατική ομάδα ήταν κατά προσέγγιση το ήμισυ της τιμής στην Καυκάσια ομάδα. Εντούτοις, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική, λόγω της μεγάλης ατομικής μεταβλητότητας.

Μελέτες σε Ιάπωνες ασθενείς υπέδειξαν μία επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2A6*4 στη φαρμακοκινητική του Teysuno. Αν και παραλλαγές του CYP2A6 συνδέονται με την φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της τεγαφούρης, το AUC της γιμερακίλης, το οποίο επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία, αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της 5-FU. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ (FLAGS), το AUC της τεγαφούρης ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με το αλληλόμορφο CYP2A6*4. Ωστόσο, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά του AUC της 5-FU και της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Συνεπώς, οι διαφορές στον πολυμορφισμό του CYP2A6 μεταξύ Ασιατικών και Δυτικών πληθυσμών δεν φαίνεται να είναι ο καθοριστικός παράγοντας για τις διαφορές στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) μεταξύ των πληθυσμών. Εντούτοις, περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για τον γονότυπο του CYP2A6*4/*4 σε Ιάπωνες ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno υποδεικνύουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα 5-FU σε αυτόν τον υποπληθυσμό. Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση δόσης για αυτόν τον υποπληθυσμό. Το συγκεκριμένο αλληλόμορφο CYP2A6*4 δεν είναι συχνό στον Καυκάσιο πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το Teysuno σε παιδιατρικούς ασθενείς.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους έδειξαν αλλαγές τυπικές της χορήγησης αντικαρκινικού φαρμακευτικού προϊόντος με αποτέλεσμα την πρόκληση εκδήλωσης κυτταροτοξικών επιδράσεων σε πληθυσμούς ταχέως διαιρούμενων κυττάρων, όπως αναιμία, μείωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού και του πεπτικού συστήματος, διατάραξη της σπερματογένεσης, και ατροφία στα αρσενικά και θηλυκά όργανα αναπαραγωγής.

Η αγωγή με Teysuno προκάλεσε διάφορες δερματικές επιδράσεις σε αρουραίους (κεράτωση των πελμάτων και της ουράς) και σκύλους (κρούστες και διάβρωση του δέρματος). Επιπλέον, μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκε υπέρχρωση του δέρματος και των οφθαλμών και θολερότητα του κερατοειδούς σε σκύλους, και καταρράκτες σε αρουραίους. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες.

Το Teysuno δεν φαίνεται να επηρεάζει την αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα σε αρουραίους. Ωστόσο, χορήγηση σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά τη σύλληψη προκάλεσε ποικίλες εξωτερικές, σπλαχνικές και σκελετικές εμβρυϊκές ανωμαλίες σε αρουραίους και κουνέλια. Υπάρχει, συνεπώς, υψηλός κίνδυνος αναπτυξιακής τοξικότητας σε κλινικές δόσεις, κυρίως λόγω της τεγαφούρης (5-FU) και σε μικρότερο βαθμό της οτερακίλης.

Το Teysuno δεν ήταν καρκινογόνο ούτε σε αρουραίους ούτε σε ποντικούς. Το Teysuno δεν βρέθηκε να είναι μεταλλαξιογόνο κατά την in vitro δοκιμή Ames. To Teysuno βρέθηκε να είναι κλαστογόνο σε δοκιμές in vitro με χρήση πνευμονικών κυττάρων κινέζικων χάμστερ και ασθενώς κλαστογόνο in vivo στο μυελό των οστών ποντικού.

6. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενα καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Λαουρυλοθειικό νάτριο Τάλκη

Μελάνι εκτύπωσης

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Ινδικοκαρμίνη (E132)

Κήρος καρναούβης Λευκανθείσα κόμμεα λάκκας

Μονοελαϊκός εστέρας γλυκερόλης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό..

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αδιαφανείς κυψέλες από PCTFE/PVC/Al οι οποίες περιέχουν 14 καψάκια η κάθε μία. Κάθε συσκευασία περιέχει 42 καψάκια ή 84 καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Πλένετε τα χέρια σας μετά το χειρισμό των καψακίων.

Κάθε φαρμακευτικό προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες τοπικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Nordic Group BV Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Μαρτίου 2011 Ημερομηνία ανανέωσης: 19 Νοέμβριος 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται