Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουViraferonPeg
Κωδικός ATCL03AB10
Ουσίαpeginterferon alfa-2b
ΚατασκευαστήςMerck Sharp

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

2.ΠΟΙΟΤΙΚH ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 50 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε φιαλίδιο παρέχει 50 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 80 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε φιαλίδιο παρέχει 80 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε φιαλίδιο παρέχει 100 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 120 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε φιαλίδιο παρέχει 120 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 150 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε φιαλίδιο παρέχει 150 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

Η δραστική ουσία είναι μια ομοιοπολική σύζευξη της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα-2b* με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη. Η δραστικότητα αυτού του προϊόντος δεν θα πρέπει να συγκρίνεται με αυτή κάποιας άλλης πεγκυλιωμένης ή μη-πεγκυλιωμένης πρωτεΐνης της ίδιας θεραπευτικής τάξης (βλ. παράγραφο 5.1).

* παράγεται με τεχνολογία rDNA σε κύτταρα E. coli, τα οποία περιέχουν ένα πλασµιδικό υβρίδιο τροποποιηµένο µε γονιδιακή τεχνολογία που περιλαμβάνει ένα γονίδιο ιντερφερόνης άλφα-2b από ανθρώπινα λευκοκύτταρα.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg σακχαρόζης ανά 0,5 ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

Διαυγής και άχρωμος διαλύτης.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες (τριπλή θεραπεία)

Το ViraferonPeg, σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη και μποσεπρεβίρη (τριπλή θεραπεία), ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της λοίμωξης από χρόνια ηπατίτιδα C (CHC) γονότυπου 1 σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) της ριμπαβιρίνης και της μποσεπρεβίρης όταν το ViraferonPeg πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με αυτά τα φάρμακα.

Ενήλικες (διπλή θεραπεία και μονοθεραπεία)

Το ViraferonPeg ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών (ηλικίας 18 ετών και άνω) με CHC που είναι θετικοί για RNA του ιού της ηπατίτιδας C (HCV-RNA), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή συν-λοίμωξη με κλινικά σταθερό HIV (βλ. παράγραφο 4.4).

Το ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (διπλή θεραπεία) ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της λοίμωξης CHC σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με κλινικά σταθερή συν-λοίμωξη με HIV και σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν αποτύχει σε προηγούμενη αγωγή με θεραπεία συνδυασμού ιντερφερόνης άλφα (πεγκυλιωμένης ή μη πεγκυλιωμένης) και ριμπαβιρίνης ή σε μονοθεραπεία ιντερφερόνης άλφα (βλ. παράγραφο 5.1).

Η μονοθεραπεία με ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένου του ViraferonPeg, ενδείκνυται κυρίως σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντένδειξης στη ριμπαβιρίνη.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης όταν το ViraferonPeg πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός (διπλή θεραπεία)

Το ViraferonPeg ενδείκνυται, για θεραπευτική αγωγή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, για τη θεραπεία παιδιών ηλικίας 3 ετών και άνω και εφήβων, οι οποίοι έχουν χρόνια ηπατίτιδα C και δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, χωρίς άρση της ηπατικής αντιρρόπησης, και οι οποίοι είναι θετικοί για HCV- RNA.

Όταν αποφασίζεται να μην παραταθεί η θεραπεία μέχρι την ενηλικίωση, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπεία συνδυασμού προκάλεσε αναστολή της ανάπτυξης που μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη σε μερικούς ασθενείς. Η απόφαση για θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται ανά περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης για καψάκια ή πόσιμο διάλυμα όταν πρόκειται το ViraferonPeg να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με ηπατίτιδα C.

Δοσολογία

Το ViraferonPeg θα πρέπει να χορηγείται ως εφ’ άπαξ εβδομαδιαία υποδόρια ένεση. Η χορηγούμενη δόση σε ενήλικες εξαρτάται από το αν χρησιμοποιείται σε θεραπεία συνδυασμού (διπλή ή τριπλή θεραπεία) ή ως μονοθεραπεία.

Θεραπεία συνδυασμού (διπλή ή τριπλή θεραπεία) με ViraferonPeg

Διπλή θεραπεία (ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη): εφαρμόζεται σε όλους τους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω.

Τριπλή θεραπεία (ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη και μποσεπρεβίρη): εφαρμόζεται σε ενήλικες ασθενείς με CHC γονότυπου 1.

Ενήλικες - Χορηγούμενη δόση

ViraferonPeg 1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα σε συνδυασμό με καψάκια ριμπαβιρίνης.

Η προοριζόμενη δόση των 1,5 g/kg του ViraferonPeg που πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη μπορεί να χορηγηθεί ανά κατηγορίες βάρους χρησιμοποιώντας τις περιεκτικότητες του ViraferonPeg σύμφωνα με τον Πίνακα 1. Τα καψάκια ριμπαβιρίνης πρέπει να χορηγούνται από του στόματος κάθε ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με φαγητό (πρωί και βράδυ).

Πίνακας 1 Δοσολογία για θεραπεία συνδυασμού*

Σωματικό βάρος

ViraferonPeg

Καψάκια ριμπαβιρίνης

(kg)

Περιεκτικότητα

Χορήγηση άπαξ

Συνολική

Αριθμός

 

ViraferonPeg

εβδομαδιαίως

ημερήσια δόση

καψακίων

 

( g/0,5 ml)

(ml)

ριμπαβιρίνης

(200 mg)

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4α

40-50

0,4

4α

51-64

0,5

4α

65-75

0,5

1.000

5β

76-80

0,5

1.000

5β

81-85

0,5

1.200

6γ

86-105

0,5

1.200

6γ

> 105

0,5

1.400

7δ

α: 2 πρωί, 2 βράδυ β: 2 πρωί, 3 βράδυ γ: 3 πρωί, 3 βράδυ δ: 3 πρωί, 4 βράδυ

*Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης για λεπτομέρειες σχετικά με τη δόση μποσεπρεβίρης που πρέπει να χορηγηθεί στα πλαίσια τριπλής θεραπείας.

Ενήλικες - Διάρκεια θεραπείας – Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως τη θεραπεία Τριπλή θεραπεία: Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Διπλή θεραπεία: Προβλεψιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης - Ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο 1 του ιού που αποτυγχάνουν να επιτύχουν μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA ή να εμφανίσουν επαρκή ιολογική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 4 ή 12 είναι πολύ απίθανο να πετύχουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση και θα πρέπει να αξιολογούνται για τερματισμό της θεραπείας (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Γονότυπος 1:

-Στους ασθενείς που έχουν μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA την εβδομάδα θεραπείας 12, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για μια περίοδο 9 ακόμα μηνών (δηλαδή συνολικά για 48 εβδομάδες).

-Οι ασθενείς με ανιχνεύσιμη αλλά ≥ 2 log μείωση του επιπέδου HCV-RNA από την έναρξη της θεραπείας την εβδομάδα θεραπείας 12 θα πρέπει να επαναξιολογούνται την εβδομάδα θεραπείας 24 και εάν το HCV-RNA δεν είναι ανιχνεύσιμο, θα πρέπει να συνεχίσουν με πλήρες σχήμα θεραπείας (δηλ. συνολικά για 48 εβδομάδες). Ωστόσο, εάν το HCV-RNA είναι ακόμα ανιχνεύσιμο την εβδομάδα θεραπείας 24, θα πρέπει να εξετάζεται ο τερματισμός της θεραπείας.

-Στην υποομάδα των ασθενών με λοίμωξη γονότυπου 1 και χαμηλό ιικό φορτίο

(< 600.000 IU/ml), οι οποίοι γίνονται HCV-RNA αρνητικοί την εβδομάδα θεραπείας 4 και παραμένουν HCV-RNA αρνητικοί την εβδομάδα 24, η θεραπεία μπορούσε είτε να διακοπεί μετά από αυτή τη θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων είτε να συνεχιστεί για επιπλέον 24 εβδομάδες (δηλ. συνολική διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδες). Ωστόσο, μια συνολική

διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων μπορεί να συσχετισθεί με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής απ’ ότι μια διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 5.1).

Γονότυπος 2 ή 3:

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς να λαμβάνουν διπλή θεραπεία για 24 εβδομάδες, εκτός από τους ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV οι οποίοι θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία

48 εβδομάδων.Γονότυπος 4:

Γενικά, ασθενείς μολυσμένοι με γονότυπο 4 κρίνονται δυσκολότεροι να θεραπευθούν και περιορισμένα δεδομένα μελετών (ν=66) υποδηλώνουν ότι είναι συμβατοί με μια διάρκεια διπλής θεραπείας όπως στον γονότυπο 1.

Ενήλικες - Διάρκεια θεραπείας - συν-λοίμωξη HCV/HIV

Διπλή θεραπεία: Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας για ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV είναι 48 εβδομάδες με διπλή θεραπεία, ανεξάρτητα από το γονότυπο.

Προβλεψιμότητα ανταπόκρισης και μη ανταπόκρισης σε συν-λοίμωξη HCV/HIV - Πρώιμη ιολογική ανταπόκριση μέχρι την εβδομάδα 12, οριζόμενη ως μείωση ιικού φορτίου κατά 2 log ή μη ανιχνεύσιμα επίπεδα του HCV-RNA, έδειξε να είναι προγνωστική για την παρατεταμένη ανταπόκριση. Η αρνητική προγνωστική αξία για την παρατεταμένη ανταπόκριση σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ήταν 99 % (67/68, Μελέτη 1) (βλ. παράγραφο 5.1). Μια θετική προγνωστική αξία του 50 % (52/104, Μελέτη 1) παρατηρήθηκε για τους ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που έλαβαν διπλή θεραπεία.

Ενήλικες - Διάρκεια θεραπείας – Επαναχορήγηση θεραπείας Τριπλή θεραπεία: Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Διπλή θεραπεία: Προβλεψιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης - Όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτως γονοτύπου, που έχουν παρουσιάσει HCV-RNA ορού κάτω από τα όρια ανίχνευσης την εβδομάδα 12 θα πρέπει να λαμβάνουν 48 εβδομάδες διπλής θεραπείας. Ασθενείς στους οποίους επαναχορηγήθηκε θεραπεία, οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν ιολογική ανταπόκριση (δηλ. HCV-RNA κάτω από τα όρια ανίχνευσης) την εβδομάδα 12, είναι απίθανο να παρουσιάσουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Διάρκεια επαναχορήγησης θεραπείας μεγαλύτερη από 48 εβδομάδες σε μη ανταποκριθέντες ασθενείς με γονότυπο 1 δεν έχει μελετηθεί με θεραπεία συνδυασμού πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα-2b και ριμπαβιρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός (διπλή θεραπεία μόνο) - Χορηγούμενη δόση

Η δοσολογία για τα παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω και τους έφηβους ασθενείς καθορίζεται από την επιφάνεια του σώματος για το ViraferonPeg και από το σωματικό βάρος για τη ριμπαβιρίνη. Η συνιστώμενη δόση του ViraferonPeg είναι 60 g/m2/εβδομάδα υποδορίως σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη 15 mg/kg/ημέρα από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή (πρωί και βράδυ).

Παιδιατρικός πληθυσμός (διπλή θεραπεία μόνο) - Διάρκεια θεραπείαςΓονότυπος 1:

Η συνιστώμενη διάρκεια της αγωγής με διπλή θεραπεία είναι 1 έτος. Από κατά προσέγγιση υπολογισμούς από κλινικά στοιχεία για τη θεραπεία συνδυασμού με απλή ιντερφερόνη σε παιδιατρικούς ασθενείς (αρνητική προγνωστική αξία 96 % για ιντερφερόνη άλφα- 2b/ριμπαβιρίνη), οι ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν ιολογική ανταπόκριση σε 12 εβδομάδες είναι ιδιαίτερα απίθανο να παρουσιάσουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση. Συνεπώς, συνιστάται τα παιδιά και οι έφηβοι ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης να τερματίζουν τη θεραπεία εάν το HCV-RNA τους την εβδομάδα 12 πέσει < 2 log10 συγκριτικά με πριν τη θεραπεία, ή εάν έχουν ανιχνεύσιμο HCV- RNA την εβδομάδα θεραπείας 24.

Γονότυπος 2 ή 3:

Η συνιστώμενη διάρκεια της αγωγής με διπλή θεραπεία είναι 24 εβδομάδες.Γονότυπος 4:

Μόνο 5 παιδιά και έφηβοι με Γονότυπο 4 έλαβαν θεραπεία στην κλινική δοκιμή με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη. Η συνιστώμενη διάρκεια διπλής θεραπείας είναι 1 χρόνος. Συνιστάται τα παιδιά και οι έφηβοι ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης να τερματίζουν τη θεραπεία εάν το HCV-RNA τους την εβδομάδα 12 πέσει < 2 log10 συγκριτικά με πριν τη θεραπεία, ή εάν έχουν ανιχνεύσιμο HCV- RNA την εβδομάδα θεραπείας 24.

Μονοθεραπεία με ViraferonPeg - Ενήλικες Χορηγούμενη δόση

Ως μονοθεραπεία το θεραπευτικό σχήμα με ViraferonPeg είναι 0,5 ή 1,0 μg/kg/εβδομάδα. Η μικρότερη διαθέσιμη περιεκτικότητα του ViraferonPeg είναι 50 g/0,5 ml, για το λόγο αυτό για τους ασθενείς που τους έχουν συνταγογραφηθεί 0,5 g/kg/εβδομάδα, οι δόσεις πρέπει να προσαρμόζονται ανά όγκο όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2. Για τη δόση του 1,0 g/kg, θα πρέπει να γίνονται ανάλογες προσαρμογές όγκου ή μπορεί να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικές περιεκτικότητες όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2. Η μονοθεραπεία με ViraferonPeg δε μελετήθηκε σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV.

Πίνακας 2 Δοσολογία για μονοθεραπεία

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Σωματικό βάρος

Περιεκτικότητα

Χορήγηση

Περιεκτικότητα

Χορήγηση

(kg)

ViraferonPeg

άπαξ

ViraferonPeg

άπαξ

 

( g/0,5 ml)

εβδομαδιαίως

( g/0,5 ml)

εβδομαδιαίως

 

 

(ml)

 

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

36-45

0,2

0,4

46-56

0,25

0,5

57-72

0,2

0,4

73-88

0,4

0,5

89-106

0,5

0,5

107-120**

0,4

0,5

Η ελάχιστη χορηγούμενη ποσότητα για την πένα είναι 0,2 ml.

*Πρέπει να χρησιμοποιείται φιαλίδιο.

**Για ασθενείς > 120 kg, η δόση του ViraferonPeg θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το ατομικό σωματικό βάρος του ασθενή. Αυτό μπορεί να απαιτεί συνδυασμούς διάφορων περιεκτικοτήτων και όγκων των δόσεων ViraferonPeg.

Διάρκεια θεραπείας

Σε ασθενείς που εμφανίζουν ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 12, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον τρεις ακόμα μήνες (δηλ. σύνολο 6 μηνών). Η απόφαση σχετικά με την συνέχιση της θεραπείας μέχρι ενός έτους πρέπει να βασιστεί σε προγνωστικούς παράγοντες (όπως γονότυπος, ηλικία > 40 ετών, άρρεν φύλο, γεφυροποιός ίνωση).

Τροποποίηση δοσολογίας για όλους τους ασθενείς (μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού)

Εάν εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ή διαταραχές των εργαστηριακών τιμών κατά τη διάρκεια μονοθεραπείας ή θεραπείας συνδυασμού με ViraferonPeg, οι δοσολογίες του ViraferonPeg και/ή της ριμπαβιρίνης πρέπει να τροποποιηθούν, εφόσον θεωρηθεί αναγκαίο, έως ότου υποχωρήσουν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δεν συνιστάται μείωση της δόσης της μποσεπρεβίρης. Η μποσεπρεβίρη δεν πρέπει να χορηγείται απουσία του ViraferonPeg και της ριμπαβιρίνης.

Καθώς η συμμόρφωση μπορεί να είναι σημαντική για την έκβαση της θεραπείας, η δόση του ViraferonPeg και της ριμπαβιρίνης πρέπει να τηρείται όσο το δυνατόν πλησιέστερα στη συνιστώμενη καθιερωμένη δόση. Σε κλινικές δοκιμές αναπτύχθηκαν κατευθυντήριες οδηγίες για την τροποποίηση της δοσολογίας.

Οδηγίες μείωσης της δοσολογίας για θεραπεία συνδυασμού

Πίνακας 2α Οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας για θεραπεία συνδυασμού βάσει εργαστηριακών παραμέτρων

Εργαστηριακές τιμές

Μειώστε μόνο την

Μειώστε μόνο τη

Διακόψτε τη

 

ημερήσια δόση της

δόση ViraferonPeg

θεραπεία

 

ριμπαβιρίνης (βλ.

(βλ. σημείωση 2) εάν:

συνδυασμού εάν:

 

σημείωση 1) εάν:

 

 

Αιμοσφαιρίνη

≥ 8,5 g/dl και < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Ενήλικες:

 

 

 

Αιμοσφαιρίνη σε

Μείωση κατά ≥ 2 g/dl κατά τη διάρκεια

< 12 g/dl μετά από

Ασθενείς με ιστορικό

οποιασδήποτε περιόδου 4 εβδομάδων κατά τη

4 εβδομάδες από τη

σταθεροποιημένης

διάρκεια της θεραπείας

μείωση της δόσης

καρδιακής νόσου

(μόνιμη μείωση της δόσης)

 

Παιδιά και έφηβοι: δεν

 

 

 

εφαρμόζεται

 

 

 

Λευκοκύτταρα

-

≥ 1,0 x 109/l και

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Ουδετερόφιλα

-

≥ 0,5 x 109/l και

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Αιμοπετάλια

-

≥ 25 x 109/l και

< 25 x 109/l (ενήλικες)

 

 

< 50 x 109/l (ενήλικες)

< 50 x 109/l (παιδιά

 

 

≥ 50 x 109/l και

και έφηβοι)

 

 

< 70 x 109/l (παιδιά και

 

 

 

έφηβοι)

 

Χολερυθρίνη - άμεση

-

-

2,5 x ΑΦΟ*

Χολερυθρίνη - έμμεση

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(για > 4 εβδομάδες)

Κρεατινίνη Ορού

-

-

> 2,0 mg/dl

Κάθαρση Κρεατινίνης

-

-

Τερματίστε τη

 

 

 

ριμπαβιρίνη εάν η

 

 

 

CrCL < 50ml/λεπτό

Αλανινική

-

-

2 x τιμή κατά την

αμινοτρανσφεράση

 

 

έναρξη θεραπείας και

(ALT)

 

 

> 10 x ΑΦΟ*

ή

 

 

 

Ασπαρτική

 

 

2 x τιμή κατά την

αμινοτρανσφεράση

 

 

έναρξη θεραπείας και

(AST)

 

 

> 10 x ΑΦΟ*

*Ανώτερο φυσιολογικό όριο

Σημείωση 1: Στους ενήλικες ασθενείς η 1η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι κατά

200 mg/ημέρα (εκτός από τους ασθενείς που λαμβάνουν τα 1.400 mg, η μείωση της δόσης θα πρέπει να είναι κατά 400 mg/ημέρα). Εάν χρειάζεται, η 2η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι κατά επιπλέον 200 mg/ημέρα. Οι ασθενείς των οποίων η δόση της ριμπαβιρίνης μειώνεται στα 600 mg ημερησίως λαμβάνουν ένα καψάκιο των 200 mg το πρωί και δύο καψάκια των 200 mg το βράδυ.

Στα παιδιά και τους έφηβους ασθενείς η 1η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι στα 12 mg/kg/ημέρα, η 2η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι στα 8 mg/kg/ημέρα.

Σημείωση 2: Στους ενήλικες ασθενείς η 1η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι σε

1 µg/kg/εβδομάδα. Εάν χρειάζεται, η 2η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι σε 0,5 µg/kg/εβδομάδα. Για ασθενείς υπό μονοθεραπεία με ViraferonPeg: ανατρέξτε στην ενότητα των οδηγιών για μείωση της δόσης μονοθεραπείας για τη μείωση της δόσης.

Στα παιδιά και τους έφηβους ασθενείς η 1η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι στα 40 µg/m2/εβδομάδα, η 2η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι στα

20µg/m2/εβδομάδα.

Ημείωση της δοσολογίας του ViraferonPeg σε ενήλικες μπορεί να επιτευχθεί μειώνοντας τον συνταγογραφημένο όγκο ή χρησιμοποιώντας μια δόση μικρότερης περιεκτικότητας όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2β. Η μείωση της δόσης του ViraferonPeg σε παιδιά και εφήβους επιτυγχάνεται τροποποιώντας τη συνιστώμενη δόση σε μια διαδικασία δύο βημάτων από την αρχική

δόση έναρξης των 60 g/m2/εβδομάδα, στα 40 g/m2/εβδομάδα, μετά στα 20 g/m2/εβδομάδα, εάν χρειάζεται.

Πίνακας 2β Μείωση της δόσης του ViraferonPeg σε δύο βήματα στη θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες

Πρώτη μείωση της δόσης σε ViraferonPeg 1 µg/kg

Δεύτερη μείωση της δόσης σε ViraferonPeg

0,5 µg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σωματικό

Περιεκτι-

Ποσότητα

Όγκος του

Σωματικό

Περιεκτι-

Ποσότητα

Όγκος του

βάρος

κότητα

του

ViraferonP

βάρος

κότητα

του

Viraferon

(kg)

Viraferon

ViraferonPe

eg προς

(kg)

Viraferon

Viraferon

Peg προς

 

Peg

g προς

χορήγηση

 

Peg

Peg προς

χορήγηση

 

(μg/0,5 ml)

χορήγηση

(ml)

 

(μg/0,5 ml)

χορήγηση

(ml)

 

 

(μg)

 

 

 

(μg)

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

Οδηγίες μείωσης της δοσολογίας για μονοθεραπεία με ViraferonPeg σε ενήλικες

Οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας για ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με ViraferonPeg υποδεικνύονται στον Πίνακα 3α.

Πίνακας 3α Οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας για ViraferonPeg μονοθεραπεία σε ενήλικες με βάση εργαστηριακές παραμέτρους

Εργαστηριακές τιμές

Μειώστε τη δόση ViraferonPeg

Διακόψτε το ViraferonPeg

στο μισό εάν:

εάν:

 

Ουδετερόφιλα

≥ 0,5 x 109/l και < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αιμοπετάλια

≥ 25 x 109/l και < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Για τους ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε μονοθεραπεία με ViraferonPeg 0,5 g/kg, η μείωση της δοσολογίας μπορεί να επιτευχθεί μειώνοντας τον συνταγογραφημένο όγκο κατά το ήμισυ, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3β.

Πίνακας 3β Μειωμένη δόση του ViraferonPeg (0,25 μg/kg) για το σχήμα μονοθεραπείας με 0,5 μg/kg σε ενήλικες

Σωματικό

Περιεκτικότητα

Ποσότητα του

Όγκος του ViraferonPeg

βάρος

ViraferonPeg

ViraferonPeg προς

προς χορήγηση

(kg)

( g/0,5 ml)

χορήγηση

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Η ελάχιστη χορηγούμενη ποσότητα για την πένα είναι 0,2 ml.

*Πρέπει να χρησιμοποιείται φιαλίδιο.

**Για ασθενείς > 120 kg, η δόση του ViraferonPeg θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το ατομικό σωματικό βάρος του ασθενή. Αυτό μπορεί να απαιτεί συνδυασμούς διάφορων περιεκτικοτήτων και όγκων των δόσεων ViraferonPeg.

Για τους ενήλικες ασθενείς που κάνουν μονοθεραπεία με ViraferonPeg 1,0 g/kg, η μείωση της δοσολογίας μπορεί να επιτευχθεί μειώνοντας τον συνταγογραφημένο όγκο κατά το ήμισυ ή χρησιμοποιώντας μια δόση μικρότερης περιεκτικότητας όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 3γ.

Πίνακας 3γ Μειωμένη δόση του ViraferonPeg (0,5 μg/kg) για το σχήμα μονοθεραπείας με 1 μg/kg σε ενήλικες

Σωματικό βάρος

Περιεκτικότητα

Ποσότητα του

Όγκος του

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg προς

ViraferonPeg προς

 

( g/0,5 ml)

χορήγηση

χορήγηση

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Η ελάχιστη χορηγούμενη ποσότητα για την πένα είναι 0,2 ml.

*Πρέπει να χρησιμοποιείται φιαλίδιο.

**Για ασθενείς > 120 kg, η δόση του ViraferonPeg θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το ατομικό σωματικό βάρος του ασθενή. Αυτό μπορεί να απαιτεί συνδυασμούς διάφορων περιεκτικοτήτων και όγκων των δόσεων ViraferonPeg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Μονοθεραπεία

Το ViraferonPeg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/λεπτό), η δόση έναρξης του ViraferonPeg θα πρέπει να μειώνεται κατά 25 %. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/λεπτό) θα πρέπει να μειώσουν τη δόση έναρξης του ViraferonPeg κατά 50 %. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του ViraferonPeg σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/λεπτό (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων αυτών σε αιμοδιύλιση, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Εάν η νεφρική λειτουργία μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία με ViraferonPeg θα πρέπει να τερματίζεται.

Θεραπεία συνδυασμού

Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (βλ. την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης). Όταν χορηγείται σε θεραπεία συνδυασμού, οι ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά αναφορικά με την ανάπτυξη αναιμίας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ViraferonPeg δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, επομένως το ViraferonPeg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς του ασθενείς.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών)

Δεν υπάρχουν εμφανείς επιδράσεις εξαρτώμενες από την ηλικία στη φαρμακοκινητική του ViraferonPeg. Στοιχεία από ηλικιωμένους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μία εφ’ άπαξ δόση ViraferonPeg συνιστούν ότι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του ViraferonPeg με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το ViraferonPeg μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω.

Τρόπος χορήγησης

Το ViraferonPeg θα πρέπει να χορηγείται ως μια υποδόρια ένεση. Για πληροφορίες σχετικά με τον ιδιαίτερο χειρισμό, βλ. παράγραφο 6.6. Οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση, εάν ο γιατρός τους κρίνει ότι αυτό είναι ενδεδειγμένο και με ιατρική παρακολούθηση όπου είναι απαραίτητο.

4.3Αντενδείξεις

 

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποια από τις ιντερφερόνες ή σε κάποιο από τα

 

έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

Ιστορικό σοβαρής προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς ή μη

 

ελεγχόμενης καρδιακής νόσου τους τελευταίους έξι μήνες (βλ. παράγραφο 4.4),

Σοβαρές ιατρικές καταστάσεις που προκαλούν εξασθένηση,

 

Αυτοάνοση ηπατίτιδα ή ιστορικό αυτοάνοσης νόσου,

 

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος,

 

Προϋπάρχουσα θυρεοειδική νόσος εκτός εάν μπορεί να ελεγχθεί με συμβατική θεραπεία,

 

Επιληψία και/ή διαταραγμένη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ),

 

HCV/HIV ασθενείς με κίρρωση και βαθμολογία 6 κατά Child-Pugh,

 

Συνδυασμός του ViraferonPeg με τελμπιβουδίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμόςΎπαρξη, ή ιστορικό σοβαρής ψυχιατρικής κατάστασης, ειδικότερα σοβαρή κατάθλιψη,

ιδεασμός αυτοκτονίας ή απόπειρα αυτοκτονίας.

Θεραπεία συνδυασμού Βλ. επίσης την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης και της μποσεπρεβίρης εάν πρόκειται να χορηγηθεί

ViraferonPeg σε θεραπεία συνδυασμού σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ)

Σοβαρές επιδράσεις στο ΚΝΣ, ιδιαίτερα κατάθλιψη, ιδεασμός αυτοκτονίας και απόπειρα αυτοκτονίας έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg, ακόμα και μετά τον τερματισμό της θεραπείας κυρίως κατά τη διάρκεια της 6μηνης περιόδου παρακολούθησης. Με τις ιντερφερόνες άλφα παρατηρήθηκαν άλλες επιδράσεις στο ΚΝΣ που συμπεριλάμβαναν επιθετική συμπεριφορά (μερικές φορές κατευθυνόμενη εναντίον άλλων όπως ιδεασμός ανθρωποκτονίας), διπολικές διαταραχές, μανία, σύγχυση και μεταβολές της ψυχικής σας κατάστασης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ψυχιατρικών διαταραχών. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, η δυνητική σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από το συνταγογραφούντα γιατρό και θα πρέπει να εξετάζεται η ανάγκη για επαρκή θεραπευτική αντιμετώπιση. Εάν τα ψυχιατρικά συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινώνονται, ή εάν ταυτοποιηθεί ιδεασμός αυτοκτονίας ή ανθρωποκτονίας, συνιστάται να τερματισθεί η θεραπεία με ViraferonPeg, και παρακολούθηση του ασθενούς, με ψυχιατρική παρέμβαση όπως κρίνεται κατάλληλα.

Ασθενείς με ύπαρξη, ή ιστορικό σοβαρών ψυχιατρικών καταστάσεων

Εάν η θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b έχει κριθεί απαραίτητη σε ενήλικες ασθενείς με ύπαρξη ή ιστορικό σοβαρών ψυχιατρικών καταστάσεων, αυτή θα πρέπει να ξεκινήσει μόνον αφού διασφαλιστεί κατάλληλη εξατομικευμένη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της ψυχιατρικής κατάστασης.

- Η χρήση του ViraferonPeg σε παιδιά και εφήβους με ύπαρξη ή ιστορικό σοβαρών ψυχιατρικών καταστάσεων αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Μεταξύ των παιδιών και των εφήβων που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα-2b σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ιδεασμός αυτοκτονίας ή απόπειρες αυτοκτονίας αναφέρθηκαν πιο συχνά συγκριτικά με τους ενήλικες ασθενείς (2,4 % έναντι 1 %) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της 6μηνης περιόδου παρακολούθησης μετά τη θεραπεία. Όπως και στους ενήλικες ασθενείς, τα παιδιά και οι έφηβοι εμφάνισαν άλλες ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. κατάθλιψη, συναισθηματική αστάθεια και υπνηλία).

Ασθενείς που κάνουν χρήση/κατάχρηση ουσιών

Ασθενείς με λοίμωξη HCV, οι οποίοι εμφανίζουν μια συνυπάρχουσα διαταραχή χρήσης ουσιών (οινόπνευμα, κάνναβη κ.λπ.), εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ψυχιατρικών διαταραχών ή παρόξυνσης ήδη υπαρχουσών ψυχιατρικών διαταραχών όταν λαμβάνουν θεραπεία με άλφα ιντερφερόνη. Εάν η θεραπεία με άλφα ιντερφερόνη κριθεί απαραίτητη σε αυτούς τους ασθενείς, η παρουσία ψυχιατρικών συν-νοσηροτήτων και η πιθανότητα χρήσης άλλων ουσιών πρέπει να εκτιμηθούν προσεκτικά και να αντιμετωπιστούν επαρκώς πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεπιστημονικής προσέγγισης για την αξιολόγηση, θεραπεία και παρακολούθηση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της αναζήτησης συμβουλής από έναν επαγγελματία του τομέα ψυχικής υγείας ή έναν ειδικό στον εθισμό. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται έγκαιρη παρέμβαση σε περίπτωση επανεμφάνισης ή ανάπτυξης ψυχιατρικών διαταραχών και χρήσης ουσιών.

Ανάπτυξη και εξέλιξη (παιδιά και έφηβοι)

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας διάρκειας έως 48 εβδομάδες σε ασθενείς ηλικίας 3 έως και 17 ετών, η απώλεια σωματικού βάρους και η αναστολή της ανάπτυξης ήταν συχνές. Τα μακροπρόθεσμα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης/ριμπαβιρίνης είναι ενδεικτικά της σημαντικής καθυστέρησης στην ανάπτυξη. Τριάντα

δύο τοις εκατό (30/94) των ατόμων επέδειξε μείωση > 15 ποσοστημοριακές μονάδες στο εκατοστημόριο «ύψος για την ηλικία», 5 έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου σε παιδιά κατά περίπτωση

Το αναμενόμενο όφελος της θεραπείας θα πρέπει να ζυγισθεί προσεκτικά έναντι των ευρημάτων ασφάλειας που παρατηρήθηκαν για τα παιδιά και τους εφήβους στις κλινικές δοκιμές (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

-Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπεία συνδυασμού προκάλεσε μία αναστολή της ανάπτυξης, που οδήγησε σε μειωμένο ύψος σε μερικούς ασθενείς.

-Ο κίνδυνος αυτός θα πρέπει να ζυγισθεί έναντι των χαρακτηριστικών της νόσου του παιδιού, όπως στοιχεία εξέλιξης της νόσου (κυρίως ίνωση), συν-νοσηρότητες που μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά την εξέλιξη της νόσου (όπως συν-λοίμωξη με HIV), καθώς και προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης, (γονότυπος HCV και ιικό φορτίο).

Όποτε είναι δυνατό το παιδί θα πρέπει να λαμβάνει θεραπεία μετά την αιφνίδια ανάπτυξη κατά την εφηβεία, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αναστολής της ανάπτυξης. Παρ’ όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, δεν υπήρξαν αποδείξεις μακροχρόνιων επιδράσεων στη σεξουαλική ωρίμανση κατά την 5-ετή παρατηρητική μελέτη παρακολούθησης.

Πιο σημαντική διαταραχή της συνείδησης και κώμα, περιλαμβανομένων περιστατικών εγκεφαλοπάθειας, έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς, συνήθως ηλικιωμένους, που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με υψηλότερες δόσεις για ογκολογικές ενδείξεις. Ενώ αυτού του τύπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικώς αναστρέψιμες σε μερικούς ασθενείς, για την πλήρη υποχώρησή τους απαιτήθηκαν μέχρι τρεις εβδομάδες. Πολύ σπάνια, έχουν εμφανισθεί σπασμοί με υψηλές δόσεις ιντερφερόνης άλφα.

Όλοι οι ασθενείς στις επιλεγμένες μελέτες για χρόνια ηπατίτιδα C είχαν μια ηπατική βιοψία πριν ενταχθούν σε αυτές, αλλά σε ορισμένα περιστατικά (π.χ. ασθενείς με γονότυπο 2 και 3), μπορεί η θεραπεία να ξεκινήσει χωρίς ιστολογική τεκμηρίωση. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’όψιν οι τρέχουσες οδηγίες θεραπείας για το αν χρειάζεται ηπατική βιοψία πριν την έναρξη της θεραπείας.

Οξεία υπερευαισθησία Οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμος, αναφυλαξία)

σπανίως έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα-2b. Σε περίπτωση που αναπτυχθεί τέτοια αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg, διακόψτε τη θεραπεία και αρχίστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία αμέσως. Παροδικά εξανθήματα δεν επιβάλλουν τη διακοπή της θεραπείας.

Καρδιαγγειακό σύστημα

Όπως με την ιντερφερόνη άλφα-2b, ενήλικες ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου και/ή προηγούμενες ή παρούσες διαταραχές τύπου αρρυθμίας, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg, χρειάζονται επισταμένη παρακολούθηση. Στους ασθενείς οι οποίοι έχουν προϋπάρχουσες καρδιακές ανωμαλίες συνιστάται να γίνονται ηλεκτροκαρδιογραφήματα τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως οι υπερκοιλιακές) συνήθως ανταποκρίνονται στη συμβατική αγωγή, αλλά μπορεί να απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας με ViraferonPeg. Δεν υπάρχουν στοιχεία σε παιδιά ή εφήβους με ιστορικό καρδιακής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια

Το ViraferonPeg αυξάνει τον κίνδυνο άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης και θανάτου σε ασθενείς με κίρρωση. Όπως με όλες τις ιντερφερόνες, διακόψτε τη θεραπεία με ViraferonPeg σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν επιμήκυνση των δεικτών της πήξης, η οποία μπορεί να είναι ενδεικτική άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης. Τα ηπατικά ένζυμα και η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε κιρρωτικούς ασθενείς.

Πυρεξία Αν και η πυρεξία μπορεί να συσχετισθεί με το γριππώδες σύνδρομο που αναφέρεται συχνά κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη, άλλες αιτίες επίμονης πυρεξίας πρέπει να αποκλεισθούν.

Ενυδάτωση Πρέπει να διατηρείται επαρκής ενυδάτωση των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με

ViraferonPeg, εφόσον σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε υπόταση συνδεόμενη με μείωση υγρών κατά τη θεραπεία με άλφα ιντερφερόνες. Μπορεί να κριθεί αναγκαία η υποκατάσταση υγρών.

Αναπνευστικές διαταραχές Σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ιντερφερόνη άλφα, σπανίως παρατηρήθηκαν πνευμονικές διηθήσεις,

πνευμονίτιδα και πνευμονία, που περιστασιακά κατέληξαν σε θάνατο. Σε κάθε ασθενή ο οποίος εμφανίζει πυρεξία, βήχα, δύσπνοια ή άλλα αναπνευστικά συμπτώματα πρέπει να γίνεται ακτινογραφία θώρακος. Εάν η ακτινογραφία θώρακος δείξει πνευμονικές διηθήσεις ή εάν υπάρχουν ενδείξεις διαταραχής της πνευμονικής λειτουργίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και, αν χρειάζεται, να διακοπεί η ιντερφερόνη άλφα. Η άμεση διακοπή της χορήγησης ιντερφερόνης άλφα και η θεραπεία με κορτικοστεροειδή φαίνεται να συνδέεται με υποχώρηση των ανεπιθύμητων ενεργειών από το αναπνευστικό σύστημα.

Αυτοάνοση νόσος Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων και αυτοάνοσων διαταραχών κατά τη θεραπεία με

ιντερφερόνες άλφα. Ασθενείς με προδιάθεση σε αυτοάνοσες διαταραχές παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο. Ασθενείς με ενδείξεις ή συμπτώματα συμβατά με αυτοάνοσες διαταραχές θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά, καθώς και να εκτιμηθεί εκ νέου η σχέση οφέλους-κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας με ιντερφερόνες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 Αλλαγές θυρεοειδούς και παράγραφο 4.8).

Περιπτώσεις συνδρόμου Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη. Αυτό το σύνδρομο είναι μια κοκκιωματώδης φλεγμονώδης διαταραχή που επηρεάζει του οφθαλμούς, το ακουστικό σύστημα, τα μηνίγγια και το δέρμα. Εάν υπάρχουν υποψίες για σύνδρομο VKH, η αντιιική θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.8).

Οφθαλμικές μεταβολές Οφθαλμολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων αιμορραγιών αμφιβληστροειδούς, εξιδρωμάτων

του αμφιβληστροειδούς, ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς και απόφραξης της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας ή φλέβας έχουν αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από θεραπεία με ιντερφερόνες άλφα (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να κάνουν οφθαλμολογική εξέταση κατά την έναρξη της θεραπείας. Όποιος ασθενής παραπονεθεί για οφθαλμικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης απώλειας στην οπτική οξύτητα ή στο οπτικό πεδίο, πρέπει να κάνει μια άμεση και γενική εξέταση των οφθαλμών. Συνιστάται μια περιοδική κλινική εξέταση της όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραχές που μπορεί να σχετίζονται με αμφιβληστροειδοπάθεια, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης ή η υπέρταση. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή του ViraferonPeg σε ασθενείς που εμφανίζουν νέες ή επιδεινούμενες οφθαλμολογικές διαταραχές.

Θυρεοειδικές διαταραχές

Σπάνια, ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα για χρόνια ηπατίτιδα C έχουν αναπτύξει θυρεοειδικές ανωμαλίες, είτε υποθυρεοειδισμό είτε υπερθυρεοειδισμό. Περίπου το 21 % των παιδιών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη ανέπτυξε αύξηση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Ένα άλλο 2 % περίπου είχε παροδική μείωση κάτω από το ελάχιστο φυσιολογικό όριο. Πριν από την έναρξη της αγωγής με ViraferonPeg, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της TSH και κάθε ανωμαλία του θυρεοειδούς που ανιχνεύεται εκείνη τη χρονική στιγμή πρέπει να αντιμετωπίζεται με συμβατική αγωγή. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει συμπτώματα συμβατά με πιθανή θυρεοειδική δυσλειτουργία, προσδιορίστε τα επίπεδα της ΤSΗ. Επί παρουσίας θυρεοειδικής δυσλειτουργίας, η θεραπεία με ViraferonPeg μπορεί να συνεχιστεί εφόσον τα επίπεδα της ΤSΗ μπορούν να διατηρούνται εντός των φυσιολογικών ορίων με

φάρμακο. Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 3 μήνες για ένδειξη δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς (π.χ. TSH).

Διαταραχές του μεταβολισμού Έχει παρατηρηθεί, μερικές φορές σοβαρή, υπερτριγλυκεριδαιμία και επιδείνωση της

υπερτριγλυκεριδαιμίας. Επομένως συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων των λιπιδίων.

Συν-λοίμωξη HCV/HIV

Μιτοχονδριακή τοξικότητα και γαλακτική οξέωση

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV που λαμβάνουν Αντι-ρετροϊική Θεραπεία Υψηλής Δραστικότητας (HAART) μπορούν να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για γαλακτική οξέωση. Συνιστάται προσοχή όταν προστίθεται ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη στη θεραπεία ΗΑΑRT (βλ. ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης).

Άρση της ηπατικής αντιρρόπησης σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV με προχωρημένη κίρρωση

Ασθενείς με συν-λοίμωξη και προχωρημένη κίρρωση που λαμβάνουν HAART μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένο κίνδυνο άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης και θανάτου. Η προσθήκη μονοθεραπείας με ιντερφερόνες άλφα ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σε αυτή την υποομάδα ασθενών. Άλλοι παράγοντες κατά την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με συν-λοίμωξη που μπορούν να συσχετισθούν με έναν υψηλότερο κίνδυνο άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης περιλαμβάνουν θεραπεία με διδανοσίνη και αυξημένη συγκέντρωση χολερυθρίνης ορού.

Ασθενείς με συν-λοίμωξη που λαμβάνουν θεραπεία και κατά του ρετροϊού (ARV) και κατά της ηπατίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, αξιολογώντας τη βαθμολογία τους κατά Child- Pugh κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ασθενείς που οδηγούνται σε άρση της ηπατικής αντιρρόπησης θα πρέπει να τερματίζουν αμέσως τη θεραπεία τους κατά της ηπατίτιδας και να επαναξιολογούν την ARV θεραπεία.

Αιματολογικές διαταραχές σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που λαμβάνουν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα- 2b/ριμπαβιρίνη και HAART μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν αιματολογικές ανωμαλίες (όπως ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία) συγκριτικά με τους ασθενείς μόνο με HCV λοίμωξη. Παρόλο που, η πλειοψηφία αυτών μπορούσε να διαχειρισθεί με μείωση της δόσης, θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2 και παρακάτω «Εργαστηριακές εξετάσεις» και παράγραφο 4.8).

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη και ζιδοβουδίνη βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αναιμίας και συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση αυτού του συνδυασμού με ζιδοβουδίνη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με χαμηλούς αριθμούς CD4

Σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV, είναι διαθέσιμα περιορισμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια (N = 25) σε άτομα με αριθμούς CD4 μικρότερους από 200 κύτταρα/µl. Απαιτείται επομένως προσοχή στη θεραπεία των ασθενών με χαμηλούς αριθμούς CD4.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις αντίστοιχες ΠΧΠ των φαρμακευτικών προϊόντων κατά του ρετροϊού που πρόκειται να ληφθούν ταυτόχρονα με τη θεραπεία για HCV για ενημέρωση και διαχείριση των τοξικοτήτων συγκεκριμένων για κάθε προϊόν και για το ενδεχόμενο αλληλεπικαλυπτόμενων τοξικοτήτων με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη.

Συν-λοίμωξη HCV/HBV

Περιπτώσεις επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (μερικές με σοβαρές επιπτώσεις) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με συν-λοίμωξη με τους ιούς της ηπατίτιδας B και C που λάμβαναν θεραπεία με ιντερφερόνη. Η συχνότητα μιας τέτοιας επανενεργοποίησης φαίνεται να είναι χαμηλή.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για ηπατίτιδα Β πριν την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη για την ηπατίτιδα C. Οι ασθενείς με συν-λοίμωξη με ηπατίτιδα B και C θα πρέπει έπειτα

να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια οδόντων, έχουν

αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία συνδυασμού ViraferonPeg και ριμπαβιρίνης. Επιπλέον, η ξηροστομία μπορεί να έχει βλαβερή επίδραση στους οδόντες και στους βλεννογόνιους υμένες του στόματος κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με το συνδυασμό ViraferonPeg και ριμπαβιρίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να βουρτσίζουν τα δόντια τους επιμελώς δύο φορές την ημέρα και να έχουν τακτικές οδοντιατρικές εξετάσεις. Επιπλέον ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν έμετο. Εάν συμβεί αυτή η αντίδραση, θα πρέπει να τους συμβουλεύσετε να ξεπλύνουν μετά επιμελώς το στόμα τους.

Δέκτες μοσχευμάτων οργάνων

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ViraferonPeg μόνου ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C σε δέκτες μοσχεύματος ήπατος ή άλλων οργάνων δεν έχει μελετηθεί. Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι η θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος. Έχει επίσης αναφερθεί απόρριψη ηπατικού μοσχεύματος.

Άλλα Λόγω αναφορών παρόξυνσης προϋπάρχουσας ψωριασικής νόσου και σαρκοείδωσης από την

ιντερφερόνη άλφα η χρήση του ViraferonPeg σε ασθενείς με ψωρίαση ή σαρκοείδωση συνιστάται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο.

Εργαστηριακές εξετάσεις Κλασικές αιματολογικές εξετάσεις, βιοχημικές αναλύσεις αίματος και εξέταση της λειτουργίας του

θυρεοειδούς πρέπει να διεξάγονται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αποδεκτές τιμές κατά την έναρξη θεραπείας οι οποίες μπορούν να θεωρηθούν σαν οδηγός πριν από την έναρξη της θεραπείας με ViraferonPeg είναι:

 

Αιμοπετάλια

100.000/mm³

 

Αριθμός ουδετερόφιλων

1.500/mm³

 

TSH επίπεδα

πρέπει να είναι εντός φυσιολογικών ορίων

Εργαστηριακές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται στις εβδομάδες 2 και 4 της θεραπείας, και κατόπιν περιοδικά όπως ενδείκνυται κλινικά. Το HCV-RNA θα πρέπει να μετράται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μακροχρόνια μονοθεραπεία συντήρησης

Σε μια κλινική μελέτη έχει δειχθεί ότι η πεγκιντερφερόνη άλφα-2b σε χαμηλή δόση

(0,5 μg/kg/εβδομάδα) δεν είναι αποτελεσματική σε μακροχρόνια μονοθεραπεία συντήρησης (για μέση διάρκεια 2,5 ετών) για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου σε μη ανταποκριθέντες με αντιρροπούμενη κίρρωση. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στο χρόνο μέχρι την ανάπτυξη του πρώτου κλινικού συμβάματος (άρση της ηπατικής αντιρρόπησης, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, θάνατος και/ή μεταμόσχευση ήπατος) συγκριτικά με την απουσία θεραπευτικής αγωγής. Συνεπώς, το ViraferonPeg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μακροχρόνια μονοθεραπεία συντήρησης.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του ViraferonPeg

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, με δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης ή με ανεπάρκεια σακχαράσης-ισομαλτάσης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 0,7 ml, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Τελμπιβουδίνη

Μια κλινική δοκιμή που διερευνούσε τον συνδυασμό τελμπιβουδίνης, 600 mg ημερησίως, με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2a, 180 μικρογραμμάρια μία φορά την εβδομάδα με υποδόρια χορήγηση, υποδεικνύει ότι αυτός ο συνδυασμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης περιφερικής νευροπάθειας. Ο μηχανισμός πίσω από αυτά τα συμβάματα δεν είναι γνωστός (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5 της ΠΧΠ της τελμπιβουδίνης). Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τελμπιβουδίνης σε συνδυασμό με ιντερφερόνες για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β δεν έχουν τεκμηριωθεί. Συνεπώς, ο συνδυασμός του ViraferonPeg με τελμπιβουδίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Μεθαδόνη

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οι οποίοι ήταν σε σταθερή θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη και που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν πεγκιντερφερόνη άλφα-2b, η προσθήκη

1,5 μικρογραμμαρίου/kg/εβδομάδα ViraferonPeg υποδορίως για 4 εβδομάδες αύξησε την AUC της R-μεθαδόνης κατά περίπου 15 % (95 % CΙ για μια εκτίμηση του λόγου AUC 103 – 128 %). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη, ωστόσο οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αυξημένης επίδρασης καταστολής, καθώς και αναπνευστικής καταστολής. Ειδικά σε ασθενείς σε υψηλή δόση μεθαδόνης, θα πρέπει να εκτιμάται ο κίνδυνος για παράταση του QTc.

Επίδραση της Πεγκιντερφερόνης άλφα-2b σε Ταυτόχρονα Χορηγούμενα Φάρμακα

Η δυνητική αλληλεπίδραση της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) σε υποστρώματα μεταβολικών ενζύμων αξιολογήθηκε σε 3 μελέτες κλινικής φαρμακολογίας πολλαπλών δόσεων. Σε αυτές τις μελέτες, οι επιδράσεις των σχημάτων πολλαπλών δόσεων πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) διερευνήθηκαν σε άτομα με Ηπατίτιδα C (1,5 μg/εβδομάδα) ή υγιή άτομα

(1 μg/εβδομάδα ή 3 μg/εβδομάδα) (Πίνακας 4). Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) και της τολμπουταμίδης, της μιδαζολάμης ή της δαψόνης. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας όταν η πεγκιντερφερόνη άλφα-2b (ViraferonPeg) χορηγείται με φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP2C9, το CYP3A4 και τη Ν-ακετυλτρανσφεράση. Η ταυτόχρονη χορήγηση πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) με καφεΐνη ή δεσιπραμίνη προκάλεσε μέτρια αύξηση της έκθεσης σε καφεΐνη και δεσιπραμίνη. Όταν στους ασθενείς χορηγείται ViraferonPeg με φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP1A2 ή το CYP2D6, το μέγεθος της μείωσης στη δραστικότητα του κυτοχρώματος P 450 δεν είναι πιθανό να έχει κλινικό αντίκτυπο, εκτός από την περίπτωση φαρμάκων που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος (Πίνακας 5).

Πίνακας 4 Επίδραση της Πεγκιντερφερόνης άλφα-2b σε Ταυτόχρονα Χορηγούμενα Φάρμακα

 

 

 

Γεωμετρικός Μέσος Λόγος

 

 

 

(Λόγος με/χωρίς

Ταυτόχρονα

Δόση

Πληθυσμός

πεγκιντερφερόνη άλφα-2b)

Χορηγούμενο

πεγκιντερφερόνης

Μελέτης

AUC

Cmax

Φάρμακο

άλφα-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Καφεΐνη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,39

1,02

(υπόστρωμα

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(1,27, 1,51)

(0,95, 1,09)

CYP1A2)

 

(N=22)

 

 

 

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,18

1,12

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(1,07, 1,31)

(1,05, 1,19)

 

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,36

1,16

 

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(1,25, 1,49)

(1,10, 1,24)

Τολμπουταμίδη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,1#

ΔΕ

(υπόστρωμα

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(0,94, 1,28)

 

CYP2C9)

 

(N=22)

 

 

 

 

 

Γεωμετρικός Μέσος Λόγος

 

 

 

(Λόγος με/χωρίς

Ταυτόχρονα

Δόση

Πληθυσμός

πεγκιντερφερόνη άλφα-2b)

Χορηγούμενο

πεγκιντερφερόνης

Μελέτης

AUC

Cmax

Φάρμακο

άλφα-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

 

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

0,90#

ΔΕ

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(0,81, 1,00)

 

 

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

0,95

0,99

 

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(0,89, 1,01)

(0,92, 1,07)

Υδροβρωμική

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

0,96##

ΔΕ

δεξτρομεθορφάνη

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(0,73, 1,26)

 

(υπόστρωμα CYP2D6

 

(N=22)

 

 

και CYP3A)

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

2,03#

ΔΕ

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(1,55, 2,67)

 

Δεσιπραμίνη

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,30

1,08

(υπόστρωμα

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(1,18, 1,43)

(1,00, 1,16)

CYP2D6)

 

 

 

 

Μιδαζολάμη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,07

1,12

(υπόστρωμα

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(0,91, 1,25)

(0,94, 1,33)

CYP3A4)

 

(N=24)

 

 

 

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,07

1,33

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(0,99, 1,16)

(1,15, 1,53)

 

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,18

1,24

 

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(1,06, 1,32)

(1,07, 1,43)

Δαψόνη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,05

1,03

(υπόστρωμα Ν-

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(1,02, 1,08)

(1,00, 1,06)

ακετυλτρανσφεράσης)

 

(N=24)

 

 

# Υπολογισμένος από δεδομένα από ούρα, συλλεχθέντα εντός ενός χρονικού διαστήματος 48 ωρών ## Υπολογισμένος από δεδομένα από ούρα, συλλεχθέντα εντός ενός χρονικού διαστήματος 24 ωρών

Πίνακας 5 Προφυλάξεις για την ταυτόχρονη χορήγηση (το ViraferonPeg θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με τα ακόλουθα φάρμακα)

Φάρμακα

Σημεία, Συμπτώματα και

Μηχανισμός και Παράγοντες

 

Θεραπεία

Κινδύνου

Θεοφυλλίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση

Ο μεταβολισμός της θεοφυλλίνης

 

θεοφυλλίνης με το προϊόν

καταστέλλεται από την

 

(ViraferonPeg) μπορεί να αυξήσει

ανασταλτική δράση του προϊόντος

 

τις συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης στο

(ViraferonPeg) στο CYP1A2.

 

αίμα. Συνιστάται προσεκτική

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση της

 

 

θεοφυλλίνης με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg). Θα πρέπει να

 

 

λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες

 

 

του φύλλου οδηγιών χρήσης της

 

 

θεοφυλλίνης εντός της

 

 

συσκευασίας, όταν αυτή χορηγείται

 

 

ταυτόχρονα με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg).

 

Θειοριδαζίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση

Ο μεταβολισμός της θειοριδαζίνης

 

θειοριδαζίνης με το προϊόν

καταστέλλεται από την

 

(ViraferonPeg) μπορεί να αυξήσει

ανασταλτική δράση του προϊόντος

 

τις συγκεντρώσεις θειοριδαζίνης

(ViraferonPeg) στο CYP2D6.

 

στο αίμα. Συνιστάται προσεκτική

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση της

 

 

θειοριδαζίνης με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg). Θα πρέπει να

 

 

λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες

 

 

του φύλλου οδηγιών χρήσης της

 

 

θειοριδαζίνης εντός της

 

 

συσκευασίας, όταν αυτή χορηγείται

 

 

ταυτόχρονα με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg).

 

Θεοφυλλίνη,

Έχει αναφερθεί αύξηση των

Ο μεταβολισμός άλλων φαρμάκων

Αντιπυρίνη,

συγκεντρώσεων αυτών των

στο ήπαρ μπορεί να κατασταλεί.

Βαρφαρίνη

φαρμάκων στο αίμα, όταν

 

 

χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με

 

 

άλλα σκευάσματα ιντερφερόνης και

 

 

συνεπώς θα πρέπει να δίνεται

 

 

προσοχή.

 

Ζιδοβουδίνη

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με

Ο μηχανισμός δράσης είναι

 

άλλα σκευάσματα ιντερφερόνης,

άγνωστος, αλλά θεωρείται ότι και

 

μπορεί να ενισχυθεί η

τα δύο φάρμακα έχουν δράσεις

 

κατασταλτική επίδραση στη

καταστολής του μυελού των

 

λειτουργία του μυελού των οστών

οστών.

 

και να υπάρξει επιδείνωση της

 

 

μείωσης κυττάρων αίματος, όπως

 

 

μείωση των λευκοκυττάρων.

 

Ανοσοκατασταλτική

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με

Θεωρείται ότι μπορεί να επαχθούν

θεραπεία

άλλα σκευάσματα ιντερφερόνης, η

αντιδράσεις απόρριψης

 

επίδραση της ανοσοκατασταλτικής

μοσχεύματος.

 

θεραπείας μπορεί να εξασθενηθεί

 

 

σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί

 

 

σε μεταμόσχευση (νεφρού, μυελού

 

 

των οστών κ.λπ.).

 

Δεν σημειώθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ViraferonPeg και της ριμπαβιρίνης σε μια φαρμακοκινητική μελέτη πολλαπλών δόσεων.

Συν-λοίμωξη HCV/HIV

Νουκλεοσιδικά ανάλογα

Ηχρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με άλλα νουκλεοσίδια, έχει οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση. Φαρμακολογικά in vitro η ριμπαβιρίνη αυξάνει τα επίπεδα των φωσφορυλιωμένων μεταβολιτών των νουκλεοσιδίων πουρίνης. Η δράση αυτή μπορεί να επαυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης που επάγεται από τα νουκλεοσιδικά ανάλογα πουρίνης (π.χ. διδανοσίνη ή αμπακαβίρη). Συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και διδανοσίνης δεν συνιστάται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μιτοχονδριακής τοξικότητας, ιδιαιτέρως γαλακτικής οξέωσης και παγκρεατίτιδας, από τις οποίες μερικές ήταν θανατηφόρες (βλ. την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης).

Ηέξαρση της αναιμίας που οφείλεται στη ριμπαβιρίνη έχει αναφερθεί όταν η ζιδοβουδίνη είναι μέρος του σχήματος που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του HIV παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός μένει να αποσαφηνισθεί. Η ταυτόχρονη χρήση ριμπαβιρίνης με ζιδοβουδίνη δε συνιστάται λόγω ενός αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντικατάστασης της ζιδοβουδίνης σε ένα σχήμα αντιρετροϊικής θεραπείας (ART) συνδυασμού εάν αυτό έχει ήδη εφαρμοσθεί. Αυτό θα ήταν ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αναιμίας προκληθείσας από ζιδοβουδίνη.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Το ViraferonPeg συνιστάται για χρήση στις γόνιμες γυναίκες μόνο όταν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη

Πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη φροντίδα για την αποφυγή εγκυμοσύνης σε θήλεις ασθενείς ή σε συντρόφους αρρένων ασθενών που λαμβάνουν ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Θήλεις σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Άρρενες ασθενείς ή οι θήλεις σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης).

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από την χρήση της ιντερφερόνης άλφα-2b σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ιντερφερόνη άλφα-2b έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί εκτρώσεις στα πρωτεύοντα θηλαστικά. Το ViraferonPeg είναι πιθανόν να προκαλέσει αυτό το αποτέλεσμα.

Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το ViraferonPeg προορίζεται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.

Θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη

Η ριμπαβιρίνη προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνεπώς η θεραπεία με ριμπαβιρίνη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι έγκυες.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αποβάλλονται στο

ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα νεογνά, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις δυνητικές επιδράσεις της θεραπείας με

ViraferonPeg στη γονιμότητα των ανδρών ή των γυναικών.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ασθενείς που παρουσιάζουν κόπωση, υπνηλία ή σύγχυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg συνιστάται να αποφεύγουν να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ενήλικες

Τριπλή θεραπεία

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Διπλή θεραπεία και μονοθεραπεία Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε ενήλικες, που εμφανίσθηκαν σε πάνω από τα μισά από τα άτομα της μελέτης, ήταν κόπωση, κεφαλαλγία και αντίδραση της θέσης ένεσης. Επιπλέον ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε πάνω από το 25 % των ατόμων περιελάμβαναν ναυτία, ρίγη, αϋπνία, αναιμία, πυρεξία, μυαλγία, εξασθένιση, άλγος, αλωπεκία, ανορεξία, απώλεια βάρους, κατάθλιψη, εξάνθημα και ευερεθιστότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν κυρίως ήπιες προς μέτριες σε σοβαρότητα και ήταν διαχειρίσιμες χωρίς την ανάγκη για μεταβολή των δόσεων ή τερματισμό της θεραπείας. Κόπωση, αλωπεκία, κνησμός, ναυτία, ανορεξία, σωματικό βάρος μειωμένο, ευερεθιστότητα και αϋπνία εμφανίζονται σε ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με ViraferonPeg συγκριτικά με αυτούς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού (βλ. Πίνακα 6).

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ενήλικες αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b, συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας με ViraferonPeg ή ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη. Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται στον πίνακα 6 κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ενήλικες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b, συμπεριλαμβανομένων της μονοθεραπείας με ViraferonPeg ή της θεραπείας με ViraferonPeg + ριμπαβιρίνη

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές:

Ιογενής λοίμωξη*, φαρυγγίτιδα*

Συχνές:

Βακτηριακή λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας), μυκητιασική

 

λοίμωξη, γρίππη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος,

 

βρογχίτιδα, έρπης απλός, παραρρινοκολπίτιδα, μέση ωτίτιδα, ρινίτιδα

Όχι συχνές:

Λοίμωξη της θέσης ένεσης, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού

 

συστήματος

Μη γνωστές:

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B σε ασθενείς με συν-λοίμωξη

 

HCV/HBV

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Αναιμία, ουδετεροπενία

Συχνές:

Αιμολυτική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λεμφαδενοπάθεια

Πολύ σπάνιες:

Απλαστική αναιμία

Μη γνωστές:

Αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές:

Υπερευαισθησία σε φάρμακο

 

 

Σπάνιες:

 

Σαρκοείδωση

 

 

 

Μη γνωστές:

 

Αντιδράσεις οξείας υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένου

 

 

αγγειοοιδήματος, αναφυλαξία και αναφυλακτικές αντιδράσεις

 

 

συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής καταπληξίας, ιδιοπαθής

 

 

θρομβοπενική πορφύρα, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα,

 

 

συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Συχνές:

 

Υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

 

 

 

Συχνές:

 

Υπασβεστιαιμία, υπερουριχαιμία, αφυδάτωση, αυξημένη όρεξη

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σακχαρώδης διαβήτης, υπερτριγλυκεριδαιμία

 

 

 

Σπάνιες:

 

Διαβητική κετοξέωση

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ συχνές:

 

Κατάθλιψη, άγχος*, συναισθηματική αστάθεια*, επηρεασμένη

 

 

συγκέντρωση, αϋπνία

Συχνές:

 

Επιθετικότητα, διέγερση, οργή, μεταβαλλόμενη διάθεση, μη

 

 

φυσιολογική συμπεριφορά, νευρικότητα, διαταραχή ύπνου, μειωμένη

 

 

γενετήσια ορμή, απάθεια, μη φυσιολογικά όνειρα, κλάμα

Όχι συχνές:

 

Αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, ιδεασμός αυτοκτονίας, ψύχωση,

 

 

ψευδαίσθηση, προσβολή πανικού

Σπάνιες:

 

Διπολικές διαταραχές

Μη γνωστές:

 

Ιδεασμός ανθρωποκτονίας, μανία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία, ζάλη

Συχνές:

 

Αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, συγκοπή, ημικρανία, αταξία, σύγχυση,

 

 

νευραλγία, παραισθησία, υπαισθησία, υπεραισθησία, υπερτονία,

 

 

υπνηλία, διαταραχή στην προσοχή, τρόμος, δυσγευσία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Νευροπάθεια, περιφερική νευροπάθεια

Σπάνιες:

 

Σπασμός

Πολύ σπάνιες:

 

Αγγειακή εγκεφαλική αιμορραγία, αγγειακή εγκεφαλική ισχαιμία,

 

 

εγκεφαλοπάθεια

Μη γνωστές:

 

Παράλυση προσωπικού νεύρου, μονονευροπάθειες

 

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Οπτική διαταραχή, θαμπή όραση, φωτοφοβία, επιπεφυκίτιδα, οφθαλμική

 

 

ενόχληση, δακρυϊκή διαταραχή, πόνος του οφθαλμού, ξηροφθαλμία

Όχι συχνές:

 

Εξιδρώματα του αμφιβληστροειδούς

 

 

 

Σπάνιες:

 

Απώλεια της οπτικής οξύτητας ή των οπτικών πεδίων,

 

 

αμφιβληστροειδική αιμορραγία, αμφιβληστροειδοπάθεια, απόφραξη

 

 

αμφιβληστροειδικής αρτηρίας, απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας,

 

 

οπτική νευρίτιδα, οίδημα της οπτικής θηλής, οίδημα της ωχράς κηλίδας

Μη γνωστές:

 

Ορώδης αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές:

 

Έκπτωση/απώλεια της ακουστικής οξύτητας, εμβοές, ίλιγγος

Όχι συχνές:

 

Ωταλγία

Καρδιακές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία

Όχι συχνές:

 

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Σπάνιες:

 

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια, αρρυθμία,

 

 

περικαρδίτιδα

Πολύ σπάνιες:

Καρδιακή ισχαιμία

Μη γνωστές:

Περικαρδιακή συλλογή

Αγγειακές διαταραχές

 

Συχνές:

Υπόταση, υπέρταση, έξαψη

Σπάνιες:

Αγγειίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Πολύ συχνές:

Δύσπνοια*, βήχας*

Συχνές:

Δυσφωνία, επίσταξη, διαταραχή αναπνευστικού συστήματος,

 

συμφόρηση αναπνευστικής οδού, συμφόρηση κόλπων του προσώπου,

 

ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, αυξημένη έκκριση του ανώτερου

 

αεραγωγού, φαρυγγολαρυγγικό άλγος

Πολύ σπάνιες:

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Μη γνωστές:

Πνευμονική ίνωση, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση#

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές:

Έμετος*, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ξηροστομία*

Συχνές:

Δυσπεψία, νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, στοματίτιδα,

 

εξέλκωση του στόματος, γλωσσοδυνία, ουλορραγία, δυσκοιλιότητα,

 

μετεωρισμός, αιμορροΐδες, χειλίτιδα, διάταση της κοιλίας, ουλίτιδα,

 

γλωσσίτιδα, διαταραχή οδόντος

Όχι συχνές:

Παγκρεατίτιδα, άλγος του στόματος

 

 

Σπάνιες:

Ισχαιμική κολίτιδα

 

 

Πολύ σπάνιες:

Ελκώδης κολίτιδα

Μη γνωστές:

Μελάγχρωση γλώσσας

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές:

Υπερχολερυθριναιμία, ηπατομεγαλία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές:

Αλωπεκία, κνησμός*, ξηροδερμία*, εξάνθημα*

Συχνές:

Ψωρίαση, αντίδραση από φωτοευαισθησία, κηλιδοβλατιδώδες

 

εξάνθημα, δερματίτιδα, ερυθηματοειδές εξάνθημα, έκζεμα, νυκτερινοί

 

ιδρώτες, υπεριδρωσία, ακμή, δοθιήνας, ερύθημα, κνίδωση, ανώμαλη

 

υφή τριχώματος, διαταραχή όνυχα

Σπάνιες:

Δερματική σαρκοείδωση

Πολύ σπάνιες:

Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο

 

ερύθημα

 

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές:

Μυαλγία, αρθραλγία, μυοσκελετικός πόνος

Συχνές:

Αρθρίτιδα, οσφυαλγία, μυϊκοί σπασμοί, πόνος στα άκρα

Όχι συχνές:

Οστικός πόνος, μυϊκή αδυναμία

Σπάνιες:

Ραβδομυόλυση, μυοσίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

Συχνές:

Συχνοουρία, πολυουρία, μη φυσιολογική ούρηση

Σπάνιες:

Νεφρική βλάβη, νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές:

Aμηνόρροια, μαστοδυνία, μηνορραγία, διαταραχές εμμήνου ρύσης,

 

διαταραχή ωοθήκης, κολπική διαταραχή, σεξουαλική δυσλειτουργία,

 

προστατίτιδα, στυτική δυσλειτουργία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

Αντίδραση της θέσης ένεσης*, φλεγμονή της θέσης ένεσης, κόπωση,

 

εξασθένιση, ευερεθιστότητα, ρίγη, πυρεξία, γριππώδης συνδρομή,

 

άλγος

Συχνές:

Θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, άλγος της θέσης ένεσης,

 

αίσθημα κακουχίας, οίδημα προσώπου, οίδημα περιφερικό, μη

 

φυσιολογικό αίσθημα, δίψα

Σπάνιες:

 

Νέκρωση της θέσης ένεσης

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Πολύ συχνές:

Σωματικό βάρος μειωμένο

*Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συχνές (≥1/100 έως < 1/10) σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ViraferonPeg.

#Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα ιντερφερόνης, βλ. ακολούθως Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε ενήλικες

Οι περισσότερες περιπτώσεις ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας ήταν ήπιες (βαθμού 1 ή 2 κατά Π.O.Υ.). Υπήρξαν μερικές περιπτώσεις σοβαρότερης ουδετεροπενίας σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν τις συνιστώμενες δόσεις ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (βαθμού 3 κατά Π.O.Υ.: 39 από 186 [21 %] και βαθμού 4 κατά Π.O.Υ.: 13 από 186 [7 %]).

Σε μια κλινική δοκιμή, περίπου 1,2 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg ή ιντερφερόνη άλφα-2b σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ανέφεραν απειλητικά για τη ζωή ψυχιατρικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτά τα επεισόδια περιελάμβαναν ιδεασμό αυτοκτονίας και απόπειρα αυτοκτονίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα αρρυθμία, φαίνεται να συσχετίζονται κυρίως με την ύπαρξη προϋπάρχουσας καρδιαγγειακής νόσου, και με προηγηθείσα θεραπεία με καρδιοτοξικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4). Καρδιομυοπάθεια, που μπορεί να είναι αναστρέψιμη επί διακοπής της ιντερφερόνης άλφα, έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που δεν εμφάνισαν στο παρελθόν σημεία καρδιακής νόσου.

Περιστατικά πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) έχουν αναφερθεί με προϊόντα ιντερφερόνης άλφα, κυρίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ΠΑΥ (όπως πυλαία υπέρταση, λοίμωξη HIV, κίρρωση). Τα συμβάντα παρατηρήθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία, συνήθως αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα.

Οφθαλμολογικές διαταραχές, οι οποίες έχουν αναφερθεί σπάνια με άλφα ιντερφερόνες συμπεριλαμβάνουν αμφιβληστροειδοπάθειες (συμπεριλαμβανομένου κηλιδώδους οιδήματος), αιμορραγία του αμφιβληστροειδή, απόφραξη της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας ή φλέβας, εξιδρώματα του αμφιβληστροειδούς, απώλεια της οπτικής οξύτητας ή του οπτικού πεδίου, οπτική νευρίτιδα, και οίδημα της οπτικής θηλής (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχει αναφερθεί ευρύ φάσμα αυτοάνοσων και ανοσολογικών διαταραχών μετά από χορήγηση ιντερφερόνης άλφα, που συμπεριλαμβάνει διαταραχές του θυρεοειδή, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ρευματοειδή αρθρίτιδα (νέα ή επιδεινούμενη), ιδιοπαθή και θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, αγγειίτιδα, νευροπάθειες που συμπεριλαμβάνουν μονονευροπάθειες και σύνδρομο Vogt- Koyanagi-Harada (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Για τους ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που έλαβαν ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (οι οποίες δεν αναφέρθηκαν σε ασθενείς με μόνο μία λοίμωξη) οι οποίες αναφέρθηκαν στις μεγαλύτερες μελέτες με συχνότητα > 5% ήταν: καντιντίαση του στόματος (14%), λιποδυστροφία επίκτητη (13%), CD4 λεμφοκύτταρα μειωμένα (8%), όρεξη μειωμένη (8%), γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη (9%), οσφυαλγία (5%), αμυλάση αίματος αυξημένη (6%), γαλακτικό οξύ αίματος αυξημένο (5%), κυτταρολυτική ηπατίτιδα (6%), λιπάση αυξημένη (6%) και πόνος σε άκρο (6%).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Μιτοχονδριακή τοξικότητα

Μιτοχονδριακή τοξικότητα και γαλακτική οξέωση έχουν αναφερθεί σε HIV-θετικούς ασθενείς που έλαβαν NRTI σχήμα και συσχετιζόμενη ριμπαβιρίνη για συν-λοίμωξη με HCV (βλ. παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές τιμές για ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Παρόλο που αιματολογικές τοξικότητες ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και αναιμίας εμφανίσθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV, η πλειοψηφία μπορούσε να διαχειρισθεί με μεταβολές της δόσης και σπανίως απαιτήθηκε πρόωρος τερματισμός της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Αιματολογικές ανωμαλίες αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν

ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη άλφα-2b σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Στη Μελέτη 1 (βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων κάτω από 500 κύτταρα/mm3 στο 4% (8/194) των ασθενών και μείωση στα αιμοπετάλια κάτω από 50.000/mm3 παρατηρήθηκε στο 4% (8/194) των ασθενών που έλαβαν ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 9,4g/dl) αναφέρθηκε στο 12% (23/194) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Μείωση των CD4 λεμφοκυττάρων

Η θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη συσχετίσθηκε με μειώσεις στον απόλυτο αριθμό των CD4+ κυττάρων μέσα στις πρώτες 4 εβδομάδες χωρίς μείωση στην εκατοστιαία αναλογία των CD4+ κυττάρων. Η μείωση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων ήταν αναστρέψιμη μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Η χρήση του ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη είχε μη αισθητή αρνητική επίπτωση στον έλεγχο ιαιμίας του HIV κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή της περιόδου παρακολούθησης. Περιορισμένα στοιχεία για την ασφάλεια (N= 25) είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με συν-λοίμωξη με αριθμό CD4+ κυττάρων < 200/µl (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις αντίστοιχες ΠΧΠ των φαρμακευτικών προϊόντων κατά του ρετροϊού που πρόκειται να ληφθούν ταυτόχρονα με τη θεραπεία για HCV για ενημέρωση και διαχείριση των τοξικοτήτων συγκεκριμένων για κάθε προϊόν και για το ενδεχόμενο αλληλεπικαλυπτόμενων τοξικοτήτων με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σε μια κλινική δοκιμή με 107 παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 3 έως 17 ετών) που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη, απαιτήθηκαν τροποποιήσεις της δόσης στο 25 % των ασθενών, πιο συχνά λόγω αναιμίας, ουδετεροπενίας και απώλειας βάρους. Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά και τους εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, αν και υπάρχει ειδική παιδιατρική ανησυχία όσον αφορά την αναστολή της ανάπτυξης. Κατά τη διάρκεια θεραπείας συνδυασμού μέχρι 48 εβδομάδες με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη, παρατηρήθηκε αναστολή της ανάπτυξης, που οδήγησε σε μειωμένο ύψος σε μερικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Η απώλεια βάρους και η αναστολή της ανάπτυξης ήταν πολύ συχνές

κατά τη διάρκεια της θεραπείας (στο τέλος της θεραπείας, η μέση μείωση από την έναρξη της θεραπείας στο εκατοστημόριο βάρος και ύψος ήταν 15 ποσοστημοριακές μονάδες και 8 ποσοστημοριακές μονάδες, αντιστοίχως) και η ταχύτητα της ανάπτυξης ανεστάλη (< 3ο εκατοστημόριο στο 70 % των ασθενών).

Στο τέλος των 24 εβδομάδων παρακολούθησης μετά τη θεραπεία, η μέση μείωση από την έναρξη θεραπείας στο εκατοστημόριο βάρος και ύψος ήταν ακόμα 3 ποσοστημοριακές μονάδες και 7 ποσοστημοριακές μονάδες, αντιστοίχως και το 20 % των παιδιών εξακολούθησε να έχει αναστολή

της ανάπτυξης (ταχύτητα ανάπτυξης < 3ο εκατοστημόριο). Ενενήντα τέσσερα από τα 107 άτομα εντάχθηκαν στην 5-ετή δοκιμή μακροχρόνιας παρακολούθησης. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη ήταν μικρότερες σε εκείνα τα άτομα που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες από ότι σε εκείνα που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες. Από την προθεραπεία έως το τέλος της μακροχρόνιας παρακολούθησης, μεταξύ ατόμων που έλαβαν θεραπεία επί 24 ή 48 εβδομάδες, τα εκατοστημόρια «ύψη για την ηλικία» μειώθηκαν κατά 1,3 και 9,0 ποσοστημοριακές μονάδες, αντίστοιχα. Είκοσι τέσσερα τοις εκατό των παιδιών (11/46) που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες και 40 % των ατόμων (19/48) που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες είχαν > 15 ποσοστημοριακές μονάδες μείωση στο «ύψος για την ηλικία» από την προθεραπεία έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης συγκριτικά με τις ποσοστημοριακές μονάδες κατά την έναρξη της θεραπείας. Έντεκα τοις εκατό των ατόμων (5/46) που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες και 13 % των ατόμων (6/48) που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες παρατηρήθηκε ότι είχαν μείωση > 30 ποσοστημοριακές μονάδες στο «ύψος για την

ηλικία» από τις τιμές κατά την έναρξη της θεραπείας έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης. Σχετικά με το βάρος, από την προθεραπεία έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης, τα εκατοστημόρια «βάρη για την ηλικία» μειώθηκαν κατά 1,3 και 5,5 ποσοστημοριακές μονάδες μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες ή

48 εβδομάδες, αντίστοιχα. Σχετικά με τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), από την προθεραπεία έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης, οι εκατοστημόριοι «ΔΜΣ για την ηλικία» μειώθηκαν κατά 1,8 και 7,5 ποσοστημοριακές μονάδες μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες ή 48 εβδομάδες, αντίστοιχα. Η μείωση στο μέσο εκατοστημόριο ύψος το έτος 1 της μακροχρόνιας περιόδου παρακολούθησης ήταν περισσότερο εμφανής σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας. Η πτώση των Ζ βαθμολογιών του ύψους, του βάρους και του ΔΜΣ που παρατηρήθηκε κατά τη φάση θεραπείας, σε σύγκριση με έναν ομαλοποιημένο πληθυσμό, δεν αποκαταστάθηκε πλήρως στο τέλος της περιόδου μακροχρόνιας παρακολούθησης για τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία 48 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη φάση θεραπείας αυτής της μελέτης, οι επικρατέστερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε όλα τα άτομα ήταν πυρεξία (80 %), κεφαλαλγία (62 %), ουδετεροπενία (33 %), κόπωση (30 %), ανορεξία (29 %) και ερύθημα της θέσης ένεσης (29 %). Μόνο 1 άτομο σταμάτησε τη θεραπεία ως αποτέλεσμα μιας ανεπιθύμητης αντίδρασης (θρομβοπενία). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρθηκαν στη μελέτη ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 7 % (8/107) όλων των ατόμων και περιελάμβαναν άλγος της θέσης ένεσης (1 %), άλγος στα άκρα (1 %), κεφαλαλγία (1 %), ουδετεροπενία (1 %) και πυρεξία (4 %). Σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προέκυψαν από τη θεραπεία που εμφανίσθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών ήταν νευρικότητα (8 %), επιθετικότητα (3 %), οργή (2 %), κατάθλιψη/καταθλιπτική διάθεση (4 %) και υποθυρεοειδισμός (3 %) και 5 άτομα έλαβαν θεραπεία λεβοθυροξίνης για υποθυρεοειδισμό/αυξημένη TSH.

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν στη μελέτη σε παιδιά και έφηβους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Αυτές οι αντιδράσεις παρατίθενται στον Πίνακα 7 κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν πολύ συχνά, συχνά και όχι συχνά στην κλινική δοκιμή σε παιδιά και εφήβους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές:

Μυκητίαση, γρίππη, έρπης στόματος, μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα από

 

στρεπτόκοκκο, ρινοφαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα

Όχι συχνές:

Πνευμονία, ασκαριδίαση, οξυουρίαση, έρπης ζωστήρας, κυτταρίτιδα,

 

ουρολοίμωξη, γαστρεντερίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία

Συχνές:

Θρομβοπενία, λεμφαδενοπάθεια

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Συχνές:

Υποθυρεοειδισμός

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές:

Ανορεξία, μειωμένη όρεξη

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές:

Ιδεασμός αυτοκτονίας§, απόπειρα αυτοκτονίας§, κατάθλιψη,

 

επιθετικότητα, επηρεασμός της υπευθυνότητας, οργή, διέγερση, άγχος,

 

μεταβληθείσα διάθεση, ανησυχία, νευρικότητα, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Μη φυσιολογική συμπεριφορά, καταθλιπτική διάθεση, συναισθηματική

 

 

διαταραχή, φόβος, εφιάλτης

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία, ζάλη

Συχνές:

 

Δυσγευσία, συγκοπή, διαταραχή στην προσοχή, υπνηλία, φτωχή

 

 

ποιότητα ύπνου

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Νευραλγία, λήθαργος, παραισθησία, υπαισθησία, ψυχοκινητική

 

 

υπερδραστηριότητα, τρόμος

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Πόνος του οφθαλμού

Όχι συχνές:

 

Αιμορραγία του επιπεφυκότα, κνησμός του οφθαλμού, κερατοειδίτιδα,

 

 

όραση θαμπή, φωτοφοβία

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές:

 

Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία

Αγγειακές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Έξαψη

Όχι συχνές:

 

Υπόταση, ωχρότητα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές:

 

Βήχας, επίσταξη, φαρυγγολαρυγγικό άλγος

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Συριγμός, ρινική δυσφορία, ρινόρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές:

 

Κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, έμετος, ναυτία

Συχνές:

 

Διάρροια, αφθώδης στοματίτιδα, παρουσία σχισμών και ξηρής

 

 

απολέπισης των χειλέων και των γωνιών του στόματος, εξέλκωση του

 

 

στόματος, δυσφορία του στομάχου, άλγος του στόματος

Όχι συχνές:

 

Δυσπεψία, ουλίτιδα

 

 

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές:

 

Ηπατομεγαλία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές:

 

Αλωπεκία, ξηροδερμία

Συχνές:

 

Κνησμός, εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, έκζεμα, ακμή, ερύθημα

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αντίδραση από φωτοευαισθησία, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα,

 

 

δερματική αποφολίδωση, διαταραχή μελάγχρωσης, δερματίτιδα

 

 

ατοπική, δυσχρωματισμός δέρματος

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές:

 

Μυαλγία, αρθραλγία

Συχνές:

 

Μυοσκελετικός πόνος, πόνος στα άκρα, οσφυαλγία

Όχι συχνές:

 

Μυϊκή σύσπαση, μυϊκές δεσμιδώσεις

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές:

 

Πρωτεϊνουρία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές:

 

Θήλυ: Δυσμηνόρροια

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

 

Ερύθημα της θέσης ένεσης, κόπωση, πυρεξία, ρίγη, γριππώδης

 

 

συνδρομή, εξασθένιση, άλγος, αίσθημα κακουχίας, ευερεθιστότητα

 

 

 

Συχνές:

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης, κνησμός της θέσης ένεσης, εξάνθημα στη

 

 

θέση ένεσης, ξηρότητα στη θέση ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης,

 

 

αίσθηση ψυχρού

Όχι συχνές:

 

Θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, άλγος προσώπου

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές:

Μείωση του ρυθμού ανάπτυξης (ύψος και/ή σωματικό βάρος μειωμένο

 

για την ηλικία)

Συχνές:

Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος αυξημένη, θυρεοσφαιρίνη αυξημένη

Όχι συχνές:

Aντι-θυρεοειδικό αντίσωμα θετικό

Κακώσεις και δηλητηριάσεις

Όχι συχνές:

Μώλωπας

§επίδραση της κατηγορίας των προϊόντων που περιέχουν ιντερφερόνη άλφα – που αναφέρθηκε με την καθιερωμένη θεραπεία ιντερφερόνης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, που αναφέρθηκε με το ViraferonPeg σε ενήλικες ασθενείς.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε παιδιά και εφήβους

Οι περισσότερες αλλαγές στις εργαστηριακές τιμές στην κλινική δοκιμή με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη ήταν ήπιες ή μέτριες. Μειώσεις στην αιμοσφαιρίνη, τα λευκοκύτταρα, τα αιμοπετάλια, τα ουδετερόφιλα και αύξηση στη χολερυθρίνη μπορεί να απαιτούν μείωση της δόσης ή μόνιμο τερματισμό της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Ενώ παρατηρήθηκαν αλλαγές στις εργαστηριακές τιμές σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg που χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη στην κλινική δοκιμή, οι τιμές επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μέσα σε λίγες εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί δόσεις μέχρι 10,5 φορές της προβλεπόμενης δόσης. Η μέγιστη αναφερθείσα ημερήσια δόση είναι 1.200 μg για μία ημέρα. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας που αφορούσαν το ViraferonPeg συμβαδίζουν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας για το ViraferonPeg, ωστόσο, η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να αυξηθεί. Οι καθιερωμένες μέθοδοι για την αύξηση της απομάκρυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος, π.χ., διύλιση, δεν φάνηκαν να είναι χρήσιμες. Δεν είναι διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για το ViraferonPeg, συνεπώς, συνιστάται συμπτωματική θεραπεία και προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Εάν υπάρχει, συνιστάται στους συνταγογραφούντες να συμβουλεύονται το Κέντρο Δηλητηριάσεων (ΚΔ).

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Ιντερφερόνες, κωδικός ΑΤC: L03AB10.

Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b είναι συζευγμένη ομοιοπολικά με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη κατά ένα μέσο όρο βαθμού υποκατάστασης ενός 1 mole πολυμερούς/mole πρωτεΐνης. Η μέση μοριακή μάζα του μορίου είναι περίπου 31.300 daltons, εκ της οποίας το πρωτεϊνικό τμήμα αποτελεί περίπου 19.300.

Μηχανισμός δράσης

In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα του ViraferonPeg προέρχεται από το τμήμα του μορίου της ιντερφερόνης άλφα-2b.

Οι ιντερφερόνες ασκούν τις κυτταρικές δραστηριότητες με δέσμευση στους ειδικούς πρωτεϊνικούς υποδοχείς των μεμβρανών στην επιφάνεια του κυττάρου. Μελέτες με άλλες ιντερφερόνες έχουν δείξει ειδικότητα κατά είδος. Αλλά, μερικά είδη πιθήκων, π.χ. Rhesus πίθηκοι, είναι ευαίσθητα στην φαρμακοδυναμική διέγερση σε περίπτωση έκθεσης σε ανθρώπινες ιντερφερόνες τύπου Ι.

Mετά την δέσμευση στην κυτταρική μεμβράνη, η ιντερφερόνη ξεκινά μια πολύπλοκη σειρά ενδοκυτταρικών συμβάντων που περιλαμβάνουν την επαγωγή συγκεκριμένων ενζύμων. Θεωρείται ότι αυτή η διαδικασία, τουλάχιστον μερικώς, είναι υπεύθυνη για ποικίλες κυτταρικές ανταποκρίσεις στην ιντερφερόνη, περιλαμβανομένης της αναστολής της αναδίπλωσης του ιού σε κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό, καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τέτοιες ανοσοτροποποιητικές δράσεις όπως ενίσχυση της φαγοκυτταρικής δράσης των μακροφάγων και ενίσχυση της ειδικής κυτταροτοξικότητας των λεμφοκυττάρων για κύτταρα στόχους. Κάποιες από αυτές ή όλες οι δράσεις μπορεί να συμβάλουν στα θεραπευτικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης.

Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b επίσης καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών in vitro και in vivo. Αν και ο ακριβής μηχανισμός αντιιικής δράσης της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα- 2b δεν είναι γνωστός, φαίνεται να μεταβάλει τον μεταβολισμό των κυττάρων του ξενιστή. Αυτή η δράση καταστέλλει την αντιγραφή των ιών ή, εάν η αντιγραφή γίνεται, οι απόγονοι ιοί αδυνατούν να αποχωρήσουν από το κύτταρο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η φαρμακοδυναμική του ViraferonPeg αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή με αυξανόμενες εφ’ άπαξ δόσεις σε υγιή άτομα παρακολουθώντας τις αλλαγές στην θερμοκρασία του στόματος, τις αλλαγές των συγκεντρώσεων των εκτελεστικών πρωτεϊνών όπως νεοπτερίνη ορού και 2’5’-ολιγοαδενυλική συνθετάση (2’5’-ΟΑS), καθώς και τον αριθμό των λευκοκυττάρων και των ουδετερόφιλων. Άτομα που έκαναν θεραπεία με ViraferonPeg έδειξαν ήπιες δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις θερμοκρασίες του σώματος. Μετά από εφ’ άπαξ δόσεις του ViraferonPeg μεταξύ 0,25 και

2,0 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα, η συγκέντρωση της νεοπτερίνης του ορού αυξήθηκε με έναν δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι μειώσεις σε αριθμό λευκοκυττάρων και ουδετερόφιλων στο τέλος της 4ης εβδομάδας σχετίζονταν με τη δόση ViraferonPeg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια – Ενήλικες

Τριπλή θεραπεία με ViraferonPeg, ριμπαβιρίνη και μποσεπρεβίρη

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Μονοθεραπεία με ViraferonPeg και διπλή θεραπεία με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Έχουν πραγματοποιηθεί δύο βασικές δοκιμές, η μία (C/I97-010) με μονοθεραπεία με ViraferonPeg και η άλλη (C/I98-580) με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Κατάλληλοι για αυτές τις δοκιμές ήταν οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, επιβεβαιωμένη με θετική δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης PCR για HCV-RNA (> 30 IU/ml), βιοψία ήπατος συμβατή με ιστολογική διάγνωση χρόνιας ηπατίτιδας χωρίς άλλη αιτία χρόνιας ηπατίτιδας και μη φυσιολογική ALT ορού.

Στην κλινική δοκιμή της μονοθεραπείας με ViraferonPeg, συνολικά 916 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, έλαβαν θεραπεία ViraferonPeg

(0,5, 1,0 ή 1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα) για ένα έτος και παρακολουθήθηκαν για μια περίοδο έξι μηνών. Επιπλέον, 303 ασθενείς έλαβαν ιντερφερόνη άλφα-2b (3 εκατομμύρια Διεθνείς Μονάδες [MIU] τρεις φορές την εβδομάδα) προς σύγκριση. Η μελέτη αυτή έδειξε την υπεροχή του ViraferonPeg έναντι της ιντερφερόνης άλφα-2b (Πίνακας 8).

Στην κλινική δοκιμή του σχήματος συνδυασμού με ViraferonPeg, σε 1.530 ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, αντιμετωπίσθηκαν για ένα έτος με ένα από τα ακόλουθα σχήματα θεραπείας συνδυασμού:

-ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα) + ριμπαβιρίνη (800 mg/ημέρα), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάριο/kg/εβδομάδα επί ένα μήνα και κατόπιν

0,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα επί 11 μήνες) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg/ημέρα), (n = 514).

-Ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU τρεις φορές την εβδομάδα) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg/ημέρα), (n = 505).

Σε αυτή τη δοκιμή, ο συνδυασμός ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα) και ριμπαβιρίνη ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερος από το συνδυασμό ιντερφερόνης άλφα-2b και ριμπαβιρίνης (Πίνακας 8), ιδιαίτερα σε ασθενείς με λοίμωξη με το Γονότυπο 1 (Πίνακας 9). Η παρατεταμένη ανταπόκριση εκτιμήθηκε με βάση τα ποσοστά ανταπόκρισης έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ο HCV γονότυπος και τα βασικά επίπεδα ιικού φορτίου είναι προγνωστικοί παράγοντες οι οποίοι είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τα ποσοστά ανταπόκρισης. Εντούτοις, τα ποσοστά ανταπόκρισης σε αυτήν την κλινική δοκιμή αποδείχθηκαν ανάλογα και της δόσης της ριμπαβιρίνης που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ViraferonPeg ή ιντερφερόνη άλφα-2b. Στους ασθενείς εκείνους οι οποίοι έλαβαν

> 10,6 mg/kg ριμπαβιρίνης (δόση 800 mg για το μέσο ασθενή βάρους 75 kg), ανεξαρτήτως του γονοτύπου ή του ιικού φορτίου, τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερα σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 10,6 mg/kg ριμπαβιρίνης (Πίνακας 9), ενώ τα ποσοστά ανταπόκρισης σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν > 13,2 mg ριμπαβιρίνης ήταν ακόμα υψηλότερα.

Πίνακας 8 Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (% σε ασθενείς αρνητικούς στον ιό της ηπατίτιδας C)

 

 

Μονοθεραπεία με ViraferonPeg

ViraferonPeg + ριμπαβιρίνη

Θεραπευτικό σχήμα

Ρ 1,5

 

Ρ 1,0

Ρ 0,5

Ι

Ρ 1,5/R

Ρ 0,5/R

I/R

Αριθμός ασθενών

 

Ανταπόκριση κατά

49 %

 

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

το τέλος της

 

 

 

 

 

 

 

 

 

θεραπείας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Παρατεταμένη

23 %*

 

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 μικρογραμμάριο/kg

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 μικρογραμμάριο/kg

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 μικρογραμμάριο/kg

 

 

 

 

I

Ιντερφερόνη άλφα-2b 3 MIU

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάρια/kg) + ριμπαβιρίνη (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 έως 0,5 μικρογραμμάρια/kg) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg)

 

Ι/R

Ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg)

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 έναντι I

 

 

 

 

 

 

**

p = 0,0143 P 1,5/R έναντι I/R

 

 

 

 

 

Πίνακας 9 Ποσοστά παρατεταμένης ανταπόκρισης με ViraferonPeg + ριμπαβιρίνη (ανά δόση ριμπαβιρίνης, γονότυπο και ιικό φορτίο)

Γονότυπος HCV

Δόση

Ρ 1,5/R

Ρ 0,5/R

I/R

 

 

ριμπαβιρίνης

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Όλοι οι Γονότυποι

Όλοι

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Γονότυπος 1

 

Όλοι

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Γονότυπος 1

 

Όλοι

73 %

51 %

45 %

600.000 IU/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Γονότυπος 1

 

Όλοι

30 %

27 %

29 %

> 600.000 IU/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Όλοι

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

μικρογραμμάρια/kg) +

ριμπαβιρίνη (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 έως 0,5 μικρογραμμάριο/kg) + ριμπαβιρίνη (1000/1.200 mg)

 

Ι/R

Ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg)

 

 

Στη μελέτη μονοθεραπείας με ViraferonPeg, η Ποιότητα Ζωής γενικά επηρεάσθηκε λιγότερο με το 0,5 μικρογραμμάριο/kg του ViraferonPeg απ’ ότι είτε το 1,0 μικρογραμμάριο/kg του ViraferonPeg είτε 3 MIU ιντερφερόνης άλφα-2b τρεις φορές την εβδομάδα.

Σε μια ξεχωριστή δοκιμή, 224 ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 έλαβαν ViraferonPeg,

1,5 μικρογραμμάρια/kg υποδόρια, άπαξ εβδομαδιαίως, σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη 800 mg – 1.400 mg από του στόματος για 6 μήνες (βάση του σωματικού βάρους, μόνον τρεις ασθενείς με

βάρος > 105 kg, έλαβαν τη δόση των 1.400 mg) (Πίνακας 10). Είκοσι τέσσερα τις εκατό (24 %) είχαν γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση (Knodell 3/4).

Πίνακας 10 Ιολογική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας, Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση και υποτροπή ανά HCV Γονότυπο και ιικό φορτίο*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg άπαξ εβδομαδιαίως με Ριμπαβιρίνη 800-

 

1.400 mg/ημέρα*

 

 

 

Ανταπόκριση στο τέλος

Παρατεταμένη Ιολογική

Υποτροπή

 

της θεραπείας

Ανταπόκριση

 

Όλοι οι ασθενείς

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600.000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

 

 

 

 

* Κάθε ασθενής με μη ανιχνεύσιμο επίπεδο HCV-RNA κατά την επίσκεψη της εβδομάδας 12 της περίοδου παρακολούθησης και ελλείποντα δεδομένα κατά την επίσκεψη της εβδομάδας 24 της περίοδου παρακολούθησης θεωρήθηκε να έχει παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση. Κάθε ασθενής με ελλείποντα δεδομένα κατά και μετά το πλαίσιο της εβδομάδας 12 της περίοδου παρακολούθησης θεωρήθηκε να μην έχει ανταποκριθεί την εβδομάδα 24 κατά την περίοδο παρακολούθησης.

Η 6μηνη διάρκεια θεραπείας σε αυτή την μελέτη ήταν καλύτερα ανεκτή από την ενός έτους θεραπεία στη καίρια μελέτη συνδυασμού: Για διακοπή 5 % έναντι 14 %, για τροποποίηση δόσης 18 % έναντι 49 %.

Σε μια μη συγκριτική δοκιμή, 235 ασθενείς με γονότυπο 1 και χαμηλό ιικό φορτίο (< 600.000 IU/ml) έλαβαν ViraferonPeg, 1,5 μικρογραμμάρια/kg υποδορίως, μία φορά την εβδομάδα, σε συνδυασμό με προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ριμπαβιρίνη. Το συνολικό ποσοστό παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά από διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων ήταν 50 %. Σαράντα ένα τοις εκατό των ατόμων (97/235) είχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV-RNA στο πλάσμα την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 24 της θεραπείας. Σε αυτήν την υποομάδα, υπήρχε ένα 92 % (89/97) ποσοστό παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης. Το υψηλό ποσοστό παρατεταμένης ανταπόκρισης σε αυτήν την υποομάδα ασθενών διαπιστώθηκε σε μια ενδιάμεση ανάλυση (n=49) και επιβεβαιώθηκε προοπτικά (n=48).

Περιορισμένα ιστορικά δεδομένα δείχνουν ότι θεραπεία για 48 εβδομάδες μπορεί να συσχετισθεί με ένα υψηλότερο ποσοστό παρατεταμένης ανταπόκρισης (11/11) και με έναν χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής (0/11 συγκριτικά με τους 7/96 κατόπιν θεραπείας 24 εβδομάδων).

Μια μεγάλη τυχαιοποιημένη δοκιμή σύγκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας για 48 εβδομάδες με δύο σχήματα θεραπείας με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης [ViraferonPeg 1,5 µg/kg και 1 µg/kg υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως και τα δύο σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη 800 έως 1.400 mg από στόματος ημερησίως (σε δύο διαιρεμένες δόσεις)] και πεγκιντερφερόνης άλφα-2a 180 µg υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως με ριμπαβιρίνη 1.000 έως 1.200 mg από στόματος ημερησίως (σε δύο διαιρεμένες δόσεις) σε 3.070 ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η ανταπόκριση στη θεραπεία υπολογίσθηκε από την Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) η οποία ορίζεται ως μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στις 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11 Ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα θεραπείας 12, ανταπόκριση στο τέλος θεραπείας, δείκτης υποτροπής* και Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR)

Θεραπευτική ομάδα

 

% (αριθμός) των ασθενών

 

 

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg 1 µg/kg+

πεγκιντερφερόνη

 

1,5 µg/kg +

 

ριμπαβιρίνη

άλφα-2a 180 µg +

 

ριμπαβιρίνη

 

 

ριμπαβιρίνη

Μη ανιχνεύσιμο HCV-

 

 

 

 

RNA την εβδομάδα

40 (407/1.019)

 

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

θεραπείας 12

 

 

 

 

Ανταπόκριση στο τέλος

53 (542/1.019)

 

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

της θεραπείας

 

 

 

 

 

Υποτροπή

24 (123/523)

 

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

 

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

 

 

SVR σε ασθενείς με μη

 

 

 

 

ανιχνεύσιμο HCV-RNA

81 (328/407)

 

83 (303/366)

74 (344/466)

την εβδομάδα

 

 

 

 

 

θεραπείας 12

 

 

 

 

*(HCV-RNA PCR δοκιμασία, με ένα ελάχιστο όριο ποσοτικοποίησης της τάξεως των 27 IU/ml)

Έλλειψη πρώιμης ιολογικής ανταπόκρισης μέχρι την εβδομάδα Θεραπείας 12 (ανιχνεύσιμο HCV-RNA με < 2 log10 μείωση από την έναρξη θεραπείας) ήταν ένα κριτήριο για τερματισμό της θεραπείας.

Και στις τρεις θεραπευτικές ομάδες, οι δείκτες παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης ήταν παρόμοιοι. Σε ασθενείς Αφροαμερικανικής προέλευσης (που είναι γνωστός φτωχός προγνωστικό παράγοντας για εξάλειψη του HCV), η θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg

(1,5 µg/kg)/ριμπαβιρίνη οδήγησε σε υψηλότερο δείκτη παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης συγκριτικά με τη δόση ViraferonPeg 1 µg/kg. Στη δόση ViraferonPeg 1,5 µg/kg συν ριμπαβιρίνη, οι δείκτες παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης ήταν χαμηλότεροι σε ασθενείς με κίρρωση, σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ALT, σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη θεραπείας

> 600.000 IU/ml και σε ασθενείς ηλικίας > 40 ετών. Οι Καυκάσιοι ασθενείς είχαν υψηλότερο δείκτη

παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης συγκριτικά με τους Αφροαμερικανούς. Μεταξύ των ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στο τέλος της θεραπείας, ο δείκτης υποτροπής ήταν 24 %.

Προβλεψιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης – Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία: Η ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 12, ορίζεται ως λογαριθμική μείωση στο ιικό φορτίο κατά τουλάχιστον 2 log ή ως μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV-RNA. Η ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 4, ορίζεται ως λογαριθμική μείωση στο ιικό φορτίο κατά τουλάχιστον

1 log ή ως μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV- RNA. Αυτά τα χρονικά σημεία (εβδομάδα θεραπείας 4 και εβδομάδα θεραπείας 12) έχουν αποδειχθεί ότι είναι προγνωστικά της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12 Προγνωστική αξία της Ιολογικής Ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνδυασμού με ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ριμπαβιρίνη 800-1.400 mg

 

 

 

Αρνητική

 

 

Θετική

 

 

 

Καμία

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

Ανταπόκριση

 

 

 

 

την

Καμία

Αρνητική

την

 

Θετική

 

 

εβδομάδα

παρατεταμένη

προγνωστική

εβδομάδα

Παρατεταμένη

προγνωστική

 

 

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

Γονότυπος 1*

 

 

 

 

 

 

Την

 

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

 

4***

 

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

65 %

92 %

αρνητικό

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

 

95 %

54 %

αρνητικό

 

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

ή

 

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

μείωση στο

 

 

 

 

 

 

 

ιικό φορτίο

 

 

 

 

 

 

 

Την

 

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

 

12***

 

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

85 %

81 %

αρνητικό

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

Δ/Ε

57 %

αρνητικό

 

 

 

 

 

 

(402/709)

ή

 

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

μείωση στο

 

 

 

 

 

 

 

ιικό φορτίο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αρνητική

 

 

Θετική

 

 

Καμία

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

Ανταπόκριση

 

 

 

την

Καμία

Αρνητική

την

 

Θετική

 

εβδομάδα

παρατεταμένη

προγνωστική

εβδομάδα

Παρατεταμένη

προγνωστική

 

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

Γονότυπος 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Την

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50 %

83 %

αρνητικό

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

ή

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

μείωση στο

 

 

 

 

 

 

ιικό φορτίο

 

 

 

 

 

 

*Ασθενείς με γονότυπο 1 λαμβάνουν 48 εβδομάδες θεραπείας ** Ασθενείς με γονότυπους 2, 3 λαμβάνουν 24 εβδομάδες θεραπείας

***Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι από μία μόνο χρονική στιγμή. Κάποιος ασθενής μπορεί να λείπει ή να είχε ένα διαφορετικό αποτέλεσμα για την εβδομάδα 4 ή την εβδομάδα 12.

Αυτά τα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν στο πρωτόκολλο: Εάν την εβδομάδα 12 το HCV-RNA είναι θετικό και η μείωση από την έναρξη της θεραπείας < 2log10, οι ασθενείς πρέπει να σταματούν τη θεραπεία. Εάν την εβδομάδα 12 το HCV-RNA είναι θετικό και μειωμένο ≥ 2log10 από την έναρξη της θεραπείας, τότε επανεξετάστε το HCV-RNA την εβδομάδα 24 και εάν είναι θετικό, οι ασθενείς πρέπει να σταματούν τη θεραπεία.

Η αρνητική προγνωστική αξία για την παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία ViraferonPeg ήταν 98 %.

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Δύο δοκιμές έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV και HCV. Η ανταπόκριση στη θεραπεία και στις δύο αυτές δοκιμές παρουσιάζεται στον Πίνακα 13. Η Μελέτη 1 (RIBAVIC, P01017) ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη στην οποία ήταν ενταγμένοι 412 ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι είχαν συν-λοίμωξη με HIV. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ViraferonPeg

(1,5 µg/kg/εβδομάδα) συν ριμπαβιρίνη (800 mg/ημέρα) είτε ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU TIW) συν ριμπαβιρίνη (800 mg/ημέρα) για 48 εβδομάδες με περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών. Η Μελέτη 2 (P02080) ήταν μια τυχαιοποιημένη, μελέτη ενός κέντρου στην οποία ήταν ενταγμένοι 95 ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι είχαν συν-λοίμωξη με HIV. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ViraferonPeg (100 ή 150 µg /εβδομάδα βάσει σωματικού βάρους) συν ριμπαβιρίνη (800-1.200 mg/ημέρα βάσει σωματικού βάρους) είτε ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU TIW) συν ριμπαβιρίνη (800-1.200 mg/ ημέρα βάσει σωματικού βάρους). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 48 εβδομάδες με περίοδο παρακολούθησης

6 μηνών με εξαίρεση τους ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπους 2 ή 3 και ιικό φορτίο < 800.000 IU/ml (Amplicor), οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες με περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών.

Πίνακας 13 Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση με βάση τον γονότυπο μετά το ViraferonPeg σε συνδυασμό με Ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με Συν-λοίμωξη HCV/HIV

 

 

Μελέτη 11

 

 

Μελέτη 22

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

 

 

 

 

 

 

 

(100 ή

 

Ιντερφερόνη

 

 

ViraferonPeg

 

Ιντερφερόνη

 

150γ µg/εβδομ

 

άλφα-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

 

άλφα-2b

 

άδα) +

 

(3 MIU TIW)

 

 

εβδομάδα) +

 

(3 MIU TIW) +

 

ριμπαβιρίνη

 

+ ριμπαβιρίνη

 

 

ριμπαβιρίνη

 

ριμπαβιρίνη

τιμή

(800-

 

(800-

τιμή pβ

 

(800 mg)

 

(800 mg)

pα

1.200 mg)δ

 

1.200 mg)δ

Όλοι οι

27 % (56/205)

 

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0,017

ασθενείς

 

 

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος

17 % (21/125)

 

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος

44 % (35/80)

 

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

 

MIU = εκατομμύρια διεθνών μονάδων, TIW = τρεις φορές την εβδομάδα. α: τιμή p βάσει του τεστ Cochran-Mantel Haenszel χ2.

β: τιμή p βάσει του τεστ χ2.

γ: άτομα < 75 kg έλαβαν 100 µg/εβδομάδα ViraferonPeg και άτομα ≥ 75 kg έλαβαν 150 µg/εβδομάδα ViraferonPeg. δ: η δοσολογία της ριμπαβιρίνης ήταν 800 mg για ασθενείς < 60 kg, 1.000 mg για ασθενείς 60-75 kg και 1.200 mg για

ασθενείς > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Ιστολογική ανταπόκριση: Οι ηπατικές βιοψίες ελήφθησαν πριν και μετά τη θεραπεία στη Μελέτη 1 και ήταν διαθέσιμες για 210 από τα 412 άτομα (51 %). Και η βαθμολογία Metavir και ο βαθμός Ishak μειώθηκαν μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Αυτή η πτώση ήταν σημαντική μεταξύ των ανταποκριθέντων (-0,3 για τη Metavir και -1,2 για το Ishak) και σταθερή (-0,1 για τη Metavir και -0,2 για το Ishak) μεταξύ των μη ανταποκριθέντων. Αναφορικά με τη δραστικότητα, περίπου το ένα τρίτο των παρατεταμένα ανταποκριθέντων έδειξε βελτίωση και κανείς δεν έδειξε επιδείνωση. Δεν υπήρξε βελτίωση στα πλαίσια της ίνωσης που παρατηρήθηκε σε αυτήν τη μελέτη. Η στεάτωση βελτιώθηκε σημαντικά σε ασθενείς που είχαν λοίμωξη με HCV Γονότυπου 3.

Επαναχορήγηση θεραπείας ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης επί αποτυχίας προηγούμενων θεραπειών

Σε μια μη συγκριτική δοκιμή, 2.293 ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ίνωση οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό άλφα ιντερφερόνης/ριμπαβιρίνης έλαβαν επαναχορήγηση θεραπείας με ViraferonPeg, 1,5 μικρογραμμάρια/kg υποδορίως, άπαξ εβδομαδιαίως, σε συνδυασμό με προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ριμπαβιρίνη. Η αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία ορίσθηκε ως υποτροπή ή μη ανταπόκριση (HCV-RNA θετικό στο τέλος μιας ελάχιστης θεραπείας

12 εβδομάδων).

Οι ασθενείς που ήταν HCV-RNA αρνητικοί την εβδομάδα θεραπείας 12 συνέχισαν τη θεραπεία για 48 εβδομάδες και παρακολουθήθηκαν για 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Η ανταπόκριση την εβδομάδα 12 ορίσθηκε ως HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. Η Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) ορίζεται ως HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο στις

24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία (Πίνακας 14).

Πίνακας 14 Ποσοστά ανταπόκρισης στην επαναχορήγηση θεραπείας σε αποτυχία προηγούμενων θεραπειών

 

Ασθενείς με μη-ανιχνεύσιμο HCV-RNA

 

 

 

 

την εβδομάδα θεραπείας 12 και με SVR ύστερα από επαναχορήγηση

 

 

 

 

 

θεραπείας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συνολικός

 

ιντερφερόνη άλφα/ριμπαβιρίνη

 

πεγκιντερφερόνη

πληθυσμός*

 

 

 

 

 

άλφα/ριμπαβιρίνη

 

 

 

Ανταπόκριση

SVR % (n/N)

Ανταπόκριση

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

την

99 % CI

την

 

99 % CI

99 % CI

 

εβδομάδα 12 %

 

 

εβδομάδα 12

 

 

 

 

 

(n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Συνολικά

38,6 (549/1.423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2.293)

 

 

54,0,64,8

 

 

42,6, 58,2

19,5, 23,9

Προηγούμενη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Υποτροπή

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7, 68,5

 

 

43,4, 61,6

32,8, 42,6

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8, 62,5

 

 

32,7, 55,8

23,3, 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2, 87,0)

 

 

50,9, 78,9

51,7, 70,8

ΜΑ

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1.385)

 

 

49,0, 64,9

 

 

27,4, 60,7

11,2, 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

42,1, 61,2

 

 

19,7, 57,5

7,7, 12,1

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6, 84,0

 

 

27,4, 92,6

35,0, 57,0

Γονότυπος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1.135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1.846)

 

 

44,4, 58,3

 

 

32,6, 52,6

12,5, 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6, 81,4

 

 

50,9, 76,2

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1, 99,1

 

 

12,8, 87,2

14,2, 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Βαθμός ίνωσης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1, 75,6

 

 

43,3, 72,1

24,7, 33,8

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8, 72,3

 

 

36,7, 65,9

17,8, 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2, 58,8

 

 

32,9, 56,7

13,4, 19,5

Ιικό Φορτίο κατά

 

 

 

 

 

 

 

 

 

την έναρξη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

θεραπείας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600.000

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1.441)

IU/ml)

 

48,4, 63,7

 

 

31,2, 51,7

14,1, 19,1

LVL (≤600.000

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

IU/ml)

 

55,2, 70,4

 

 

49,5, 72,6

26,1, 34,2

ΜΑ: Μη ανταποκριθείς οριζόμενος ως HCV-RNA θετικός στον ορό/πλάσμα στο τέλος μιας θεραπείας τουλάχιστον 12 εβδομάδων.

Το HCV-RNA του πλάσματος μετράται με μια βασιζόμενη στην έρευνα δοκιμή αλυσιδωτής αντίδρασης ποσοτικής πολυμεράσης από ένα κεντρικό εργαστήριο *Ο πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία περιλαμβάνει 7 ασθενείς για τους οποίους τουλάχιστον 12 εβδομάδες προηγούμενης θεραπείας δεν μπόρεσαν να επιβεβαιωθούν.

Συνολικά, περίπου το 36 % (821/2.286) των ασθενών είχε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV-RNA στο πλάσμα την εβδομάδα 12 της θεραπείας που μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια δοκιμή βασιζόμενη στη έρευνα (όριο ανίχνευσης 125 IU/ml). Σε αυτήν την υποομάδα, υπήρχε ένα 56 % (463/823)

ποσοστό παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης. Για ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και αρνητικοί την εβδομάδα 12, τα ποσοστά παρατεταμένης ανταπόκρισης ήταν 59 % και 50 %, αντιστοίχως. Μεταξύ 480 ασθενών με > 2 log ιική μείωση αλλά ανιχνεύσιμο ιό την εβδομάδα 12, συνολικά 188 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία. Σε αυτούς τους ασθενείς η SVR ήταν 12 %.

Οι μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα/ριμπαβιρίνη ήταν λιγότερο πιθανό να επιτύχουν ανταπόκριση την εβδομάδα 12 στην επαναχορήγηση θεραπείας από τους μη ανταποκριθέντες στη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα/ριμπαβιρίνη (12,4 % έναντι 28,6 %). Ωστόσο, εάν επιτεύχθηκε ανταπόκριση την εβδομάδα 12, υπήρξε μικρή διαφορά στην SVR ανεξάρτητα από προηγούμενη θεραπεία ή προηγούμενη ανταπόκριση.

Δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας-Ενήλικες

Σε μια μεγάλη μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης εντάχθηκαν 567 ασθενείς μετά τη θεραπεία σε προγενέστερη μελέτη με ViraferonPeg (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη). Ο σκοπός της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η διατηρησιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) και να εκτιμηθεί η επίπτωση της συνεχιζόμενης ιολογικής αρνητικότητας στην κλινική έκβαση. 327 ασθενείς ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 5 χρόνια μακροχρόνιας παρακολούθησης και μόνο 3 από τους 366 παρατεταμένως ανταποκριθέντες υποτροπίασαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier για συνεχιζόμενη παρατεταμένη ανταπόκριση πάνω από 5 χρόνια για όλους τους ασθενείς είναι 99 % (95 % CI: 98-100 %). Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) μετά τη θεραπεία χρόνιας HCV με ViraferonPeg (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) οδηγεί σε μακροχρόνια κάθαρση του ιού παρέχοντας λύση της ηπατικής λοίμωξης και κλινική «ίαση» από χρόνια HCV. Ωστόσο, αυτό δεν αποκλείει την εμφάνιση ηπατικών επεισοδίων σε ασθενείς με κίρρωση (συμπεριλαμβανομένου ηπατοκαρκινώματος).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια – παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 3 έως 17 ετών με αντιρροπούμενη χρόνια ηπατίτιδα C και ανιχνεύσιμο HCV-RNA εντάχθηκαν σε μια πολυκεντρική δοκιμή και έλαβαν θεραπεία με ριμπαβιρίνη 15 mg/kg ανά ημέρα συν ViraferonPeg 60 µg/m2 άπαξ εβδομαδιαίως για 24 ή 48 εβδομάδες, βάσει γονότυπου HCV και ιικού φορτίου κατά την έναρξη της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς επρόκειτο να παρακολουθηθούν για 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Ένα σύνολο 107 ασθενών έλαβαν θεραπεία εκ των οποίων 52 % ήταν θήλεις, 89 % Καυκάσιοι, 67 % με Γονότυπο 1 του HCV και 63 % ηλικίας

< 12 ετών. Ο ενταγμένος πληθυσμός αποτελούνταν κυρίως από παιδιά με ήπια προς μέτρια ηπατίτιδα C. Λόγω έλλειψης δεδομένων σε παιδιά με σοβαρή πρόοδο της νόσου και της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών, ο λόγος οφέλους/κινδύνου του συνδυασμού του ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 4.8). Τα αποτελέσματα της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 15 Ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (nα,β (%)) σε παιδιά που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και σε εφήβους κατά γονότυπο και διάρκεια θεραπείας

– Όλα τα άτομα n = 107

 

24 εβδομάδες

48 εβδομάδες

Όλοι οι γονότυποι

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Γονότυπος 1

-

38/72 (53 %)

Γονότυπος 2

14/15 (93 %)

-

Γονότυπος 3γ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Γονότυπος 4

-

4/5 (80 %)

α: Η ανταπόκριση στη θεραπεία ορίστηκε ως μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στις 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, ελάχιστο όριο ανίχνευσης = 125 IU/ml.

β: n = αριθμός των ανταποκριθέντων/αριθμός των ατόμων με δεδομένο γονότυπο και καθορισμένη διάρκεια θεραπείας.

γ: Οι ασθενείς με γονότυπου 3 χαμηλό ιικό φορτίο (< 600.000 IU/ml) έλαβαν θεραπεία 24 εβδομάδων ενώ αυτοί με γονότυπο 3 και υψηλό ιικό φορτίο (≥ 600.000 IU/ml) έλαβαν θεραπεία 48 εβδομάδων.

Δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας - παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια πενταετή, μακροχρόνια, παρατηρητική μελέτη παρακολούθησης εντάχθηκαν 94 παιδιατρικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C μετά τη θεραπεία σε μια πολυκεντρική δοκιμή. Από αυτούς, εξήντα τρεις είχαν παρατεταμένη ανταπόκριση. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί ετησίως η διατηρησιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) και να εκτιμηθεί η επίπτωση της συνεχιζόμενης ιολογικής αρνητικότητας στην κλινική έκβαση για ασθενείς που είχαν παρατεταμένη ανταπόκριση 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας με 24 ή 48 εβδομάδες θεραπείας με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b και ριμπαβιρίνη. Στο τέλος των 5 ετών, το 85 % (80/94) όλων των ενταγμένων ατόμων και το 86 % (54/63) των ατόμων με παρατεταμένη ανταπόκριση ολοκλήρωσε τη μελέτη. Κανένα παιδιατρικό άτομο με SVR δεν υποτροπίασε κατά τη διάρκεια των 5 ετών παρακολούθησης.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το ViraferonPeg είναι ένα καλά χαρακτηρισμένο, τροποποιημένο με πολυαιθυλενογλυκόλη («πεγκυλιωμένο») παράγωγο της ιντερφερόνης άλφα-2b και αποτελείται κυρίως από μονοπεγκυλιωμένα είδη. Ο χρόνος ημισείας ζωής, στο πλάσμα έχει επιμηκυνθεί σε σύγκριση του ViraferonPeg με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b. Το ViraferonPeg έχει δυναμικό αποπεγκυλίωσης σε ελεύθερη ιντερφερόνη άλφα-2b. Η βιολογική δράση των πεγκυλιωμένων ισομερών είναι ποσοτικά όμοια, αλλά ασθενέστερη από αυτή της ελεύθερης ιντερφερόνης άλφα-2b.

Μετά την υποδόρια χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται σε 15-44 ώρες μετά τη δόση και παραμένουν για μέχρι 48-72 ώρες μετά τη δόση.

Οι μετρήσεις των Cmax και AUC του ViraferonPeg αυξάνουν με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,99 l/kg.

Σε πολλαπλή δοσολογία, υπάρχει συσσώρευση των ανοσοαντιδραστικών ιντερφερονών. Βέβαια υπάρχει μόνο μέτρια αύξηση στη βιολογική δράση όπως μετράται με βιοανάλυση.

Ο μέσος (SD) χρόνος ημισείας ζωής απομάκρυνσης του ViraferonPeg είναι κατά προσέγγιση 40 ώρες (13,3 ώρες), με φαινομενική κάθαρση 22,0 ml/ώρα/kg. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην κάθαρση των ιντερφερονών στον άνθρωπο, δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί ακόμα. Βεβαίως, νεφρική απομάκρυνση μπορεί να είναι υπεύθυνη για μια μειονότητα (περίπου 30 %) της φαινομενικής κάθαρσης του ViraferonPeg.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική κάθαρση φαίνεται να είναι υπεύθυνη για το 30 % της συνολικής κάθαρσης του

ViraferonPeg. Σε μια μελέτη με μεμονωμένη δόση (1,0 μικρογραμμάριο/kg) σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η Cmax, η AUC και ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκαν σχετικά με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας.

Ακολουθώντας πολλαπλή δοσολογία του ViraferonPeg (1,0 μικρογραμμάριο/kg χορηγούμενο υποδορίως κάθε εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες) η κάθαρση του ViraferonPeg μειώνεται κατά μια μέση τιμή 17 % σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30- 49 ml/λεπτό) και κατά μια μέση τιμή 44 % σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/λεπτό) συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με βάση δεδομένα εφ’ άπαξ δόσης, η κάθαρση ήταν παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν ήταν σε διύλιση και σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν αιμοδιύλιση. Η δόση του ViraferonPeg για μονοθεραπεία θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (διπλή ή τριπλή θεραπεία) (βλ. παράγραφο 4.3).

Λόγω της σημαντικής μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών στη φαρμακοκινητική της ιντερφερόνης, συνιστάται οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του ViraferonPeg δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι ( 65 ετών)

Η φαρμακοκινητική του ViraferonPeg μετά μία εφ’ άπαξ υποδόρια δόση 1,0 μικρογραμμάριο/kg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης του ViraferonPeg με την αύξηση της ηλικίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες πολλαπλών δόσεων για το ViraferonPeg και τη ριμπαβιρίνη (καψάκια και πόσιμο διάλυμα) σε παιδιά και έφηβους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης. Σε παιδιά και έφηβους ασθενείς που έλαβαν δόση προσαρμοσμένη στη επιφάνεια του σώματος ViraferonPeg στα 60 µg/m2/εβδομάδα, η λογαριθμικά τροποποιημένη εκτίμηση του λόγου έκθεσης κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος χορήγησης προβλέπεται να είναι κατά 58 % (90 % CI: 141-177 %) υψηλότερη από ό,τι παρατηρήθηκε στους ενήλικες που έλαβαν

1,5 µg/kg/εβδομάδα.

Εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης Στα πλαίσια μιας κλινικής μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για την ταυτοποίηση

εξουδετερωτικών παραγόντων της ιντερφερόνης, σε δείγματα ορού ασθενών οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με ViraferonPeg. Οι εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης είναι αντισώματα τα οποία εξουδετερώνουν την αντι-ιική δράση της ιντερφερόνης. Η κλινική συχνότητα εμφάνισης των εξουδετερωτικών παραγόντων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg

0,5 μικρογραμμάριο/kg είναι 1,1 %.

Μεταφορά στο σπερματικό υγρό Έχει μελετηθεί η μεταφορά της ριμπαβιρίνης στο σπέρμα. Η συγκέντρωση της ριμπαβιρίνης στο

σπερματικό υγρό είναι περίπου δύο φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τη συγκέντρωσή της στον ορό. Ωστόσο, έχει εκτιμηθεί η συστηματική έκθεση στη ριμπαβιρίνη μιας συντρόφου έπειτα από σεξουαλική επαφή με ασθενή που έχει λάβει θεραπεία με ριμπαβιρίνη και παραμένει εξαιρετικά περιορισμένη σε σύγκριση με τη θεραπευτική συγκέντρωση της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

ViraferonPeg

Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές δεν είχαν εμφανισθεί σε τοξικολογικές μελέτες σε πιθήκους. Αυτές οι μελέτες ήταν περιορισμένες στις τέσσερις εβδομάδες λόγω της εμφάνισης αντισωμάτων αντι-ιντερφερόνης στους περισσότερους πιθήκους.

Μελέτες αναπαραγωγής για το ViraferonPeg δεν έχουν γίνει. Η ιντερφερόνη άλφα-2b έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αποβολές σε πρωτεύοντα θηλαστικά. Το ViraferonPeg είναι πιθανό να προκαλεί επίσης αυτή την επίδραση. Επιδράσεις σε γονιμότητα δεν έχουν καθοριστεί. Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος απεκκρίνονται στο γάλα πειραματόζωων ή στο ανθρώπινο γάλα (βλ. παράγραφο 4.6 για σχετικά δεδομένα από τον άνθρωπο σε κύηση και γαλουχία). Το ViraferonPeg δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό.

Η σχετική μη-τοξικότητα της μονομεθοξυ-πολυαιθυλενογλυκόλης (mPEG) που απελευθερώνεται από το ViraferonPeg με μεταβολισμό έχει δειχθεί in vivo σε προκλινικές μελέτες οξείας και υποχρόνιας τοξικότητας σε τρωκτικά και πιθήκους, σε κλασικές μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης και σε in vitro δοκιμασίες μεταλλαξιογένεσης.

ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη

Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, το ViraferonPeg δεν προκάλεσε καμία δράση που να μην είχε παρατηρηθεί προηγουμένως με κάθε μία από τις δραστικές ουσίες μόνη. Η μεγάλη αλλαγή που σχετίσθηκε με τη θεραπεία ήταν μια αναστρέψιμη, ήπιας έως μέτριας βαρύτητας αναιμία, η σοβαρότητα της οποίας ήταν μεγαλύτερη από αυτή που προκλήθηκε από κάθε μία από τις δραστικές ουσίες μόνη.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε νεαρά ζώα για να εξετασθεί η επίδραση της θεραπείας με ViraferonPeg στην ανάπτυξη, εξέλιξη, σεξουαλική ωρίμανση και συμπεριφορά. Προκλινικά αποτελέσματα νεανικής τοξικότητας έχουν δείξει μια μικρή, σχετιζόμενη με τη δόση μείωση στη συνολική ανάπτυξη στους νεογέννητους επίμυες που έλαβαν ριμπαβιρίνη (βλ. παράγραφο 5.3 της ΠΧΠ του Rebetol εάν το ViraferonPeg πρόκειται να χορηγηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη).

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Κόνις Μονόξινο φωσφορικό νάτριο, άνυδρο

Δισόξινο φωσφορικό νάτριο διυδρικό Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80

Διαλύτης Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να ανασυστάται μόνο με το διαλύτη που παρέχεται (βλ. παράγραφο 6.6). Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3Διάρκεια ζωής

Πριν την ανασύσταση 3 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση

Κατά τη χρήση, έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα για 24 ώρες στους 2°C - 8°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο κατά τη χρήση χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2°C - 8°C.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Η κόνις περιέχεται σε ένα φιαλίδιο των 2 ml (γυάλινο Τύπου I flint) με ένα λαστιχένιο πώμα εισχώρησης από βουτύλιο σε μια κάψα αλουμινίου που ανοίγει και φέρει κάλυμμα από πολυπροπυλένιο. Το διάλυμα περιέχεται σε μια φύσιγγα των 2 ml (γυάλινη Τύπου Ι flint).

Το ViraferonPeg διατίθεται ως εξής:

1 φιαλίδιο κόνεως για ενέσιμο διάλυμα και 1 φύσιγγα διαλύτη για παρεντερική χρήση,1 φιαλίδιο κόνεως για ενέσιμο διάλυμα, 1 φύσιγγα διαλύτη για παρεντερική χρήση, 1 σύριγγα

ένεσης, 2 βελόνες σύριγγας και 1 επίθεμα καθαρισμού,4 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα και 4 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική χρήση,

4 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα, 4 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική χρήση, 4 σύριγγες ένεσης, 8 βελόνες σύριγγας και 4 επιθέματα καθαρισμού,

6 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα και 6 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική χρήση.12 φιαλίδια κόνεως για ενέσιμο διάλυμα, 12 φύσιγγες διαλύτη για παρεντερική

χρήση, 12 σύριγγες ένεσης, 24 βελόνες σύριγγας και 12 επιθέματα καθαρισμού.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για ανασύσταση με 0,7 ml ύδατος για ενέσιμα για την χορήγηση μέχρι 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του ενέσιμου ViraferonPeg όταν η δόση μετράται και ενίεται. Ως εκ τούτου, κάθε φιαλίδιο περιέχει

περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίσει την χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση 50 μικρογραμμάρια/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για ανασύσταση με 0,7 ml ύδατος για ενέσιμα για την χορήγηση μέχρι 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του ενέσιμου ViraferonPeg όταν η δόση μετράται και ενίεται. Ως εκ τούτου, κάθε φιαλίδιο περιέχει

περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίσει την χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση 80 μικρογραμμάρια/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για ανασύσταση με 0,7 ml ύδατος για ενέσιμα για την χορήγηση μέχρι 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του ενέσιμου ViraferonPeg όταν η δόση μετράται και ενίεται. Ως εκ τούτου, κάθε φιαλίδιο περιέχει

περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίσει την χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση 100 μικρογραμμάρια/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για ανασύσταση με 0,7 ml ύδατος για ενέσιμα για την χορήγηση μέχρι 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του ενέσιμου ViraferonPeg όταν η δόση μετράται και ενίεται. Ως εκ τούτου, κάθε φιαλίδιο περιέχει

περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίσει την χορήγηση της αναγραφόμενης

δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση 120 μικρογραμμάρια/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για ανασύσταση με 0,7 ml ύδατος για ενέσιμα για την χορήγηση μέχρι 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του ενέσιμου ViraferonPeg όταν η δόση μετράται και ενίεται. Ως εκ τούτου, κάθε φιαλίδιο περιέχει

περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίσει την χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση 150 μικρογραμμάρια/0,5 ml.

Χρησιμοποιώντας μια αποστειρωμένη σύριγγα ένεσης και μια βελόνα ένεσης, 0,7 ml ύδατος για ενέσιμα ενίεται μέσα στο φιαλίδιο του ViraferonPeg. Η διάλυση της κόνεως ολοκληρώνεται με ήπια ανακίνηση. Η κατάλληλη δόση μπορεί να αναρροφηθεί με μια αποστειρωμένη σύριγγα ένεσης και να ενεθεί. Μια πλήρης σειρά οδηγιών παρέχεται στο Παράρτημα του Φύλλου Οδηγιών Χρήσης.

Όπως για όλα τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Εάν υπάρχει αποχρωματισμός ή σωματίδια, το ανασυσταθέν διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Οποιοδήποτε μη χρησιμοποιηθέν υλικό θα πρέπει να απορρίπτεται.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Μαΐου 2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 29 Μαΐου 2010

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 50 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχει 50 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 80 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχει 80 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 100 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχει 100 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 120 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχει 120 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 150 μικρογραμμάρια πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όπως μετριέται με βάση την πρωτεΐνη.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχει 150 μικρογραμμάρια/0,5 ml πεγκιντερφερόνης άλφα-2b όταν ανασυσταθεί όπως συνιστάται.

Η δραστική ουσία είναι μια ομοιοπολική σύζευξη της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα-2b* με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη. Η δραστικότητα αυτού του προϊόντος δεν θα πρέπει να συγκρίνεται με αυτή κάποιας άλλης πεγκυλιωμένης ή μη-πεγκυλιωμένης πρωτεΐνης της ίδιας θεραπευτικής τάξης (βλ. παράγραφο 5.1).

* παράγεται με τεχνολογία rDNA σε κύτταρα E. coli, τα οποία περιέχουν ένα πλασµιδικό υβρίδιο τροποποιηµένο µε γονιδιακή τεχνολογία που περιλαμβάνει ένα γονίδιο ιντερφερόνης άλφα-2b από ανθρώπινα λευκοκύτταρα

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 40 mg σακχαρόζης ανά 0,5 ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.

Λευκή κόνις.

Διαυγής και άχρωμος διαλύτης.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες (τριπλή θεραπεία)

Το ViraferonPeg, σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη και μποσεπρεβίρη (τριπλή θεραπεία), ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της λοίμωξης από χρόνια ηπατίτιδα C (CHC) γονότυπου 1 σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) της ριμπαβιρίνης και της μποσεπρεβίρης όταν το ViraferonPeg πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με αυτά τα φάρμακα.

Ενήλικες (διπλή θεραπεία και μονοθεραπεία)

Το ViraferonPeg ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών (ηλικίας 18 ετών και άνω) με CHC που είναι θετικοί για RNA του ιού της ηπατίτιδας C (HCV-RNA), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή συν-λοίμωξη με κλινικά σταθερό HIV (βλ. παράγραφο 4.4).

Το ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (διπλή θεραπεία) ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της λοίμωξης CHC σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με κλινικά σταθερή συν-λοίμωξη με HIV και σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν αποτύχει σε προηγούμενη αγωγή με θεραπεία συνδυασμού ιντερφερόνης άλφα (πεγκυλιωμένης ή μη πεγκυλιωμένης) και ριμπαβιρίνης ή σε μονοθεραπεία ιντερφερόνης άλφα (βλ. παράγραφο 5.1).

Η μονοθεραπεία με ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένου του ViraferonPeg, ενδείκνυται κυρίως σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντένδειξης στη ριμπαβιρίνη.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης όταν το ViraferonPeg πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός (διπλή θεραπεία)

Το ViraferonPeg ενδείκνυται, για θεραπευτική αγωγή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, για τη θεραπεία παιδιών ηλικίας 3 ετών και άνω και εφήβων, οι οποίοι έχουν χρόνια ηπατίτιδα C και δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, χωρίς άρση της ηπατικής αντιρρόπησης, και οι οποίοι είναι θετικοί για HCV- RNA.

Όταν αποφασίζεται να μην παραταθεί η θεραπεία μέχρι την ενηλικίωση, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπεία συνδυασμού προκάλεσε αναστολή της ανάπτυξης που μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη σε μερικούς ασθενείς. Η απόφαση για θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται ανά περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης για καψάκια ή πόσιμο διάλυμα όταν πρόκειται το ViraferonPeg να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με ηπατίτιδα C.

Δοσολογία

Το ViraferonPeg θα πρέπει να χορηγείται ως εφ’ άπαξ εβδομαδιαία υποδόρια ένεση. Η χορηγούμενη δόση σε ενήλικες εξαρτάται από το αν χρησιμοποιείται σε θεραπεία συνδυασμού (διπλή ή τριπλή θεραπεία) ή ως μονοθεραπεία.

Θεραπεία συνδυασμού (διπλή ή τριπλή θεραπεία) με ViraferonPeg

Διπλή θεραπεία (ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη): εφαρμόζεται σε όλους τους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω.

Τριπλή θεραπεία (ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη και μποσεπρεβίρη): εφαρμόζεται σε ενήλικες ασθενείς με CHC γονότυπου 1.

Ενήλικες - Χορηγούμενη δόση

ViraferonPeg 1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα σε συνδυασμό με καψάκια ριμπαβιρίνης.

Η προοριζόμενη δόση των 1,5 g/kg του ViraferonPeg που πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη μπορεί να χορηγηθεί ανά κατηγορίες βάρους χρησιμοποιώντας τις περιεκτικότητες του ViraferonPeg σύμφωνα με τον Πίνακα 1. Τα καψάκια ριμπαβιρίνης πρέπει να χορηγούνται από του στόματος κάθε ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με φαγητό (πρωί και βράδυ).

Πίνακας 1 Δοσολογία για θεραπεία συνδυασμού*

Σωματικό βάρος

ViraferonPeg

Καψάκια ριμπαβιρίνης

(kg)

Περιεκτικότητα

Χορήγηση άπαξ

Συνολική

Αριθμός

 

ViraferonPeg

εβδομαδιαίως

ημερήσια δόση

καψακίων

 

( g/0,5 ml)

(ml)

ριμπαβιρίνης

(200 mg)

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4α

40-50

0,4

4α

51-64

0,5

4α

65-75

0,5

1.000

5β

76-80

0,5

1.000

5β

81-85

0,5

1.200

6γ

86-105

0,5

1.200

6γ

> 105

0,5

1.400

7δ

α: 2 πρωί, 2 βράδυ β: 2 πρωί, 3 βράδυ γ: 3 πρωί, 3 βράδυ δ: 3 πρωί, 4 βράδυ

*Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης για λεπτομέρειες σχετικά με τη δόση μποσεπρεβίρης που πρέπει να χορηγηθεί στα πλαίσια τριπλής θεραπείας.

Ενήλικες - Διάρκεια θεραπείας – Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως τη θεραπεία Τριπλή θεραπεία: Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Διπλή θεραπεία: Προβλεψιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης - Ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο 1 του ιού που αποτυγχάνουν να επιτύχουν μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA ή να εμφανίσουν επαρκή ιολογική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 4 ή 12 είναι πολύ απίθανο να πετύχουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση και θα πρέπει να αξιολογούνται για τερματισμό της θεραπείας (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Γονότυπος 1:

-Στους ασθενείς που έχουν μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA την εβδομάδα θεραπείας 12, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για μια περίοδο 9 ακόμα μηνών (δηλαδή συνολικά για 48 εβδομάδες).

-Οι ασθενείς με ανιχνεύσιμη αλλά ≥ 2 log μείωση του επιπέδου HCV-RNA από την έναρξη της θεραπείας την εβδομάδα θεραπείας 12 θα πρέπει να επαναξιολογούνται την εβδομάδα θεραπείας 24 και εάν το HCV-RNA δεν είναι ανιχνεύσιμο, θα πρέπει να συνεχίσουν με πλήρες σχήμα θεραπείας (δηλ. συνολικά για 48 εβδομάδες). Ωστόσο, εάν το HCV-RNA είναι ακόμα ανιχνεύσιμο την εβδομάδα θεραπείας 24, θα πρέπει να εξετάζεται ο τερματισμός της θεραπείας.

-Στην υποομάδα των ασθενών με λοίμωξη γονότυπου 1 και χαμηλό ιικό φορτίο

(< 600.000 IU/ml), οι οποίοι γίνονται HCV-RNA αρνητικοί την εβδομάδα θεραπείας 4 και παραμένουν HCV-RNA αρνητικοί την εβδομάδα 24, η θεραπεία μπορούσε είτε να διακοπεί μετά από αυτή τη θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων είτε να συνεχιστεί για επιπλέον 24 εβδομάδες (δηλ. συνολική διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδες). Ωστόσο, μια συνολική

διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων μπορεί να συσχετισθεί με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής απ’ ότι μια διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 5.1).

Γονότυπος 2 ή 3:

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς να λαμβάνουν διπλή θεραπεία για 24 εβδομάδες, εκτός από τους ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV οι οποίοι θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία

48 εβδομάδων.Γονότυπος 4:

Γενικά, ασθενείς μολυσμένοι με γονότυπο 4 κρίνονται δυσκολότεροι να θεραπευθούν και περιορισμένα δεδομένα μελετών (ν=66) υποδηλώνουν ότι είναι συμβατοί με μια διάρκεια διπλής θεραπείας όπως στον γονότυπο 1.

Ενήλικες - Διάρκεια θεραπείας - συν-λοίμωξη HCV/HIV

Διπλή θεραπεία: Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας για ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV είναι 48 εβδομάδες με διπλή θεραπεία, ανεξάρτητα από το γονότυπο.

Προβλεψιμότητα ανταπόκρισης και μη ανταπόκρισης σε συν-λοίμωξη HCV/HIV - Πρώιμη ιολογική ανταπόκριση μέχρι την εβδομάδα 12, οριζόμενη ως μείωση ιικού φορτίου κατά 2 log ή μη ανιχνεύσιμα επίπεδα του HCV-RNA, έδειξε να είναι προγνωστική για την παρατεταμένη ανταπόκριση. Η αρνητική προγνωστική αξία για την παρατεταμένη ανταπόκριση σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ήταν 99 % (67/68, Μελέτη 1) (βλ. παράγραφο 5.1). Μια θετική προγνωστική αξία του 50 % (52/104, Μελέτη 1) παρατηρήθηκε για τους ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που έλαβαν διπλή θεραπεία.

Ενήλικες - Διάρκεια θεραπείας – Επαναχορήγηση θεραπείας Τριπλή θεραπεία: Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Διπλή θεραπεία: Προβλεψιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης - Όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτως γονοτύπου, που έχουν παρουσιάσει HCV-RNA ορού κάτω από τα όρια ανίχνευσης την εβδομάδα 12 θα πρέπει να λαμβάνουν 48 εβδομάδες διπλής θεραπείας. Ασθενείς στους οποίους επαναχορηγήθηκε θεραπεία, οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν ιολογική ανταπόκριση (δηλ. HCV-RNA κάτω από τα όρια ανίχνευσης) την εβδομάδα 12, είναι απίθανο να παρουσιάσουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Διάρκεια επαναχορήγησης θεραπείας μεγαλύτερη από 48 εβδομάδες σε μη ανταποκριθέντες ασθενείς με γονότυπο 1 δεν έχει μελετηθεί με θεραπεία συνδυασμού πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα-2b και ριμπαβιρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός (διπλή θεραπεία μόνο) - Χορηγούμενη δόση

Η δοσολογία για τα παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω και τους έφηβους ασθενείς καθορίζεται από την επιφάνεια του σώματος για το ViraferonPeg και από το σωματικό βάρος για τη ριμπαβιρίνη. Η συνιστώμενη δόση του ViraferonPeg είναι 60 g/m2/εβδομάδα υποδορίως σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη 15 mg/kg/ημέρα από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή (πρωί και βράδυ).

Παιδιατρικός πληθυσμός (διπλή θεραπεία μόνο) - Διάρκεια θεραπείαςΓονότυπος 1:

Η συνιστώμενη διάρκεια της αγωγής με διπλή θεραπεία είναι 1 έτος. Από κατά προσέγγιση υπολογισμούς από κλινικά στοιχεία για τη θεραπεία συνδυασμού με απλή ιντερφερόνη σε παιδιατρικούς ασθενείς (αρνητική προγνωστική αξία 96 % για ιντερφερόνη άλφα- 2b/ριμπαβιρίνη), οι ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν ιολογική ανταπόκριση σε 12 εβδομάδες είναι ιδιαίτερα απίθανο να παρουσιάσουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση. Συνεπώς, συνιστάται τα παιδιά και οι έφηβοι ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης να τερματίζουν τη θεραπεία εάν το HCV-RNA τους την εβδομάδα 12 πέσει < 2 log10 συγκριτικά με πριν τη θεραπεία, ή εάν έχουν ανιχνεύσιμο HCV- RNA την εβδομάδα θεραπείας 24.

Γονότυπος 2 ή 3:

Η συνιστώμενη διάρκεια της αγωγής με διπλή θεραπεία είναι 24 εβδομάδες.Γονότυπος 4:

Μόνο 5 παιδιά και έφηβοι με Γονότυπο 4 έλαβαν θεραπεία στην κλινική δοκιμή με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη. Η συνιστώμενη διάρκεια διπλής θεραπείας είναι 1 χρόνος. Συνιστάται τα παιδιά και οι έφηβοι ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης να τερματίζουν τη θεραπεία εάν το HCV-RNA τους την εβδομάδα 12 πέσει < 2 log10 συγκριτικά με πριν τη θεραπεία, ή εάν έχουν ανιχνεύσιμο HCV- RNA την εβδομάδα θεραπείας 24.

Μονοθεραπεία με ViraferonPeg - Ενήλικες Χορηγούμενη δόση

Ως μονοθεραπεία το θεραπευτικό σχήμα με ViraferonPeg είναι 0,5 ή 1,0 μg/kg/εβδομάδα. Η μικρότερη διαθέσιμη περιεκτικότητα του ViraferonPeg είναι 50 g/0,5 ml, για το λόγο αυτό για τους ασθενείς που τους έχουν συνταγογραφηθεί 0,5 g/kg/εβδομάδα, οι δόσεις πρέπει να προσαρμόζονται ανά όγκο όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2. Για τη δόση του 1,0 g/kg, θα πρέπει να γίνονται ανάλογες προσαρμογές όγκου ή μπορεί να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικές περιεκτικότητες όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2. Η μονοθεραπεία με ViraferonPeg δε μελετήθηκε σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV.

Πίνακας 2 Δοσολογία για μονοθεραπεία

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Σωματικό βάρος

Περιεκτικότητα

Χορήγηση

Περιεκτικότητα

Χορήγηση

(kg)

ViraferonPeg

άπαξ

ViraferonPeg

άπαξ

 

( g/0,5 ml)

εβδομαδιαίως

( g/0,5 ml)

εβδομαδιαίως

 

 

(ml)

 

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

36-45

0,2

0,4

46-56

0,25

0,5

57-72

0,2

0,4

73-88

0,4

0,5

89-106

0,5

0,5

107-120**

0,4

0,5

Η ελάχιστη χορηγούμενη ποσότητα για την πένα είναι 0,2 ml.

*Πρέπει να χρησιμοποιείται φιαλίδιο.

**Για ασθενείς > 120 kg, η δόση του ViraferonPeg θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το ατομικό σωματικό βάρος του ασθενή. Αυτό μπορεί να απαιτεί συνδυασμούς διάφορων περιεκτικοτήτων και όγκων των δόσεων ViraferonPeg.

Διάρκεια θεραπείας

Σε ασθενείς που εμφανίζουν ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 12, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον τρεις ακόμα μήνες (δηλ. σύνολο 6 μηνών). Η απόφαση σχετικά με την συνέχιση της θεραπείας μέχρι ενός έτους πρέπει να βασιστεί σε προγνωστικούς παράγοντες (όπως γονότυπος, ηλικία > 40 ετών, άρρεν φύλο, γεφυροποιός ίνωση).

Τροποποίηση δοσολογίας για όλους τους ασθενείς (μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού)

Εάν εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ή διαταραχές των εργαστηριακών τιμών κατά τη διάρκεια μονοθεραπείας ή θεραπείας συνδυασμού με ViraferonPeg, οι δοσολογίες του ViraferonPeg και/ή της ριμπαβιρίνης πρέπει να τροποποιηθούν, εφόσον θεωρηθεί αναγκαίο, έως ότου υποχωρήσουν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δεν συνιστάται μείωση της δόσης της μποσεπρεβίρης. Η μποσεπρεβίρη δεν πρέπει να χορηγείται απουσία του ViraferonPeg και της ριμπαβιρίνης.

Καθώς η συμμόρφωση μπορεί να είναι σημαντική για την έκβαση της θεραπείας, η δόση του ViraferonPeg και της ριμπαβιρίνης πρέπει να τηρείται όσο το δυνατόν πλησιέστερα στη συνιστώμενη καθιερωμένη δόση. Σε κλινικές δοκιμές αναπτύχθηκαν κατευθυντήριες οδηγίες για την τροποποίηση της δοσολογίας.

Οδηγίες μείωσης της δοσολογίας για θεραπεία συνδυασμού

Πίνακας 2α Οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας για θεραπεία συνδυασμού βάσει εργαστηριακών παραμέτρων

Εργαστηριακές τιμές

Μειώστε μόνο την

Μειώστε μόνο τη

Διακόψτε τη

 

ημερήσια δόση της

δόση ViraferonPeg

θεραπεία

 

ριμπαβιρίνης (βλ.

(βλ. σημείωση 2) εάν:

συνδυασμού εάν:

 

σημείωση 1) εάν:

 

 

Αιμοσφαιρίνη

≥ 8,5 g/dl και < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Ενήλικες:

 

 

 

Αιμοσφαιρίνη σε

Μείωση κατά ≥ 2 g/dl κατά τη διάρκεια

< 12 g/dl μετά από

Ασθενείς με ιστορικό

οποιασδήποτε περιόδου 4 εβδομάδων κατά τη

4 εβδομάδες από τη

σταθεροποιημένης

διάρκεια της θεραπείας

μείωση της δόσης

καρδιακής νόσου

(μόνιμη μείωση της δόσης)

 

Παιδιά και έφηβοι: δεν

 

 

 

εφαρμόζεται

 

 

 

Λευκοκύτταρα

-

≥ 1,0 x 109/l και

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Ουδετερόφιλα

-

≥ 0,5 x 109/l και

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Αιμοπετάλια

-

≥ 25 x 109/l και

< 25 x 109/l (ενήλικες)

 

 

< 50 x 109/l (ενήλικες)

< 50 x 109/l (παιδιά

 

 

≥ 50 x 109/l και

και έφηβοι)

 

 

< 70 x 109/l (παιδιά και

 

 

 

έφηβοι)

 

Χολερυθρίνη - άμεση

-

-

2,5 x ΑΦΟ*

Χολερυθρίνη - έμμεση

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(για > 4 εβδομάδες)

Κρεατινίνη Ορού

-

-

> 2,0 mg/dl

Κάθαρση Κρεατινίνης

-

-

Τερματίστε τη

 

 

 

ριμπαβιρίνη εάν η

 

 

 

CrCL < 50ml/λεπτό

Αλανινική

-

-

2 x τιμή κατά την

αμινοτρανσφεράση

 

 

έναρξη θεραπείας και

(ALT)

 

 

> 10 x ΑΦΟ*

ή

 

 

 

Ασπαρτική

 

 

2 x τιμή κατά την

αμινοτρανσφεράση

 

 

έναρξη θεραπείας και

(AST)

 

 

> 10 x ΑΦΟ*

*Ανώτερο φυσιολογικό όριο

Σημείωση 1: Στους ενήλικες ασθενείς η 1η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι κατά

200 mg/ημέρα (εκτός από τους ασθενείς που λαμβάνουν τα 1.400 mg, η μείωση της δόσης θα πρέπει να είναι κατά 400 mg/ημέρα). Εάν χρειάζεται, η 2η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι κατά επιπλέον 200 mg/ημέρα. Οι ασθενείς των οποίων η δόση της ριμπαβιρίνης μειώνεται στα 600 mg ημερησίως λαμβάνουν ένα καψάκιο των 200 mg το πρωί και δύο καψάκια των 200 mg το βράδυ.

Στα παιδιά και τους έφηβους ασθενείς η 1η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι στα 12 mg/kg/ημέρα, η 2η μείωση της δόσης της ριμπαβιρίνης είναι στα 8 mg/kg/ημέρα.

Σημείωση 2: Στους ενήλικες ασθενείς η 1η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι σε

1 µg/kg/εβδομάδα. Εάν χρειάζεται, η 2η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι σε 0,5 µg/kg/εβδομάδα. Για ασθενείς υπό μονοθεραπεία με ViraferonPeg: ανατρέξτε στην ενότητα των οδηγιών για μείωση της δόσης μονοθεραπείας για τη μείωση της δόσης.

Στα παιδιά και τους έφηβους ασθενείς η 1η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι στα 40 µg/m2/εβδομάδα, η 2η μείωση της δόσης του ViraferonPeg είναι στα

20µg/m2/εβδομάδα.

Ημείωση της δοσολογίας του ViraferonPeg σε ενήλικες μπορεί να επιτευχθεί μειώνοντας τον συνταγογραφημένο όγκο ή χρησιμοποιώντας μια δόση μικρότερης περιεκτικότητας όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2β. Η μείωση της δόσης του ViraferonPeg σε παιδιά και εφήβους επιτυγχάνεται τροποποιώντας τη συνιστώμενη δόση σε μια διαδικασία δύο βημάτων από την αρχική

δόση έναρξης των 60 g/m2/εβδομάδα, στα 40 g/m2/εβδομάδα, μετά στα 20 g/m2/εβδομάδα, εάν χρειάζεται.

Πίνακας 2β Μείωση της δόσης του ViraferonPeg σε δύο βήματα στη θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες

Πρώτη μείωση της δόσης σε ViraferonPeg 1 µg/kg

Δεύτερη μείωση της δόσης σε ViraferonPeg

0,5 µg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Σωματικό

Περιεκτι-

Ποσότητα

Όγκος του

Σωματικό

Περιεκτι-

Ποσότητα

Όγκος του

βάρος

κότητα

του

ViraferonP

βάρος

κότητα

του

Viraferon

(kg)

Viraferon

ViraferonPe

eg προς

(kg)

Viraferon

Viraferon

Peg προς

 

Peg

g προς

χορήγηση

 

Peg

Peg προς

χορήγηση

 

(μg/0,5 ml)

χορήγηση

(ml)

 

(μg/0,5 ml)

χορήγηση

(ml)

 

 

(μg)

 

 

 

(μg)

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

Οδηγίες μείωσης της δοσολογίας για μονοθεραπεία με ViraferonPeg σε ενήλικες

Οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας για ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με ViraferonPeg υποδεικνύονται στον Πίνακα 3α.

Πίνακας 3α Οδηγίες τροποποίησης της δοσολογίας για ViraferonPeg μονοθεραπεία σε ενήλικες με βάση εργαστηριακές παραμέτρους

Εργαστηριακές τιμές

Μειώστε τη δόση ViraferonPeg

Διακόψτε το ViraferonPeg

στο μισό εάν:

εάν:

 

Ουδετερόφιλα

≥ 0,5 x 109/l και < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Αιμοπετάλια

≥ 25 x 109/l και < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Για τους ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε μονοθεραπεία με ViraferonPeg 0,5 g/kg, η μείωση της δοσολογίας μπορεί να επιτευχθεί μειώνοντας τον συνταγογραφημένο όγκο κατά το ήμισυ, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3β.

Πίνακας 3β Μειωμένη δόση του ViraferonPeg (0,25 μg/kg) για το σχήμα μονοθεραπείας με 0,5 μg/kg σε ενήλικες

Σωματικό

Περιεκτικότητα

Ποσότητα του

Όγκος του ViraferonPeg

βάρος

ViraferonPeg

ViraferonPeg προς

προς χορήγηση

(kg)

( g/0,5 ml)

χορήγηση

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Η ελάχιστη χορηγούμενη ποσότητα για την πένα είναι 0,2 ml.

*Πρέπει να χρησιμοποιείται φιαλίδιο.

**Για ασθενείς > 120 kg, η δόση του ViraferonPeg θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το ατομικό σωματικό βάρος του ασθενή. Αυτό μπορεί να απαιτεί συνδυασμούς διάφορων περιεκτικοτήτων και όγκων των δόσεων ViraferonPeg.

Για τους ενήλικες ασθενείς που κάνουν μονοθεραπεία με ViraferonPeg 1,0 g/kg, η μείωση της δοσολογίας μπορεί να επιτευχθεί μειώνοντας τον συνταγογραφημένο όγκο κατά το ήμισυ ή χρησιμοποιώντας μια δόση μικρότερης περιεκτικότητας όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 3γ.

Πίνακας 3γ Μειωμένη δόση του ViraferonPeg (0,5 μg/kg) για το σχήμα μονοθεραπείας με 1 μg/kg σε ενήλικες

Σωματικό βάρος

Περιεκτικότητα

Ποσότητα του

Όγκος του

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg προς

ViraferonPeg προς

 

( g/0,5 ml)

χορήγηση

χορήγηση

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Η ελάχιστη χορηγούμενη ποσότητα για την πένα είναι 0,2 ml.

*Πρέπει να χρησιμοποιείται φιαλίδιο.

**Για ασθενείς > 120 kg, η δόση του ViraferonPeg θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το ατομικό σωματικό βάρος του ασθενή. Αυτό μπορεί να απαιτεί συνδυασμούς διάφορων περιεκτικοτήτων και όγκων των δόσεων ViraferonPeg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Μονοθεραπεία

Το ViraferonPeg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/λεπτό), η δόση έναρξης του ViraferonPeg θα πρέπει να μειώνεται κατά 25 %. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/λεπτό) θα πρέπει να μειώσουν τη δόση έναρξης του ViraferonPeg κατά 50 %. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του ViraferonPeg σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/λεπτό (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων αυτών σε αιμοδιύλιση, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Εάν η νεφρική λειτουργία μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία με ViraferonPeg θα πρέπει να τερματίζεται.

Θεραπεία συνδυασμού

Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (βλ. την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης). Όταν χορηγείται σε θεραπεία συνδυασμού, οι ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά αναφορικά με την ανάπτυξη αναιμίας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ViraferonPeg δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, επομένως το ViraferonPeg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς του ασθενείς.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών)

Δεν υπάρχουν εμφανείς επιδράσεις εξαρτώμενες από την ηλικία στη φαρμακοκινητική του ViraferonPeg. Στοιχεία από ηλικιωμένους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μία εφ’ άπαξ δόση ViraferonPeg συνιστούν ότι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του ViraferonPeg με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το ViraferonPeg μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω.

Τρόπος χορήγησης

Το ViraferonPeg θα πρέπει να χορηγείται ως μια υποδόρια ένεση. Για πληροφορίες σχετικά με τον ιδιαίτερο χειρισμό, βλ. παράγραφο 6.6. Οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση, εάν ο γιατρός τους κρίνει ότι αυτό είναι ενδεδειγμένο και με ιατρική παρακολούθηση όπου είναι απαραίτητο.

4.3 Αντενδείξεις

 

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποια από τις ιντερφερόνες ή σε κάποιο από τα

 

έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

Ιστορικό σοβαρής προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς ή μη

 

ελεγχόμενης καρδιακής νόσου τους τελευταίους έξι μήνες (βλ. παράγραφο 4.4),

Σοβαρές ιατρικές καταστάσεις που προκαλούν εξασθένηση,

 

Αυτοάνοση ηπατίτιδα ή ιστορικό αυτοάνοσης νόσου,

 

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος,

 

Προϋπάρχουσα θυρεοειδική νόσος εκτός εάν μπορεί να ελεγχθεί με συμβατική θεραπεία,

 

Επιληψία και/ή διαταραγμένη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ),

 

HCV/HIV ασθενείς με κίρρωση και βαθμολογία 6 κατά Child-Pugh,

 

Συνδυασμός του ViraferonPeg με τελμπιβουδίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμόςΎπαρξη, ή ιστορικό σοβαρής ψυχιατρικής κατάστασης, ειδικότερα σοβαρή κατάθλιψη,

ιδεασμός αυτοκτονίας ή απόπειρα αυτοκτονίας.

Θεραπεία συνδυασμού Βλ. επίσης την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης και της μποσεπρεβίρης εάν πρόκειται να χορηγηθεί

ViraferonPeg σε θεραπεία συνδυασμού σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ)

Σοβαρές επιδράσεις στο ΚΝΣ, ιδιαίτερα κατάθλιψη, ιδεασμός αυτοκτονίας και απόπειρα αυτοκτονίας έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg, ακόμα και μετά τον τερματισμό της θεραπείας κυρίως κατά τη διάρκεια της 6μηνης περιόδου παρακολούθησης. Με τις ιντερφερόνες άλφα παρατηρήθηκαν άλλες επιδράσεις στο ΚΝΣ που συμπεριλάμβαναν επιθετική συμπεριφορά (μερικές φορές κατευθυνόμενη εναντίον άλλων όπως ιδεασμός ανθρωποκτονίας), διπολικές διαταραχές, μανία, σύγχυση και μεταβολές της ψυχικής σας κατάστασης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ψυχιατρικών διαταραχών. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, η δυνητική σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από το συνταγογραφούντα γιατρό και θα πρέπει να εξετάζεται η ανάγκη για επαρκή θεραπευτική αντιμετώπιση. Εάν τα ψυχιατρικά συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινώνονται, ή εάν ταυτοποιηθεί ιδεασμός αυτοκτονίας ή ανθρωποκτονίας, συνιστάται να τερματισθεί η θεραπεία με ViraferonPeg, και παρακολούθηση του ασθενούς, με ψυχιατρική παρέμβαση όπως κρίνεται κατάλληλα.

Ασθενείς με ύπαρξη, ή ιστορικό σοβαρών ψυχιατρικών καταστάσεων

Εάν η θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b έχει κριθεί απαραίτητη σε ενήλικες ασθενείς με ύπαρξη ή ιστορικό σοβαρών ψυχιατρικών καταστάσεων, αυτή θα πρέπει να ξεκινήσει μόνον αφού διασφαλιστεί κατάλληλη εξατομικευμένη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της ψυχιατρικής κατάστασης.

- Η χρήση του ViraferonPeg σε παιδιά και εφήβους με ύπαρξη ή ιστορικό σοβαρών ψυχιατρικών καταστάσεων αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Μεταξύ των παιδιών και των εφήβων που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα-2b σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ιδεασμός αυτοκτονίας ή απόπειρες αυτοκτονίας αναφέρθηκαν πιο συχνά συγκριτικά με τους ενήλικες ασθενείς (2,4 % έναντι 1 %) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της 6μηνης περιόδου παρακολούθησης μετά τη θεραπεία. Όπως και στους ενήλικες ασθενείς, τα παιδιά και οι έφηβοι εμφάνισαν άλλες ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. κατάθλιψη, συναισθηματική αστάθεια και υπνηλία).

Ασθενείς που κάνουν χρήση/κατάχρηση ουσιών

Ασθενείς με λοίμωξη HCV, οι οποίοι εμφανίζουν μια συνυπάρχουσα διαταραχή χρήσης ουσιών (οινόπνευμα, κάνναβη κ.λπ.), εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ψυχιατρικών διαταραχών ή παρόξυνσης ήδη υπαρχουσών ψυχιατρικών διαταραχών όταν λαμβάνουν θεραπεία με άλφα ιντερφερόνη. Εάν η θεραπεία με άλφα ιντερφερόνη κριθεί απαραίτητη σε αυτούς τους ασθενείς, η παρουσία ψυχιατρικών συν-νοσηροτήτων και η πιθανότητα χρήσης άλλων ουσιών πρέπει να εκτιμηθούν προσεκτικά και να αντιμετωπιστούν επαρκώς πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεπιστημονικής προσέγγισης για την αξιολόγηση, θεραπεία και παρακολούθηση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της αναζήτησης συμβουλής από έναν επαγγελματία του τομέα ψυχικής υγείας ή έναν ειδικό στον εθισμό. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται έγκαιρη παρέμβαση σε περίπτωση επανεμφάνισης ή ανάπτυξης ψυχιατρικών διαταραχών και χρήσης ουσιών.

Ανάπτυξη και εξέλιξη (παιδιά και έφηβοι)

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας διάρκειας έως 48 εβδομάδες σε ασθενείς ηλικίας 3 έως και 17 ετών, η απώλεια σωματικού βάρους και η αναστολή της ανάπτυξης ήταν συχνές. Τα μακροπρόθεσμα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης/ριμπαβιρίνης είναι ενδεικτικά της σημαντικής καθυστέρησης στην ανάπτυξη. Τριάντα

δύο τοις εκατό (30/94) των ατόμων επέδειξε μείωση > 15 ποσοστημοριακές μονάδες στο εκατοστημόριο «ύψος για την ηλικία», 5 έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου σε παιδιά κατά περίπτωση

Το αναμενόμενο όφελος της θεραπείας θα πρέπει να ζυγισθεί προσεκτικά έναντι των ευρημάτων ασφάλειας που παρατηρήθηκαν για τα παιδιά και τους εφήβους στις κλινικές δοκιμές (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

-Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπεία συνδυασμού προκάλεσε μία αναστολή της ανάπτυξης, που οδήγησε σε μειωμένο ύψος σε μερικούς ασθενείς.

-Ο κίνδυνος αυτός θα πρέπει να ζυγισθεί έναντι των χαρακτηριστικών της νόσου του παιδιού, όπως στοιχεία εξέλιξης της νόσου (κυρίως ίνωση), συν-νοσηρότητες που μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά την εξέλιξη της νόσου (όπως συν-λοίμωξη με HIV), καθώς και προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης, (γονότυπος HCV και ιικό φορτίο).

Όποτε είναι δυνατό το παιδί θα πρέπει να λαμβάνει θεραπεία μετά την αιφνίδια ανάπτυξη κατά την εφηβεία, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αναστολής της ανάπτυξης. Παρ’ όλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, δεν υπήρξαν αποδείξεις μακροχρόνιων επιδράσεων στη σεξουαλική ωρίμανση κατά την 5-ετή παρατηρητική μελέτη παρακολούθησης.

Πιο σημαντική διαταραχή της συνείδησης και κώμα, περιλαμβανομένων περιστατικών εγκεφαλοπάθειας, έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς, συνήθως ηλικιωμένους, που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με υψηλότερες δόσεις για ογκολογικές ενδείξεις. Ενώ αυτού του τύπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικώς αναστρέψιμες σε μερικούς ασθενείς, για την πλήρη υποχώρησή τους απαιτήθηκαν μέχρι τρεις εβδομάδες. Πολύ σπάνια, έχουν εμφανισθεί σπασμοί με υψηλές δόσεις ιντερφερόνης άλφα.

Όλοι οι ασθενείς στις επιλεγμένες μελέτες για χρόνια ηπατίτιδα C είχαν μια ηπατική βιοψία πριν ενταχθούν σε αυτές, αλλά σε ορισμένα περιστατικά (π.χ. ασθενείς με γονότυπο 2 και 3), μπορεί η θεραπεία να ξεκινήσει χωρίς ιστολογική τεκμηρίωση. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’όψιν οι τρέχουσες οδηγίες θεραπείας για το αν χρειάζεται ηπατική βιοψία πριν την έναρξη της θεραπείας.

Οξεία υπερευαισθησία Οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμος, αναφυλαξία)

σπανίως έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα-2b. Σε περίπτωση που αναπτυχθεί τέτοια αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg, διακόψτε τη θεραπεία και αρχίστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία αμέσως. Παροδικά εξανθήματα δεν επιβάλλουν τη διακοπή της θεραπείας.

Καρδιαγγειακό σύστημα

Όπως με την ιντερφερόνη άλφα-2b, ενήλικες ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου και/ή προηγούμενες ή παρούσες διαταραχές τύπου αρρυθμίας, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg, χρειάζονται επισταμένη παρακολούθηση. Στους ασθενείς οι οποίοι έχουν προϋπάρχουσες καρδιακές ανωμαλίες συνιστάται να γίνονται ηλεκτροκαρδιογραφήματα τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως οι υπερκοιλιακές) συνήθως ανταποκρίνονται στη συμβατική αγωγή, αλλά μπορεί να απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας με ViraferonPeg. Δεν υπάρχουν στοιχεία σε παιδιά ή εφήβους με ιστορικό καρδιακής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια

Το ViraferonPeg αυξάνει τον κίνδυνο άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης και θανάτου σε ασθενείς με κίρρωση. Όπως με όλες τις ιντερφερόνες, διακόψτε τη θεραπεία με ViraferonPeg σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν επιμήκυνση των δεικτών της πήξης, η οποία μπορεί να είναι ενδεικτική άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης. Τα ηπατικά ένζυμα και η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε κιρρωτικούς ασθενείς.

Πυρεξία Αν και η πυρεξία μπορεί να συσχετισθεί με το γριππώδες σύνδρομο που αναφέρεται συχνά κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη, άλλες αιτίες επίμονης πυρεξίας πρέπει να αποκλεισθούν.

Ενυδάτωση Πρέπει να διατηρείται επαρκής ενυδάτωση των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με

ViraferonPeg, εφόσον σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε υπόταση συνδεόμενη με μείωση υγρών κατά τη θεραπεία με άλφα ιντερφερόνες. Μπορεί να κριθεί αναγκαία η υποκατάσταση υγρών.

Αναπνευστικές διαταραχές Σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ιντερφερόνη άλφα, σπανίως παρατηρήθηκαν πνευμονικές διηθήσεις,

πνευμονίτιδα και πνευμονία, που περιστασιακά κατέληξαν σε θάνατο. Σε κάθε ασθενή ο οποίος εμφανίζει πυρεξία, βήχα, δύσπνοια ή άλλα αναπνευστικά συμπτώματα πρέπει να γίνεται ακτινογραφία θώρακος. Εάν η ακτινογραφία θώρακος δείξει πνευμονικές διηθήσεις ή εάν υπάρχουν ενδείξεις διαταραχής της πνευμονικής λειτουργίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και, αν χρειάζεται, να διακοπεί η ιντερφερόνη άλφα. Η άμεση διακοπή της χορήγησης ιντερφερόνης άλφα και η θεραπεία με κορτικοστεροειδή φαίνεται να συνδέεται με υποχώρηση των ανεπιθύμητων ενεργειών από το αναπνευστικό σύστημα.

Αυτοάνοση νόσος Έχει αναφερθεί ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων και αυτοάνοσων διαταραχών κατά τη θεραπεία με

ιντερφερόνες άλφα. Ασθενείς με προδιάθεση σε αυτοάνοσες διαταραχές παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο. Ασθενείς με ενδείξεις ή συμπτώματα συμβατά με αυτοάνοσες διαταραχές θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά, καθώς και να εκτιμηθεί εκ νέου η σχέση οφέλους-κινδύνου της συνεχιζόμενης θεραπείας με ιντερφερόνες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 Αλλαγές θυρεοειδούς και παράγραφο 4.8).

Περιπτώσεις συνδρόμου Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη. Αυτό το σύνδρομο είναι μια κοκκιωματώδης φλεγμονώδης διαταραχή που επηρεάζει του οφθαλμούς, το ακουστικό σύστημα, τα μηνίγγια και το δέρμα. Εάν υπάρχουν υποψίες για σύνδρομο VKH, η αντιιική θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.8).

Οφθαλμικές μεταβολές Οφθαλμολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων αιμορραγιών αμφιβληστροειδούς, εξιδρωμάτων

του αμφιβληστροειδούς, ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς και απόφραξης της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας ή φλέβας έχουν αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από θεραπεία με ιντερφερόνες άλφα (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να κάνουν οφθαλμολογική εξέταση κατά την έναρξη της θεραπείας. Όποιος ασθενής παραπονεθεί για οφθαλμικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης απώλειας στην οπτική οξύτητα ή στο οπτικό πεδίο, πρέπει να κάνει μια άμεση και γενική εξέταση των οφθαλμών. Συνιστάται μια περιοδική κλινική εξέταση της όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραχές που μπορεί να σχετίζονται με αμφιβληστροειδοπάθεια, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης ή η υπέρταση. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή του ViraferonPeg σε ασθενείς που εμφανίζουν νέες ή επιδεινούμενες οφθαλμολογικές διαταραχές.

Θυρεοειδικές διαταραχές

Σπάνια, ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα για χρόνια ηπατίτιδα C έχουν αναπτύξει θυρεοειδικές ανωμαλίες, είτε υποθυρεοειδισμό είτε υπερθυρεοειδισμό. Περίπου το 21 % των παιδιών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη ανέπτυξε αύξηση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Ένα άλλο 2 % περίπου είχε παροδική μείωση κάτω από το ελάχιστο φυσιολογικό όριο. Πριν από την έναρξη της αγωγής με ViraferonPeg, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της TSH και κάθε ανωμαλία του θυρεοειδούς που ανιχνεύεται εκείνη τη χρονική στιγμή πρέπει να αντιμετωπίζεται με συμβατική αγωγή. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει συμπτώματα συμβατά με πιθανή θυρεοειδική δυσλειτουργία, προσδιορίστε τα επίπεδα της ΤSΗ. Επί παρουσίας θυρεοειδικής δυσλειτουργίας, η θεραπεία με ViraferonPeg μπορεί να συνεχιστεί εφόσον τα επίπεδα της ΤSΗ μπορούν να διατηρούνται εντός των φυσιολογικών ορίων με

φάρμακο. Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 3 μήνες για ένδειξη δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς (π.χ. TSH).

Διαταραχές του μεταβολισμού Έχει παρατηρηθεί, μερικές φορές σοβαρή, υπερτριγλυκεριδαιμία και επιδείνωση της

υπερτριγλυκεριδαιμίας. Επομένως συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων των λιπιδίων.

Συν-λοίμωξη HCV/HIV

Μιτοχονδριακή τοξικότητα και γαλακτική οξέωση

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV που λαμβάνουν Αντι-ρετροϊική Θεραπεία Υψηλής Δραστικότητας (HAART) μπορούν να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για γαλακτική οξέωση. Συνιστάται προσοχή όταν προστίθεται ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη στη θεραπεία ΗΑΑRT (βλ. ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης).

Άρση της ηπατικής αντιρρόπησης σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV με προχωρημένη κίρρωση

Ασθενείς με συν-λοίμωξη και προχωρημένη κίρρωση που λαμβάνουν HAART μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένο κίνδυνο άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης και θανάτου. Η προσθήκη μονοθεραπείας με ιντερφερόνες άλφα ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σε αυτή την υποομάδα ασθενών. Άλλοι παράγοντες κατά την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με συν-λοίμωξη που μπορούν να συσχετισθούν με έναν υψηλότερο κίνδυνο άρσης της ηπατικής αντιρρόπησης περιλαμβάνουν θεραπεία με διδανοσίνη και αυξημένη συγκέντρωση χολερυθρίνης ορού.

Ασθενείς με συν-λοίμωξη που λαμβάνουν θεραπεία και κατά του ρετροϊού (ARV) και κατά της ηπατίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, αξιολογώντας τη βαθμολογία τους κατά Child- Pugh κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ασθενείς που οδηγούνται σε άρση της ηπατικής αντιρρόπησης θα πρέπει να τερματίζουν αμέσως τη θεραπεία τους κατά της ηπατίτιδας και να επαναξιολογούν την ARV θεραπεία.

Αιματολογικές διαταραχές σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που λαμβάνουν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα- 2b/ριμπαβιρίνη και HAART μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν αιματολογικές ανωμαλίες (όπως ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία) συγκριτικά με τους ασθενείς μόνο με HCV λοίμωξη. Παρόλο που, η πλειοψηφία αυτών μπορούσε να διαχειρισθεί με μείωση της δόσης, θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2 και παρακάτω «Εργαστηριακές εξετάσεις» και παράγραφο 4.8).

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη και ζιδοβουδίνη βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αναιμίας και συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση αυτού του συνδυασμού με ζιδοβουδίνη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με χαμηλούς αριθμούς CD4

Σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV, είναι διαθέσιμα περιορισμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια (N = 25) σε άτομα με αριθμούς CD4 μικρότερους από 200 κύτταρα/µl. Απαιτείται επομένως προσοχή στη θεραπεία των ασθενών με χαμηλούς αριθμούς CD4.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις αντίστοιχες ΠΧΠ των φαρμακευτικών προϊόντων κατά του ρετροϊού που πρόκειται να ληφθούν ταυτόχρονα με τη θεραπεία για HCV για ενημέρωση και διαχείριση των τοξικοτήτων συγκεκριμένων για κάθε προϊόν και για το ενδεχόμενο αλληλεπικαλυπτόμενων τοξικοτήτων με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη.

Συν-λοίμωξη HCV/HBV

Περιπτώσεις επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (μερικές με σοβαρές επιπτώσεις) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με συν-λοίμωξη με τους ιούς της ηπατίτιδας B και C που λάμβαναν θεραπεία με ιντερφερόνη. Η συχνότητα μιας τέτοιας επανενεργοποίησης φαίνεται να είναι χαμηλή.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για ηπατίτιδα Β πριν την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη για την ηπατίτιδα C. Οι ασθενείς με συν-λοίμωξη με ηπατίτιδα B και C θα πρέπει έπειτα

να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια οδόντων, έχουν

αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία συνδυασμού ViraferonPeg και ριμπαβιρίνης. Επιπλέον, η ξηροστομία μπορεί να έχει βλαβερή επίδραση στους οδόντες και στους βλεννογόνιους υμένες του στόματος κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με το συνδυασμό ViraferonPeg και ριμπαβιρίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να βουρτσίζουν τα δόντια τους επιμελώς δύο φορές την ημέρα και να έχουν τακτικές οδοντιατρικές εξετάσεις. Επιπλέον ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν έμετο. Εάν συμβεί αυτή η αντίδραση, θα πρέπει να τους συμβουλεύσετε να ξεπλύνουν μετά επιμελώς το στόμα τους.

Δέκτες μοσχευμάτων οργάνων

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ViraferonPeg μόνου ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C σε δέκτες μοσχεύματος ήπατος ή άλλων οργάνων δεν έχει μελετηθεί. Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι η θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος. Έχει επίσης αναφερθεί απόρριψη ηπατικού μοσχεύματος.

Άλλα Λόγω αναφορών παρόξυνσης προϋπάρχουσας ψωριασικής νόσου και σαρκοείδωσης από την

ιντερφερόνη άλφα η χρήση του ViraferonPeg σε ασθενείς με ψωρίαση ή σαρκοείδωση συνιστάται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο.

Εργαστηριακές εξετάσεις Κλασικές αιματολογικές εξετάσεις, βιοχημικές αναλύσεις αίματος και εξέταση της λειτουργίας του

θυρεοειδούς πρέπει να διεξάγονται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αποδεκτές τιμές κατά την έναρξη θεραπείας οι οποίες μπορούν να θεωρηθούν σαν οδηγός πριν από την έναρξη της θεραπείας με ViraferonPeg είναι:

 

Αιμοπετάλια

100.000/mm³

 

Αριθμός ουδετερόφιλων

1.500/mm³

 

TSH επίπεδα

πρέπει να είναι εντός φυσιολογικών ορίων

Εργαστηριακές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται στις εβδομάδες 2 και 4 της θεραπείας, και κατόπιν περιοδικά όπως ενδείκνυται κλινικά. Το HCV-RNA θα πρέπει να μετράται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μακροχρόνια μονοθεραπεία συντήρησης

Σε μια κλινική μελέτη έχει δειχθεί ότι η πεγκιντερφερόνη άλφα-2b σε χαμηλή δόση

(0,5 μg/kg/εβδομάδα) δεν είναι αποτελεσματική σε μακροχρόνια μονοθεραπεία συντήρησης (για μέση διάρκεια 2,5 ετών) για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου σε μη ανταποκριθέντες με αντιρροπούμενη κίρρωση. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στο χρόνο μέχρι την ανάπτυξη του πρώτου κλινικού συμβάματος (άρση της ηπατικής αντιρρόπησης, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, θάνατος και/ή μεταμόσχευση ήπατος) συγκριτικά με την απουσία θεραπευτικής αγωγής. Συνεπώς, το ViraferonPeg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μακροχρόνια μονοθεραπεία συντήρησης.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του ViraferonPeg

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, με δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης ή με ανεπάρκεια σακχαράσης-ισομαλτάσης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 0,7 ml, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Τελμπιβουδίνη

Μια κλινική δοκιμή που διερευνούσε τον συνδυασμό τελμπιβουδίνης, 600 mg ημερησίως, με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2a, 180 μικρογραμμάρια μία φορά την εβδομάδα με υποδόρια χορήγηση, υποδεικνύει ότι αυτός ο συνδυασμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης περιφερικής νευροπάθειας. Ο μηχανισμός πίσω από αυτά τα συμβάματα δεν είναι γνωστός (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5 της ΠΧΠ της τελμπιβουδίνης). Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τελμπιβουδίνης σε συνδυασμό με ιντερφερόνες για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β δεν έχουν τεκμηριωθεί. Συνεπώς, ο συνδυασμός του ViraferonPeg με τελμπιβουδίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Μεθαδόνη

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οι οποίοι ήταν σε σταθερή θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη και που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν πεγκιντερφερόνη άλφα-2b, η προσθήκη

1,5 μικρογραμμαρίου/kg/εβδομάδα ViraferonPeg υποδορίως για 4 εβδομάδες αύξησε την AUC της R-μεθαδόνης κατά περίπου 15 % (95 % CΙ για μια εκτίμηση του λόγου AUC 103 – 128 %). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη, ωστόσο οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αυξημένης επίδρασης καταστολής, καθώς και αναπνευστικής καταστολής. Ειδικά σε ασθενείς σε υψηλή δόση μεθαδόνης, θα πρέπει να εκτιμάται ο κίνδυνος για παράταση του QTc.

Επίδραση της Πεγκιντερφερόνης άλφα-2b σε Ταυτόχρονα Χορηγούμενα Φάρμακα

Η δυνητική αλληλεπίδραση της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) σε υποστρώματα μεταβολικών ενζύμων αξιολογήθηκε σε 3 μελέτες κλινικής φαρμακολογίας πολλαπλών δόσεων. Σε αυτές τις μελέτες, οι επιδράσεις των σχημάτων πολλαπλών δόσεων πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) διερευνήθηκαν σε άτομα με Ηπατίτιδα C (1,5 μg/εβδομάδα) ή υγιή άτομα

(1 μg/εβδομάδα ή 3 μg/εβδομάδα) (Πίνακας 4). Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) και της τολμπουταμίδης, της μιδαζολάμης ή της δαψόνης. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας όταν η πεγκιντερφερόνη άλφα-2b (ViraferonPeg) χορηγείται με φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP2C9, το CYP3A4 και τη Ν-ακετυλτρανσφεράση. Η ταυτόχρονη χορήγηση πεγκιντερφερόνης άλφα-2b (ViraferonPeg) με καφεΐνη ή δεσιπραμίνη προκάλεσε μέτρια αύξηση της έκθεσης σε καφεΐνη και δεσιπραμίνη. Όταν στους ασθενείς χορηγείται ViraferonPeg με φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP1A2 ή το CYP2D6, το μέγεθος της μείωσης στη δραστικότητα του κυτοχρώματος P 450 δεν είναι πιθανό να έχει κλινικό αντίκτυπο, εκτός από την περίπτωση φαρμάκων που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος (Πίνακας 5).

Πίνακας 4 Επίδραση της Πεγκιντερφερόνης άλφα-2b σε Ταυτόχρονα Χορηγούμενα Φάρμακα

 

 

 

Γεωμετρικός Μέσος Λόγος

 

 

 

(Λόγος με/χωρίς

Ταυτόχρονα

Δόση

Πληθυσμός

πεγκιντερφερόνη άλφα-2b)

Χορηγούμενο

πεγκιντερφερόνης

Μελέτης

AUC

Cmax

Φάρμακο

άλφα-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Καφεΐνη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,39

1,02

(υπόστρωμα

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(1,27, 1,51)

(0,95, 1,09)

CYP1A2)

 

(N=22)

 

 

 

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,18

1,12

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(1,07, 1,31)

(1,05, 1,19)

 

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,36

1,16

 

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(1,25, 1,49)

(1,10, 1,24)

Τολμπουταμίδη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,1#

ΔΕ

(υπόστρωμα

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(0,94, 1,28)

 

CYP2C9)

 

(N=22)

 

 

 

 

 

Γεωμετρικός Μέσος Λόγος

 

 

 

(Λόγος με/χωρίς

Ταυτόχρονα

Δόση

Πληθυσμός

πεγκιντερφερόνη άλφα-2b)

Χορηγούμενο

πεγκιντερφερόνης

Μελέτης

AUC

Cmax

Φάρμακο

άλφα-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

 

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

0,90#

ΔΕ

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(0,81, 1,00)

 

 

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

0,95

0,99

 

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(0,89, 1,01)

(0,92, 1,07)

Υδροβρωμική

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

0,96##

ΔΕ

δεξτρομεθορφάνη

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(0,73, 1,26)

 

(υπόστρωμα CYP2D6

 

(N=22)

 

 

και CYP3A)

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

2,03#

ΔΕ

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(1,55, 2,67)

 

Δεσιπραμίνη

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,30

1,08

(υπόστρωμα

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(1,18, 1,43)

(1,00, 1,16)

CYP2D6)

 

 

 

 

Μιδαζολάμη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,07

1,12

(υπόστρωμα

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(0,91, 1,25)

(0,94, 1,33)

CYP3A4)

 

(N=24)

 

 

 

1 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,07

1,33

 

(4 εβδομάδες)

(N=24)

(0,99, 1,16)

(1,15, 1,53)

 

3 μg/kg/εβδομάδα

Υγιή Άτομα

1,18

1,24

 

(2 εβδομάδες)

(N=13)

(1,06, 1,32)

(1,07, 1,43)

Δαψόνη

1,5 μg/kg/εβδομάδα

Άτομα με Χρόνια

1,05

1,03

(υπόστρωμα Ν-

(4 εβδομάδες)

Ηπατίτιδα C

(1,02, 1,08)

(1,00, 1,06)

ακετυλτρανσφεράσης)

 

(N=24)

 

 

# Υπολογισμένος από δεδομένα από ούρα, συλλεχθέντα εντός ενός χρονικού διαστήματος 48 ωρών ## Υπολογισμένος από δεδομένα από ούρα, συλλεχθέντα εντός ενός χρονικού διαστήματος 24 ωρών

Πίνακας 5 Προφυλάξεις για την ταυτόχρονη χορήγηση (το ViraferonPeg θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με τα ακόλουθα φάρμακα)

Φάρμακα

Σημεία, Συμπτώματα και

Μηχανισμός και Παράγοντες

 

Θεραπεία

Κινδύνου

Θεοφυλλίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση

Ο μεταβολισμός της θεοφυλλίνης

 

θεοφυλλίνης με το προϊόν

καταστέλλεται από την

 

(ViraferonPeg) μπορεί να αυξήσει

ανασταλτική δράση του προϊόντος

 

τις συγκεντρώσεις θεοφυλλίνης στο

(ViraferonPeg) στο CYP1A2.

 

αίμα. Συνιστάται προσεκτική

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση της

 

 

θεοφυλλίνης με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg). Θα πρέπει να

 

 

λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες

 

 

του φύλλου οδηγιών χρήσης της

 

 

θεοφυλλίνης εντός της

 

 

συσκευασίας, όταν αυτή χορηγείται

 

 

ταυτόχρονα με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg).

 

Θειοριδαζίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση

Ο μεταβολισμός της θειοριδαζίνης

 

θειοριδαζίνης με το προϊόν

καταστέλλεται από την

 

(ViraferonPeg) μπορεί να αυξήσει

ανασταλτική δράση του προϊόντος

 

τις συγκεντρώσεις θειοριδαζίνης

(ViraferonPeg) στο CYP2D6.

 

στο αίμα. Συνιστάται προσεκτική

 

 

ταυτόχρονη χορήγηση της

 

 

θειοριδαζίνης με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg). Θα πρέπει να

 

 

λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες

 

 

του φύλλου οδηγιών χρήσης της

 

 

θειοριδαζίνης εντός της

 

 

συσκευασίας, όταν αυτή χορηγείται

 

 

ταυτόχρονα με το προϊόν

 

 

(ViraferonPeg).

 

Θεοφυλλίνη,

Έχει αναφερθεί αύξηση των

Ο μεταβολισμός άλλων φαρμάκων

Αντιπυρίνη,

συγκεντρώσεων αυτών των

στο ήπαρ μπορεί να κατασταλεί.

Βαρφαρίνη

φαρμάκων στο αίμα, όταν

 

 

χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με

 

 

άλλα σκευάσματα ιντερφερόνης και

 

 

συνεπώς θα πρέπει να δίνεται

 

 

προσοχή.

 

Ζιδοβουδίνη

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με

Ο μηχανισμός δράσης είναι

 

άλλα σκευάσματα ιντερφερόνης,

άγνωστος, αλλά θεωρείται ότι και

 

μπορεί να ενισχυθεί η

τα δύο φάρμακα έχουν δράσεις

 

κατασταλτική επίδραση στη

καταστολής του μυελού των

 

λειτουργία του μυελού των οστών

οστών.

 

και να υπάρξει επιδείνωση της

 

 

μείωσης κυττάρων αίματος, όπως

 

 

μείωση των λευκοκυττάρων.

 

Ανοσοκατασταλτική

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με

Θεωρείται ότι μπορεί να επαχθούν

θεραπεία

άλλα σκευάσματα ιντερφερόνης, η

αντιδράσεις απόρριψης

 

επίδραση της ανοσοκατασταλτικής

μοσχεύματος.

 

θεραπείας μπορεί να εξασθενηθεί

 

 

σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί

 

 

σε μεταμόσχευση (νεφρού, μυελού

 

 

των οστών κ.λπ.).

 

Δεν σημειώθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ViraferonPeg και της ριμπαβιρίνης σε μια φαρμακοκινητική μελέτη πολλαπλών δόσεων.

Συν-λοίμωξη HCV/HIV

Νουκλεοσιδικά ανάλογα

Ηχρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με άλλα νουκλεοσίδια, έχει οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση. Φαρμακολογικά in vitro η ριμπαβιρίνη αυξάνει τα επίπεδα των φωσφορυλιωμένων μεταβολιτών των νουκλεοσιδίων πουρίνης. Η δράση αυτή μπορεί να επαυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης που επάγεται από τα νουκλεοσιδικά ανάλογα πουρίνης (π.χ. διδανοσίνη ή αμπακαβίρη). Συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και διδανοσίνης δεν συνιστάται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μιτοχονδριακής τοξικότητας, ιδιαιτέρως γαλακτικής οξέωσης και παγκρεατίτιδας, από τις οποίες μερικές ήταν θανατηφόρες (βλ. την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης).

Ηέξαρση της αναιμίας που οφείλεται στη ριμπαβιρίνη έχει αναφερθεί όταν η ζιδοβουδίνη είναι μέρος του σχήματος που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του HIV παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός μένει να αποσαφηνισθεί. Η ταυτόχρονη χρήση ριμπαβιρίνης με ζιδοβουδίνη δε συνιστάται λόγω ενός αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντικατάστασης της ζιδοβουδίνης σε ένα σχήμα αντιρετροϊικής θεραπείας (ART) συνδυασμού εάν αυτό έχει ήδη εφαρμοσθεί. Αυτό θα ήταν ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αναιμίας προκληθείσας από ζιδοβουδίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Το ViraferonPeg συνιστάται για χρήση στις γόνιμες γυναίκες μόνο όταν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη

Πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη φροντίδα για την αποφυγή εγκυμοσύνης σε θήλεις ασθενείς ή σε συντρόφους αρρένων ασθενών που λαμβάνουν ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Θήλεις σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Άρρενες ασθενείς ή οι θήλεις σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. την ΠΧΠ της ριμπαβιρίνης).

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από την χρήση της ιντερφερόνης άλφα-2b σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ιντερφερόνη άλφα-2b έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί εκτρώσεις στα πρωτεύοντα θηλαστικά. Το ViraferonPeg είναι πιθανόν να προκαλέσει αυτό το αποτέλεσμα.

Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το ViraferonPeg προορίζεται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.

Θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη

Η ριμπαβιρίνη προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνεπώς η θεραπεία με ριμπαβιρίνη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι έγκυες.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αποβάλλονται στο

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται. Κωδικός ATC: "L03AB10"

  • Pegintron - L03AB10

ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα νεογνά, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις δυνητικές επιδράσεις της θεραπείας με

ViraferonPeg στη γονιμότητα των ανδρών ή των γυναικών.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ασθενείς που παρουσιάζουν κόπωση, υπνηλία ή σύγχυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg συνιστάται να αποφεύγουν να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ενήλικες

Τριπλή θεραπεία

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Διπλή θεραπεία και μονοθεραπεία Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε ενήλικες, που εμφανίσθηκαν σε πάνω από τα μισά από τα άτομα της μελέτης, ήταν κόπωση, κεφαλαλγία και αντίδραση της θέσης ένεσης. Επιπλέον ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε πάνω από το 25 % των ατόμων περιελάμβαναν ναυτία, ρίγη, αϋπνία, αναιμία, πυρεξία, μυαλγία, εξασθένιση, άλγος, αλωπεκία, ανορεξία, απώλεια βάρους, κατάθλιψη, εξάνθημα και ευερεθιστότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν κυρίως ήπιες προς μέτριες σε σοβαρότητα και ήταν διαχειρίσιμες χωρίς την ανάγκη για μεταβολή των δόσεων ή τερματισμό της θεραπείας. Κόπωση, αλωπεκία, κνησμός, ναυτία, ανορεξία, σωματικό βάρος μειωμένο, ευερεθιστότητα και αϋπνία εμφανίζονται σε ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με ViraferonPeg συγκριτικά με αυτούς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού (βλ. Πίνακα 6).

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ενήλικες αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b, συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας με ViraferonPeg ή ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη. Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται στον πίνακα 6 κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ενήλικες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b, συμπεριλαμβανομένων της μονοθεραπείας με ViraferonPeg ή της θεραπείας με ViraferonPeg + ριμπαβιρίνη

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές:

Ιογενής λοίμωξη*, φαρυγγίτιδα*

Συχνές:

Βακτηριακή λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας), μυκητιασική

 

λοίμωξη, γρίππη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος,

 

βρογχίτιδα, έρπης απλός, παραρρινοκολπίτιδα, μέση ωτίτιδα, ρινίτιδα

Όχι συχνές:

Λοίμωξη της θέσης ένεσης, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού

 

συστήματος

Μη γνωστές:

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B σε ασθενείς με συν-λοίμωξη

 

HCV/HBV

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Αναιμία, ουδετεροπενία

Συχνές:

Αιμολυτική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λεμφαδενοπάθεια

Πολύ σπάνιες:

Απλαστική αναιμία

Μη γνωστές:

Αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές:

Υπερευαισθησία σε φάρμακο

 

 

Σπάνιες:

 

Σαρκοείδωση

 

 

 

Μη γνωστές:

 

Αντιδράσεις οξείας υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένου

 

 

αγγειοοιδήματος, αναφυλαξία και αναφυλακτικές αντιδράσεις

 

 

συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής καταπληξίας, ιδιοπαθής

 

 

θρομβοπενική πορφύρα, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα,

 

 

συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Συχνές:

 

Υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές:

 

Ανορεξία

 

 

 

Συχνές:

 

Υπασβεστιαιμία, υπερουριχαιμία, αφυδάτωση, αυξημένη όρεξη

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Σακχαρώδης διαβήτης, υπερτριγλυκεριδαιμία

 

 

 

Σπάνιες:

 

Διαβητική κετοξέωση

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ συχνές:

 

Κατάθλιψη, άγχος*, συναισθηματική αστάθεια*, επηρεασμένη

 

 

συγκέντρωση, αϋπνία

Συχνές:

 

Επιθετικότητα, διέγερση, οργή, μεταβαλλόμενη διάθεση, μη

 

 

φυσιολογική συμπεριφορά, νευρικότητα, διαταραχή ύπνου, μειωμένη

 

 

γενετήσια ορμή, απάθεια, μη φυσιολογικά όνειρα, κλάμα

Όχι συχνές:

 

Αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, ιδεασμός αυτοκτονίας, ψύχωση,

 

 

ψευδαίσθηση, προσβολή πανικού

Σπάνιες:

 

Διπολικές διαταραχές

Μη γνωστές:

 

Ιδεασμός ανθρωποκτονίας, μανία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία, ζάλη

Συχνές:

 

Αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, συγκοπή, ημικρανία, αταξία, σύγχυση,

 

 

νευραλγία, παραισθησία, υπαισθησία, υπεραισθησία, υπερτονία,

 

 

υπνηλία, διαταραχή στην προσοχή, τρόμος, δυσγευσία

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Νευροπάθεια, περιφερική νευροπάθεια

Σπάνιες:

 

Σπασμός

Πολύ σπάνιες:

 

Αγγειακή εγκεφαλική αιμορραγία, αγγειακή εγκεφαλική ισχαιμία,

 

 

εγκεφαλοπάθεια

Μη γνωστές:

 

Παράλυση προσωπικού νεύρου, μονονευροπάθειες

 

 

 

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Οπτική διαταραχή, θαμπή όραση, φωτοφοβία, επιπεφυκίτιδα, οφθαλμική

 

 

ενόχληση, δακρυϊκή διαταραχή, πόνος του οφθαλμού, ξηροφθαλμία

Όχι συχνές:

 

Εξιδρώματα του αμφιβληστροειδούς

 

 

 

Σπάνιες:

 

Απώλεια της οπτικής οξύτητας ή των οπτικών πεδίων,

 

 

αμφιβληστροειδική αιμορραγία, αμφιβληστροειδοπάθεια, απόφραξη

 

 

αμφιβληστροειδικής αρτηρίας, απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας,

 

 

οπτική νευρίτιδα, οίδημα της οπτικής θηλής, οίδημα της ωχράς κηλίδας

Μη γνωστές:

 

Ορώδης αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές:

 

Έκπτωση/απώλεια της ακουστικής οξύτητας, εμβοές, ίλιγγος

Όχι συχνές:

 

Ωταλγία

Καρδιακές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία

Όχι συχνές:

 

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Σπάνιες:

 

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια, αρρυθμία,

 

 

περικαρδίτιδα

Πολύ σπάνιες:

Καρδιακή ισχαιμία

Μη γνωστές:

Περικαρδιακή συλλογή

Αγγειακές διαταραχές

 

Συχνές:

Υπόταση, υπέρταση, έξαψη

Σπάνιες:

Αγγειίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Πολύ συχνές:

Δύσπνοια*, βήχας*

Συχνές:

Δυσφωνία, επίσταξη, διαταραχή αναπνευστικού συστήματος,

 

συμφόρηση αναπνευστικής οδού, συμφόρηση κόλπων του προσώπου,

 

ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, αυξημένη έκκριση του ανώτερου

 

αεραγωγού, φαρυγγολαρυγγικό άλγος

Πολύ σπάνιες:

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Μη γνωστές:

Πνευμονική ίνωση, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση#

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές:

Έμετος*, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ξηροστομία*

Συχνές:

Δυσπεψία, νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, στοματίτιδα,

 

εξέλκωση του στόματος, γλωσσοδυνία, ουλορραγία, δυσκοιλιότητα,

 

μετεωρισμός, αιμορροΐδες, χειλίτιδα, διάταση της κοιλίας, ουλίτιδα,

 

γλωσσίτιδα, διαταραχή οδόντος

Όχι συχνές:

Παγκρεατίτιδα, άλγος του στόματος

 

 

Σπάνιες:

Ισχαιμική κολίτιδα

 

 

Πολύ σπάνιες:

Ελκώδης κολίτιδα

Μη γνωστές:

Μελάγχρωση γλώσσας

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές:

Υπερχολερυθριναιμία, ηπατομεγαλία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές:

Αλωπεκία, κνησμός*, ξηροδερμία*, εξάνθημα*

Συχνές:

Ψωρίαση, αντίδραση από φωτοευαισθησία, κηλιδοβλατιδώδες

 

εξάνθημα, δερματίτιδα, ερυθηματοειδές εξάνθημα, έκζεμα, νυκτερινοί

 

ιδρώτες, υπεριδρωσία, ακμή, δοθιήνας, ερύθημα, κνίδωση, ανώμαλη

 

υφή τριχώματος, διαταραχή όνυχα

Σπάνιες:

Δερματική σαρκοείδωση

Πολύ σπάνιες:

Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο

 

ερύθημα

 

 

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές:

Μυαλγία, αρθραλγία, μυοσκελετικός πόνος

Συχνές:

Αρθρίτιδα, οσφυαλγία, μυϊκοί σπασμοί, πόνος στα άκρα

Όχι συχνές:

Οστικός πόνος, μυϊκή αδυναμία

Σπάνιες:

Ραβδομυόλυση, μυοσίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

Συχνές:

Συχνοουρία, πολυουρία, μη φυσιολογική ούρηση

Σπάνιες:

Νεφρική βλάβη, νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές:

Aμηνόρροια, μαστοδυνία, μηνορραγία, διαταραχές εμμήνου ρύσης,

 

διαταραχή ωοθήκης, κολπική διαταραχή, σεξουαλική δυσλειτουργία,

 

προστατίτιδα, στυτική δυσλειτουργία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

Αντίδραση της θέσης ένεσης*, φλεγμονή της θέσης ένεσης, κόπωση,

 

εξασθένιση, ευερεθιστότητα, ρίγη, πυρεξία, γριππώδης συνδρομή,

 

άλγος

Συχνές:

Θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, άλγος της θέσης ένεσης,

 

αίσθημα κακουχίας, οίδημα προσώπου, οίδημα περιφερικό, μη

 

φυσιολογικό αίσθημα, δίψα

Σπάνιες:

 

Νέκρωση της θέσης ένεσης

Παρακλινικές εξετάσεις

 

Πολύ συχνές:

Σωματικό βάρος μειωμένο

*Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συχνές (≥1/100 έως < 1/10) σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ViraferonPeg.

#Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα ιντερφερόνης, βλ. ακολούθως Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε ενήλικες

Οι περισσότερες περιπτώσεις ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας ήταν ήπιες (βαθμού 1 ή 2 κατά Π.O.Υ.). Υπήρξαν μερικές περιπτώσεις σοβαρότερης ουδετεροπενίας σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν τις συνιστώμενες δόσεις ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (βαθμού 3 κατά Π.O.Υ.: 39 από 186 [21 %] και βαθμού 4 κατά Π.O.Υ.: 13 από 186 [7 %]).

Σε μια κλινική δοκιμή, περίπου 1,2 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg ή ιντερφερόνη άλφα-2b σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ανέφεραν απειλητικά για τη ζωή ψυχιατρικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτά τα επεισόδια περιελάμβαναν ιδεασμό αυτοκτονίας και απόπειρα αυτοκτονίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα αρρυθμία, φαίνεται να συσχετίζονται κυρίως με την ύπαρξη προϋπάρχουσας καρδιαγγειακής νόσου, και με προηγηθείσα θεραπεία με καρδιοτοξικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4). Καρδιομυοπάθεια, που μπορεί να είναι αναστρέψιμη επί διακοπής της ιντερφερόνης άλφα, έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που δεν εμφάνισαν στο παρελθόν σημεία καρδιακής νόσου.

Περιστατικά πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) έχουν αναφερθεί με προϊόντα ιντερφερόνης άλφα, κυρίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ΠΑΥ (όπως πυλαία υπέρταση, λοίμωξη HIV, κίρρωση). Τα συμβάντα παρατηρήθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία, συνήθως αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη άλφα.

Οφθαλμολογικές διαταραχές, οι οποίες έχουν αναφερθεί σπάνια με άλφα ιντερφερόνες συμπεριλαμβάνουν αμφιβληστροειδοπάθειες (συμπεριλαμβανομένου κηλιδώδους οιδήματος), αιμορραγία του αμφιβληστροειδή, απόφραξη της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας ή φλέβας, εξιδρώματα του αμφιβληστροειδούς, απώλεια της οπτικής οξύτητας ή του οπτικού πεδίου, οπτική νευρίτιδα, και οίδημα της οπτικής θηλής (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχει αναφερθεί ευρύ φάσμα αυτοάνοσων και ανοσολογικών διαταραχών μετά από χορήγηση ιντερφερόνης άλφα, που συμπεριλαμβάνει διαταραχές του θυρεοειδή, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ρευματοειδή αρθρίτιδα (νέα ή επιδεινούμενη), ιδιοπαθή και θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, αγγειίτιδα, νευροπάθειες που συμπεριλαμβάνουν μονονευροπάθειες και σύνδρομο Vogt- Koyanagi-Harada (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Για τους ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV που έλαβαν ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (οι οποίες δεν αναφέρθηκαν σε ασθενείς με μόνο μία λοίμωξη) οι οποίες αναφέρθηκαν στις μεγαλύτερες μελέτες με συχνότητα > 5% ήταν: καντιντίαση του στόματος (14%), λιποδυστροφία επίκτητη (13%), CD4 λεμφοκύτταρα μειωμένα (8%), όρεξη μειωμένη (8%), γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη (9%), οσφυαλγία (5%), αμυλάση αίματος αυξημένη (6%), γαλακτικό οξύ αίματος αυξημένο (5%), κυτταρολυτική ηπατίτιδα (6%), λιπάση αυξημένη (6%) και πόνος σε άκρο (6%).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Μιτοχονδριακή τοξικότητα

Μιτοχονδριακή τοξικότητα και γαλακτική οξέωση έχουν αναφερθεί σε HIV-θετικούς ασθενείς που έλαβαν NRTI σχήμα και συσχετιζόμενη ριμπαβιρίνη για συν-λοίμωξη με HCV (βλ. παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές τιμές για ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Παρόλο που αιματολογικές τοξικότητες ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και αναιμίας εμφανίσθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV, η πλειοψηφία μπορούσε να διαχειρισθεί με μεταβολές της δόσης και σπανίως απαιτήθηκε πρόωρος τερματισμός της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Αιματολογικές ανωμαλίες αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν

ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη άλφα-2b σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Στη Μελέτη 1 (βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων κάτω από 500 κύτταρα/mm3 στο 4% (8/194) των ασθενών και μείωση στα αιμοπετάλια κάτω από 50.000/mm3 παρατηρήθηκε στο 4% (8/194) των ασθενών που έλαβαν ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 9,4g/dl) αναφέρθηκε στο 12% (23/194) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Μείωση των CD4 λεμφοκυττάρων

Η θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη συσχετίσθηκε με μειώσεις στον απόλυτο αριθμό των CD4+ κυττάρων μέσα στις πρώτες 4 εβδομάδες χωρίς μείωση στην εκατοστιαία αναλογία των CD4+ κυττάρων. Η μείωση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων ήταν αναστρέψιμη μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Η χρήση του ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη είχε μη αισθητή αρνητική επίπτωση στον έλεγχο ιαιμίας του HIV κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή της περιόδου παρακολούθησης. Περιορισμένα στοιχεία για την ασφάλεια (N= 25) είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με συν-λοίμωξη με αριθμό CD4+ κυττάρων < 200/µl (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις αντίστοιχες ΠΧΠ των φαρμακευτικών προϊόντων κατά του ρετροϊού που πρόκειται να ληφθούν ταυτόχρονα με τη θεραπεία για HCV για ενημέρωση και διαχείριση των τοξικοτήτων συγκεκριμένων για κάθε προϊόν και για το ενδεχόμενο αλληλεπικαλυπτόμενων τοξικοτήτων με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σε μια κλινική δοκιμή με 107 παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 3 έως 17 ετών) που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη, απαιτήθηκαν τροποποιήσεις της δόσης στο 25 % των ασθενών, πιο συχνά λόγω αναιμίας, ουδετεροπενίας και απώλειας βάρους. Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά και τους εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, αν και υπάρχει ειδική παιδιατρική ανησυχία όσον αφορά την αναστολή της ανάπτυξης. Κατά τη διάρκεια θεραπείας συνδυασμού μέχρι 48 εβδομάδες με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη, παρατηρήθηκε αναστολή της ανάπτυξης, που οδήγησε σε μειωμένο ύψος σε μερικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Η απώλεια βάρους και η αναστολή της ανάπτυξης ήταν πολύ συχνές

κατά τη διάρκεια της θεραπείας (στο τέλος της θεραπείας, η μέση μείωση από την έναρξη της θεραπείας στο εκατοστημόριο βάρος και ύψος ήταν 15 ποσοστημοριακές μονάδες και 8 ποσοστημοριακές μονάδες, αντιστοίχως) και η ταχύτητα της ανάπτυξης ανεστάλη (< 3ο εκατοστημόριο στο 70 % των ασθενών).

Στο τέλος των 24 εβδομάδων παρακολούθησης μετά τη θεραπεία, η μέση μείωση από την έναρξη θεραπείας στο εκατοστημόριο βάρος και ύψος ήταν ακόμα 3 ποσοστημοριακές μονάδες και 7 ποσοστημοριακές μονάδες, αντιστοίχως και το 20 % των παιδιών εξακολούθησε να έχει αναστολή

της ανάπτυξης (ταχύτητα ανάπτυξης < 3ο εκατοστημόριο). Ενενήντα τέσσερα από τα 107 άτομα εντάχθηκαν στην 5-ετή δοκιμή μακροχρόνιας παρακολούθησης. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη ήταν μικρότερες σε εκείνα τα άτομα που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες από ότι σε εκείνα που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες. Από την προθεραπεία έως το τέλος της μακροχρόνιας παρακολούθησης, μεταξύ ατόμων που έλαβαν θεραπεία επί 24 ή 48 εβδομάδες, τα εκατοστημόρια «ύψη για την ηλικία» μειώθηκαν κατά 1,3 και 9,0 ποσοστημοριακές μονάδες, αντίστοιχα. Είκοσι τέσσερα τοις εκατό των παιδιών (11/46) που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες και 40 % των ατόμων (19/48) που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες είχαν > 15 ποσοστημοριακές μονάδες μείωση στο «ύψος για την ηλικία» από την προθεραπεία έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης συγκριτικά με τις ποσοστημοριακές μονάδες κατά την έναρξη της θεραπείας. Έντεκα τοις εκατό των ατόμων (5/46) που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες και 13 % των ατόμων (6/48) που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες παρατηρήθηκε ότι είχαν μείωση > 30 ποσοστημοριακές μονάδες στο «ύψος για την

ηλικία» από τις τιμές κατά την έναρξη της θεραπείας έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης. Σχετικά με το βάρος, από την προθεραπεία έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης, τα εκατοστημόρια «βάρη για την ηλικία» μειώθηκαν κατά 1,3 και 5,5 ποσοστημοριακές μονάδες μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες ή

48 εβδομάδες, αντίστοιχα. Σχετικά με τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), από την προθεραπεία έως το τέλος της 5-ετούς μακροχρόνιας παρακολούθησης, οι εκατοστημόριοι «ΔΜΣ για την ηλικία» μειώθηκαν κατά 1,8 και 7,5 ποσοστημοριακές μονάδες μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία επί 24 εβδομάδες ή 48 εβδομάδες, αντίστοιχα. Η μείωση στο μέσο εκατοστημόριο ύψος το έτος 1 της μακροχρόνιας περιόδου παρακολούθησης ήταν περισσότερο εμφανής σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας. Η πτώση των Ζ βαθμολογιών του ύψους, του βάρους και του ΔΜΣ που παρατηρήθηκε κατά τη φάση θεραπείας, σε σύγκριση με έναν ομαλοποιημένο πληθυσμό, δεν αποκαταστάθηκε πλήρως στο τέλος της περιόδου μακροχρόνιας παρακολούθησης για τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία 48 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη φάση θεραπείας αυτής της μελέτης, οι επικρατέστερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε όλα τα άτομα ήταν πυρεξία (80 %), κεφαλαλγία (62 %), ουδετεροπενία (33 %), κόπωση (30 %), ανορεξία (29 %) και ερύθημα της θέσης ένεσης (29 %). Μόνο 1 άτομο σταμάτησε τη θεραπεία ως αποτέλεσμα μιας ανεπιθύμητης αντίδρασης (θρομβοπενία). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρθηκαν στη μελέτη ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 7 % (8/107) όλων των ατόμων και περιελάμβαναν άλγος της θέσης ένεσης (1 %), άλγος στα άκρα (1 %), κεφαλαλγία (1 %), ουδετεροπενία (1 %) και πυρεξία (4 %). Σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προέκυψαν από τη θεραπεία που εμφανίσθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών ήταν νευρικότητα (8 %), επιθετικότητα (3 %), οργή (2 %), κατάθλιψη/καταθλιπτική διάθεση (4 %) και υποθυρεοειδισμός (3 %) και 5 άτομα έλαβαν θεραπεία λεβοθυροξίνης για υποθυρεοειδισμό/αυξημένη TSH.

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν στη μελέτη σε παιδιά και έφηβους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Αυτές οι αντιδράσεις παρατίθενται στον Πίνακα 7 κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν πολύ συχνά, συχνά και όχι συχνά στην κλινική δοκιμή σε παιδιά και εφήβους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές:

Μυκητίαση, γρίππη, έρπης στόματος, μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα από

 

στρεπτόκοκκο, ρινοφαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα

Όχι συχνές:

Πνευμονία, ασκαριδίαση, οξυουρίαση, έρπης ζωστήρας, κυτταρίτιδα,

 

ουρολοίμωξη, γαστρεντερίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

Πολύ συχνές:

Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία

Συχνές:

Θρομβοπενία, λεμφαδενοπάθεια

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Συχνές:

Υποθυρεοειδισμός

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές:

Ανορεξία, μειωμένη όρεξη

 

 

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές:

Ιδεασμός αυτοκτονίας§, απόπειρα αυτοκτονίας§, κατάθλιψη,

 

επιθετικότητα, επηρεασμός της υπευθυνότητας, οργή, διέγερση, άγχος,

 

μεταβληθείσα διάθεση, ανησυχία, νευρικότητα, αϋπνία

Όχι συχνές:

 

Μη φυσιολογική συμπεριφορά, καταθλιπτική διάθεση, συναισθηματική

 

 

διαταραχή, φόβος, εφιάλτης

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές:

 

Κεφαλαλγία, ζάλη

Συχνές:

 

Δυσγευσία, συγκοπή, διαταραχή στην προσοχή, υπνηλία, φτωχή

 

 

ποιότητα ύπνου

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Νευραλγία, λήθαργος, παραισθησία, υπαισθησία, ψυχοκινητική

 

 

υπερδραστηριότητα, τρόμος

Οφθαλμικές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Πόνος του οφθαλμού

Όχι συχνές:

 

Αιμορραγία του επιπεφυκότα, κνησμός του οφθαλμού, κερατοειδίτιδα,

 

 

όραση θαμπή, φωτοφοβία

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές:

 

Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία

Αγγειακές διαταραχές

 

Συχνές:

 

Έξαψη

Όχι συχνές:

 

Υπόταση, ωχρότητα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές:

 

Βήχας, επίσταξη, φαρυγγολαρυγγικό άλγος

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Συριγμός, ρινική δυσφορία, ρινόρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές:

 

Κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, έμετος, ναυτία

Συχνές:

 

Διάρροια, αφθώδης στοματίτιδα, παρουσία σχισμών και ξηρής

 

 

απολέπισης των χειλέων και των γωνιών του στόματος, εξέλκωση του

 

 

στόματος, δυσφορία του στομάχου, άλγος του στόματος

Όχι συχνές:

 

Δυσπεψία, ουλίτιδα

 

 

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές:

 

Ηπατομεγαλία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές:

 

Αλωπεκία, ξηροδερμία

Συχνές:

 

Κνησμός, εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, έκζεμα, ακμή, ερύθημα

 

 

 

Όχι συχνές:

 

Αντίδραση από φωτοευαισθησία, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα,

 

 

δερματική αποφολίδωση, διαταραχή μελάγχρωσης, δερματίτιδα

 

 

ατοπική, δυσχρωματισμός δέρματος

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές:

 

Μυαλγία, αρθραλγία

Συχνές:

 

Μυοσκελετικός πόνος, πόνος στα άκρα, οσφυαλγία

Όχι συχνές:

 

Μυϊκή σύσπαση, μυϊκές δεσμιδώσεις

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές:

 

Πρωτεϊνουρία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές:

 

Θήλυ: Δυσμηνόρροια

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

 

Ερύθημα της θέσης ένεσης, κόπωση, πυρεξία, ρίγη, γριππώδης

 

 

συνδρομή, εξασθένιση, άλγος, αίσθημα κακουχίας, ευερεθιστότητα

 

 

 

Συχνές:

 

Αντίδραση της θέσης ένεσης, κνησμός της θέσης ένεσης, εξάνθημα στη

 

 

θέση ένεσης, ξηρότητα στη θέση ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης,

 

 

αίσθηση ψυχρού

Όχι συχνές:

 

Θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, άλγος προσώπου

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές:

Μείωση του ρυθμού ανάπτυξης (ύψος και/ή σωματικό βάρος μειωμένο

 

για την ηλικία)

Συχνές:

Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος αυξημένη, θυρεοσφαιρίνη αυξημένη

Όχι συχνές:

Aντι-θυρεοειδικό αντίσωμα θετικό

Κακώσεις και δηλητηριάσεις

Όχι συχνές:

Μώλωπας

§επίδραση της κατηγορίας των προϊόντων που περιέχουν ιντερφερόνη άλφα – που αναφέρθηκε με την καθιερωμένη θεραπεία ιντερφερόνης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, που αναφέρθηκε με το ViraferonPeg σε ενήλικες ασθενείς.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε παιδιά και εφήβους

Οι περισσότερες αλλαγές στις εργαστηριακές τιμές στην κλινική δοκιμή με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνη ήταν ήπιες ή μέτριες. Μειώσεις στην αιμοσφαιρίνη, τα λευκοκύτταρα, τα αιμοπετάλια, τα ουδετερόφιλα και αύξηση στη χολερυθρίνη μπορεί να απαιτούν μείωση της δόσης ή μόνιμο τερματισμό της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Ενώ παρατηρήθηκαν αλλαγές στις εργαστηριακές τιμές σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg που χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη στην κλινική δοκιμή, οι τιμές επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μέσα σε λίγες εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί δόσεις μέχρι 10,5 φορές της προβλεπόμενης δόσης. Η μέγιστη αναφερθείσα ημερήσια δόση είναι 1.200 μg για μία ημέρα. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας που αφορούσαν το ViraferonPeg συμβαδίζουν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας για το ViraferonPeg, ωστόσο, η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να αυξηθεί. Οι καθιερωμένες μέθοδοι για την αύξηση της απομάκρυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος, π.χ., διύλιση, δεν φάνηκαν να είναι χρήσιμες. Δεν είναι διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για το ViraferonPeg, συνεπώς, συνιστάται συμπτωματική θεραπεία και προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Εάν υπάρχει, συνιστάται στους συνταγογραφούντες να συμβουλεύονται το Κέντρο Δηλητηριάσεων (ΚΔ).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοδιεγερτικά, Ιντερφερόνες, κωδικός ΑΤC: L03AB10.

Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b είναι συζευγμένη ομοιοπολικά με μονομεθόξυ πολυαιθυλενογλυκόλη κατά ένα μέσο όρο βαθμού υποκατάστασης ενός 1 mole πολυμερούς/mole πρωτεΐνης. Η μέση μοριακή μάζα του μορίου είναι περίπου 31.300 daltons, εκ της οποίας το πρωτεϊνικό τμήμα αποτελεί περίπου 19.300.

Μηχανισμός δράσης

In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα του ViraferonPeg προέρχεται από το τμήμα του μορίου της ιντερφερόνης άλφα-2b.

Οι ιντερφερόνες ασκούν τις κυτταρικές δραστηριότητες με δέσμευση στους ειδικούς πρωτεϊνικούς υποδοχείς των μεμβρανών στην επιφάνεια του κυττάρου. Μελέτες με άλλες ιντερφερόνες έχουν δείξει ειδικότητα κατά είδος. Αλλά, μερικά είδη πιθήκων, π.χ. Rhesus πίθηκοι, είναι ευαίσθητα στην φαρμακοδυναμική διέγερση σε περίπτωση έκθεσης σε ανθρώπινες ιντερφερόνες τύπου Ι.

Mετά την δέσμευση στην κυτταρική μεμβράνη, η ιντερφερόνη ξεκινά μια πολύπλοκη σειρά ενδοκυτταρικών συμβάντων που περιλαμβάνουν την επαγωγή συγκεκριμένων ενζύμων. Θεωρείται ότι αυτή η διαδικασία, τουλάχιστον μερικώς, είναι υπεύθυνη για ποικίλες κυτταρικές ανταποκρίσεις στην ιντερφερόνη, περιλαμβανομένης της αναστολής της αναδίπλωσης του ιού σε κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό, καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τέτοιες ανοσοτροποποιητικές δράσεις όπως ενίσχυση της φαγοκυτταρικής δράσης των μακροφάγων και ενίσχυση της ειδικής κυτταροτοξικότητας των λεμφοκυττάρων για κύτταρα στόχους. Κάποιες από αυτές ή όλες οι δράσεις μπορεί να συμβάλουν στα θεραπευτικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης.

Η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη άλφα-2b επίσης καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών in vitro και in vivo. Αν και ο ακριβής μηχανισμός αντιιικής δράσης της ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης άλφα- 2b δεν είναι γνωστός, φαίνεται να μεταβάλει τον μεταβολισμό των κυττάρων του ξενιστή. Αυτή η δράση καταστέλλει την αντιγραφή των ιών ή, εάν η αντιγραφή γίνεται, οι απόγονοι ιοί αδυνατούν να αποχωρήσουν από το κύτταρο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η φαρμακοδυναμική του ViraferonPeg αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή με αυξανόμενες εφ’ άπαξ δόσεις σε υγιή άτομα παρακολουθώντας τις αλλαγές στην θερμοκρασία του στόματος, τις αλλαγές των συγκεντρώσεων των εκτελεστικών πρωτεϊνών όπως νεοπτερίνη ορού και 2’5’-ολιγοαδενυλική συνθετάση (2’5’-ΟΑS), καθώς και τον αριθμό των λευκοκυττάρων και των ουδετερόφιλων. Άτομα που έκαναν θεραπεία με ViraferonPeg έδειξαν ήπιες δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις θερμοκρασίες του σώματος. Μετά από εφ’ άπαξ δόσεις του ViraferonPeg μεταξύ 0,25 και

2,0 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα, η συγκέντρωση της νεοπτερίνης του ορού αυξήθηκε με έναν δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι μειώσεις σε αριθμό λευκοκυττάρων και ουδετερόφιλων στο τέλος της 4ης εβδομάδας σχετίζονταν με τη δόση ViraferonPeg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια – Ενήλικες

Τριπλή θεραπεία με ViraferonPeg, ριμπαβιρίνη και μποσεπρεβίρη

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της μποσεπρεβίρης.

Μονοθεραπεία με ViraferonPeg και διπλή θεραπεία με ViraferonPeg και ριμπαβιρίνη Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Έχουν πραγματοποιηθεί δύο βασικές δοκιμές, η μία (C/I97-010) με μονοθεραπεία με ViraferonPeg και η άλλη (C/I98-580) με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Κατάλληλοι για αυτές τις δοκιμές ήταν οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, επιβεβαιωμένη με θετική δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης PCR για HCV-RNA (> 30 IU/ml), βιοψία ήπατος συμβατή με ιστολογική διάγνωση χρόνιας ηπατίτιδας χωρίς άλλη αιτία χρόνιας ηπατίτιδας και μη φυσιολογική ALT ορού.

Στην κλινική δοκιμή της μονοθεραπείας με ViraferonPeg, συνολικά 916 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, έλαβαν θεραπεία ViraferonPeg

(0,5, 1,0 ή 1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα) για ένα έτος και παρακολουθήθηκαν για μια περίοδο έξι μηνών. Επιπλέον, 303 ασθενείς έλαβαν ιντερφερόνη άλφα-2b (3 εκατομμύρια Διεθνείς Μονάδες [MIU] τρεις φορές την εβδομάδα) προς σύγκριση. Η μελέτη αυτή έδειξε την υπεροχή του ViraferonPeg έναντι της ιντερφερόνης άλφα-2b (Πίνακας 8).

Στην κλινική δοκιμή του σχήματος συνδυασμού με ViraferonPeg, σε 1.530 ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, αντιμετωπίσθηκαν για ένα έτος με ένα από τα ακόλουθα σχήματα θεραπείας συνδυασμού:

-ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα) + ριμπαβιρίνη (800 mg/ημέρα), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάριο/kg/εβδομάδα επί ένα μήνα και κατόπιν

0,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα επί 11 μήνες) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg/ημέρα), (n = 514).

-Ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU τρεις φορές την εβδομάδα) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg/ημέρα), (n = 505).

Σε αυτή τη δοκιμή, ο συνδυασμός ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάρια/kg/εβδομάδα) και ριμπαβιρίνη ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερος από το συνδυασμό ιντερφερόνης άλφα-2b και ριμπαβιρίνης (Πίνακας 8), ιδιαίτερα σε ασθενείς με λοίμωξη με το Γονότυπο 1 (Πίνακας 9). Η παρατεταμένη ανταπόκριση εκτιμήθηκε με βάση τα ποσοστά ανταπόκρισης έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ο HCV γονότυπος και τα βασικά επίπεδα ιικού φορτίου είναι προγνωστικοί παράγοντες οι οποίοι είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τα ποσοστά ανταπόκρισης. Εντούτοις, τα ποσοστά ανταπόκρισης σε αυτήν την κλινική δοκιμή αποδείχθηκαν ανάλογα και της δόσης της ριμπαβιρίνης που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ViraferonPeg ή ιντερφερόνη άλφα-2b. Στους ασθενείς εκείνους οι οποίοι έλαβαν

> 10,6 mg/kg ριμπαβιρίνης (δόση 800 mg για το μέσο ασθενή βάρους 75 kg), ανεξαρτήτως του γονοτύπου ή του ιικού φορτίου, τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερα σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 10,6 mg/kg ριμπαβιρίνης (Πίνακας 9), ενώ τα ποσοστά ανταπόκρισης σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν > 13,2 mg ριμπαβιρίνης ήταν ακόμα υψηλότερα.

Πίνακας 8 Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (% σε ασθενείς αρνητικούς στον ιό της ηπατίτιδας C)

 

 

Μονοθεραπεία με ViraferonPeg

ViraferonPeg + ριμπαβιρίνη

Θεραπευτικό σχήμα

Ρ 1,5

 

Ρ 1,0

Ρ 0,5

Ι

Ρ 1,5/R

Ρ 0,5/R

I/R

Αριθμός ασθενών

 

Ανταπόκριση κατά

49 %

 

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

το τέλος της

 

 

 

 

 

 

 

 

 

θεραπείας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Παρατεταμένη

23 %*

 

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 μικρογραμμάριο/kg

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 μικρογραμμάριο/kg

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 μικρογραμμάριο/kg

 

 

 

 

I

Ιντερφερόνη άλφα-2b 3 MIU

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 μικρογραμμάρια/kg) + ριμπαβιρίνη (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 έως 0,5 μικρογραμμάρια/kg) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg)

 

Ι/R

Ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg)

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 έναντι I

 

 

 

 

 

 

**

p = 0,0143 P 1,5/R έναντι I/R

 

 

 

 

 

Πίνακας 9 Ποσοστά παρατεταμένης ανταπόκρισης με ViraferonPeg + ριμπαβιρίνη (ανά δόση ριμπαβιρίνης, γονότυπο και ιικό φορτίο)

Γονότυπος HCV

Δόση

Ρ 1,5/R

Ρ 0,5/R

I/R

 

 

ριμπαβιρίνης

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Όλοι οι Γονότυποι

Όλοι

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Γονότυπος 1

 

Όλοι

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Γονότυπος 1

 

Όλοι

73 %

51 %

45 %

600.000 IU/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Γονότυπος 1

 

Όλοι

30 %

27 %

29 %

> 600.000 IU/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Όλοι

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

μικρογραμμάρια/kg) +

ριμπαβιρίνη (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 έως 0,5 μικρογραμμάριο/kg) + ριμπαβιρίνη (1000/1.200 mg)

 

Ι/R

Ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU) + ριμπαβιρίνη (1.000/1.200 mg)

 

 

Στη μελέτη μονοθεραπείας με ViraferonPeg, η Ποιότητα Ζωής γενικά επηρεάσθηκε λιγότερο με το 0,5 μικρογραμμάριο/kg του ViraferonPeg απ’ ότι είτε το 1,0 μικρογραμμάριο/kg του ViraferonPeg είτε 3 MIU ιντερφερόνης άλφα-2b τρεις φορές την εβδομάδα.

Σε μια ξεχωριστή δοκιμή, 224 ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 έλαβαν ViraferonPeg,

1,5 μικρογραμμάρια/kg υποδόρια, άπαξ εβδομαδιαίως, σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη 800 mg – 1.400 mg από του στόματος για 6 μήνες (βάση του σωματικού βάρους, μόνον τρεις ασθενείς με

βάρος > 105 kg, έλαβαν τη δόση των 1.400 mg) (Πίνακας 10). Είκοσι τέσσερα τις εκατό (24 %) είχαν γεφυροποιό ίνωση ή κίρρωση (Knodell 3/4).

Πίνακας 10 Ιολογική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας, Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση και υποτροπή ανά HCV Γονότυπο και ιικό φορτίο*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg άπαξ εβδομαδιαίως με Ριμπαβιρίνη 800-

 

1.400 mg/ημέρα*

 

 

 

Ανταπόκριση στο τέλος

Παρατεταμένη Ιολογική

Υποτροπή

 

της θεραπείας

Ανταπόκριση

 

Όλοι οι ασθενείς

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600.000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

 

 

 

 

* Κάθε ασθενής με μη ανιχνεύσιμο επίπεδο HCV-RNA κατά την επίσκεψη της εβδομάδας 12 της περίοδου παρακολούθησης και ελλείποντα δεδομένα κατά την επίσκεψη της εβδομάδας 24 της περίοδου παρακολούθησης θεωρήθηκε να έχει παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση. Κάθε ασθενής με ελλείποντα δεδομένα κατά και μετά το πλαίσιο της εβδομάδας 12 της περίοδου παρακολούθησης θεωρήθηκε να μην έχει ανταποκριθεί την εβδομάδα 24 κατά την περίοδο παρακολούθησης.

Η 6μηνη διάρκεια θεραπείας σε αυτή την μελέτη ήταν καλύτερα ανεκτή από την ενός έτους θεραπεία στη καίρια μελέτη συνδυασμού: Για διακοπή 5 % έναντι 14 %, για τροποποίηση δόσης 18 % έναντι 49 %.

Σε μια μη συγκριτική δοκιμή, 235 ασθενείς με γονότυπο 1 και χαμηλό ιικό φορτίο (< 600.000 IU/ml) έλαβαν ViraferonPeg, 1,5 μικρογραμμάρια/kg υποδορίως, μία φορά την εβδομάδα, σε συνδυασμό με προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ριμπαβιρίνη. Το συνολικό ποσοστό παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά από διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων ήταν 50 %. Σαράντα ένα τοις εκατό των ατόμων (97/235) είχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV-RNA στο πλάσμα την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 24 της θεραπείας. Σε αυτήν την υποομάδα, υπήρχε ένα 92 % (89/97) ποσοστό παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης. Το υψηλό ποσοστό παρατεταμένης ανταπόκρισης σε αυτήν την υποομάδα ασθενών διαπιστώθηκε σε μια ενδιάμεση ανάλυση (n=49) και επιβεβαιώθηκε προοπτικά (n=48).

Περιορισμένα ιστορικά δεδομένα δείχνουν ότι θεραπεία για 48 εβδομάδες μπορεί να συσχετισθεί με ένα υψηλότερο ποσοστό παρατεταμένης ανταπόκρισης (11/11) και με έναν χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής (0/11 συγκριτικά με τους 7/96 κατόπιν θεραπείας 24 εβδομάδων).

Μια μεγάλη τυχαιοποιημένη δοκιμή σύγκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας για 48 εβδομάδες με δύο σχήματα θεραπείας με ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης [ViraferonPeg 1,5 µg/kg και 1 µg/kg υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως και τα δύο σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη 800 έως 1.400 mg από στόματος ημερησίως (σε δύο διαιρεμένες δόσεις)] και πεγκιντερφερόνης άλφα-2a 180 µg υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως με ριμπαβιρίνη 1.000 έως 1.200 mg από στόματος ημερησίως (σε δύο διαιρεμένες δόσεις) σε 3.070 ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η ανταπόκριση στη θεραπεία υπολογίσθηκε από την Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) η οποία ορίζεται ως μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στις 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11 Ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα θεραπείας 12, ανταπόκριση στο τέλος θεραπείας, δείκτης υποτροπής* και Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR)

Θεραπευτική ομάδα

 

% (αριθμός) των ασθενών

 

 

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg 1 µg/kg+

πεγκιντερφερόνη

 

1,5 µg/kg +

 

ριμπαβιρίνη

άλφα-2a 180 µg +

 

ριμπαβιρίνη

 

 

ριμπαβιρίνη

Μη ανιχνεύσιμο HCV-

 

 

 

 

RNA την εβδομάδα

40 (407/1.019)

 

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

θεραπείας 12

 

 

 

 

Ανταπόκριση στο τέλος

53 (542/1.019)

 

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

της θεραπείας

 

 

 

 

 

Υποτροπή

24 (123/523)

 

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

 

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

 

 

SVR σε ασθενείς με μη

 

 

 

 

ανιχνεύσιμο HCV-RNA

81 (328/407)

 

83 (303/366)

74 (344/466)

την εβδομάδα

 

 

 

 

 

θεραπείας 12

 

 

 

 

*(HCV-RNA PCR δοκιμασία, με ένα ελάχιστο όριο ποσοτικοποίησης της τάξεως των 27 IU/ml)

Έλλειψη πρώιμης ιολογικής ανταπόκρισης μέχρι την εβδομάδα Θεραπείας 12 (ανιχνεύσιμο HCV-RNA με < 2 log10 μείωση από την έναρξη θεραπείας) ήταν ένα κριτήριο για τερματισμό της θεραπείας.

Και στις τρεις θεραπευτικές ομάδες, οι δείκτες παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης ήταν παρόμοιοι. Σε ασθενείς Αφροαμερικανικής προέλευσης (που είναι γνωστός φτωχός προγνωστικό παράγοντας για εξάλειψη του HCV), η θεραπεία συνδυασμού με ViraferonPeg

(1,5 µg/kg)/ριμπαβιρίνη οδήγησε σε υψηλότερο δείκτη παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης συγκριτικά με τη δόση ViraferonPeg 1 µg/kg. Στη δόση ViraferonPeg 1,5 µg/kg συν ριμπαβιρίνη, οι δείκτες παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης ήταν χαμηλότεροι σε ασθενείς με κίρρωση, σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ALT, σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη θεραπείας

> 600.000 IU/ml και σε ασθενείς ηλικίας > 40 ετών. Οι Καυκάσιοι ασθενείς είχαν υψηλότερο δείκτη

παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης συγκριτικά με τους Αφροαμερικανούς. Μεταξύ των ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στο τέλος της θεραπείας, ο δείκτης υποτροπής ήταν 24 %.

Προβλεψιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης – Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία: Η ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 12, ορίζεται ως λογαριθμική μείωση στο ιικό φορτίο κατά τουλάχιστον 2 log ή ως μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV-RNA. Η ιολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 4, ορίζεται ως λογαριθμική μείωση στο ιικό φορτίο κατά τουλάχιστον

1 log ή ως μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV- RNA. Αυτά τα χρονικά σημεία (εβδομάδα θεραπείας 4 και εβδομάδα θεραπείας 12) έχουν αποδειχθεί ότι είναι προγνωστικά της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12 Προγνωστική αξία της Ιολογικής Ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνδυασμού με ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ριμπαβιρίνη 800-1.400 mg

 

 

 

Αρνητική

 

 

Θετική

 

 

 

Καμία

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

Ανταπόκριση

 

 

 

 

την

Καμία

Αρνητική

την

 

Θετική

 

 

εβδομάδα

παρατεταμένη

προγνωστική

εβδομάδα

Παρατεταμένη

προγνωστική

 

 

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

Γονότυπος 1*

 

 

 

 

 

 

Την

 

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

 

4***

 

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

65 %

92 %

αρνητικό

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

 

95 %

54 %

αρνητικό

 

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

ή

 

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

μείωση στο

 

 

 

 

 

 

 

ιικό φορτίο

 

 

 

 

 

 

 

Την

 

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

 

12***

 

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

85 %

81 %

αρνητικό

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

Δ/Ε

57 %

αρνητικό

 

 

 

 

 

 

(402/709)

ή

 

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

μείωση στο

 

 

 

 

 

 

 

ιικό φορτίο

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αρνητική

 

 

Θετική

 

 

Καμία

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

Ανταπόκριση

 

 

 

την

Καμία

Αρνητική

την

 

Θετική

 

εβδομάδα

παρατεταμένη

προγνωστική

εβδομάδα

Παρατεταμένη

προγνωστική

 

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

θεραπείας

ανταπόκριση

αξία

Γονότυπος 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Την

 

 

 

 

 

 

εβδομάδα

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50 %

83 %

αρνητικό

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

ή

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

μείωση στο

 

 

 

 

 

 

ιικό φορτίο

 

 

 

 

 

 

*Ασθενείς με γονότυπο 1 λαμβάνουν 48 εβδομάδες θεραπείας ** Ασθενείς με γονότυπους 2, 3 λαμβάνουν 24 εβδομάδες θεραπείας

***Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι από μία μόνο χρονική στιγμή. Κάποιος ασθενής μπορεί να λείπει ή να είχε ένα διαφορετικό αποτέλεσμα για την εβδομάδα 4 ή την εβδομάδα 12.

Αυτά τα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν στο πρωτόκολλο: Εάν την εβδομάδα 12 το HCV-RNA είναι θετικό και η μείωση από την έναρξη της θεραπείας < 2log10, οι ασθενείς πρέπει να σταματούν τη θεραπεία. Εάν την εβδομάδα 12 το HCV-RNA είναι θετικό και μειωμένο ≥ 2log10 από την έναρξη της θεραπείας, τότε επανεξετάστε το HCV-RNA την εβδομάδα 24 και εάν είναι θετικό, οι ασθενείς πρέπει να σταματούν τη θεραπεία.

Η αρνητική προγνωστική αξία για την παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία ViraferonPeg ήταν 98 %.

Ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HIV

Δύο δοκιμές έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV και HCV. Η ανταπόκριση στη θεραπεία και στις δύο αυτές δοκιμές παρουσιάζεται στον Πίνακα 13. Η Μελέτη 1 (RIBAVIC, P01017) ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη στην οποία ήταν ενταγμένοι 412 ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι είχαν συν-λοίμωξη με HIV. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ViraferonPeg

(1,5 µg/kg/εβδομάδα) συν ριμπαβιρίνη (800 mg/ημέρα) είτε ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU TIW) συν ριμπαβιρίνη (800 mg/ημέρα) για 48 εβδομάδες με περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών. Η Μελέτη 2 (P02080) ήταν μια τυχαιοποιημένη, μελέτη ενός κέντρου στην οποία ήταν ενταγμένοι 95 ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι είχαν συν-λοίμωξη με HIV. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ViraferonPeg (100 ή 150 µg /εβδομάδα βάσει σωματικού βάρους) συν ριμπαβιρίνη (800-1.200 mg/ημέρα βάσει σωματικού βάρους) είτε ιντερφερόνη άλφα-2b (3 MIU TIW) συν ριμπαβιρίνη (800-1.200 mg/ ημέρα βάσει σωματικού βάρους). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 48 εβδομάδες με περίοδο παρακολούθησης

6 μηνών με εξαίρεση τους ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπους 2 ή 3 και ιικό φορτίο < 800.000 IU/ml (Amplicor), οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες με περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών.

Πίνακας 13 Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση με βάση τον γονότυπο μετά το ViraferonPeg σε συνδυασμό με Ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με Συν-λοίμωξη HCV/HIV

 

 

Μελέτη 11

 

 

Μελέτη 22

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

 

 

 

 

 

 

 

(100 ή

 

Ιντερφερόνη

 

 

ViraferonPeg

 

Ιντερφερόνη

 

150γ µg/εβδομ

 

άλφα-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

 

άλφα-2b

 

άδα) +

 

(3 MIU TIW)

 

 

εβδομάδα) +

 

(3 MIU TIW) +

 

ριμπαβιρίνη

 

+ ριμπαβιρίνη

 

 

ριμπαβιρίνη

 

ριμπαβιρίνη

τιμή

(800-

 

(800-

τιμή pβ

 

(800 mg)

 

(800 mg)

pα

1.200 mg)δ

 

1.200 mg)δ

Όλοι οι

27 % (56/205)

 

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0,017

ασθενείς

 

 

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος

17 % (21/125)

 

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Γονότυπος

44 % (35/80)

 

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

 

MIU = εκατομμύρια διεθνών μονάδων, TIW = τρεις φορές την εβδομάδα. α: τιμή p βάσει του τεστ Cochran-Mantel Haenszel χ2.

β: τιμή p βάσει του τεστ χ2.

γ: άτομα < 75 kg έλαβαν 100 µg/εβδομάδα ViraferonPeg και άτομα ≥ 75 kg έλαβαν 150 µg/εβδομάδα ViraferonPeg. δ: η δοσολογία της ριμπαβιρίνης ήταν 800 mg για ασθενείς < 60 kg, 1.000 mg για ασθενείς 60-75 kg και 1.200 mg για

ασθενείς > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Ιστολογική ανταπόκριση: Οι ηπατικές βιοψίες ελήφθησαν πριν και μετά τη θεραπεία στη Μελέτη 1 και ήταν διαθέσιμες για 210 από τα 412 άτομα (51 %). Και η βαθμολογία Metavir και ο βαθμός Ishak μειώθηκαν μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Αυτή η πτώση ήταν σημαντική μεταξύ των ανταποκριθέντων (-0,3 για τη Metavir και -1,2 για το Ishak) και σταθερή (-0,1 για τη Metavir και -0,2 για το Ishak) μεταξύ των μη ανταποκριθέντων. Αναφορικά με τη δραστικότητα, περίπου το ένα τρίτο των παρατεταμένα ανταποκριθέντων έδειξε βελτίωση και κανείς δεν έδειξε επιδείνωση. Δεν υπήρξε βελτίωση στα πλαίσια της ίνωσης που παρατηρήθηκε σε αυτήν τη μελέτη. Η στεάτωση βελτιώθηκε σημαντικά σε ασθενείς που είχαν λοίμωξη με HCV Γονότυπου 3.

Επαναχορήγηση θεραπείας ViraferonPeg/ριμπαβιρίνης επί αποτυχίας προηγούμενων θεραπειών

Σε μια μη συγκριτική δοκιμή, 2.293 ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ίνωση οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό άλφα ιντερφερόνης/ριμπαβιρίνης έλαβαν επαναχορήγηση θεραπείας με ViraferonPeg, 1,5 μικρογραμμάρια/kg υποδορίως, άπαξ εβδομαδιαίως, σε συνδυασμό με προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ριμπαβιρίνη. Η αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία ορίσθηκε ως υποτροπή ή μη ανταπόκριση (HCV-RNA θετικό στο τέλος μιας ελάχιστης θεραπείας

12 εβδομάδων).

Οι ασθενείς που ήταν HCV-RNA αρνητικοί την εβδομάδα θεραπείας 12 συνέχισαν τη θεραπεία για 48 εβδομάδες και παρακολουθήθηκαν για 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Η ανταπόκριση την εβδομάδα 12 ορίσθηκε ως HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. Η Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) ορίζεται ως HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο στις

24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία (Πίνακας 14).

Πίνακας 14 Ποσοστά ανταπόκρισης στην επαναχορήγηση θεραπείας σε αποτυχία προηγούμενων θεραπειών

 

Ασθενείς με μη-ανιχνεύσιμο HCV-RNA

 

 

 

 

την εβδομάδα θεραπείας 12 και με SVR ύστερα από επαναχορήγηση

 

 

 

 

 

θεραπείας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συνολικός

 

ιντερφερόνη άλφα/ριμπαβιρίνη

 

πεγκιντερφερόνη

πληθυσμός*

 

 

 

 

 

άλφα/ριμπαβιρίνη

 

 

 

Ανταπόκριση

SVR % (n/N)

Ανταπόκριση

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

την

99 % CI

την

 

99 % CI

99 % CI

 

εβδομάδα 12 %

 

 

εβδομάδα 12

 

 

 

 

 

(n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Συνολικά

38,6 (549/1.423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2.293)

 

 

54,0,64,8

 

 

42,6, 58,2

19,5, 23,9

Προηγούμενη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ανταπόκριση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Υποτροπή

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7, 68,5

 

 

43,4, 61,6

32,8, 42,6

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8, 62,5

 

 

32,7, 55,8

23,3, 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2, 87,0)

 

 

50,9, 78,9

51,7, 70,8

ΜΑ

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1.385)

 

 

49,0, 64,9

 

 

27,4, 60,7

11,2, 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

42,1, 61,2

 

 

19,7, 57,5

7,7, 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6, 84,0

 

 

27,4, 92,6

35,0, 57,0

Γονότυπος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1.135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1.846)

 

 

44,4, 58,3

 

 

32,6, 52,6

12,5, 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6, 81,4

 

 

50,9, 76,2

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1, 99,1

 

 

12,8, 87,2

14,2, 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Βαθμός ίνωσης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1, 75,6

 

 

43,3, 72,1

24,7, 33,8

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8, 72,3

 

 

36,7, 65,9

17,8, 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2, 58,8

 

 

32,9, 56,7

13,4, 19,5

Ιικό Φορτίο κατά

 

 

 

 

 

 

 

 

 

την έναρξη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

θεραπείας

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600.000

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1.441)

IU/ml)

 

48,4, 63,7

 

 

31,2, 51,7

14,1, 19,1

LVL (≤600.000

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

IU/ml)

 

55,2, 70,4

 

 

49,5, 72,6

26,1, 34,2

ΜΑ: Μη ανταποκριθείς οριζόμενος ως HCV-RNA θετικός στον ορό/πλάσμα στο τέλος μιας θεραπείας τουλάχιστον 12 εβδομάδων.

Το HCV-RNA του πλάσματος μετράται με μια βασιζόμενη στην έρευνα δοκιμή αλυσιδωτής αντίδρασης ποσοτικής πολυμεράσης από ένα κεντρικό εργαστήριο *Ο πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία περιλαμβάνει 7 ασθενείς για τους οποίους τουλάχιστον 12 εβδομάδες προηγούμενης θεραπείας δεν μπόρεσαν να επιβεβαιωθούν.

Συνολικά, περίπου το 36 % (821/2.286) των ασθενών είχε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV-RNA στο πλάσμα την εβδομάδα 12 της θεραπείας που μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια δοκιμή βασιζόμενη στη έρευνα (όριο ανίχνευσης 125 IU/ml). Σε αυτήν την υποομάδα, υπήρχε ένα 56 % (463/823)

ποσοστό παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης. Για ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και αρνητικοί την εβδομάδα 12, τα ποσοστά παρατεταμένης ανταπόκρισης ήταν 59 % και 50 %, αντιστοίχως. Μεταξύ 480 ασθενών με > 2 log ιική μείωση αλλά ανιχνεύσιμο ιό την εβδομάδα 12, συνολικά 188 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία. Σε αυτούς τους ασθενείς η SVR ήταν 12 %.

Οι μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα/ριμπαβιρίνη ήταν λιγότερο πιθανό να επιτύχουν ανταπόκριση την εβδομάδα 12 στην επαναχορήγηση θεραπείας από τους μη ανταποκριθέντες στη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα/ριμπαβιρίνη (12,4 % έναντι 28,6 %). Ωστόσο, εάν επιτεύχθηκε ανταπόκριση την εβδομάδα 12, υπήρξε μικρή διαφορά στην SVR ανεξάρτητα από προηγούμενη θεραπεία ή προηγούμενη ανταπόκριση.

Δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας-Ενήλικες

Σε μια μεγάλη μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης εντάχθηκαν 567 ασθενείς μετά τη θεραπεία σε προγενέστερη μελέτη με ViraferonPeg (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη). Ο σκοπός της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η διατηρησιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) και να εκτιμηθεί η επίπτωση της συνεχιζόμενης ιολογικής αρνητικότητας στην κλινική έκβαση. 327 ασθενείς ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 5 χρόνια μακροχρόνιας παρακολούθησης και μόνο 3 από τους 366 παρατεταμένως ανταποκριθέντες υποτροπίασαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier για συνεχιζόμενη παρατεταμένη ανταπόκριση πάνω από 5 χρόνια για όλους τους ασθενείς είναι 99 % (95 % CI: 98-100 %). Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) μετά τη θεραπεία χρόνιας HCV με ViraferonPeg (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) οδηγεί σε μακροχρόνια κάθαρση του ιού παρέχοντας λύση της ηπατικής λοίμωξης και κλινική «ίαση» από χρόνια HCV. Ωστόσο, αυτό δεν αποκλείει την εμφάνιση ηπατικών επεισοδίων σε ασθενείς με κίρρωση (συμπεριλαμβανομένου ηπατοκαρκινώματος).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια – παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 3 έως 17 ετών με αντιρροπούμενη χρόνια ηπατίτιδα C και ανιχνεύσιμο HCV-RNA εντάχθηκαν σε μια πολυκεντρική δοκιμή και έλαβαν θεραπεία με ριμπαβιρίνη 15 mg/kg ανά ημέρα συν ViraferonPeg 60 µg/m2 άπαξ εβδομαδιαίως για 24 ή 48 εβδομάδες, βάσει γονότυπου HCV και ιικού φορτίου κατά την έναρξη της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς επρόκειτο να παρακολουθηθούν για 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Ένα σύνολο 107 ασθενών έλαβαν θεραπεία εκ των οποίων 52 % ήταν θήλεις, 89 % Καυκάσιοι, 67 % με Γονότυπο 1 του HCV και 63 % ηλικίας

< 12 ετών. Ο ενταγμένος πληθυσμός αποτελούνταν κυρίως από παιδιά με ήπια προς μέτρια ηπατίτιδα C. Λόγω έλλειψης δεδομένων σε παιδιά με σοβαρή πρόοδο της νόσου και της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών, ο λόγος οφέλους/κινδύνου του συνδυασμού του ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 4.8). Τα αποτελέσματα της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 15 Ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (nα,β (%)) σε παιδιά που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και σε εφήβους κατά γονότυπο και διάρκεια θεραπείας

– Όλα τα άτομα n = 107

 

24 εβδομάδες

48 εβδομάδες

Όλοι οι γονότυποι

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Γονότυπος 1

-

38/72 (53 %)

Γονότυπος 2

14/15 (93 %)

-

Γονότυπος 3γ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Γονότυπος 4

-

4/5 (80 %)

α: Η ανταπόκριση στη θεραπεία ορίστηκε ως μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στις 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, ελάχιστο όριο ανίχνευσης = 125 IU/ml.

β: n = αριθμός των ανταποκριθέντων/αριθμός των ατόμων με δεδομένο γονότυπο και καθορισμένη διάρκεια θεραπείας.

γ: Οι ασθενείς με γονότυπου 3 χαμηλό ιικό φορτίο (< 600.000 IU/ml) έλαβαν θεραπεία 24 εβδομάδων ενώ αυτοί με γονότυπο 3 και υψηλό ιικό φορτίο (≥ 600.000 IU/ml) έλαβαν θεραπεία 48 εβδομάδων.

Δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας - παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια πενταετή, μακροχρόνια, παρατηρητική μελέτη παρακολούθησης εντάχθηκαν 94 παιδιατρικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C μετά τη θεραπεία σε μια πολυκεντρική δοκιμή. Από αυτούς, εξήντα τρεις είχαν παρατεταμένη ανταπόκριση. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί ετησίως η διατηρησιμότητα της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) και να εκτιμηθεί η επίπτωση της συνεχιζόμενης ιολογικής αρνητικότητας στην κλινική έκβαση για ασθενείς που είχαν παρατεταμένη ανταπόκριση 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας με 24 ή 48 εβδομάδες θεραπείας με πεγκιντερφερόνη άλφα-2b και ριμπαβιρίνη. Στο τέλος των 5 ετών, το 85 % (80/94) όλων των ενταγμένων ατόμων και το 86 % (54/63) των ατόμων με παρατεταμένη ανταπόκριση ολοκλήρωσε τη μελέτη. Κανένα παιδιατρικό άτομο με SVR δεν υποτροπίασε κατά τη διάρκεια των 5 ετών παρακολούθησης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το ViraferonPeg είναι ένα καλά χαρακτηρισμένο, τροποποιημένο με πολυαιθυλενογλυκόλη («πεγκυλιωμένο») παράγωγο της ιντερφερόνης άλφα-2b και αποτελείται κυρίως από μονοπεγκυλιωμένα είδη. Ο χρόνος ημισείας ζωής, στο πλάσμα έχει επιμηκυνθεί σε σύγκριση του ViraferonPeg με τη μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b. Το ViraferonPeg έχει δυναμικό αποπεγκυλίωσης σε ελεύθερη ιντερφερόνη άλφα-2b. Η βιολογική δράση των πεγκυλιωμένων ισομερών είναι ποσοτικά όμοια, αλλά ασθενέστερη από αυτή της ελεύθερης ιντερφερόνης άλφα-2b.

Μετά την υποδόρια χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται σε 15-44 ώρες μετά τη δόση και παραμένουν για μέχρι 48-72 ώρες μετά τη δόση.

Οι μετρήσεις των Cmax και AUC του ViraferonPeg αυξάνουν με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,99 l/kg.

Σε πολλαπλή δοσολογία, υπάρχει συσσώρευση των ανοσοαντιδραστικών ιντερφερονών. Βέβαια υπάρχει μόνο μέτρια αύξηση στη βιολογική δράση όπως μετράται με βιοανάλυση.

Ο μέσος (SD) χρόνος ημισείας ζωής απομάκρυνσης του ViraferonPeg είναι κατά προσέγγιση 40 ώρες (13,3 ώρες), με φαινομενική κάθαρση 22,0 ml/ώρα/kg. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην κάθαρση των ιντερφερονών στον άνθρωπο, δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί ακόμα. Βεβαίως, νεφρική απομάκρυνση μπορεί να είναι υπεύθυνη για μια μειονότητα (περίπου 30 %) της φαινομενικής κάθαρσης του ViraferonPeg.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική κάθαρση φαίνεται να είναι υπεύθυνη για το 30 % της συνολικής κάθαρσης του

ViraferonPeg. Σε μια μελέτη με μεμονωμένη δόση (1,0 μικρογραμμάριο/kg) σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η Cmax, η AUC και ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκαν σχετικά με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας.

Ακολουθώντας πολλαπλή δοσολογία του ViraferonPeg (1,0 μικρογραμμάριο/kg χορηγούμενο υποδορίως κάθε εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες) η κάθαρση του ViraferonPeg μειώνεται κατά μια μέση τιμή 17 % σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30- 49 ml/λεπτό) και κατά μια μέση τιμή 44 % σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/λεπτό) συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με βάση δεδομένα εφ’ άπαξ δόσης, η κάθαρση ήταν παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν ήταν σε διύλιση και σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν αιμοδιύλιση. Η δόση του ViraferonPeg για μονοθεραπεία θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (διπλή ή τριπλή θεραπεία) (βλ. παράγραφο 4.3).

Λόγω της σημαντικής μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών στη φαρμακοκινητική της ιντερφερόνης, συνιστάται οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ViraferonPeg (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του ViraferonPeg δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι ( 65 ετών)

Η φαρμακοκινητική του ViraferonPeg μετά μία εφ’ άπαξ υποδόρια δόση 1,0 μικρογραμμάριο/kg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης του ViraferonPeg με την αύξηση της ηλικίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες πολλαπλών δόσεων για το ViraferonPeg και τη ριμπαβιρίνη (καψάκια και πόσιμο διάλυμα) σε παιδιά και έφηβους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης. Σε παιδιά και έφηβους ασθενείς που έλαβαν δόση προσαρμοσμένη στη επιφάνεια του σώματος ViraferonPeg στα 60 µg/m2/εβδομάδα, η λογαριθμικά τροποποιημένη εκτίμηση του λόγου έκθεσης κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος χορήγησης προβλέπεται να είναι κατά 58 % (90 % CI: 141-177 %) υψηλότερη από ό,τι παρατηρήθηκε στους ενήλικες που έλαβαν

1,5 µg/kg/εβδομάδα.

Εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης Στα πλαίσια μιας κλινικής μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για την ταυτοποίηση

εξουδετερωτικών παραγόντων της ιντερφερόνης, σε δείγματα ορού ασθενών οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με ViraferonPeg. Οι εξουδετερωτικοί παράγοντες της ιντερφερόνης είναι αντισώματα τα οποία εξουδετερώνουν την αντι-ιική δράση της ιντερφερόνης. Η κλινική συχνότητα εμφάνισης των εξουδετερωτικών παραγόντων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ViraferonPeg

0,5 μικρογραμμάριο/kg είναι 1,1 %.

Μεταφορά στο σπερματικό υγρό Έχει μελετηθεί η μεταφορά της ριμπαβιρίνης στο σπέρμα. Η συγκέντρωση της ριμπαβιρίνης στο

σπερματικό υγρό είναι περίπου δύο φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τη συγκέντρωσή της στον ορό. Ωστόσο, έχει εκτιμηθεί η συστηματική έκθεση στη ριμπαβιρίνη μιας συντρόφου έπειτα από σεξουαλική επαφή με ασθενή που έχει λάβει θεραπεία με ριμπαβιρίνη και παραμένει εξαιρετικά περιορισμένη σε σύγκριση με τη θεραπευτική συγκέντρωση της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

ViraferonPeg

Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές δεν είχαν εμφανισθεί σε τοξικολογικές μελέτες σε πιθήκους. Αυτές οι μελέτες ήταν περιορισμένες στις τέσσερις εβδομάδες λόγω της εμφάνισης αντισωμάτων αντι-ιντερφερόνης στους περισσότερους πιθήκους.

Μελέτες αναπαραγωγής για το ViraferonPeg δεν έχουν γίνει. Η ιντερφερόνη άλφα-2b έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αποβολές σε πρωτεύοντα θηλαστικά. Το ViraferonPeg είναι πιθανό να προκαλεί επίσης αυτή την επίδραση. Επιδράσεις σε γονιμότητα δεν έχουν καθοριστεί. Δεν είναι γνωστό εάν τα συστατικά αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος απεκκρίνονται στο γάλα πειραματόζωων ή στο ανθρώπινο γάλα (βλ. παράγραφο 4.6 για σχετικά δεδομένα από τον άνθρωπο σε κύηση και γαλουχία). Το ViraferonPeg δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό.

Η σχετική μη-τοξικότητα της μονομεθοξυ-πολυαιθυλενογλυκόλης (mPEG) που απελευθερώνεται από το ViraferonPeg με μεταβολισμό έχει δειχθεί in vivo σε προκλινικές μελέτες οξείας και υποχρόνιας τοξικότητας σε τρωκτικά και πιθήκους, σε κλασικές μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης και σε in vitro δοκιμασίες μεταλλαξιογένεσης.

ViraferonPeg με ριμπαβιρίνη

Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, το ViraferonPeg δεν προκάλεσε καμία δράση που να μην είχε παρατηρηθεί προηγουμένως με κάθε μία από τις δραστικές ουσίες μόνη. Η μεγάλη αλλαγή που σχετίσθηκε με τη θεραπεία ήταν μια αναστρέψιμη, ήπιας έως μέτριας βαρύτητας αναιμία, η σοβαρότητα της οποίας ήταν μεγαλύτερη από αυτή που προκλήθηκε από κάθε μία από τις δραστικές ουσίες μόνη.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε νεαρά ζώα για να εξετασθεί η επίδραση της θεραπείας με ViraferonPeg στην ανάπτυξη, εξέλιξη, σεξουαλική ωρίμανση και συμπεριφορά. Προκλινικά αποτελέσματα νεανικής τοξικότητας έχουν δείξει μια μικρή, σχετιζόμενη με τη δόση μείωση στη συνολική ανάπτυξη στους νεογέννητους επίμυες που έλαβαν ριμπαβιρίνη (βλ. παράγραφο 5.3 της ΠΧΠ του Rebetol εάν το ViraferonPeg πρόκειται να χορηγηθεί σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις Μονόξινο φωσφορικό νάτριο, άνυδρο

Δισόξινο φωσφορικό νάτριο διυδρικό Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80

Διαλύτης Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

Πριν την ανασύσταση 3 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση

Κατά τη χρήση, έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα για 24 ώρες στους 2°C - 8°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο κατά τη χρήση χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2°C - 8°C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Η κόνις και ο διαλύτης περιέχονται αμφότεροι σε ένα φυσίγγιο με δύο θαλάμους (από άχρωμο γυαλί Τύπου Ι), χωριζόμενους από ένα ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο. Το φυσίγγιο στο ένα του άκρο είναι σφραγισμένο με κάλυπτρο από πολυπροπυλένιο, το οποίο περιέχει ελαστικό παρέμβυσμα από βρωμοβουτύλιο, και στο άλλο του άκρο με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Το ViraferonPeg διατίθεται ως:

-1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (CLEARCLICK) περιέχουσα σκόνη και διαλύτη για ενέσιμο διάλυμα, 1 βελόνα («Πιεζόμενη Βελόνα»),

2 επιθέματα καθαρισμού,

-4 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας (CLEARCLICK) περιέχουσες σκόνη και διαλύτη για ενέσιμο διάλυμα, 4 βελόνες («Πιεζόμενη Βελόνα»),

8 επιθέματα καθαρισμού,

-12 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας (CLEARCLICK) περιέχουσες σκόνη και διαλύτη για ενέσιμο διάλυμα, 12 βελόνες («Πιεζόμενη Βελόνα»),

24 επιθέματα καθαρισμού.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ViraferonPeg θα πρέπει να βγαίνει από το ψυγείο πριν τη χορήγηση ώστε να επιτραπεί στον διαλύτη να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (όχι περισσότερο από 25ºC).

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Η ανασύσταση σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (CLEARCLICK) γίνεται με τον διαλύτη (ύδωρ για ενέσιμα) που διατίθεται στο φυσίγγιο με δύο θαλάμους για χορήγηση έως 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά την προετοιμασία του ViraferonPeg για ένεση όταν η δόση μετράται και ενίεται. Επομένως, κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση

50 μικρογραμμάρια σε 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Η ανασύσταση σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (CLEARCLICK) γίνεται με τον διαλύτη (ύδωρ για ενέσιμα) που διατίθεται στο φυσίγγιο με δύο θαλάμους για χορήγηση έως 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά την προετοιμασία του ViraferonPeg για ένεση όταν η δόση μετράται και ενίεται. Επομένως, κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση

80 μικρογραμμάρια σε 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Η ανασύσταση σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (CLEARCLICK) γίνεται με τον διαλύτη (ύδωρ για ενέσιμα) που διατίθεται στο φυσίγγιο με δύο θαλάμους για χορήγηση έως 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά την προετοιμασία του ViraferonPeg για ένεση όταν η δόση μετράται και ενίεται. Επομένως, κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση

100 μικρογραμμάρια σε 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Η ανασύσταση σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (CLEARCLICK) γίνεται με τον διαλύτη (ύδωρ για ενέσιμα) που διατίθεται στο φυσίγγιο με δύο θαλάμους για χορήγηση έως 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά την προετοιμασία του ViraferonPeg για ένεση όταν η δόση μετράται και ενίεται. Επομένως, κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση

120 μικρογραμμάρια σε 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Η ανασύσταση σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (CLEARCLICK) γίνεται με τον διαλύτη (ύδωρ για ενέσιμα) που διατίθεται στο φυσίγγιο με δύο θαλάμους για χορήγηση έως 0,5 ml διαλύματος. Ένας μικρός όγκος χάνεται κατά την προετοιμασία του ViraferonPeg για ένεση όταν η δόση μετράται και ενίεται. Επομένως, κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει περίσσεια διαλύτη και κόνεως ViraferonPeg ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση της αναγραφόμενης δόσης των 0,5 ml του ViraferonPeg, ενέσιμο διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συγκέντρωση

150 μικρογραμμάρια σε 0,5 ml.

Το ViraferonPeg ενίεται υποδορίως μετά την ανασύσταση της κόνεως σύμφωνα με τις οδηγίες, την προσαρμογή μιας βελόνας και τη ρύθμιση της συνταγογραφημένης δόσης. Παρέχονται πλήρεις και εικονογραφημένες οδηγίες στο Παράρτημα του Φύλλου Οδηγιών Χρήσης.

Όπως για όλα τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Εάν υπάρχει αποχρωματισμός ή σωματίδια, το ανασυσταθέν διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Μετά τη χορήγηση της δόσης, η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ViraferonPeg και οποιαδήποτε ποσότητα αχρησιμοποίητου διαλύματος περιέχεται σε αυτήν θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωμένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViraferonPeg 50 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 μικρογραμμάρια κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Μαΐου 2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 29 Μαΐου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται