Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Επιλέξτε γλώσσα ιστότοπου

Voriconazole Hikma (Voriconazole Hospira) (voriconazole) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουVoriconazole Hikma (Voriconazole Hospira)
Κωδικός ATCJ02AC03
Ουσίαvoriconazole
ΚατασκευαστήςHikma Farmaceutica (Portugal) S.A.

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Voriconazole Hikma 200 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 200 mg βορικοναζόλης.

Μετά την ανασύσταση κάθε ml περιέχει 10 mg βορικοναζόλης. Μετά την ανασύσταση απαιτείται περαιτέρω αραίωση πριν τη χορήγηση.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 217,6 mg νατρίου. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση (κόνις προς έγχυση) Λευκή έως υπόλευκη λυοφιλοποιημένη πάστα.

Το pH του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι 4,0 έως 7,0. Ωσμωτικότητα: 500± 50 mOsm/kg

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Ηβορικοναζόλη, είναι μια τριαζόλη, ένας αντιμυκητιασικός παράγοντας ευρέως φάσματος και ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω στις ακόλουθες λοιμώξεις:

Θεραπεία της εν τω βάθει ασπεργίλλωσης.

Θεραπεία της καντινταιμίας σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς.

Θεραπεία σοβαρών εν τω βάθει, ανθεκτικών στην φλουκοναζόλη, λοιμώξεων από Candida (συμπεριλαμβανομένης της C. krusei).

Θεραπεία σοβαρών μυκητιασικών λοιμώξεων που προκαλούνται από είδη Scedosporium και

Fusarium.

Ηβορικοναζόλη πρέπει να χορηγείται κατά κύριο λόγο σε ασθενείς με εξελισσόμενες, πιθανώς επαπειλούσες τη ζωή λοιμώξεις.

Προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε υψηλού κινδύνου λήπτες αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υπασβεστιαιμία πρέπει να

παρακολουθούνται και να αποκαθίστανται, εάν είναι απαραίτητο, πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορικοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται η βορικοναζόλη να χορηγείται με μέγιστο ρυθμό 3 mg/kg ανά ώρα εντός διαστήματος 1 έως 3 ωρών.

Θεραπεία

Ενήλικες

Το Voriconazole Hikma 200 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση είναι μόνο για ενδοφλέβια χρήση. Οι από του στόματος δοσολογικές μορφές της βορικοναζόλης είναι διαθέσιμες από άλλους παρασκευαστές.

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με την κατάλληλη δόση εφόδου είτε ενδοφλεβίως είτε με χορήγηση βορικοναζόλης από του στόματος, για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις στο πλάσμα την πρώτη ημέρα, παραπλήσιες αυτών στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Δεδομένης της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας μετά την από του στόματος χορήγηση (96% - βλ. παράγραφο 5.2), η μετάβαση από την ενδοφλέβια στην από του στόματος χορήγηση είναι αποδεκτή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ο πίνακας που ακολουθεί παρέχει λεπτομερείς πληροφορίες για τη συνιστώμενη δοσολογία:

 

Ενδοφλέβια

Από του στόματος*

 

 

Ασθενείς 40 kg και άνω**

Ασθενείς κάτω των 40 kg**

 

 

 

 

 

 

Δοσολογικό σχήμα εφόδου

6 mg/kg κάθε 12

400 mg κάθε 12 ώρες

200 mg κάθε 12 ώρες

(εντός των πρώτων 24

ωρών)

ώρες

 

 

Δόση συντήρησης

4 mg/kg δύο φορές

200 mg δύο φορές

100 mg δύο φορές

(μετά τις πρώτες 24 ώρες)

 

ημερησίως

ημερησίως

ημερησίως

 

 

 

 

*Οι από του στόματος δοσολογικές μορφές της βορικοναζόλης είναι διαθέσιμες από άλλους παρασκευαστές.

**Αυτό επίσης ισχύει για ασθενείς ηλικίας 15 ετών και μεγαλύτερους.

Διάρκεια θεραπείας

Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη, εξαρτώμενη από την κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση του ασθενούς. Για τη μακροχρόνια έκθεση στη βορικοναζόλη για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών (6 μήνες) απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Προσαρμογή δόσης (Ενήλικες)

Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί την ενδοφλέβια θεραπεία των 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, μειώστε τη δόση σε 3 mg/kg δύο φορές την ημέρα.

Στην περίπτωση ανεπαρκούς ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία, η δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg δύο φορές ημερησίως στην από του στόματος χορήγηση. Σε ασθενείς κάτω των 40 kg, η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αυξηθεί στα 150 mg δύο φορές ημερησίως.

Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη θεραπεία σε μία υψηλότερη δόση, μειώστε την από του στόματος δόση κατά 50 mg σταδιακά μέχρι τη δόση συντήρησης των 200 mg δύο φορές την ημέρα (ή 100 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς κάτω των 40 kg).

Σε περίπτωση χρήσης ως προφύλαξη, ανατρέξτε παρακάτω.

Παιδιά (2 έως < 12 ετών) και νεαροί έφηβοι με χαμηλό σωματικό βάρος (12 έως 14 ετών και < 50 kg)

Η βορικοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με την παιδιατρική δοσολογία, καθώς αυτοί οι νεαροί έφηβοι μπορεί να μεταβολίζουν τη βορικοναζόλη με τρόπο που μοιάζει περισσότερο με αυτόν των παιδιών παρά με των ενηλίκων.

Το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα είναι ως ακολούθως:

 

Ενδοφλέβια

Από του στόματος*

 

 

 

Δοσολογικό σχήμα εφόδου

9 mg/kg κάθε 12 ώρες

Δεν συνιστάται

(εντός των πρώτων 24 ωρών)

 

 

Δόση συντήρησης

 

9 mg/kg δύο φορές ημερησίως

(μετά τις πρώτες 24 ώρες)

8 mg/kg δύο φορές ημερησίως

(μία μέγιστη δόση των 350 mg

 

 

δύο φορές ημερησίως)

* Οι από του στόματος δοσολογικές μορφές της βορικοναζόλης είναι διαθέσιμες από άλλους παρασκευαστές.

Σημείωση: Βασισμένη σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 112 ανοσοκατασταλμένους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών και 26 ανοσοκατασταλμένους εφήβους ηλικίας 12 έως <17 ετών.

Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας να γίνεται με το ενδοφλέβιο σχήμα και το από του στόματος σχήμα θα πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά την ύπαρξη σημαντικής κλινικής βελτίωσης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μία ενδοφλέβια δόση των 8 mg/kg θα οδηγήσει σε έκθεση στη βορικοναζόλη περίπου 2 φορές υψηλότερη από μία από του στόματος δόση των 9 mg/kg.

Όλοι οι υπόλοιποι έφηβοι (12 έως 14 ετών και ≥ 50 kg, 15 έως 17 ετών ανεξαρτήτως σωματικού βάρους)

Η βορικοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τη δοσολογία των ενηλίκων.

Προσαρμογή δοσολογίας (Παιδιά [2 έως <12 ετών] και νεαροί έφηβοι με χαμηλό σωματικό βάρος [12 έως 14 ετών και <50 kg])

Εάν η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία δεν είναι επαρκής, η ενδοφλέβια δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά ανά 1 mg/kg. Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη θεραπεία, μειώστε την ενδοφλέβια δόση σταδιακά ανά 1 mg/kg τη φορά.

Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).

Προφύλαξη σε Ενήλικες και Παιδιά Η προφύλαξη θα πρέπει να αρχίσει κατά την ημέρα της μεταμόσχευσης και μπορεί να χορηγείται για

έως 100 ημέρες. Η προφύλαξη θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη ανάλογα με τον κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικής μυκητιασικής λοίμωξης (invasive fungal infection, IFI), όπως καθορίζεται από την ουδετεροπενία ή την ανοσοκαταστολή. Μπορεί να συνεχιστεί για έως 180 ημέρες μετά από τη μεταμόσχευση μόνο σε περίπτωση συνεχιζόμενης ανοσοκαταστολής ή νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (graft versus host disease, GvHD) (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για προφύλαξη είναι το ίδιο όπως και για τη θεραπεία στις αντίστοιχες ηλικιακές ομάδες. Παρακαλώ ανατρέξτε στους πίνακες θεραπείας ανωτέρω.

Διάρκεια προφύλαξης

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χρήσης της βορικοναζόλης για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε κλινικές δοκιμές.

Για τη χρήση της βορικοναζόλης στην προφύλαξη για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών (6 μήνες) απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Οι ακόλουθες οδηγίες εφαρμόζονται τόσο στη Θεραπεία όσο και στην Προφύλαξη.

Προσαρμογή της δόσης

Για τη χρήση ως προφύλαξη, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε περίπτωση έλλειψης αποτελεσματικότητας ή ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία. Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της βορικοναζόλης και η χρήση εναλλακτικών αντιμυκητιασικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.4. και 4.8).

Προσαρμογές της δόσης σε περίπτωση συγχορήγησης

Ηριφαμπουτίνη ή η φαινυτοΐνη μπορούν να συγχορηγηθούν με τη βορικοναζόλη εάν η δόση συντήρησης της βορικοναζόλης αυξηθεί σε 5 mg/kg ενδοφλεβίως, δύο φορές ημερησίως, βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5.

Ηεφαβιρένζη μπορεί να συγχορηγηθεί με τη βορικοναζόλη εάν η δόση συντήρησης της βορικοναζόλης αυξηθεί σε 400 mg κάθε 12 ώρες και η δόση της εφαβιρένζης μειωθεί κατά 50%, δηλαδή σε 300 mg μία φορά ημερησίως. Όταν η θεραπεία με βορικοναζόλη σταματήσει, θα πρέπει να αποκατασταθεί η αρχική δόση της εφαβιρένζης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min), λαμβάνει χώρα συσσώρευση του φορέα της ενδοφλέβιας μορφής SBECD. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να χορηγείται η από του στόματος βορικοναζόλη, εκτός εάν η εκτίμηση του κινδύνου-οφέλους του ασθενούς δικαιολογεί την χρήση ενδοφλέβιας βορικοναζόλης. Τα επίπεδα της κρεατινίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτούς τους ασθενείς και, εάν συμβούν αυξήσεις τους, πρέπει να εξετάζεται η αλλαγή σε από του στόματος θεραπεία με βορικοναζόλη (βλ. παράγραφο 5.2).

Η βορικοναζόλη αιμοδιυλίζεται με μια κάθαρση της τάξης των 121 ml/min. Μια 4ωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης δεν απομακρύνει επαρκή ποσότητα βορικοναζόλης ώστε να δικαιολογεί αναπροσαρμογή της δόσης.

O φορέας της ενδοφλέβιας μορφής SBECD, αιμοδιυλίζεται με μια κάθαρση της τάξης των 55 ml/min.

Ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται να χρησιμοποιηθούν οι συνήθεις δόσεις εφόδου, αλλά η δόση συντήρησης να μειωθεί στο μισό σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική κίρρωση (Child-Pugh Α και Β) οι οποίοι λαμβάνουν βορικοναζόλη (βλ. παράγραφο 5.2).

Η βορικοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά χρόνια ηπατική κίρρωση (Child-Pugh C).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της βορικοναζόλης σε ασθενείς με μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (ασπαρτική τρανσαμινάση [AST], τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT], αλκαλική φωσφατάση [ALP] ή ολική χολερυθρίνη > το 5πλάσιο του ανώτατου ορίου της φυσιολογικής τιμής).

Η βορικοναζόλη έχει συνδεθεί με αυξήσεις στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και με κλινικά σημεία ηπατικής βλάβης, όπως ίκτερο, και πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια μόνο όταν το όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για την εμφάνιση τοξικότητας από το φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών δεν έχει καθοριστεί. Τα μέχρι στιγμής διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8 και 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το Voriconazole Hikma χρειάζεται ανασύσταση και αραίωση (βλ. παράγραφο 6.6) πριν χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση. Να μην ενεθεί εφάπαξ ταχέως (bolus).

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη, ή κινιδίνη, καθώς οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών αυτών ουσιών μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του QTc και σε σπάνιες περιπτώσεις σε torsades de pointes (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη, καθώς αυτές οι φαρμακευτικές ουσίες είναι πιθανό να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βορικοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση τυπικών δόσεων βορικοναζόλης με δόσεις εφαβιρένζης των 400 mg μία φορά ημερησίως ή υψηλότερες αντενδείκνυται, καθώς η εφαβιρένζη μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βορικοναζόλης σε υγιείς εθελοντές σε αυτές τις δόσεις. Επίσης, η βορικοναζόλη αυξάνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της εφαβιρένζης (βλ. παράγραφο 4.5, για χαμηλότερες δόσεις βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (400 mg και άνω δύο φορές ημερησίως), καθώς η ριτοναβίρη μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βορικοναζόλης σε υγιείς εθελοντές σε αυτή τη δόση (βλ. παράγραφο 4.5, για χαμηλότερες δόσεις βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη), τα οποία είναι υποστρώματα του CYP3A4, καθώς οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών ουσιών μπορούν να οδηγήσουν σε εργοτισμό (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με σιρόλιμους, καθώς η βορικοναζόλη είναι πιθανό να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του σιρόλιμους (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με St. John’s Wort (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία

Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται το Voriconazole Hikma σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει υπερευαισθησία σε άλλα σκευάσματα αζολών (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Διάρκεια θεραπείας Η διάρκεια της θεραπείας με την ενδοφλέβια φαρμακοτεχνική μορφή δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερη

των 6 μηνών (βλ. παράγραφο 5.3).

Καρδιαγγειακό

Ηβορικοναζόλη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc. Υπήρξαν σπάνιες αναφορές περιπτώσεων torsades de pointes σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν βορικοναζόλη και είχαν παράγοντες κινδύνου, όπως ιστορικό καρδιοτοξικής χημειοθεραπείας, καρδιομυοπάθειας, υποκαλιαιμίας με παράλληλη λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να συνεισέφεραν στην τελική έκβαση.

Ηβορικοναζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις, όπως:

Συγγενή ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc.

Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα εάν είναι παρούσα καρδιακή ανεπάρκεια.

Κολπική βραδυκαρδία.

Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες.

Παράλληλη λήψη φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο είναι γνωστό ότι παρατείνει το διάστημα QTc. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η υπασβεστιαιμία πρέπει να παρακολουθούνται και να αποκαθίστανται, εάν είναι απαραίτητο, πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορικοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.2). Μία μελέτη διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, η οποία εξέτασε την επίδραση στο διάστημα QTc, εφάπαξ δόσεων βορικοναζόλης έως και 4 φορές μεγαλύτερων της συνήθους ημερήσιας δόσης. Κανείς εθελοντής δεν εμφάνισε διάστημα που να υπερβαίνει το όριο των 500 msec το οποίο δυνητικά είχε κλινική σημασία (βλ. παράγραφο 5.1).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, ιδιαίτερα έξαψη και ναυτία, κατά τη

διάρκεια της χορήγησης της ενδοφλέβιας μορφής της βορικοναζόλης. Ανάλογα με την βαρύτητα των συμπτωμάτων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηπατική τοξικότητα Σε κλινικές μελέτες, υπήρξαν περιπτώσεις σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων κατά τη διάρκεια της

θεραπείας με τη βορικοναζόλη (συμπεριλαμβανομένης κλινικής ηπατίτιδας, χολόστασης και κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων θανάτων). Περιπτώσεις ηπατικών

αντιδράσεων σημειώθηκε ότι συνέβαιναν κυρίως σε ασθενείς με άλλα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα (κυριότερα αιματολογική κακοήθεια). Παροδικές ηπατικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχουν συμβεί μεταξύ ασθενών οι οποίοι δεν έχουν άλλους αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι συνήθως αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας Οι ασθενείς που λαμβάνουν βορικοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ηπατική

τοξικότητα. Η κλινική αντιμετώπιση θα πρέπει να περιλαμβάνει εργαστηριακή αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας (ειδικότερα AST και ALT) κατά την έναρξη της θεραπείας με βορικοναζόλη και τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα θεραπείας. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο βραχεία∙ ωστόσο, εάν η θεραπεία συνεχιστεί με βάση την αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2), η συχνότητα παρακολούθησης μπορεί να μειωθεί σε μία φορά τον μήνα, εάν δεν υπάρχουν μεταβολές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.

Εάν τα αποτελέσματα των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας αυξηθούν σημαντικά, η χορήγηση του Voriconazole Hikma θα πρέπει να διακοπεί, εκτός εάν με βάση την ιατρική αξιολόγηση του κινδύνου- οφέλους της θεραπείας για τον ασθενή δικαιολογείται συνέχιση της χρήσης του.

Η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διενεργείται τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

Οπτικές ανεπιθύμητες ενέργειες Έχουν υπάρξει αναφορές παρατεταμένων οπτικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης

της θαμπής όρασης, της οπτικής νευρίτιδας και του οιδήματος της οπτικής θηλής (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες Έχει παρατηρηθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε βαριά άρρωστους ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται υπό

θεραπεία με βορικοναζόλη. Ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με βορικοναζόλη είναι πιθανό να λαμβάνουν συγχρόνως νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα και να έχουν ταυτόχρονα καταστάσεις οι οποίες μπορεί να έχουν σαν αποτέλεσμα μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας Πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς για την ανάπτυξη μη φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Η

παρακολούθηση πρέπει να συμπεριλαμβάνει εργαστηριακή αξιολόγηση, ειδικότερα της κρεατινίνης ορού.

Παρακολούθηση της παγκρεατικής λειτουργίας Οι ασθενείς, ιδιαιτέρως οι παιδιατρικοί, με παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας

(π.χ., πρόσφατη χημειοθεραπεία, μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων [HSCT]) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Voriconazole Hikma. Η παρακολούθηση της αμυλάσης ή της λιπάσης του ορού θα πρέπει να εξετάζεται σε αυτή την κλινική περίπτωση.

Δερματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορικοναζόλη, ασθενείς έχουν αναπτύξει αποφολιδωτικές

δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson. Αν ένας ασθενής αναπτύξει εξάνθημα, πρέπει να παρακολουθείται στενά και να διακόπτεται η χορήγηση του Voriconazole Hikma, αν οι βλάβες επιδεινωθούν.

Επιπρόσθετα, η βορικοναζόλη έχει συσχετιστεί με φωτοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων όπως εφηλίδες, φακίδες και ακτινική κεράτωση, και ψευδοπορφυρία. Συνιστάται όλοι οι ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών, να αποφεύγουν την έκθεση σε άμεσο ηλιακό φως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Voriconazole Hikma και να χρησιμοποιούν μέτρα όπως προστατευτική ένδυση και αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας από τον ήλιο (SPF).

Μακροχρόνια θεραπεία Για τη μακροχρόνια έκθεση (θεραπεία ή προφύλαξη) για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών (6

μήνες) απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου και, επομένως, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την ανάγκη να περιορίσουν την έκθεση στη βορικοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη μακροχρόνια θεραπεία με βορικοναζόλη:

Kαρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (Squamous cell carcinoma, SCC) έχει αναφερθεί σε ασθενείς, ορισμένοι από τους οποίους έχουν αναφέρει προηγούμενες φωτοτοξικές αντιδράσεις. Εάν εμφανισθούν αντιδράσεις από φωτοτοξικότητα, θα πρέπει να ζητηθεί συμβουλή από συμβούλιο ιατρών και ο ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε ένα δερματολόγο. Θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή χορήγησης του Voriconazole Hikma και η χρήση εναλλακτικών αντιμυκητιασικών παραγόντων. Θα πρέπει να πραγματοποιείται δερματολογική εκτίμηση σε συστηματική και τακτική βάση, κάθε φορά που συνεχίζεται η χορήγηση του Voriconazole Hikma παρά την εμφάνιση βλαβών που σχετίζονται με φωτοτοξικότητα, ώστε να επιτραπεί η πρώιμη ανίχνευση και η αντιμετώπιση προκαρκινικών βλαβών. Η χορήγηση του Voriconazole Hikma θα πρέπει να διακοπεί, εάν αναγνωριστούν προκαρκινικές βλάβες του δέρματος ή καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο.

Μη λοιμώδης περιοστίτιδα με αυξημένα επίπεδα φθορίου και αλκαλικής φωσφατάσης έχει αναφερθεί σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σκελετικό πόνο και ακτινολογικά ευρήματα συμβατά με περιοστίτιδα, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της χορήγησης του Voriconazole Hikma μετά από συμβουλή από συμβούλιο ιατρών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει

τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Η βορικοναζόλη ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερα. Υψηλότερη συχνότητα αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων παρατηρήθηκε στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.8). Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση ενδέχεται να είναι περιορισμένη σε παιδιατρικούς ασθενείς 2 έως <12 ετών με δυσαπορρόφηση και πολύ χαμηλό σωματικό βάρος για την ηλικία τους. Σε αυτή την περίπτωση, συνιστάται ενδοφλέβια χορήγηση της βορικοναζόλης.

Η συχνότητα των αντιδράσεων φωτοτοξικότητας είναι υψηλότερη στον παιδιατρικό πληθυσμό. Καθώς έχει αναφερθεί εξέλιξη προς την εμφάνιση SCC, απαιτούνται αυστηρά μέτρα φωτοπροστασίας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Σε παιδιά που παρουσιάζουν φωτογηραντικές βλάβες, όπως φακίδες ή εφηλίδες, συνιστάται αποφυγή της ηλιακής ακτινοβολίας και δερματολογική παρακολούθηση ακόμη και μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Προφύλαξη Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία (ηπατοτοξικότητα, σοβαρές

δερματικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν φωτοτοξικότητα και SCC, σοβαρές ή παρατεταμένες οπτικές διαταραχές και περιοστίτιδα), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της βορικοναζόλης και της χρήσης εναλλακτικών αντιμυκητιασικών παραγόντων.

Φαινυτοΐνη (υπόστρωμα του CYP2C9 και ισχυρός επαγωγέας του CYP450)

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης, όταν η φαινυτοΐνη συγχορηγείται με βορικοναζόλη. Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και φαινυτοΐνης πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Εφαβιρένζη (επαγωγέας του CYP450, αναστολέας και υπόστρωμα του CYP3A4)

Όταν η βορικοναζόλη συγχορηγείται με εφαβιρένζη, η δόση της βορικοναζόλης θα πρέπει να αυξάνεται στα 400 mg κάθε 12 ώρες και η δόση της εφαβιρένζης θα πρέπει να μειώνεται στα 300 mg κάθε 24 ώρες (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Ριφαμπουτίνη (Ισχυρός επαγωγέας του CYP450)

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων ενεργειών της ριφαμπουτίνης (π.χ., ραγοειδίτιδα) όταν η ριφαμπουτίνη συγχορηγείται με βορικοναζόλη. Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και ριφαμπουτίνης πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Ριτοναβίρη (ισχυρός επαγωγέας του CYP450, αναστολέας και υπόστρωμα του CYP3A4) Συγχορήγηση της βορικοναζόλης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (100 mg δύο φορές ημερησίως) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση του κινδύνου/οφέλους για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Εβερόλιμους (υπόστρωμα του CYP3A4, υπόστρωμα της P-gp)

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της βορικοναζόλης με εβερόλιμους, επειδή η βορικοναζόλη αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους. Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να επιτρέψουν δοσολογικές συστάσεις σε αυτή την περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.5).

Μεθαδόνη (υπόστρωμα του CYP3A4)

Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας που σχετίζεται με τη μεθαδόνη, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QTc, όταν η μεθαδόνη συγχορηγείται με βορικοναζόλη, καθώς τα επίπεδα της μεθαδόνης αυξάνονται μετά από συγχορήγηση βορικοναζόλης. Η ελάττωση της δόσης της μεθαδόνης ενδέχεται να είναι απαραίτητη (βλ. παράγραφο 4.5).

Οπιοειδή βραχείας δράσης (υπόστρωμα του CYP3A4)

Η μείωση στη δόση της αλφαιντανίλης, της φαιντανύλης και άλλων βραχείας δράσης οπιοειδών που έχουν παρόμοια δομή με την αλφαιντανίλη και μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ., σουφαιντανίλη) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, όταν συγχορηγούνται με βορικοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5). Καθώς ο χρόνος ημίσειας ζωής της αλφαιντανίλης παρατείνεται κατά 4 φορές όταν η αλφαιντανίλη συγχορηγείται με βορικοναζόλη και σε μία ανεξάρτητη μελέτη που έχει δημοσιευθεί η ταυτόχρονη χορήγηση βορικοναζόλης με φαιντανύλη είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της AUC0-∞ της

φαιντανύλης, ενδέχεται να είναι απαραίτητη η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με οπιοειδή (συμπεριλαμβανομένης μίας μεγαλύτερης περιόδου παρακολούθησης του αναπνευστικού).

Οπιοειδή μακράς δράσης (υπόστρωμα του CYP3A4)

Η μείωση στη δόση της οξυκωδόνης και άλλων μακράς δράσης οπιοειδών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. υδροκωδόνη) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, όταν συγχορηγούνται με βορικοναζόλη. Ενδέχεται να είναι απαραίτητη η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με οπιοειδή (βλ. παράγραφο 4.5).

Φλουκοναζόλη (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4)

Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης και από του στόματος φλουκοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντική αύξηση της Cmax και της AUCτ της βορικοναζόλης σε υγιείς εθελοντές. Η

μειωμένη δόση και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Περιεχόμενο σε νάτριο

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 217,6 mg νατρίου. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που βρίσκονται σε ελεγχόμενη δίαιτα νατρίου.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η βορικοναζόλη μεταβολίζεται από και αναστέλλει τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, CYP2C19, CYP2C9 και CYP3A4. Οι αναστολείς ή επαγωγείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις βορικοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα, και για την βορικοναζόλη υπάρχει πιθανότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται από αυτά τα ισοένζυμα του CYP450.

Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων του φαρμάκου σε υγιείς ενήλικες άνδρες χρησιμοποιώντας πολλαπλές δόσεις μέχρι την επίτευξη σταθερής κατάστασης με από του στόματος βορικοναζόλη στα 200 mg δύο φορές ημερησίως (BID). Αυτά τα αποτελέσματα είναι σχετικά και με άλλους πληθυσμούς και οδούς χορήγησης.

Η βορικοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με συγχορηγούμενη αγωγή που είναι γνωστό ότι παρατείνει το διάστημα QTc. Όταν υπάρχει επίσης πιθανότητα για την βορικοναζόλη να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα CYP3A4 (ορισμένα αντιισταμινικά, κινιδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη), η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.3).

Πίνακας αλληλεπιδράσεων Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της βορικοναζόλης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται

στον παρακάτω πίνακα (άπαξ ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID», τρεις φορές ημερησίως ως «TID» και μη καθορισμένο ως «ND»). Η κατεύθυνση του βέλους για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται στο διάστημα εμπιστοσύνης 90% της γεωμετρικής μέσης αναλογίας, το οποίο είναι είτε εντός (↔), κάτω (↓) ή πάνω (↑) από το εύρος 80-125%. Ο αστερίσκος

(*) υποδεικνύει μία αμφίδρομη αλληλεπίδραση. Τα AUCτ, AUCt και AUC0-∞ αντιπροσωπεύουν την περιοχή κάτω από την καμπύλη σε ένα διάστημα χορήγησης, από τον χρόνο μηδέν μέχρι τον χρόνο με ανιχνεύσιμη μέτρηση και από τον χρόνο μηδέν μέχρι το άπειρο, αντίστοιχα.

Οι αλληλεπιδράσεις στον πίνακα παρουσιάζονται με την ακόλουθη σειρά: αντενδείξεις, αυτές που απαιτούν προσαρμογή της δόσης και προσεκτική κλινική και/ή βιολογική παρακολούθηση και τέλος αυτές που δεν έχουν σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση αλλά ενδέχεται να παρουσιάζουν κλινικό ενδιαφέρον σε αυτό το θεραπευτικό πεδίο.

Φαρμακευτικό προϊόν

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου

συγχορήγηση

 

(%)

 

Αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη,

Παρότι δεν μελετήθηκε, οι

 

κινιδίνη και τερφεναδίνη

αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών

Αντενδείκνυται

[υποστρώματα CYP3A4]

των φαρμακευτικών προϊόντων στο

(βλ. παράγραφο 4.3)

 

πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε

 

 

παράταση του διαστήματος QTc και

 

 

σπάνιες περιπτώσεις torsades de

 

 

pointes.

 

Καρβαμαζεπίνη και μακράς

Παρότι δεν μελετήθηκε, η

 

δράσης βαρβιτουρικά (π.χ.,

καρβαμαζεπίνη και τα μακράς

Αντενδείκνυται

φαινοβαρβιτάλη, μεφοβαρβιτάλη)

δράσης βαρβιτουρικά είναι πιθανό

(βλ. παράγραφο 4.3)

[ισχυροί επαγωγείς του CYP450]

να μειώσουν σημαντικά τις

 

 

συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης

 

 

στο πλάσμα.

 

Εφαβιρένζη (ένας μη

 

 

νουκλεοσιδικός αναστολέας της

 

 

αντίστροφης μεταγραφάσης)

 

 

[επαγωγέας του CYP450,

 

 

αναστολέας και υπόστρωμα του

 

 

CYP3A4]

 

Η χρήση τυπικών δόσεων

 

Εφαβιρένζη Cmax 38%

Εφαβιρένζη 400 mg QD,

βορικοναζόλης με δόσεις

συγχορηγούμενη με βορικοναζόλη

Εφαβιρένζη AUC 44%

εφαβιρένζης των 400 mg QD ή

200 mg BID)*

 

υψηλότερες) αντενδείκνυται

Βορικοναζόλη Cmax 61%

 

Βορικοναζόλη AUC 77%

(βλ. παράγραφο 4.3).

 

 

Επιτρέπεται η συγχορήγηση

 

Σε σύγκριση με την εφαβιρένζη

της βορικοναζόλης με

 

εφαβιρένζη εάν η δόση

 

600 mg QD,

 

συντήρησης της

 

Εφαβιρένζη Cmax

Εφαβιρένζη 300 mg QD,

βορικοναζόλης αυξηθεί στα

Εφαβιρένζη AUC 17%

400 mg BID και η δόση της

συγχορηγούμενη με βορικοναζόλη

 

εφαβιρένζης μειωθεί στα 300

400 mg BID*

Σε σύγκριση με τη βορικοναζόλη

mg QD. Όταν διακοπεί η

 

200 mg BID,

θεραπεία με βορικοναζόλη, θα

 

Βορικοναζόλη Cmax 23%

πρέπει να αποκατασταθεί η

 

Βορικοναζόλη AUC 7%

αρχική δόση εφαβιρένζης (βλ.

 

 

παράγραφο 4.2 και 4.4).

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους

Παρότι δεν μελετήθηκε, η

 

όλυρας (π.χ., εργοταμίνη και

βορικοναζόλη είναι πιθανό να

Αντενδείκνυται

διυδροεργοταμίνη)

αυξήσει τις συγκεντρώσεις των

(βλ. παράγραφο 4.3)

[υποστρώματα του CYP3A4]

αλκαλοειδών της ερυσιβώδους

 

 

όλυρας στο πλάσμα και να

 

 

οδηγήσει σε εργοτισμό.

 

Φαρμακευτικό προϊόν

 

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου

συγχορήγηση

 

 

(%)

 

Ριφαμπουτίνη

 

 

Η ταυτόχρονη χρήση

[ισχυρός επαγωγέας του CYP450]

 

βορικοναζόλης και

 

 

Βορικοναζόλη Cmax 69%

ριφαμπουτίνης θα πρέπει να

300 mg QD

 

αποφεύγεται εκτός εάν το

 

 

Βορικοναζόλη AUC 78%

όφελος υπερτερεί του

 

 

 

κινδύνου.

 

 

 

Η δόση συντήρησης της

 

 

 

βορικοναζόλης μπορεί αυξηθεί

 

 

Σε σύγκριση με τη βορικοναζόλη

στα 5 mg/kg ενδοφλεβίως BID

 

 

ή από 200 mg σε 350 mg από

 

 

200 mg BID,

300 mg QD (συγχορηγούμενο με

του στόματος BID, (100 mg σε

βορικοναζόλη 350 mg BID)

*

Βορικοναζόλη Cmax 4%

200 mg από του στόματος

Βορικοναζόλη AUC 32%

 

BID σε ασθενείς με βάρος

 

 

 

μικρότερο από 40 κιλά)

 

 

 

(βλ. παράγραφο 4.2).

 

 

 

Συνιστάται προσεκτική

 

 

 

παρακολούθηση των γενικών

300 mg QD (συγχορηγούμενο με

Ριφαμπουτίνη Cmax 195%

εξετάσεων αίματος και των

ανεπιθύμητων ενεργειών

βορικοναζόλη 400 mg BID)*

Ριφαμπουτίνη AUC 331%

σχετιζόμενων με την

 

 

Σε σύγκριση με τη βορικοναζόλη

ριφαμπουτίνη (π.χ.

 

 

200 mg BID,

ραγοειδίτιδα) όταν η

 

 

Βορικοναζόλη Cmax 104%

ριφαμπουτίνη συγχορηγείται

 

 

Βορικοναζόλη AUC 87%

με βορικοναζόλη.

 

 

 

 

Ριφαμπικίνη (600 mg QD)

 

Βορικοναζόλη Cmax 93%

Αντενδείκνυται (βλ.

[ισχυρός επαγωγέας του CYP450]

Βορικοναζόλη AUC 96%

παράγραφο 4.3)

 

 

 

 

Ριτοναβίρη (αναστολέας της

 

 

πρωτεάσης)

 

 

 

[ισχυρός επαγωγέας του CYP450,

 

Η συγχορήγηση της

αναστολέας και υπόστρωμα του

 

CYP3A4]

 

 

βορικοναζόλης με υψηλές

 

 

Ριτοναβίρη Cmax και AUC ↔

δόσεις ριτοναβίρης (400 mg

Υψηλή δόση (400 mg BID)

 

Βορικοναζόλη Cmax 66%

και άνω BID) αντενδείκνυται

 

 

Βορικοναζόλη AUC 82%

(βλ. παράγραφο 4.3).

 

 

 

Η συγχορήγηση της

 

 

 

βορικοναζόλης με χαμηλή

 

 

Ριτοναβίρη Cmax 25%

δόση ριτοναβίρης (100 mg

Χαμηλή δόση (100 mg BID)*

BID) θα πρέπει να

Ριτοναβίρη AUC 13%

 

 

αποφεύγεται εκτός εάν η

 

 

Βορικοναζόλη Cmax 24%

εκτίμηση του

 

 

Βορικοναζόλη AUC 39%

κινδύνου/οφέλους για τον

 

 

 

ασθενή δικαιολογεί τη χρήση

 

 

 

βορικοναζόλης.

 

 

 

 

St. John’s Wort

 

 

[επαγωγέας του CYP450,

 

 

επαγωγέας της P-gp]

 

 

300 mg TID (συγχορηγούμενο

Σε μία ανεξάρτητη δημοσιευμένη

Αντενδείκνυται

με εφάπαξ δόση βορικοναζόλης

μελέτη,

(βλ. παράγραφο 4.3)

400 mg )

Βορικοναζόλη AUC 59%

 

Εβερόλιμους

Παρότι δεν μελετήθηκε, η

Δεν συνιστάται η

[υπόστρωμα του CYP3A4,

βορικοναζόλη είναι πιθανό να

συγχορήγηση της

υπόστρωμα της P-gp]

αυξήσει σημαντικά τις

βορικοναζόλης με

 

συγκεντρώσεις του εβερόλιμους

εβερόλιμους επειδή η

 

στο πλάσμα.

βορικοναζόλη αναμένεται να

 

 

αυξήσει σημαντικά τις

 

 

συγκεντρώσεις του

 

 

εβερόλιμους (βλ. παράγραφο

 

 

4.4).

Φλουκοναζόλη (200 mg QD)

Βορικοναζόλη Cmax 57%

Η μειωμένη δόση και/ή

[αναστολέας των CYP2C9,

Βορικοναζόλη AUC 79%

συχνότητα της βορικοναζόλης

CYP2C19 και CYP3A4]

Φλουκοναζόλη Cmax ND

και της φλουκοναζόλης, τα

 

Φλουκοναζόλη AUC ND

οποία θα εξάλειφαν αυτή την

 

επίδραση, δεν έχουν

 

 

 

 

καθοριστεί. Συνιστάται

 

 

παρακολούθηση για

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες

 

 

σχετιζόμενες με τη

 

 

βορικοναζόλη εάν η χρήση της

 

 

βορικοναζόλης γίνεται

 

 

διαδοχικά μετά τη χρήση της

 

 

φλουκοναζόλης.

Φαινυτοΐνη

 

Η συγχορήγηση

[υπόστρωμα του CYP2C9 και

 

βορικοναζόλης και

ισχυρός επαγωγέας του CYP450]

 

φαινυτοΐνης πρέπει να

 

Βορικοναζόλη Cmax 49%

αποφεύγεται εκτός εάν το

300 mg QD

όφελος υπερτερεί του

 

Βορικοναζόλη AUC 69%

κινδύνου. Συνιστάται

 

 

προσεκτική παρακολούθηση

 

 

των επιπέδων της φαινυτοΐνης

 

 

στο πλάσμα.

 

 

Η φαινυτοΐνη μπορεί να

 

Φαινυτοΐνη Cmax 67%

συγχορηγηθεί με τη

 

βορικοναζόλη, εάν η δόση

 

Φαινυτοΐνη AUC 81%

300 mg QD (συγχορηγούμενη με

συντήρησης της

Σε σύγκριση με τη βορικοναζόλη

βορικοναζόλη 400 mg BID)*

200 mg BID,

βορικοναζόλης αυξηθεί στα 5

 

Βορικοναζόλη Cmax 34%

mg/kg ενδοφλεβίως BID ή από

 

200 mg σε 400 mg από του

 

Βορικοναζόλη AUC 39%

στόματος BID, (100 mg σε 200

 

 

mg από του στόματος BID σε

 

 

ασθενείς με βάρος μικρότερο

 

 

από 40 κιλά) (βλ. παράγραφο

 

 

4.2).

Φαρμακευτικό προϊόν

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου

συγχορήγηση

 

(%)

 

Αντιπηκτικά

 

 

Βαρφαρίνη (30 mg εφάπαξ δόση,

Η μέγιστη αύξηση του χρόνου

Συνιστάται η στενή

συγχορηγούμενη με 300 mg

προθρομβίνης ήταν περίπου

παρακολούθηση του χρόνου

βορικοναζόλης BID)

διπλάσια.

προθρομβίνης ή άλλων

[υπόστρωμα του CYP2C9]

 

κατάλληλων δοκιμασιών για

 

 

την πήξη του αίματος και η

Άλλα από του στόματος

Παρότι δεν μελετήθηκε, η

δόση των αντιπηκτικών θα

χορηγούμενα κουμαρινικά (π.χ.,

βορικοναζόλη μπορεί να αυξήσει τιςπρέπει να προσαρμόζεται

φαινπροκουμόνη,

συγκεντρώσεις των κουμαρινικών

ανάλογα.

ασενοκουμαρόλη)

στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να

 

[υποστρώματα των CYP2C9 και

προκαλέσει μία αύξηση στον χρόνο

 

CYP3A4]

προθρομβίνης.

 

 

 

 

Βενζοδιαζεπίνες (π.χ.,

Παρότι δεν μελετήθηκε κλινικά, η

Πρέπει να εξεταστεί το

μιδαζολάμη, τριαζολάμη,

βορικοναζόλη είναι πιθανό να

ενδεχόμενο μείωσης της δόσης

αλπραζολάμη)

αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο

των βενζοδιαζεπινών.

[υποστρώματα του CYP3A4]

πλάσμα των βενζοδιαζεπινών που

 

 

μεταβολίζονται από το CYP3A4

 

 

και να οδηγήσει σε παρατεταμένη

 

 

κατασταλτική επίδραση.

 

Φαρμακευτικό προϊόν

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου συγχορήγηση

 

(%)

 

 

 

 

 

Ανοσοκατασταλτικά

 

 

 

 

 

 

[υποστρώματα του CYP3A4]

 

 

 

 

 

 

Σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση)

Σε μία ανεξάρτητη δημοσιευμένη

Η συγχορήγηση της

 

μελέτη,

βορικοναζόλης και του

 

Σιρόλιμους Cmax 6,6 φορές

σιρόλιμους αντενδείκνυται

 

Σιρόλιμους AUC 11 φορές

(βλ. παράγραφο 4.3).

 

Κυκλοσπορίνη Cmax 13%

Κατά την έναρξη της

Κυκλοσπορίνη (σε

βορικοναζόλης σε ασθενείς οι

Κυκλοσπορίνη AUC 70%

σταθεροποιημένους ασθενείς με

οποίοι λαμβάνουν ήδη

μεταμόσχευση νεφρού που

 

κυκλοσπορίνη, συνιστάται η

λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με

 

μείωση της δόσης της

κυκλοσπορίνη)

 

κυκλοσπορίνης κατά το ήμισυ

 

 

και η προσεκτική

 

 

παρακολούθηση των επιπέδων

 

 

της κυκλοσπορίνης. Αυξημένα

 

 

επίπεδα κυκλοσπορίνης έχουν

 

 

συσχετιστεί με

 

 

νεφροτοξικότητα. Όταν

 

 

διακόπτεται η βορικοναζόλη,

 

 

τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης

 

 

 

 

 

πρέπει να παρακολουθούνται

 

 

 

προσεκτικά και η δόση να

 

 

 

αυξάνεται όπως απαιτείται.

 

 

Τακρόλιμους Cmax 117%

Κατά την έναρξη της

Τακρόλιμους (0,1 mg/kg εφάπαξ

θεραπείας με βορικοναζόλη σε

Τακρόλιμους AUCt 221%

δόση)

ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν

 

 

ήδη τακρόλιμους, συνιστάται

 

 

η μείωση της δόσης του

 

 

τακρόλιμους στο ένα τρίτο της

 

 

αρχικής δόσης και να

 

 

παρακολουθείται προσεκτικά

 

 

το επίπεδο του τακρόλιμους.

 

 

Αυξημένα επίπεδα

 

 

τακρόλιμους έχουν

 

 

συσχετιστεί με

 

 

νεφροτοξικότητα. Όταν

 

 

διακόπτεται η θεραπεία με

 

 

βορικοναζόλη, τα επίπεδα

του

 

 

τακρόλιμους πρέπει να

 

 

 

 

 

 

παρακολουθούνται προσεκτικά

 

 

και η δόση να αυξάνεται όπως

 

 

 

απαιτείται.

 

Φαρμακευτικό προϊόν

 

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου

συγχορήγηση

 

 

(%)

 

Οπιοειδή Μακράς Δράσης

 

Πρέπει να εξεταστεί το

[υποστρώματα του CYP3A4]

 

ενδεχόμενο μείωσης της δόσης

 

 

 

της οξυκωδόνης και

Οξυκωδόνη (10 mg εφάπαξ δόση)

Σε μία ανεξάρτητη δημοσιευμένη

άλλων οπιοειδών μακράς

 

 

μελέτη,

δράσης που μεταβολίζονται

 

 

Οξυκωδόνη Cmax 1,7 φορές

από το CYP3A4

 

 

Οξυκωδόνη AUC 3,6 φορές

(π.χ., υδροκωδόνη). Ενδέχεται

 

 

 

να απαιτείται συχνή

 

 

 

παρακολούθηση για

 

 

 

σχετιζόμενες με τα οπιοειδή

 

 

 

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μεθαδόνη (32-100 mg QD)

R-μεθαδόνη (δραστική) Cmax 31%

Συνιστάται η συχνή

[υπόστρωμα του CYP3A4]

R-μεθαδόνη (δραστική) AUC

παρακολούθηση για

 

 

47%

σχετιζόμενες με τη μεθαδόνη

 

 

S-μεθαδόνη Cmax 65%

ανεπιθύμητες ενέργειες και

 

 

S-μεθαδόνη AUC 103%

τοξικότητα,

 

 

συμπεριλαμβανομένης της

 

 

 

 

 

 

παράτασης του διαστήματος

 

 

 

QTc. Ενδέχεται να απαιτείται

 

 

 

μείωση της δόσης της

 

 

 

μεθαδόνης.

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη

 

 

Φάρμακα (ΜΣΑΦ)

 

 

Συνιστάται η συχνή

[υποστρώματα του CYP2C9]

 

 

 

S-Ιβουπροφαίνη Cmax 20%

παρακολούθηση για

Ιβουπροφαίνη (400 mg εφάπαξ

σχετιζόμενες με τα ΜΣΑΦ

δόση)

 

S-Ιβουπροφαίνη AUC 100%

ανεπιθύμητες ενέργειες και

 

 

 

τοξικότητα. Ενδέχεται να

Δικλοφενάκη (50 mg εφάπαξ

Δικλοφενάκη Cmax 114%

απαιτείται μείωση της δόσης

δόση)

 

των ΜΣΑΦ.

 

Δικλοφενάκη AUC 78%

 

 

 

Ομεπραζόλη (40 mg QD)

*

Ομεπραζόλη Cmax 116%

Δεν συνιστάται προσαρμογή

 

Ομεπραζόλη AUC 280%

της δόσης της βορικοναζόλης.

[αναστολέας του CYP2C19,

υπόστρωμα των CYP2C19 και

Βορικοναζόλη Cmax 15%

Κατά την έναρξη της

CYP3A4]

 

Βορικοναζόλη AUC 41%

θεραπείας με βορικοναζόλη σε

 

 

Άλλοι αναστολείς της αντλίας

ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν

 

 

ήδη ομεπραζόλη σε δόσεις των

 

 

πρωτονίων που είναι υποστρώματα

 

 

του CYP2C19 μπορεί επίσης να

40 mg ή μεγαλύτερες,

 

 

συνιστάται η μείωση της δόσης

 

 

ανασταλούν από τη βορικοναζόλη

 

 

της ομεπραζόλης κατά το

 

 

και μπορεί να οδηγήσουν σε

 

 

ήμισυ.

 

 

αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών

 

 

των φαρμακευτικών προϊόντων στο

 

 

 

πλάσμα.

 

Από του στόματος

 

Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax 36%

Συνιστάται η παρακολούθηση

Αντισυλληπτικά* [υπόστρωμα του

Αιθινυλοιστραδιόλη AUC 61%

για ανεπιθύμητες ενέργειες

CYP3A4,

 

Νοραιθιστερόνη Cmax 15%

σχετιζόμενες με τα από του

αναστολέας του CYP2C19]

Νοραιθιστερόνη AUC 53%

στόματος χορηγούμενα

Νοραιθιστερόνη/Αιθινυλοιστρα

Βορικοναζόλη Cmax 14%

αντισυλληπτικά επιπλέον

αυτών που σχετίζονται με τη

διόλη (1 mg/0,035 mg QD)

Βορικοναζόλη AUC 46%

βορικοναζόλη.

 

 

Φαρμακευτικό προϊόν

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου

συγχορήγηση

 

(%)

 

Οπιοειδή Βραχείας Δράσης

 

Πρέπει να εξεταστεί το

[υποστρώματα του CYP3A4]

 

ενδεχόμενο μείωσης της δόσης

 

 

της αλφαιντανίλης, της

Αλφαιντανίλη (20 μg/kg εφάπαξ

 

φαιντανύλης και άλλων

δόση, με συγχορηγούμενη

Σε μία ανεξάρτητη δημοσιευμένη

βραχείας δράσης οπιοειδών

ναλοξόνη)

μελέτη,

που έχουν παρόμοια δομή με

 

Αλφαιντανίλη AUC 6-φορές

την αλφαιντανίλη και

 

 

μεταβολίζονται από το

 

 

CYP3A4 (π.χ. σουφαιντανίλη).

 

Σε μία ανεξάρτητη δημοσιευμένη

Συνιστάται εκτενής και συχνή

Φαιντανύλη (5 μg/kg εφάπαξ

παρακολούθηση για

μελέτη,

δόση)

αναπνευστική καταστολή και

Φαιντανύλη AUC 1,34-φορές

 

 

άλλες σχετιζόμενες με τα

 

 

οπιοειδή ανεπιθύμητες

 

 

ενέργειες.

 

 

 

Στατίνες (π.χ., λοβαστατίνη)

Παρότι δεν μελετήθηκε κλινικά, η

Πρέπει να εξεταστεί το

[υποστρώματα του CYP3A4]

βορικοναζόλη είναι πιθανό να

ενδεχόμενο μείωσης της δόσης

 

αυξήσει της συγκεντρώσεις στο

των στατίνων.

 

πλάσμα των στατίνων, οι οποίες

 

 

μεταβολίζονται από το CYP3A4 και

 

 

αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει

 

 

σε ραβδομυόλυση.

 

Σουλφονυλουρίες (π.χ.,

Παρότι δεν μελετήθηκε, η

Συνιστάται η προσεκτική

τολβουταμίδη, γλιπιζίδη και

βορικοναζόλη πιθανόν να αυξήσει

παρακολούθηση των επιπέδων

γλιβουρίδη)

τις συγκεντρώσεις των

γλυκόζης στο αίμα. Πρέπει να

[υποστρώματα του CYP2C9]

σουλφονυλουριών στο πλάσμα και

εξεταστεί το ενδεχόμενο

 

να προκαλέσει υπογλυκαιμία.

μείωσης της δόσης των

 

 

σουλφονυλουριών.

Αλκαλοειδή της Vinca (π.χ.

Παρότι δεν μελετήθηκε, η

Πρέπει να εξεταστεί το

βινκριστίνη και βινμπλαστίνη)

βορικοναζόλη πιθανόν να αυξήσει

ενδεχόμενο μείωσης της δόσης

[υποστρώματα του CYP3A4]

τις συγκεντρώσεις των αλκαλοειδώντων

αλκαλοειδών της vinca.

 

της Vinca στο πλάσμα και να

 

 

οδηγήσει σε νευροτοξικότητα.

 

 

 

 

Άλλοι Αναστολείς της HIV

Δεν έχει μελετηθεί κλινικά. In vitro

Προσεκτική παρακολούθηση

Πρωτεάσης (π.χ., σακουϊναβίρη,

μελέτες δείχνουν ότι η

για εμφάνιση φαρμακευτικής

αμπρεναβίρη και νελφιναβίρη)*

βορικοναζόλη μπορεί να

τοξικότητας και/ή έλλειψης

[υποστρώματα και αναστολείς του

αναστείλει το μεταβολισμό των

αποτελεσματικότητας, και

CYP3A4]

αναστολέων της HIV πρωτεάσης

προσαρμογή της δόσης

και ο μεταβολισμός της

ενδέχεται να απαιτείται.

 

 

βορικοναζόλης μπορεί επίσης να

 

 

ανασταλεί από τους αναστολείς της

 

 

HIV πρωτεάσης.

 

Φαρμακευτικό προϊόν

Αλληλεπίδραση

Συστάσεις σχετικά με την

[Μηχανισμός αλληλεπίδρασης]

Αλλαγές γεωμετρικού μέσου όρου

συγχορήγηση

 

(%)

 

Άλλοι Μη-Νουκλεοσιδικοί

Δεν μελετήθηκαν κλινικά. In vitro

Προσεκτική παρακολούθηση

Αναστολείς της Αντίστροφης

μελέτες δείχνουν ότι ο

για εμφάνιση φαρμακευτικής

Μεταγραφάσης (NNRTIs) (π.χ.,

μεταβολισμός της βορικοναζόλης

τοξικότητας και/ή έλλειψης

ντελαβιρδίνη, νεβιραπίνη)*

μπορεί να ανασταλεί από τους

αποτελεσματικότητας, και

[υποστρώματα , αναστολείς του

NNRTIs και η βορικοναζόλη μπορείπροσαρμογή της δόσης

να αναστείλει τον μεταβολισμό των ενδέχεται να απαιτείται.

CYP3A4 ή επαγωγείς του CYP450]

 

NNRTIs. Τα ευρήματα σχετικά με

 

 

την επίδραση της εφαβιρένζης στη

 

 

βορικοναζόλη υποδεικνύουν ότι ο

 

 

μεταβολισμός της βορικοναζόλης

 

 

μπορεί να επαχθεί από έναν

 

 

NNRTI.

 

 

 

 

Σιμετιδίνη (400 mg BID)

Βορικοναζόλη Cmax 18%

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

[μη ειδικός αναστολέας του

Βορικοναζόλη AUC 23%

 

CYP450 και αυξάνει το γαστρικό

 

 

pH]

 

 

Διγοξίνη (0,25 mg QD)

Διγοξίνη Cmax

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

[υπόστρωμα της P-gp]

Διγοξίνη AUC ↔

 

Ινδιναβίρη (800 mg TID)

Ινδιναβίρη Cmax

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

[αναστολέας και υπόστρωμα του

Ινδιναβίρη AUC ↔

 

CYP3A4]

Βορικοναζόλη Cmax

 

 

Βορικοναζόλη AUC ↔

 

Αντιβιοτικά μακρολίδια

Βορικοναζόλη Cmax και AUC ↔

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

Ερυθρομυκίνη (1 g BID)

Βορικοναζόλη Cmax και AUC ↔

Η επίδραση της βορικοναζόλης είτε

 

[αναστολέας του CYP3A4]

στην ερυθρομυκίνη είτε στην

 

Αζιθρομυκίνη (500 mg QD)

αζιθρομυκίνη δεν είναι γνωστή.

 

 

 

 

 

 

Μυκοφαινολικό οξύ (1 g εφάπαξ

Μυκοφαινολικό οξύ Cmax

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

δόση)

Μυκοφαινολικό οξύ AUCt

 

[υπόστρωμα της UDP-

 

 

γλυκουρόνυλ τρανσφεράσης]

 

 

Πρεδνιζολόνη (60 mg εφάπαξ

Πρεδνιζολόνη Cmax 11%

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

δόση)

Πρεδνιζολόνη AUC 34%

 

[υπόστρωμα του CYP3A4]

 

 

Ρανιτιδίνη (150 mg BID)

Βορικοναζόλη Cmax και AUCt

Χωρίς προσαρμογή της δόσης

[αυξάνει το γαστρικό pH]

 

 

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για τη χρήση της βορικοναζόλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Το Voriconazole Hikma δεν πρέπει να χορηγείται κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη για τη μητέρα εμφανώς υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πάντοτε αποτελεσματικά μέτρα

αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θηλασμός Η απέκκριση της βορικοναζόλης στο μητρικό γάλα δεν έχει μελετηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να

σταματά με την έναρξη της θεραπείας με το Voriconazole Hikma.

Γονιμότητα Σε μία μελέτη σε πειραματόζωα, δεν καταδείχτηκε διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς και

θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Voriconazole Hikma έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Μπορεί να προκαλέσει παροδικές και αναστρέψιμες διαταραχές της όρασης, που συμπεριλαμβάνουν θάμβο όρασης, διαφοροποιημένη/αυξημένη οπτική αντίληψη ή/και φωτοφοβία. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν εργασίες που μπορεί να αποβούν επικίνδυνες, όπως η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων, όταν αισθάνονται τέτοια συμπτώματα.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Το προφίλ ασφαλείας της βορικοναζόλης σε ενήλικες βασίζεται σε μια ολοκληρωμένη βάση

δεδομένων ασφάλειας σε πάνω από 2.000 άτομα (περιλαμβανομένων 1.603 ενήλικων ασθενών σε θεραπευτικές μελέτες) και επιπλέον 270 ενήλικες σε μελέτες προφύλαξης). Αυτή αντιπροσωπεύει ένα ετερογενή πληθυσμό, ο οποίος περιλαμβάνει ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, ασθενείς προσβεβλημένους από HIV με οισοφαγική καντιντίαση και ανθεκτικές μυκητιασικές λοιμώξεις, μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με καντινταιμία ή ασπεργίλλωση και υγιείς εθελοντές.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οπτική βλάβη, πυρεξία, εξάνθημα, έμετος, ναυτία, διάρροια, κεφαλαλγία, περιφερικό οίδημα, μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, αναπνευστική δυσχέρεια και κοιλιακό άλγος.

Η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά ήπιου έως μέτριου βαθμού. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές όταν τα δεδομένα ασφαλείας αναλύθηκαν ανά ηλικία, φυλή ή φύλο.

Ταξινόμηση ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Στον πίνακα που ακολουθεί, λόγω του ότι οι περισσότερες μελέτες ήταν ανοικτού σχεδιασμού,

αναφέρονται ταξινομημένες όλες οι αιτιολογικά σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες και οι κατηγορίες συχνότητάς τους σε 1.873 ενήλικες από συγκεντρωμένες (pooled) θεραπευτικές (1.603) μελέτες και μελέτες προφύλαξης (270), κατά οργανικό σύστημα.

Οι κατηγορίες συχνότητας εκφράζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε άτομα που λάμβαναν βορικοναζόλη:

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη

οργανικό

≥ 1/10

≥ 1/100

≥1/1.000 έως

≥1/10.000 έως

γνωστή

σύστημα

 

έως < 1/10

<1/100

<1/1.000

συχνότητα

 

 

 

 

 

(δεν

 

 

 

 

 

μπορεί να

 

 

 

 

 

εκτιμηθεί

 

 

 

 

 

με βάση τα

 

 

 

 

 

διαθέσιμα

 

 

 

 

 

δεδομένα)

Λοιμώξεις και

 

παραρρινοκολπίτιδα

ψευδομεβρανώδης

 

 

παρασιτώσεις

 

 

κολίτιδα

 

 

 

 

 

 

 

 

Νεοπλάσματα

 

 

 

 

καρκίνωμα

καλοήθη,

 

 

 

 

από

κακοήθη και μη

 

 

 

 

πλακώδες

καθορισμένα

 

 

 

 

επιθήλιο*

(περιλαμβάνο-

 

 

 

 

 

νται κύστεις και

 

 

 

 

 

πολύποδες)

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

ακοκκιοκυτταραιμία1,

ανεπάρκεια μυελού

διάχυτη

 

αιμοποιητικού

 

πανκυτταροπενία,

των οστών,

ενδαγγειακή

 

και του

 

θρομβοπενία2,

λεμφαδενοπάθεια,

πήξη

 

λεμφικού

 

λευκοπενία, αναιμία

ηωσινοφιλία

 

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

υπερευαισθησία

αναφυλακτοει-

 

ανοσοποιητικού

 

 

 

δής αντίδραση

 

συστήματος

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

 

 

επινεφριδιακή

υπερθυρεοειδι-

 

ενδοκρινικού

 

 

ανεπάρκεια,

σμός

 

συστήματος

 

 

υποθυρεοειδισμός

 

 

Διαταραχές του

περιφερικό

υπογλυκαιμία,

 

 

 

μεταβολισμού

οίδημα

υποκαλιαιμία,

 

 

 

και της θρέψης

 

υπονατριαιμία

 

 

 

Ψυχιατρικές

 

κατάθλιψη,

 

 

 

διαταραχές

 

ψευδαισθήσεις, άγχος,

 

 

 

 

 

αϋπνία, διέγερση,

 

 

 

 

 

συγχυτική κατάσταση

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

κεφαλαλγία

σπασμός, συγκοπή,

εγκεφαλικό οίδημα,

ηπατική

 

νευρικού

 

τρόμος, υπερτονία3,

εγκεφαλοπάθεια4,

εγκεφαλοπά-

 

συστήματος

 

παραισθησία, υπνηλία,

εξωπυραμιδική

θεια,

 

 

 

ζάλη

διαταραχή5,

σύνδρομο

 

 

 

 

περιφερική

Guillain-Barre,

 

 

 

 

νευροπάθεια,

νυσταγμός

 

 

 

 

αταξία,

 

 

 

 

 

υπαισθησία,

 

 

 

 

 

δυσγευσία

 

 

Οφθαλμικές

οπτική βλάβη6

αιμορραγία του

διαταραχή του

ατροφία

 

διαταραχές

 

αμφιβληστροειδούς

οπτικού νεύρου7,

οπτικού

 

 

 

 

οίδημα της οπτικής

νεύρου,

 

 

 

 

θηλής8, κρίση

θολερότητα

 

 

 

 

περιστροφής

του

 

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη

οργανικό

≥ 1/10

≥ 1/100

≥1/1.000 έως

≥1/10.000 έως

γνωστή

σύστημα

 

έως < 1/10

<1/100

<1/1.000

συχνότητα

 

 

 

 

 

(δεν

 

 

 

 

 

μπορεί να

 

 

 

 

 

εκτιμηθεί

 

 

 

 

 

με βάση τα

 

 

 

 

 

διαθέσιμα

 

 

 

 

 

δεδομένα)

 

 

 

οφθαλμικών

κερατοειδούς

 

 

 

 

βολβών, διπλωπία,

 

 

 

 

 

σκληρίτιδα,

 

 

 

 

 

βλεφαρίτιδα

 

 

Διαταραχές του

 

 

υποακοΐα, ίλιγγος,

 

 

ωτός και του

 

 

εμβοές

 

 

λαβυρίνθου

 

 

 

 

 

Καρδιακές

 

υπερκοιλιακή

κοιλιακή

κοιλιακή

 

διαταραχές

 

αρρυθμία, ταχυκαρδία,

μαρμαρυγή,

ταχυκαρδία

 

 

 

βραδυκαρδία

κοιλιακές έκτακτες

δίκην ριπιδίου

 

 

 

 

συστολές, κοιλιακή

(torsades de

 

 

 

 

ταχυκαρδία,

pointes),

 

 

 

 

ηλεκτροκαρδιο-

πλήρης

 

 

 

 

γραφικό διάστημα

κολποκοιλια-

 

 

 

 

QT παρατεταμένο,

κός

 

 

 

 

υπερκοιλιακή

αποκλεισμός,

 

 

 

 

ταχυκαρδία

σκελικός

 

 

 

 

 

αποκλεισμός,

 

 

 

 

 

κομβικός

 

 

 

 

 

ρυθμός

 

Αγγειακές

 

υπόταση, φλεβίτιδα

θρομβοφλεβίτιδα,

 

 

διαταραχές

 

 

λεμφαγγειίτιδα

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

αναπνευστική

σύνδρομο οξείας

 

 

 

αναπνευστικού

δυσχέρεια9

αναπνευστικής

 

 

 

συστήματος,

 

δυσχέρειας,

 

 

 

του θώρακα και

 

πνευμονικό οίδημα

 

 

 

του

 

 

 

 

 

μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

διάρροια,

χειλίτιδα, δυσπεψία,

περιτονίτιδα,

 

 

γαστρεντερικού

έμετος,

δυσκοιλιότητα,

παγκρεατίτιδα,

 

 

συστήματος

κοιλιακό

ουλίτιδα

διογκωμένη

 

 

 

άλγος, ναυτία

 

γλώσσα,

 

 

 

 

 

δωδεκαδακτυλίτι-

 

 

 

 

 

δα,

 

 

 

 

 

γαστρεντερίτιδα,

 

 

 

 

 

γλωσσίτιδα

 

 

Διαταραχές του

δοκιμασία

ίκτερος, ίκτερος

ηπατική

 

 

ήπατος και των

ηπατικής

χολοστατικός,

ανεπάρκεια,

 

 

χοληφόρων

λειτουργίας μη

ηπατίτιδα10

ηπατομεγαλία,

 

 

 

φυσιολογική

 

χολοκυστίτιδα,

 

 

 

 

 

χολολιθίαση

 

 

Διαταραχές του

εξάνθημα

δερματίτιδα

σύνδρομο Stevens-

τοξική

δερματικός

δέρματος και

 

αποφολιδωτική,

Johnson,

επιδερμική

ερυθημα-

του υποδόριου

 

αλωπεκία, εξάνθημα

φωτοτοξικότητα,

νεκρόλυση,

τώδης

ιστού

 

κηλιδοβλατιδώδες,

πορφύρα, κνίδωση,

αγγειοοίδημα,

λύκος*,

 

 

κνησμός, ερύθημα

αλλεργική

ακτινική

εφηλίδες*,

Κατηγορία/

Πολύ συχνές

Συχνές

Όχι συχνές

Σπάνιες

Μη

οργανικό

≥ 1/10

≥ 1/100

≥1/1.000 έως

≥1/10.000 έως

γνωστή

σύστημα

 

έως < 1/10

<1/100

<1/1.000

συχνότητα

 

 

 

 

 

(δεν

 

 

 

 

 

μπορεί να

 

 

 

 

 

εκτιμηθεί

 

 

 

 

 

με βάση τα

 

 

 

 

 

διαθέσιμα

 

 

 

 

 

δεδομένα)

 

 

 

δερματίτιδα,

κεράτωση*,

φακίδες*

 

 

 

εξάνθημα

ψευδοπορφυ-

 

 

 

 

βλατιδώδες,

ρία,

 

 

 

 

εξάνθημα

πολύμορφο

 

 

 

 

κηλιδώδες, έκζεμα

ερύθημα,

 

 

 

 

 

ψωρίαση,

 

 

 

 

 

φαρμακευτικό

 

 

 

 

 

εξάνθημα

 

Διαταραχές του

 

οσφυαλγία

αρθρίτιδα

 

περιοστί-

μυοσκελετικού

 

 

 

 

τιδα*

συστήματος και

 

 

 

 

 

του συνδετικού

 

 

 

 

 

ιστού

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές των

 

οξεία νεφρική

νέκρωση νεφρικών

 

 

νεφρών και των

 

ανεπάρκεια,

σωληναρίων,

 

 

ουροφόρων

 

αιματουρία

πρωτεϊνουρία,

 

 

οδών

 

 

νεφρίτιδα

 

 

Γενικές

πυρεξία

θωρακικό άλγος,

αντίδραση στο

 

 

διαταραχές και

 

οίδημα προσώπου11,

σημείο έγχυσης,

 

 

καταστάσεις της

 

εξασθένιση, ρίγη

γριπώδης συνδρομή

 

 

οδού χορήγησης

 

 

 

 

 

Παρακλινικές

 

αυξημένη κρεατινίνη

αυξημένη ουρία

 

 

εξετάσεις

 

αίματος

αίματος, αυξημένη

 

 

 

 

 

χοληστερόλη

 

 

 

 

 

αίματος

 

 

*Ανεπιθύμητη ενέργεια στο φάρμακο που αναγνωρίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

1Περιλαμβάνει εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενία.

2Περιλαμβάνει άνοση θρομβοπενική πορφύρα.

3Περιλαμβάνει αυχενική δυσκαμψία και τετανία.

4Περιλαμβάνει υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια και μεταβολική εγκεφαλοπάθεια.

5Περιλαμβάνει ακαθησία και παρκινσονισμό.

6Βλέπε την παράγραφο «Οπτικές βλάβες» στην ενότητα 4.8.

7Έχει αναφερθεί παρατεταμένη οπτική νευρίτιδα μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Βλέπε παράγραφο 4.4.

8Βλέπε παράγραφο 4.4.

9Περιλαμβάνει δύσπνοια και δύσπνοια στην κόπωση.

10Περιλαμβάνει φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη, τοξική ηπατίτιδα, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατοτοξικότητα.

11 Περιλαμβάνει περικογχικό οίδημα, οίδημα των χειλιών και οίδημα του στόματος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οπτικές βλάβες

Σε κλινικές μελέτες, οι οπτικές βλάβες (visual impairments) (περιλαμβάνεται θαμπή όραση, φωτοφοβία, πρασινοψία, χρωματοψία, αχρωματοψία, κυανοψία, οφθαλμική διαταραχή, όραση δίκην φωτοστεφάνου, νυκταλωπία, όραση κατά την οποία τα αντικείμενα φαίνονται ταλαντευόμενα, φωτοψία, σκότωμα με σπινθηρισμό, μείωση οπτικής οξύτητας, λάμπον βλέμμα, έλλειμμα στα οπτικά πεδία, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος και ξανθοψία) με τη βορικοναζόλη ήταν πολύ συχνές. Αυτές οι οπτικές βλάβες ήταν παροδικές και πλήρως αναστρέψιμες, με την πλειονότητά τους να

ανατάσσεται αυτόματα μέσα σε 60 λεπτά και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μακροχρόνιες οπτικές επιδράσεις. Υπήρχαν δεδομένα εξασθένησης με επαναλαμβανόμενες δόσεις βορικοναζόλης. Οι οπτικές βλάβες ήταν γενικά ήπιες, σπανίως οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας και δεν συσχετίσθηκαν με μακροχρόνιες συνέπειες. Οι οπτικές βλάβες μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και/ή υψηλότερες δόσεις.

Ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος, παρόλο που το σημείο δράσης είναι πολύ πιθανόν να βρίσκεται μέσα στον αμφιβληστροειδή. Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές η οποία ερευνούσε τον αντίκτυπο της βορικοναζόλης στην λειτουργία του αμφιβληστροειδούς, η βορικοναζόλη προκάλεσε μείωση στο εύρος της μορφής των κυμάτων στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα (ERG). Το ERG μετρά τα ηλεκτρικά δυναμικά στον αμφιβληστροειδή. Οι μεταβολές στο ERG δεν επιδεινώνονταν στη διάρκεια των 29 ημερών θεραπείας και ήταν πλήρως ανατάξιμες με τη διακοπή της βορικοναζόλης.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος για παρατεταμένες οπτικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).

Δερματολογικές αντιδράσεις

Οι δερματολογικές αντιδράσεις ήταν πολύ συχνές σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με βορικοναζόλη σε κλινικές μελέτες, αλλά αυτοί οι ασθενείς είχαν σοβαρά υποκείμενα νοσήματα και λάμβαναν ταυτόχρονα πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα. Η πλειονότητα των εξανθημάτων ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι ασθενείς ανέπτυξαν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, κατά τη διάρκεια θεραπείας με βορικοναζόλη, που συμπεριλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson (όχι συχνή), την τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σπάνια) και το πολύμορφο ερύθημα (σπάνια).

Αν οι ασθενείς αναπτύξουν εξάνθημα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να διακόπτεται η χορήγηση Voriconazole Hikma, αν οι βλάβες επιδεινωθούν. Έχουν αναφερθεί δερματικές αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, όπως εφηλίδες, φακίδες και ακτινική κεράτωση, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν υπάρξει αναφορές για καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με βορικοναζόλη για μεγάλες χρονικές περιόδους. Ο μηχανισμός δεν έχει εξακριβωθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας

Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης αυξήσεων στις τρανσαμινάσες >3 x ULN (χωρίς να αποτελεί απαραίτητα ανεπιθύμητη ενέργεια), στη διάρκεια του κλινικού προγράμματος της βορικοναζόλης, ήταν 18% (319/1.768) σε ενήλικες και 25,8% (73/283) σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν βορικοναζόλη σε συγκεντρωμένη (pooled) θεραπευτική και προφυλακτική χρήση. Οι διαταραχές των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και/ή υψηλότερες δόσεις. Η πλειονότητα των διαταραχών των ηπατικών δοκιμασιών είτε ανατάχθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς να γίνει προσαρμογή της δόσης, είτε μετά από προσαρμογή της δόσης, συμπεριλαμβανομένης και της διακοπής της θεραπείας.

Η βορικοναζόλη έχει συσχετισθεί με περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής τοξικότητας σε ασθενείς με άλλα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα. Αυτή συμπεριλαμβάνει περιπτώσεις ίκτερου, ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας που οδήγησαν στο θάνατο (βλ. παράγραφο 4.4).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Κατά τη διάρκεια της έγχυσης της ενδοφλέβιας μορφής της βορικοναζόλης σε υγιείς εθελοντές, έχουν συμβεί αντιδράσεις αναφυλακτοειδούς τύπου, που συμπεριλαμβάνουν έξαψη, πυρετό, εφίδρωση, ταχυκαρδία, αίσθημα συσφίξεως στο θώρακα, δύσπνοια, λιποθυμική τάση, ναυτία, κνησμό και εξάνθημα. Τα συμπτώματα εμφανίστηκαν αμέσως με την έναρξη της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Προφύλαξη

Σε μια ανοικτή, συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη για τη σύγκριση της βορικοναζόλης και της ιτρακοναζόλης ως πρωτογενή προφύλαξη σε ενήλικες και εφήβους λήπτες αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) χωρίς προηγούμενη αποδεδειγμένη ή πιθανή διηθητική

μυκητιασική λοίμωξη (IFI), αναφέρθηκε οριστική διακοπή της βορικοναζόλης λόγω ΑΕ στο 39,3% των ασθενών έναντι 39,6% των ασθενών στο σκέλος της ιτρακοναζόλης. Οι ηπατικές ΑΕ που προέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε οριστική διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης σε 50 ασθενείς (21,4%) που έλαβαν θεραπεία με βορικοναζόλη και σε 18 ασθενείς (7,1%) που έλαβαν θεραπεία με ιτρακοναζόλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της βορικοναζόλης μελετήθηκε σε 288 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών (169) και 12 έως <18 ετών (119), οι οποίοι έλαβαν βορικοναζόλη για προφυλακτική (183) και θεραπευτική χρήση (105) σε κλινικές μελέτες. Η ασφάλεια της βορικοναζόλης διερευνήθηκε επίσης σε 158 επιπλέον παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών σε προγράμματα παρηγορητικής χρήσης. Συνολικά, το προφίλ ασφαλείας της βορικοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Ωστόσο, παρατηρήθηκε τάση για υψηλότερη συχνότητα αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων, οι οποίες αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς συγκριτικά με τους ενήλικες (14,2% αύξηση τρανσαμινασών σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με 5,3% σε ενήλικες). Τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά υποδεικνύουν ότι μπορεί να υπάρχουν περισσότερα περιστατικά δερματικών αντιδράσεων (ειδικά ερύθημα) στον παιδιατρικό πληθυσμό σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε 22 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών, οι οποίοι έλαβαν βορικοναζόλη σε προγράμματα παρηγορητικής χρήσης, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν (για τις οποίες δεν μπορεί να αποκλεισθεί η συσχέτισή τους με τη βορικοναζόλη): αντίδραση φωτοευαισθησίας (1), αρρυθμία (1), παγκρεατίτιδα (1), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (1), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (1), εξάνθημα (1) και οίδημα της οπτικής θηλής (1). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Στις κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν τρεις περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας. Όλες συνέβησαν σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν έως και πέντε φορές τη συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση βορικοναζόλης. Έχει αναφερθεί μια μόνο ανεπιθύμητη ενέργεια ανάπτυξης φωτοφοβίας διάρκειας 10 λεπτών.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη βορικοναζόλη.

Η βορικοναζόλη αιμοδιυλίζεται με μια κάθαρση της τάξης των 121 ml/min. O φορέας της ενδοφλέβιας μορφής SBECD, αιμοδιυλίζεται με μια κάθαρση της τάξης των 55 ml/min. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η αιμοκάθαρση μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση της βορικοναζόλης και του SBECD από τον οργανισμό.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση – Παράγωγα τριαζολίου, Κωδικός ATC: J02A C03

Τρόπος δράσης Η βορικοναζόλη είναι ένας αντιμυκητιασικός παράγοντας τριαζόλης. Ο κύριος τρόπος δράσης της

βορικοναζόλης είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 απομεθυλίωσης της 14α-

λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στο μύκητα. Η συσσώρευση των 14α-μεθυλ στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της βορικοναζόλης. Έχει βρεθεί ότι η βορικοναζόλη είναι περισσότερο εκλεκτική στα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος Ρ450 των μυκήτων, απ’ ότι στα διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος Ρ450 των θηλαστικών.

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Σε 10 θεραπευτικές μελέτες, η διάμεση τιμή των μέσων και των μέγιστων συγκεντρώσεων στο

πλάσμα των ατόμων στις μελέτες αυτές ήταν 2425 ng/ml (το εύρος των τιμών μεταξύ 25% και 75% ήταν 1193 έως 4380 ng/ml) και 3742 ng/ml (το εύρος των τιμών μεταξύ 25% και 75% ήταν 2027 έως 6302 ng/ml), αντίστοιχα. Δεν βρέθηκε κάποια θετική συσχέτιση μεταξύ της μέσης, της μέγιστης ή της ελάχιστης συγκέντρωσης της βορικοναζόλης στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας σε θεραπευτικές μελέτες και αυτή η σχέση δεν έχει διερευνηθεί σε μελέτες προφύλαξης.

Φαρμακοκινητικές-Φαρμακοδυναμικές αναλύσεις των δεδομένων κλινικών μελετών έδειξαν θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της βορικοναζόλης στο πλάσμα και τόσο των ανωμαλιών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας όσο και των οπτικών διαταραχών. Οι προσαρμογές της δόσης σε μελέτες προφύλαξης δεν έχουν διερευνηθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η βορικοναζόλη παρουσιάζει in vitro ένα ευρύ φάσμα αντιμυκητιασικής δράσης, με αντιμυκητιασική ισχύ έναντι ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένης της ανθεκτικής στη φλουκοναζόλη C. krusei και ανθεκτικών στελεχών των C. glabrata και C. albicans) και μυκητοκτόνο δράση έναντι όλων των ειδών Aspergillus που μελετήθηκαν. Επιπροσθέτως, η βορικοναζόλη παρουσιάζει in vitro μυκητοκτόνο δράση έναντι αναδυόμενων παθογόνων μυκήτων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων, όπως Scedosporium ή Fusarium, που παρουσιάζουν μειωμένη ευαισθησία στους υπάρχοντες αντιμυκητιασικούς παράγοντες.

Κλινική αποτελεσματικότητα, η οποία ορίζεται ως μερική ή πλήρης ανταπόκριση, έχει αποδειχθεί για είδη Aspergillus, συμπεριλαμβανομένων των A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, Α. niger, A. nidulans, είδη Candida, συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis και περιορισμένων αριθμών των C. dubliniensis, C.inconspicua και C. guilliermondii, είδη Scedosporium, συμπεριλαμβανομένων των S. apiospermum, S. prolificans και είδη Fusarium.

Άλλες θεραπευθείσες μυκητιασικές λοιμώξεις (συχνά με είτε μερική ή πλήρη ανταπόκριση) συμπεριελάμβαναν μεμονωμένες περιπτώσεις ειδών Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, ειδών Cladosporium, Cocciodiodes immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, ειδών Penicillium, συμπεριλαμβανομένου του P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis και ειδών Trichosporon,

συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων από το T. beigelii.

Έχει παρατηρηθεί in vitro δραστικότητα έναντι κλινικά απομονωθέντων στελεχών ειδών Acremonium, ειδών Alternaria, ειδών Bipolaris, ειδών Cladophialophora και Histoplasma capsulatum, με τα περισσότερα στελέχη να αναστέλλονται σε συγκεντρώσεις βορικοναζόλης εύρους από 0,05 έως 2 μg/ml.

Έχει εμφανιστεί in vitro δραστικότητα στα ακόλουθα παθογόνα, αλλά η κλινική της σημασία είναι άγνωστη: είδη Curvularia και είδη Sporothrix.

Κριτήρια ευαισθησίας Δείγματα για καλλιέργειες μυκήτων και άλλες σχετικές εργαστηριακές εξετάσεις (ορολογικές,

ιστοπαθολογικές) πρέπει να λαμβάνονται πριν από τη θεραπεία, για να απομονωθούν και να ταυτοποιηθούν οι αιτιολογικώς υπεύθυνοι μικροοργανισμοί. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινά πριν γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, όμως, όταν τα αποτελέσματα γίνουν γνωστά, η αντιμυκητιασική θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.

Τα είδη τα οποία ευθύνονται συχνότερα για την πρόκληση λοιμώξεων στους ανθρώπους περιλαμβάνουν C. albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C. glabrata, C. krusei, εκ των οποίων όλα συνήθως εμφανίζουν ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) μικρότερες του 1 mg/L για τη βορικοναζόλη.

Ωστόσο, η in vitro δραστηριότητα της βορικοναζόλης έναντι των ειδών Candida δεν είναι ομοιόμορφη. Πιο συγκεκριμένα για τη C.glabrata, οι MICs της βορικοναζόλης για τα απομονωθέντα ανθεκτικά στελέχη στη φλουκοναζόλη, είναι αναλογικά υψηλότερες από εκείνες για τα απομονωθέντα ευαίσθητα στελέχη στη φλουκοναζόλη. Συνεπώς, πρέπει να καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να ταυτοποιηθεί η Candida σε επίπεδο είδους. Εάν είναι διαθέσιμος έλεγχος για την αντιμυκητιασική ευαισθησία, τα αποτελέσματα των MICs μπορούν να αξιολογηθούν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ευαισθησίας, όπως έχουν καθοριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST Κριτήρια ευαισθησίας

Είδη Candida

MIC όριο ευαισθησίας (mg/L)

 

≤S (Ευαίσθητο)

>R (Ανθεκτικό)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ανεπαρκή στοιχεία

 

Candida krusei3

Ανεπαρκή στοιχεία

 

Άλλα είδη Candida4

Ανεπαρκή στοιχεία

 

1Στελέχη με τιμές MIC πάνω από το όριο Ευαίσθητου (S) είναι σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Οι έλεγχοι ταυτοποίησης και αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε οποιοδήποτε τέτοιο απομονωθέν στέλεχος πρέπει να επαναληφθούν και εάν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί το απομονωθέν στέλεχος αποστέλλεται σε εργαστήριο αναφοράς.

2Σε κλινικές μελέτες, η ανταπόκριση στη βορικοναζόλη, σε ασθενείς με λοιμώξεις

C.glabrata ήταν 21% χαμηλότερη συγκριτικά με C. albicans, C.parapsilosis και

C.tropicalis. Ωστόσο, αυτή η μειωμένη ανταπόκριση δε συσχετίστηκε με αυξημένες MICs.

3Σε κλινικές μελέτες, η ανταπόκριση στη βορικοναζόλη σε λοιμώξεις C.krusei ήταν παρόμοια με τη C. albicans, C.parapsilosis και C. tropicalis. Ωστόσο, δεδομένου ότι υπήρχαν μόνο 9 περιπτώσεις διαθέσιμες για τη EUCAST ανάλυση, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία, ώστε να οριστούν κλινικά όρια ευαισθησίας για το C. krusei.

4Η EUCAST δεν έχει αποφασίσει τα όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με είδη, για τη βορικοναζόλη.

Κλινική εμπειρία Σε αυτή την παράγραφο η επιτυχής έκβαση ορίζεται ως μερική ή πλήρης ανταπόκριση.

Λοιμώξεις από Ασπέργιλλο - αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ασπεργίλλωση και κακή πρόγνωση Η βορικοναζόλη έχει in vitro μυκητοκτόνο δραστικότητα έναντι ειδών Aspergillus. Η αποτελεσματικότητα και το όφελος επιβίωσης της βορικοναζόλης έναντι της συμβατικής αμφοτερικίνης Β στην αρχική θεραπεία της οξείας εν τω βάθει ασπεργίλλωσης καταδείχτηκε σε μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη σε 277 ανοσοκατασταλμένους ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά για 12 εβδομάδες. Η βορικοναζόλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως με μία δόση εφόδου των 6 mg/kg κάθε 12 ώρες για τις πρώτες 24 ώρες ακολουθούμενη από μία δόση συντήρησης των 4 mg/kg κάθε 12 ώρες για ελάχιστη διάρκεια θεραπείας 7 ημερών. Μπορούσε τότε

να γίνει μετάβαση στην από του στόματος μορφή με δόση τα 200 mg κάθε 12 ώρες. Η μέση διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας (διάμεση τιμή) με βορικοναζόλη ήταν 10 ημέρες (εύρος 2-85 ημέρες). Μετά την ενδοφλέβια θεραπεία με βορικοναζόλη, η μέση διάρκεια της από του στόματος θεραπείας (διάμεση τιμή) με βορικοναζόλη ήταν 76 ημέρες (εύρος 2-232 ημέρες).

Παρατηρήθηκε μια ικανοποιητική ολική ανταπόκριση (πλήρης ή μερική υποχώρηση όλων των αποδιδόμενων συμπτωμάτων, σημείων, ακτινογραφικών/βρογχοσκοπικών διαταραχών που ήταν παρόντα στον αρχικό έλεγχο) στο 53 % των ασθενών που έλαβαν βορικοναζόλη, συγκριτικά με το 31% των ασθενών που έλαβαν το συγκρινόμενο φάρμακο. Ο λόγος επιβίωσης 84 ημερών για τη βορικοναζόλη ήταν υψηλότερος με στατιστική σημαντικότητα σε σχέση με αυτόν του συγκριτικού φαρμάκου και ένα κλινικό και στατιστικά σημαντικό όφελος παρατηρήθηκε υπέρ της βορικοναζόλης τόσο ως προς τον χρόνο μέχρι την επέλευση θανάτου όσο ως προς το χρόνο διακοπής λόγω τοξικότητας.

Η μελέτη αυτή επιβεβαίωσε τα ευρήματα από μία προγενέστερη, προοπτικά σχεδιασμένη μελέτη όπου υπήρχε θετική έκβαση σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για κακή πρόγνωση, συμπεριλαμβανομένης της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή και, ειδικότερα, εγκεφαλικών λοιμώξεων (συνήθως σχετιζόμενες με σχεδόν 100% θνητότητα).

Οι μελέτες έχουν συμπεριλάβει εγκεφαλική, των παραρρινίων κόλπων, πνευμονική και διάχυτη ασπεργίλλωση σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού των οστών και συμπαγών οργάνων, αιματολογικές κακοήθειες, καρκίνο και AIDS.

Καντινταιμία σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς Η αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης σε σύγκριση με το δοσολογικό σχήμα αμφοτερικίνης Β

ακολουθούμενη από φλουκοναζόλη ως πρωταρχική θεραπεία της καντινταιμίας αποδείχθηκε σε μία ανοικτή συγκριτική μελέτη. Τριακόσιοι εβδομήντα μη ουδετεροπενικοί ασθενείς (ηλικίας άνω των 12 ετών) με διαπιστωμένη καντινταιμία συμπεριελήφθησαν στη μελέτη, 248 από τους οποίους έλαβαν θεραπεία με βορικοναζόλη. Εννέα άτομα από την ομάδα της βορικοναζόλης και 5 από την ομάδα της αμφοτερικίνης Β ακολουθούμενης από φλουκοναζόλη είχαν επίσης μυκητολογικά αποδεδειγμένη λοίμωξη σε εν τω βάθει ιστό. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια αποκλείσθηκαν από αυτή τη μελέτη. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 15 ημέρες και στα δύο θεραπευτικά σκέλη της μελέτης. Στην αρχική ανάλυση, η επιτυχής ανταπόκριση, όπως εκτιμήθηκε από την Επιτροπή Ελέγχου Δεδομένων, τυφλοποιημένη ως προς το φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης, ορίστηκε ως η αποδρομή/βελτίωση σε όλα τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης με εκρίζωση της Candida από το αίμα και τις επιμολυσμένες εστίες του εν τω βάθει ιστού 12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (ΤΘ). Ασθενείς οι οποίοι δεν εκτιμήθηκαν 12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας υπολογίσθηκαν ως ανεπιτυχείς ανταποκρίσεις. Σε αυτή την ανάλυση, επιτυχής ανταπόκριση διαπιστώθηκε στο 41% των ασθενών και στα δύο θεραπευτικά σκέλη της θεραπείας.

Σε μία δεύτερη ανάλυση, όπου χρησιμοποιήθηκαν οι εκτιμήσεις της Επιτροπής Ελέγχου Δεδομένων στο τελευταίο αξιολογήσιμο χρονικό σημείο (ΤΘ ή 2, 6 ή 12 εβδομάδες μετά το ΤΘ) η βορικοναζόλη και το δοσολογικό σχήμα αμφοτερικίνης Β ακολουθούμενης από φλουκοναζόλη είχαν ποσοστό επιτυχούς ανταπόκρισης 65% και 71%, αντιστοίχως. Η εκτίμηση επιτυχούς ανταπόκρισης από τον Ερευνητή σε καθένα από αυτά τα χρονικά σημεία φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.

Χρονικό σημείο

Βορικοναζόλη

Αμφοτερικίνη B→

 

(N=248)

φλουκοναζόλη (N=122)

 

 

 

ΤΘ

178 (72%)

88 (72%)

2 εβδομάδες μετά το ΤΘ

125 (50%)

62 (51%)

6 εβδομάδες μετά το ΤΘ

104 (42%)

55 (45%)

12 εβδομάδες μετά το ΤΘ

104 (42%)

51 (42%)

Σοβαρές ανθεκτικές λοιμώξεις από Candida

Η μελέτη αποτελούνταν από 55 ασθενείς με σοβαρές ανθεκτικές συστηματικές λοιμώξεις από Candida (συμπεριλαμβανομένης της καντινταιμίας, της διάχυτης και άλλων εν τω βάθει καντιντιάσεων), όπου η προηγούμενη αντιμυκητιασική θεραπεία, ιδιαίτερα με φλουκοναζόλη, ήταν αναποτελεσματική. Επιτυχής ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 24 ασθενείς (15 πλήρεις, 9 μερικές ανταποκρίσεις). Σε ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη στελέχη τα οποία δεν ανήκαν στο είδος albicans, επιτυχής έκβαση παρατηρήθηκε στις 3/3 λοιμώξεις από C. krusei (πλήρεις ανταποκρίσεις) και στις 6/8 λοιμώξεις από C. glabrata (5 πλήρεις, 1 μερική ανταπόκριση). Τα στοιχεία κλινικής αποτελεσματικότητας υποστηρίχτηκαν από περιορισμένα στοιχεία ευαισθησίας.

Λοιμώξεις από Scedosporium και Fusarium

Η βορικοναζόλη έχει δείξει ότι είναι αποτελεσματική έναντι των εξής σπανίων παθογόνων μυκήτων:

Είδη Scedosporium: Επιτυχής ανταπόκριση στη θεραπεία με βορικοναζόλη έχει παρατηρηθεί σε 16 (6 πλήρεις, 10 μερικές ανταποκρίσεις) από 28 ασθενείς με S. apiospermum και σε 2 (και οι δύο μερικές ανταποκρίσεις) από 7 ασθενείς με λοίμωξη από S. prolificans. Επιπροσθέτως, μια επιτυχής ανταπόκριση έχει παρατηρηθεί σε 1 από τους 3 ασθενείς με λοίμωξη που προκλήθηκε από περισσότερους του ενός μικροοργανισμών συμπεριλαμβανομένων ειδών Scedosporium.

Είδη Fusarium: Επτά (3 πλήρεις, 4 μερικές ανταποκρίσεις) από 17 ασθενείς θεραπεύτηκαν επιτυχώς με βορικοναζόλη. Από τους 7 αυτούς ασθενείς, 3 είχαν οφθαλμική, 1 παραρρινοκολπική και 3 είχαν διάχυτη λοίμωξη. Τέσσερις επιπλέον ασθενείς με φουζαρίωση είχαν λοίμωξη προκαλούμενη από περισσότερους μικροοργανισμούς, ενώ 2 από αυτούς είχαν επιτυχή έκβαση.

Η πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με βορικοναζόλη στις παραπάνω αναφερόμενες σπάνιες λοιμώξεις είχαν δυσανεξία, ή ήταν ανθεκτικοί στην προηγούμενη αντιμυκητιασική θεραπεία.

Πρωτογενής προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις – Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς λήπτες HSCT χωρίς προηγούμενη αποδεδειγμένη ή πιθανή IFI (διηθητική μυκητιασική λοίμωξη)

Η βορικοναζόλη συγκρίθηκε με την ιτρακοναζόλη ως πρωτογενής προφύλαξη σε μια ανοικτή, συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη ενηλίκων και εφήβων ασθενών που υπεβλήθησαν σε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) χωρίς προηγούμενη αποδεδειγμένη (proven) ή πιθανή (probable) διηθητική μυκητιασική λοίμωξη (IFI).

Ως επιτυχία ορίστηκε η ικανότητα συνέχισης της προφύλαξης με το φάρμακο της μελέτης επί 100 ημέρες μετά από την HSCT (χωρίς διακοπή για διάστημα >14 ημερών) και η επιβίωση χωρίς αποδεδειγμένη ή πιθανή IFI επί 180 ημέρες μετά από την HSCT. Ο τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (modified intentto- treat, MITT group) περιελάμβανε 465 ασθενείς που έλαβαν αλλογενές μόσχευμα αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT), όπου το 45% των ασθενών είχε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ).

Από όλους τους ασθενείς, το 58% υποβλήθηκε σε μυελοαφανιστικά σχήματα προετοιμασίας. Η προφύλαξη με το φάρμακο της μελέτης άρχισε αμέσως μετά από την HSCT: 224 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη και 241 έλαβαν ιτρακοναζόλη. Η διάμεση διάρκεια προφύλαξης με το φάρμακο της μελέτης ήταν 96 ημέρες για τη βορικοναζόλη και 68 ημέρες για την ιτρακοναζόλη στην ομάδα ΜΙΤΤ.

Τα ποσοστά επιτυχίας και άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

Τελικά σημεία

Βορικοναζόλη

Ιτρακοναζόλη

Διαφορά στα

Τιμή P

μελέτης

N=224

N=241

ποσοστά και

 

 

 

 

διάστημα

 

 

 

 

εμπιστοσύνης

 

 

 

 

95% (CI)

 

Επιτυχία κατά την

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%,

0,0002**

ημέρα 180*

 

 

25,1%)**

 

Επιτυχία κατά την

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%,

0,0006**

ημέρα 100

 

 

24,2%)**

 

Συμπλήρωση

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%,

0,0015

τουλάχιστον 100

 

 

23,5%)

 

ημερών

 

 

 

 

προφύλαξης με το

 

 

 

 

φάρμακο της

 

 

 

 

μελέτης

 

 

 

 

Επιβίωση έως την

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%,

0,9107

ημέρα 180

 

 

7,4%)

 

Ανάπτυξη

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%,

0,5390

αποδεδειγμένης ή

 

 

1,6%)

 

πιθανής ΙFI έως

 

 

 

 

την ημέρα 180

 

 

 

 

Ανάπτυξη

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%,

0,4589

αποδεδειγμένης ή

 

 

1,3%)

 

πιθανής IFI έως

 

 

 

 

την ημέρα 100

 

 

 

 

Ανάπτυξη

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%,

0,0813

αποδεδειγμένης ή

 

 

0,2%)

 

πιθανής IFI κατά

 

 

 

 

τη διάρκεια λήψης

 

 

 

 

του φαρμάκου της

 

 

 

 

μελέτης

 

 

 

 

*Κύριο τελικό σημείο της μελέτης

**Οι διαφορές στα ποσοστά, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% και οι τιμές p ελήφθησαν μετά από προσαρμογή για την τυχαιοποίηση

Το ποσοστό IFI εκ διαφυγής (breakthrough IFI rate) έως την ημέρα 180 και το κύριο τελικό σημείο της μελέτης, το οποίο είναι η Επιτυχία κατά την ημέρα 180, σε ασθενείς με ΟΜΛ και λήψη μυελοαφανιστικών σχημάτων προετοιμασίας, αντίστοιχα, παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα:

ΟΜΛ

Τελικά σημεία

Βορικοναζόλη

Ιτρακοναζόλη

Διαφορά στα ποσοστά

μελέτης

(N=98)

(N=109)

και διάστημα

 

 

 

εμπιστοσύνης

 

 

 

95% (CI)

IFI εκ διαφυγής

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%)**

(breakthrough IFI) –

 

 

 

ημέρα 180

 

 

 

Επιτυχία κατά την

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%,

ημέρα 180*

 

 

27,7%)***

*Κύριο τελικό σημείο μελέτης

**Με τη χρήση ορίου 5%, καταδεικνύεται μη κατωτερότητα

***Οι διαφορές στα ποσοστά, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% ελήφθησαν μετά από προσαρμογή για την τυχαιοποίηση

Μυελοαφανιστικά σχήματα προετοιμασίας

Τελικά σημεία

Βορικοναζόλη

Ιτρακοναζόλη

Διαφορά στα ποσοστά

μελέτης

(N=125)

(N=143)

και διάστημα

 

 

 

εμπιστοσύνης

 

 

 

95% (CI)

IFI εκ διαφυγής

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%)**

(breakthrough IFI) –

 

 

 

ημέρα 180

 

 

 

Επιτυχία κατά την

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%,

ημέρα 180*

 

 

31,7%)***

*Κύριο τελικό σημείο μελέτης

**Με τη χρήση ορίου 5%, καταδεικνύεται μη κατωτερότητα

***Οι διαφορές στα ποσοστά, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% ελήφθησαν μετά από προσαρμογή για την τυχαιοποίηση

Δευτερογενής προφύλαξη για IFI – Αποτελεσματικότητα σε λήπτες HSCT με προηγούμενη αποδεδειγμένη ή πιθανή IFI

Η βορικοναζόλη διερευνήθηκε ως δευτερογενής προφύλαξη σε μια ανοικτή, μη συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη ενήλικων ασθενών που υπεβλήθησαν σε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) με προηγούμενη αποδεδειγμένη (proven) ή πιθανή (probable) διηθητική μυκητιασική λοίμωξη (IFI). Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό εμφάνισης αποδεδειγμένης και πιθανής IFI κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά από την HSCT. Στην ομάδα MITT περιελήφθησαν 40 ασθενείς με προηγούμενη IFI, συμπεριλαμβανομένων 31 ασθενών με ασπεργίλλωση, 5 με καντιντίαση και 4 με άλλη IFI. Η διάμεση διάρκεια προφύλαξης με το φάρμακο της μελέτης ήταν 95,5 ημέρες στην ομάδα MITT.

Αποδεδειγμένη ή πιθανή IFI αναπτύχθηκε στο 7,5% των ασθενών (3/40) κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά από την HSCT, συμπεριλαμβανομένης μίας καντινταιμίας, μίας σκεδοσπορίασης (και οι δύο ήταν υποτροπές προηγούμενης IFI) και μίας ζυγομυκητίασης. Το ποσοστό επιβίωσης κατά την ημέρα 180 ήταν 80,0% (32/40) και κατά το 1 έτος ήταν 70,0% (28/40).

Διάρκεια θεραπείας Σε κλινικές μελέτες, 705 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βορικοναζόλη για περισσότερο από 12

εβδομάδες, ενώ 164 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη για πάνω από 6 μήνες.

Παιδιατρικός πληθυσμός Πενήντα τρεις παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως <18 ετών έλαβαν θεραπεία με βορικοναζόλη σε

δύο προοπτικές, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες. Σε μία μελέτη εισήχθησαν 31 ασθενείς με δυνατή (possible), αποδεδειγμένη (proven) ή πιθανή (probable) εν τω βάθει ασπεργίλλωση (IA), από τους οποίους οι 14 ασθενείς είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή IA και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας MITT. Στη δεύτερη μελέτη εισήχθησαν 22 ασθενείς με διηθητική καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένης της καντινταιμίας (ICC), και οισοφαγική καντιντίαση (EC) που απαιτούσαν είτε αρχική θεραπεία είτε θεραπεία διάσωσης, από τους οποίους 17 συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας MITT. Για τους ασθενείς με IA τα συνολικά ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (global response) στις 6 εβδομάδες ήταν 64,3% (9/14), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ήταν 40% (2/5) για ασθενείς 2 έως <12 ετών και 77,8% (7/9) για ασθενείς 12 έως <18 ετών. Για τους ασθενείς με ICC, το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης στο ΕΟΤ ήταν 85,7% (6/7) και για τους ασθενείς με EC, το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης στο ΕΟΤ ήταν 70% (7/10). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ICC και EC σε συνδυασμό) ήταν 88,9% (8/9) για τους ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών και 62,5% (5/8) για τους ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών.

Κλινικές μελέτες ελέγχου του διαστήματος QTc

Διεξήχθη μία συγκριτική με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη μελέτη εφάπαξ δόσης για την αξιολόγηση της επίδρασης στο διάστημα QTc σε υγιείς εθελοντές με τρεις δόσεις από του στόματος βορικοναζόλης και κετοκοναζόλης. Η μέση μέγιστη αύξηση στο QTc προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο, από την τιμή αναφοράς μετά από 800, 1200 και 1600 mg βορικοναζόλης ήταν 5,1, 4,8 και 8,2 msec αντίστοιχα και 7,0 msec για τα 800 mg της κετοκοναζόλης. Κανείς εθελοντής σε καμία ομάδα δεν εμφάνισε αύξηση στο QTc ≥ των 60 msec από την τιμή αναφοράς. Κανείς εθελοντής δεν εμφάνισε διάστημα που να ξεπερνά το όριο των 500 msec, το οποίο δυνητικά έχει κλινική σημασία.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Ηφαρμακοκινητική της βορικοναζόλης έχει μελετηθεί σε υγιείς εθελοντές, σε ειδικούς πληθυσμούς και σε ασθενείς. Κατά την χορήγηση από το στόμα 200 mg ή 300 mg δύο φορές ημερησίως επί 14 ημέρες, σε ασθενείς με κίνδυνο ασπεργίλλωσης (κυρίως ασθενείς με κακοήθεις νεοπλασίες του λεμφικού ή του αιμοποιητικού συστήματος), τα παρατηρούμενα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά ταχείας και συνεχούς απορρόφησης, συσσώρευσης και μη γραμμικής φαρμακοκινητικής ήταν σε συμφωνία με αυτά που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές.

Ηφαρμακοκινητική της βορικοναζόλης δεν είναι γραμμική λόγω του κορεσμού στο μεταβολισμό της. Αυξανομένης της δόσης, παρατηρείται αύξηση στην ποσότητα του φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία μεγαλύτερη από την αναλογική. Υπολογίζεται ότι, κατά μέσο όρο, αύξηση της από του στόματος δόσης από 200 mg, δύο φορές ημερησίως, σε 300 mg, δύο φορές ημερησίως, οδηγεί σε αύξηση της ποσότητας του φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία (AUCτ ) κατά 2,5 φορές. Η

από του στόματος δόση συντήρησης των 200 mg (ή 100 mg για ασθενείς κάτω των 40 kg) επιτυγχάνει έκθεση στη βορικοναζόλη παρόμοια με τα 3 mg/kg ενδοφλεβίως. Μία από του στόματος δόση συντήρησης των 300 mg (ή 150 mg για ασθενείς κάτω των 40 kg) επιτυγχάνει έκθεση στη βορικοναζόλη παρόμοια με τα 4 mg/kg ενδοφλεβίως. Όταν χορηγούνται οι προτεινόμενες δόσεις εφόδου ενδοφλεβίως ή από του στόματος, επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις στο πλάσμα παραπλήσιες με αυτές σε σταθεροποιημένη κατάσταση εντός του πρώτου 24ώρου της χορήγησης. Χωρίς τη χορήγηση δόσης εφόδου, η βορικοναζόλη συσσωρεύεται μετά από πολλαπλή χορήγηση, δύο φορές ημερησίως, ενώ οι σταθεροποιημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται την Ημέρα 6 στην πλειονότητα των ατόμων που μελετήθηκαν.

Απορρόφηση

Ηβορικοναζόλη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών από τη χορήγηση.

Ηαπόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βορικοναζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση υπολογίζεται ότι είναι 96%. Όταν πολλαπλές δόσεις βορικοναζόλης χορηγούνται μαζί με πλούσια σε λιπαρά γεύματα, η Cmax και η AUCτ μειώνονται κατά 34% και 24% αντίστοιχα. Η απορρόφηση της

βορικοναζόλης δεν επηρεάζεται από αλλαγές στο γαστρικό pH.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vd) για τη βορικοναζόλη υπολογίζεται ότι είναι

4,6 L/kg, υποδεικνύοντας κατανομή στους ιστούς σε μεγάλο βαθμό. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος υπολογίζεται ότι είναι 58%. Δείγματα εγκεφαλονωτιαίου υγρού από οκτώ ασθενείς σε ένα πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης έδειξε ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις βορικοναζόλης σε όλους τους ασθενείς.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βορικοναζόλη μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα του ηπατικού κυτοχρώματος P450, CYP2C19, CYP2C9 και CYP3A4.

Η μεταξύ των ατόμων μεταβλητότητα της φαρμακοκινητικής της βορικοναζόλης είναι υψηλή.

Μελέτες in vivo έδειξαν ότι το CYP2C19 παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της βορικοναζόλης. Το ένζυμο αυτό εμφανίζει γενετικό πολυμορφισμό. Για παράδειγμα, 15-20% των Ασιατικών πληθυσμών πιθανά αναμένεται να έχουν πλημμελή μεταβολισμό. Για τους Καυκάσιους και τους Μαύρους ο επιπολασμός του πλημμελούς μεταβολισμού είναι 3-5%. Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές Καυκάσιους και Ιάπωνες, έδειξαν ότι στα άτομα με πλημμελή μεταβολισμό η ποσότητα του φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία (AUCτ) είναι

κατά μέσο όρο 4 φορές μεγαλύτερη από τα αντίστοιχα ομόζυγα άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό. Σε άτομα ετερόζυγα ως προς τον εκτεταμένο μεταβολισμό, η ποσότητα του φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία είναι κατά μέσο όρο 2 φορές μεγαλύτερη από τα αντίστοιχα ομόζυγα ως προς τον εκτεταμένο μεταβολισμό άτομα.

Ο κύριος μεταβολίτης της βορικοναζόλης είναι το Ν-οξείδιο, το οποίο εκπροσωπεί το 72% των κυκλοφορούντων ραδιοεπισημασμένων μεταβολιτών στο πλάσμα. Ο μεταβολίτης αυτός έχει ελάχιστη αντιμυκητιασική δραστικότητα και δεν συνεισφέρει στη συνολική αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης.

Αποβολή Η βορικοναζόλη εξαλείφεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού, με λιγότερο από το 2% της δόσης να

απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Μετά τη χορήγηση μιας ραδιοσημασμένης δόσης βορικοναζόλης, το ποσοστό της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν περίπου 80% μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες χορηγήσεις και το 83% στα ούρα μετά από πολλαπλές χορηγήσεις από του στόματος. Το μέγιστο μέρος της συνολικής ραδιενέργειας (> 94%) απεκκρίνεται τις πρώτες 96 ώρες μετά την από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση.

Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) της βορικοναζόλης είναι δοσοεξαρτώμενος και είναι περίπου 6 ώρες

για δόση 200 mg (από του στόματος). Λόγω της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, ο τελικός χρόνος ημιζωής δεν είναι χρήσιμος για την πρόβλεψη της συσσώρευσης ή της απομάκρυνσης της βορικοναζόλης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Φύλο

Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων από το στόμα, η Cmax και η AUCτ σε υγιείς νέες γυναίκες ήταν 83%

και 113% υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό,τι σε υγιείς νέους άνδρες (18–45 ετών). Στην ίδια μελέτη δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη Cmax και την AUCτ μεταξύ υγιών ηλικιωμένων ανδρών και

υγιών ηλικιωμένων γυναικών (≥ 65 ετών).

Στο κλινικό πρόγραμμα δεν έγιναν προσαρμογές της δοσολογίας βάσει του φύλου. Η ασφάλεια και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς ήταν όμοιες. Επομένως δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.

Ηλικιωμένοι

Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων από το στόμα, η Cmax και η AUCτ σε υγιείς ηλικιωμένους άνδρες,

(≥ 65 ετών) ήταν 61% και 86% υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό,τι σε υγιείς νέους άνδρες (18-45 ετών). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη Cmax και στην AUCτ μεταξύ υγιών ηλικιωμένων

γυναικών (≥ 65 ετών) και υγιών νέων γυναικών (18-45 ετών).

Στις θεραπευτικές μελέτες δεν έγινε προσαρμογή της δόσης βάσει της ηλικίας. Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της ηλικίας. Η ασφάλεια της βορικοναζόλης μεταξύ νέων και ηλικιωμένων ασθενών ήταν όμοια και επομένως δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι συνιστώμενες δόσεις σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς βασίζονται σε μία φαρμακοκινητική

ανάλυση πληθυσμού, δεδομένων που ελήφθησαν από πληθυσμό 112 ανοσοκατασταλμένων παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 2 έως <12 ετών και 26 ανοσοκατασταλμένων έφηβων ασθενών ηλικίας 12 έως <17 ετών. Σε 3 φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιατρικό πληθυσμό, αξιολογήθηκαν πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις των 3, 4, 6, 7 και 8 mg/kg δύο φορές ημερησίως και πολλαπλές από του στόματος δόσεις (με τη χρήση του πόσιμου εναιωρήματος) των 4 mg/kg, 6 mg/kg και 200 mg δύο φορές ημερησίως. Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε εφήβους, αξιολογήθηκαν ενδοφλέβιες δόσεις εφόδου των 6 mg/kg ενδοφλεβίως δύο φορές ημερησίως την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενες από ενδοφλέβια δόση των 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως και 300 mg από του στόματος δισκία δύο φορές ημερησίως. Στους παιδιατρικούς ασθενείς παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων του πληθυσμού σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Μία σύγκριση των φαρμακοκινητικών δεδομένων των παιδιατρικών και ενήλικων πληθυσμών, κατέδειξε ότι η προβλεπόμενη ολική έκθεση (AUCτ) σε παιδιά μετά τη χορήγηση μίας 9 mg/kg

ενδοφλέβιας δόσης εφόδου, ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων, μετά τη χορήγηση μίας 6 mg/kg ενδοφλέβιας δόσης εφόδου. Οι προβλεπόμενες ολικές εκθέσεις σε παιδιά μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιων δόσεων συντήρησης των 4 και 8 mg/kg δύο φορές ημερησίως, ήταν συγκρίσιμες με αυτές των ενηλίκων, μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιων δόσεων των 3 και 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Η προβλεπόμενη ολική έκθεση σε παιδιά, μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσης συντήρησης των 9 mg/kg (μέγιστη των 350 mg) δύο φορές ημερησίως, ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων, μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσης των 200 mg δύο φορές ημερησίως. Μία ενδοφλέβια δόση των 8 mg/kg θα παράσχει έκθεση στη βορικοναζόλη περίπου 2 φορές υψηλότερη από μία από του στόματος δόση των 9 mg/kg.

Η υψηλότερη ενδοφλέβια δόση συντήρησης σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με τους ενήλικες αντανακλά την μεγαλύτερη δυνατότητα κάθαρσης στους παιδιατρικούς ασθενείς λόγω της υψηλότερης αναλογίας μάζας ήπατος προς μάζα σώματος. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση ενδέχεται ωστόσο να είναι περιορισμένη σε παιδιατρικούς ασθενείς με δυσαπορρόφηση και πολύ χαμηλό σωματικό βάρος για την ηλικία τους. Σε αυτή την περίπτωση, συνιστάται ενδοφλέβια χορήγηση της βορικοναζόλης.

Οι εκθέσεις στη βορικοναζόλη στην πλειονότητα των έφηβων ασθενών ήταν συγκρίσιμες με αυτές των ενηλίκων οι οποίοι λάμβαναν τα ίδια δοσολογικά σχήματα. Ωστόσο, παρατηρήθηκε χαμηλότερη έκθεση στη βορικοναζόλη σε μερικούς νέους εφήβους με χαμηλό βάρος σώματος σε σύγκριση με τους ενήλικες. Είναι πιθανό αυτοί οι ασθενείς να μεταβολίζουν τη βορικοναζόλη με τρόπο πλέον παρόμοιο με αυτόν των παιδιών, από ότι με των εφήβων/ενηλίκων. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης επί του πληθυσμού, έφηβοι ηλικίας 12 έως 14 ετών με βάρος μικρότερο των 50 kg πρέπει να λαμβάνουν παιδιατρικές δόσεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης ορού > 2,5 mg/dl), συμβαίνει συσσώρευση του φορέα της ενδοφλέβιας μορφής SBECD (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από το στόμα (200 mg), η AUC ήταν αυξημένη κατά 233% σε άτομα με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική κίρρωση (Child-Pugh A και B) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η πρωτεϊνική σύνδεση της βορικοναζόλης δεν επηρεάστηκε από την επηρεασμένη ηπατική λειτουργία.

Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων από το στόμα, η AUCτ ήταν όμοια σε άτομα με μέτριου βαθμού

ηπατική κίρρωση (Child-Pugh Β), οι οποίοι έλαβαν μία δόση συντήρησης 100 mg δύο φορές την ημέρα και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι οποίοι έλαβαν 200 mg δύο φορές την ημέρα. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική κίρρωση (Child- Pugh C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων με βορικοναζόλη υπέδειξαν το ήπαρ ως όργανο- στόχο. Εμφανίστηκε ηπατοτοξικότητα σε εκθέσεις στο πλάσμα όμοιες με αυτές οι οποίες επιτυγχάνονται σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, ομοίως με άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Σε αρουραίους, ποντίκια και σκύλους, η βορικοναζόλη επίσης προκάλεσε ελάχιστες αδρενεργικές αλλαγές. Οι συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας ή ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Σε μελέτες αναπαραγωγής, η βορικοναζόλη αποδείχθηκε τερατογόνος σε αρουραίους και εμβρυοτοξική σε κουνέλια σε συστηματικές εκθέσεις ίσες με αυτές που επιτυγχάνονται στον άνθρωπο σε θεραπευτικές δόσεις. Στη μελέτη προ- και μετεμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, σε εκθέσεις χαμηλότερες από αυτές που επιτυγχάνονται στον άνθρωπο σε θεραπευτικές δόσεις, η βορικοναζόλη επιμήκυνε τη διάρκεια της κυοφορίας και του τοκετού και προκλήθηκε δυστοκία με συνεπαγόμενη

μητρική θνησιμότητα και μείωση της περιγεννητικής επιβίωσης των νεογνών. Η επίδραση στον τοκετό πιθανόν προκαλείται μέσω μηχανισμών οι οποίοι είναι ειδικοί για το κάθε είδος, αφορούν στη μείωση των επιπέδων οιστραδιόλης και συμφωνούν με τα αποτελέσματα που παρατηρούνται με άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες της ομάδας των αζολών. Η χορήγηση βορικοναζόλης δεν προκάλεσε διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους, σε εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που επιτυγχάνονται στον άνθρωπο σε θεραπευτικές δόσεις.

Τα προκλινικά δεδομένα σχετικά με τον φορέα της ενδοφλέβιας μορφής, SBECD επέδειξαν ότι οι κυριότερες επιδράσεις ήταν ο σχηματισμός κενοτοπίων στο επιθήλιο της ουροφόρου οδού και η ενεργοποίηση των μακροφάγων στο ήπαρ και στους πνεύμονες σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων. Καθώς τα αποτελέσματα της δοκιμασίας με ινδικά χοιρίδια (guinea pig maximisation test, GPMT) ήταν θετικά, οι συνταγογράφοι πρέπει να είναι ενήμεροι για το ενδεχόμενο υπερευαισθησίας από την ενδοφλέβια φαρμακοτεχνική μορφή. Οι συνήθεις μελέτες γονοτοξικότητας και αναπαραγωγής με το έκδοχο SBECD δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Μελέτες καρκινογόνου δράσης με το SBECD δεν πραγματοποιήθηκαν. Μία πρόσμιξη, η οποία απαντάται στο SBECD, έχει αποκαλυφθεί ότι είναι ένας αλκυλιωτικός μεταλλαξιογόνος παράγοντας με αποδείξεις καρκινογενέσεως σε τρωκτικά. Η πρόσμιξη αυτή πρέπει να θεωρείται ως ουσία με δυνητική καρκινογόνο δράση στον άνθρωπο. Βάσει αυτών των στοιχείων, η διάρκεια της θεραπείας με την ενδοφλέβια μορφή δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερη των 6 μηνών.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Νατριούχος σουλφοβουτυλο-αιθερο β-κυκλοδεξτρίνη (SBECD)

6.2Ασυμβατότητες

Το Voriconazole Hikma δεν πρέπει να εγχέεται στην ίδια γραμμή ή κάνουλα ταυτόχρονα με άλλα προϊόντα που χορηγούνται ενδοφλεβίως. Όταν η έγχυση του Voriconazole Hikma ολοκληρωθεί, η γραμμή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ενδοφλέβια χορήγηση άλλων προϊόντων.

Παράγωγα αίματος και πυκνά διαλύματα ηλεκτρολυτών βραχείας έγχυσης:

Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η υπασβεσταιμία θα πρέπει να αποκαθίστανται πριν από την έναρξη της θεραπείας με βορικοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Το Voriconazole Hikma δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με οποιοδήποτε παράγωγο αίματος ή με οποιαδήποτε πυκνά διαλύματα ηλεκτρολυτών βραχείας έγχυσης ακόμη και εάν οι δύο εγχύσεις πραγματοποιούνται σε διαφορετικές γραμμές.

Ολική παρεντερική διατροφή:

Η ολική παρεντερική διατροφή (OΠΔ) δε χρειάζεται να διακόπτεται όταν συνταγογραφείται μαζί με το Voriconazole Hikma, αλλά χρειάζεται να εγχέεται σε διαφορετική γραμμή. Εάν εγχέεται μέσω καθετήρα πολλαπλού αυλού, η ΟΠΔ χρειάζεται να χορηγείται χρησιμοποιώντας διαφορετική θύρα εισόδου από εκείνη που χρησιμοποιείται για το Voriconazole Hikma. Το Voriconazole Hikma δεν πρέπει να αραιώνεται με ενδοφλέβιο διάλυμα διττανθρακικού νατρίου 4,2%. Η συμβατότητα με άλλες συγκεντρώσεις δεν είναι γνωστή.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση:

Έχει αποδειχθεί η χημική και η φυσική σταθερότητα προς χρήση για 36 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C για το ανασυσταθέν διάλυμα.

Μετά την αραίωση:

Έχει αποδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα των αραιωμένων διαλυμάτων για έγχυση για 36 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C, ακολουθούμενη από 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Από μικροβιολογικής απόψεως, όταν ανασυσταθεί, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος αποθήκευσης προς χρήση καθώς και οι συνθήκες πριν από τη χρήση είναι στην ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C (εντός ψυγείου), εκτός εάν η ανασύσταση πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και αποδεδειγμένα άσηπτες συνθήκες.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανές φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι των 30 ml, κλεισμένο με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο και σφραγισμένο με αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου με κόκκινο ματ πλαστικό πώμα. Συσκευασίες των 1 ή 5 φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις.

Η κόνις ανασυστάται είτε με 19 ml ύδατος για ενέσιμα ή με 19 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου για έγχυση 9 mg/ml (0,9%), παρέχοντας εξαγώγιμο όγκο 20 ml διαυγούς συμπυκνώματος που περιέχει 10 mg/ml βορικοναζόλης. Συνιστάται να χρησιμοποιείται μία συνήθης σύριγγα των 20 ml (όχι αυτοματοποιημένη) για να εξασφαλιστεί ότι έχει χορηγηθεί η ακριβής ποσότητα (19,0 ml) ύδατος για ενέσιμα ή διαλύματος χλωριούχου νατρίου για έγχυση 9 mg/ml (0,9%).

Μετά την ανασύσταση με 19 ml ύδατος για ενέσιμα ή διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση λαμβάνεται ένα διαυγές διάλυμα.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν είναι για μία μόνο χρήση και κάθε μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορριφθεί και μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς σωματίδια πρέπει να χρησιμοποιούνται.

Για τη χορήγηση, ο απαιτούμενος όγκος του ανασυσταθέντος συμπυκνώματος προστίθεται σε κάποιο από τα προτεινόμενα συμβατά διαλύματα προς έγχυση (που επεξηγούνται παρακάτω) για να παρέχει τελικό διάλυμα που να περιέχει 0,5-5 mg/ml βορικοναζόλης.

Απαιτούμενοι Όγκοι Συμπυκνώματος Voriconazole Hikma 10 mg/ml

Βάρος

Όγκος Συμπυκνώματος Voriconazole Hikma (10 mg/ml) που απαιτείται για:

σώματος

 

 

 

 

 

Δόση 3 mg/kg

Δόση 4 mg/kg

Δόση 6 mg/kg

Δόση 8 mg/kg

Δόση 9 mg/kg

(kg)

(αριθμός

(αριθμός

(αριθμός

(αριθμός

(αριθμός

 

φιαλιδίων)

φιαλιδίων)

φιαλιδίων)

φιαλιδίων)

φιαλιδίων)

 

 

 

 

 

 

-

4.0 ml (1)

-

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

6.0 ml (1)

-

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

8.0 ml (1)

-

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

10.0 ml (1)

-

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

9.0 ml (1)

12.0 ml (1)

18.0 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

10.5 ml (1)

14.0 ml (1)

21.0 ml (2)

28.0 ml (2)

31.5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

12.0 ml (1)

16.0 ml (1)

24.0 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

13.5 ml (1)

18.0 ml (1)

27.0 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

15.0 ml (1)

20.0 ml (1)

30.0 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

16.5 ml (1)

22.0 ml (2)

33.0 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

18.0 ml (1)

24.0 ml (2)

36.0 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

19.5 ml (1)

26.0 ml (2)

39.0 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

21.0 ml (2)

28.0 ml (2)

42.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

22.5 ml (2)

30.0 ml (2)

45.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

24.0 ml (2)

32.0 ml (2)

48.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

25.5 ml (2)

34.0 ml (2)

51.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

27.0 ml (2)

36.0 ml (2)

54.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

28.5 ml (2)

38.0 ml (2)

57.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

30.0 ml (2)

40.0 ml (2)

60.0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

Το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να αραιωθεί με:

Ενέσιμο Διάλυμα Χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) Διάλυμα Compound Sodium Lactate για ενδοφλέβια έγχυση

Διάλυμα Γλυκόζης 5% και Lactated Ringer για ενδοφλέβια έγχυση

Διάλυμα Γλυκόζης 5% και Χλωριούχου νατρίου 0,45% για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα Γλυκόζης 5% για ενδοφλέβια έγχυση

Διάλυμα Γλυκόζης 5% σε 20 mΕq Χλωριούχου καλίου για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα Χλωριούχου νατρίου 0,45% για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα Γλυκόζης 5% και Χλωριούχου νατρίου 0,9% για ενδοφλέβια έγχυση

Η συμβατότητα της βορικοναζόλης με άλλους διαλύτες, εκτός από αυτούς που περιγράφονται παραπάνω ή στην παράγραφο 6.2, είναι άγνωστη.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT

Πορτογαλία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Συσκευασία 1 φιαλιδίου: EU/1/15/1004/001 Συσκευασία 5 φιαλιδίων: EU/1/15/1004/002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Μαϊου 2015

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται