Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουYervoy
Κωδικός ATCL01XC11
Ουσίαipilimumab
ΚατασκευαστήςBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Περιεχόμενα άρθρου

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

YERVOY 5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 5 mg ipilimumab. Ένα φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 50 mg ipilimumab. Ένα φιαλίδιο των 40 ml περιέχει 200 mg ipilimumab.

Το ipilimumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο αντι CTLA 4 μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG1κ) που παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού κρικητού με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 0,1 mmol νατρίου, που είναι 2,30 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα).

Διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό που μπορεί να περιέχει ελαφρά (ελάχιστα) σωματίδια και έχει pH 7,0 και ωσμομοριακότητα 260300 mOsm/kg.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το YERVOY ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενηλίκους.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Δοσολογία

Το συνιστώμενο σχήμα επαγωγής του YERVOY είναι 3 mg/kg που χορηγούνται ενδοφλεβίως μέσα σε διάστημα 90 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για σύνολο 4 δόσεων. Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν ολόκληρο το σχήμα επαγωγής (4 δόσεις) όπως είναι ανεκτό, ανεξάρτητα από την εμφάνιση νέων βλαβών ή την περαιτέρω ανάπτυξη ήδη υπαρχουσών βλαβών. Αξιολογήσεις της ανταπόκρισης του όγκου πρέπει να διεξάγονται μόνο μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής.

Έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας (LFT) και έλεγχοι της λειτουργίας θυρεοειδούς πρέπει να αξιολογούνται στην έναρξη και πριν από κάθε δόση YERVOY. Επιπροσθέτως, τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό,

συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και της κολίτιδας, πρέπει να αξιολογούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με YERVOY (βλέπε Πίνακες 1A, 1B και παράγραφο 4.4).

Οριστική διακοπή της θεραπείας ή καθυστέρηση δόσεων

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό μπορεί να απαιτεί την καθυστέρηση μιας δόσης ή την οριστική διακοπή της θεραπείας με YERVOY και την εισαγωγή συστηματικής αγωγής με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η προσθήκη άλλης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μπορεί να ληφθεί υπόψη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν συνιστάται μείωση της δόσης.

Κατευθυντήριες γραμμές για οριστική διακοπή ή καθυστέρηση δόσεων περιγράφονται στους Πίνακες 1A και 1B. Λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Πίνακας 1Α

Πότε να διακοπεί οριστικά το YERVOY

Διακόψτε οριστικά το YERVOY σε ασθενείς με τις παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων μπορεί να απαιτεί και συστηματική αγωγή με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών αν αποδεικνύεται ή πιθανολογείται ότι συνδέονται με το ανοσοποιητικό (βλέπε παράγραφο 4.4 για λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση).

Σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες

 

Βαθμός NCI-CTCAE v3α

αντιδράσεις

 

 

 

 

 

Γαστρεντερικές:

 

 

Σοβαρά συμπτώματα (κοιλιακό άλγος, σοβαρή διάρροια ή

Βαθμού 3 ή 4 διάρροια ή

σημαντική μεταβολή του αριθμού των κενώσεων, αίμα στα

 

κολίτιδα

κόπρανα, γαστρεντερική αιμορραγία, διάτρηση του

 

 

 

γαστρεντερικού σωλήνα)

 

 

 

 

 

Ηπατικές:

 

AST ή ALT > 8 x ULN ή

Σοβαρές αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST),

της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή της ολικής

Ολική χολερυθρίνη > 5 x ULN

χολερυθρίνης ή συμπτώματα ηπατοτοξικότητας

 

 

 

 

 

Δερματικές:

 

 

Απειλητικό για τη ζωή δερματικό εξάνθημα

Βαθμού 4 εξάνθημα ή Βαθμού 3

(συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου StevensJohnson ή

τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης) ή σοβαρός διάχυτος κνησμός που

 

κνησμός

παρεμβαίνει σε δραστηριότητες της καθημερινής ζωής ή απαιτεί

 

 

ιατρική παρέμβαση

 

 

 

 

 

Νευρολογικές:

Βαθμού 3 ή 4 κινητική ή

Νέα εκδήλωση ή επιδείνωση σοβαρής κινητικής ή αισθητικής

 

αισθητική νευροπάθεια

νευροπάθειας

 

 

 

 

 

 

Λοιπά οργανικά συστήματαβ:

≥ Βαθμού 3 αντιδράσεις που

(π.χ. νεφρίτιδα, πνευμονίτιδα, παγκρεατίτιδα, μη λοιμώδης

 

συνδέονται με το

 

ανοσοποιητικόγ

μυοκαρδίτιδα)

≥ Βαθμού 2 για οφθαλμικές

 

 

 

διαταραχές που συνδέονται με

 

 

το ανοσοποιητικό που ΔΕΝ

 

 

ανταποκρίνονται σε τοπική

 

 

ανοσοκατασταλτική θεραπεία

αΟι βαθμοί τοξικότητας είναι σύμφωνοι με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο. Έκδοση 3.0 (NCI CTCAE v3).

βΟποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αποδεικνύεται ή πιθανολογείται ότι συνδέονται με το ανοσοποιητικό, θα πρέπει να βαθμολογούνται σύμφωνα με τα CTCAE. Η απόφαση για το εάν θα διακοπεί το

YERVOY πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα.

γΑσθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) ενδοκρινοπάθεια που ελέγχονται με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών

μπορούν να παραμείνουν σε θεραπεία. ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο

Πίνακας 1Β Πότε να καθυστερηθεί η δόση του YERVOY

Καθυστερήστε τη δόσηα του YERVOY σε ασθενείς με τις παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Βλέπε Παράγραφο 4.4 για λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση.

Ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

 

Ενέργεια

 

 

 

Γαστρεντερικές:

1.

Καθυστερήστε τη δόση μέχρι να

Μέτρια διάρροια ή κολίτιδα που είτε δεν ελέγχεται με ιατρική

 

υποχωρήσει η τοξικότητα σε

αντιμετώπιση ή που επιμένει (57 ημέρες) ή που υποτροπιάζει

 

Βαθμό 1 ή Βαθμό 0 (ή επανέλθει

 

 

στην έναρξη).

Ηπατικές:

 

2.

Εάν παρουσιαστεί υποχώρηση,

Μέτριες αυξήσεις των επιπέδων της τρανσαμινάσης (AST ή

 

συνεχίστε τη θεραπεία.δ

ALT > 5 έως ≤ 8 x ULN) ή της ολικής χολερυθρίνης (> 3 έως ≤ 5 x

3.

Εάν δεν έχει παρουσιαστεί

ULN)

 

υποχώρηση, συνεχίστε να

 

 

Δερματικές:

 

 

καθυστερείτε δόσεις μέχρι την

Μέτριο έως σοβαρό (Βαθμού 3)β δερματικό εξάνθημα ή

 

υποχώρηση, έπειτα συνεχίστε τη

διάχυτος/έντονος κνησμός ανεξαρτήτως αιτιολογίας

 

θεραπεία.δ

 

4. Διακόψτε το YERVOY εάν δεν

Ενδοκρινικές:

 

παρουσιαστεί υποχώρηση σε

Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις των ενδοκρινών αδένων,

 

 

Βαθμό 1 ή Βαθμό 0 ή την έναρξη.

όπως υποφυσίτιδα και θυρεοειδίτιδα που δεν ελέγχονται

 

 

 

επαρκώς με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών ή θεραπεία με

 

 

υψηλή δόση ανοσοκατασταλτικών

 

 

 

 

 

Νευρολογικές:

 

 

Μέτρια (Βαθμού 2)β ανεξήγητη κινητική νευροπάθεια, μυϊκή

 

 

αδυναμία ή αισθητική νευροπάθεια (που διαρκεί περισσότερο

 

 

από 4 ημέρες)

 

 

Λοιπές μέτριες ανεπιθύμητες αντιδράσειςγ

αΔεν συνιστάται μείωση της δόσης του YERVOY.

βΟι βαθμοί τοξικότητας είναι σύμφωνοι με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο. Έκδοση 3.0 (NCICTCAE v3).

γΟποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο οργανικό σύστημα που θεωρείται ότι σχετίζονται με το

ανοσοποιητικό, θα πρέπει να βαθμολογούνται σύμφωνα με τα CTCAE. Η απόφαση για το εάν θα καθυστερηθεί μια δόση πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα.

δ Μέχρι τη χορήγηση όλων των 4 δόσεων ή 16 εβδομάδων από την πρώτη δόση, όποιο από τα δύο συμβεί νωρίτερα. ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω

των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Το YERVOY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι Δεν αναφέρθηκαν γενικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε

ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και νεότερους ασθενείς (< 65 ετών). Δεν είναι απαραίτητη ειδική αναπροσαρμογή της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα στον πληθυσμό, δεν είναι απαραίτητη ειδική αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό, δεν είναι απαραίτητη καμία ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Το YERVOY πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με επίπεδα τρανσαμινάσης ≥ 5 x ULN ή επίπεδα χολερυθρίνης > 3 x ULN στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Το YERVOY προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Το συνιστώμενο διάστημα έγχυσης είναι 90 λεπτά.

Το YERVOY μπορεί να χρησιμοποιείται για ενδοφλέβια χορήγηση χωρίς αραίωση ή μπορεί να αραιωθεί σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) σε συγκεντρώσεις από 1 έως 4 mg/ml.

Το YERVOY δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση ή bolus ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με φλεγμονώδεις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προκύπτουν από αυξημένη ή εκτεταμένη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού (ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό) και πιθανόν σχετίζονται με το μηχανισμό δράσης του. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό που μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, είναι πιθανό να συμπεριλαμβάνουν γαστρεντερικές, ηπατικές, δερματικές, νευρολογικές, ενδοκρινολογικές ή άλλων οργανικών συστημάτων. Ενώ οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό εμφανίστηκαν κατά την περίοδο επαγωγής έχει επίσης αναφερθεί εκδήλωση μήνες μετά από την τελευταία δόση του ipilimumab. Εκτός αν προσδιοριστεί διαφορετική αιτιολογία, η διάρροια, η αυξημένη συχνότητα κενώσεων, το αίμα στα κόπρανα, οι αυξήσεις LFT, το εξάνθημα και η ενδοκρινοπάθεια πρέπει να θεωρηθούν φλεγμονώδεις και να συνδέονται με το ipilimumab. Η πρώιμη διάγνωση και η κατάλληλη διαχείριση είναι απαραίτητες για την ελαχιστοποίηση απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών.

Συστηματική εισαγωγή υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών με ή χωρίς επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι πιθανό να απαιτηθεί για την αντιμετώπιση σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Ειδικές για το ipilimumab κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό περιγράφονται παρακάτω.

Γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρα περιστατικά λόγω διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε μια μελέτη προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος Φάσης 3 (MDX010 20, βλέπε παράγραφο 5.1) ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 3 5) γαστρεντερικών

αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό ήταν 8 εβδομάδες (εύρος 5 έως 13 εβδομάδες) από την αρχή της θεραπείας. Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, η υποχώρηση (ορίζεται ως βελτίωση σε ήπια [Βαθμού 1] ή λιγότερο ή στη σοβαρότητα κατά την έναρξη) εμφανίστηκε στις περισσότερες περιπτώσεις (90%) σε διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 4 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 22 εβδομάδες).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για γαστρεντερικά σημεία και συμπτώματα που είναι πιθανό να υποδεικνύουν κολίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ή διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα. Στην κλινική εικόνα είναι πιθανό να συμπεριλαμβάνεται διάρροια, αυξημένη συχνότητα εντερικών κινήσεων, κοιλιακό άλγος ή αιματοχεσία, με ή χωρίς πυρετό. Διάρροια ή κολίτιδα που εμφανίζεται μετά από την έναρξη του ipilimumab πρέπει να αξιολογείται έγκαιρα για τον αποκλεισμό λοιμώδους ή άλλης εναλλακτικής αιτιολογίας. Σε κλινικές δοκιμές, κολίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό συσχετίστηκε με στοιχεία φλεγμονής του βλεννογόνου, με ή χωρίς εξελκώσεις και λεμφοκυτταρική και ουδετεροφιλική διήθηση.

Συστάσεις για την αντιμετώπιση της διάρροιας ή της κολίτιδας βασίζονται στην βαρύτητα των συμπτωμάτων (σύμφωνα με την ταξινόμηση της βαθμολόγησης της βαρύτητας κατά NCI CTCAE v3). Ασθενείς με ήπια έως μέτρια (Βαθμού 1 ή 2) διάρροια (αύξηση έως 6 κενώσεις την ημέρα) ή πιθανολογούμενη ήπια έως μέτρια κολίτιδα (π.χ. κοιλιακό άλγος ή αίμα στα κόπρανα), είναι πιθανό να παραμείνουν στο ipilimumab. Συνιστάται συμπτωματική θεραπεία (π.χ. λοπεραμίδη, υποκατάσταση υγρών) και προσεκτική παρακολούθηση. Εάν τα ήπια έως μέτρια συμπτώματα υποτροπιάσουν ή επιμείνουν για 5 7 ημέρες, η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab θα πρέπει να καθυστερείται και θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζόνη 1 mg/kg από το στόμα άπαξ ημερησίως ή ισοδύναμο). Εάν παρουσιαστεί υποχώρηση σε Βαθμό 0 1 ή επιστροφή στην έναρξη, το ipilimumab μπορεί να ξαναχορηγηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) διάρροια ή κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.2),και πρέπει να ξεκινήσει αμέσως υψηλής δόσης ενδοφλέβια θεραπεία με κορτικοστεροειδή συστηματικά. (Σε κλινικές δοκιμές έχει χρησιμοποιηθεί

μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg/ημέρα). Όταν ελέγχεται η διάρροια και άλλα συμπτώματα, η έναρξη βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται σε κλινική απόφαση. Σε κλινικές δοκιμές, η ταχεία βαθμιαία μείωση και διακοπή (σε διαστήματα < 1 μήνα) οδήγησε στην υποτροπή της διάρροιας ή της κολίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για στοιχεία διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή περιτονίτιδας.

Η εμπειρία από κλινικές δοκιμές σχετικά με την αντιμετώπιση διάρροιας ανθεκτικής σε κορτικοστεροειδή ή κολίτιδας είναι περιορισμένη. Ωστόσο, είναι δυνατόν να ληφθεί υπόψη η προσθήκη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού παράγοντα στο σχήμα με κορτικοστεροειδή. Σε κλινικές δοκιμές, προστέθηκε εφάπαξ δόση infliximab 5 mg/kg, εκτός εάν ήταν αντένδειξη. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται infliximab εάν πιθανολογείται διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ή σηψαιμία (βλέπε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το infliximab).

Ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρή ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010 20, ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως σοβαρής ή θανατηφόρου (Βαθμού 2 5) ηπατοτοξικότητας που συνδέεται με το ανοσοποιητικό κυμάνθηκε από 3 έως 9 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμάνθηκε από 0,7 έως 2 εβδομάδες.

Οι ηπατικές τρανσαμινάσες και η χολερυθρίνη πρέπει να αξιολογούνται πριν από κάθε δόση του ipilimumab, καθώς πρόωρες εργαστηριακές μεταβολές μπορεί να υποδεικνύουν ανακύπτουσα ηπατίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυξήσεις σε LFT είναι πιθανό να αναπτυχθούν απουσία κλινικών συμπτωμάτων. Πρέπει να αξιολογούνται αυξήσεις της AST και της ALT ή της ολικής χολερυθρίνης προς αποκλεισμό λοιπών αιτίων κάκωσης του ήπατος, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων, εξέλιξης του όγκου ή ταυτόχρονης φαρμακευτικής αγωγής και να

παρακολουθούνται έως την υποχώρησή τους. Βιοψίες ήπατος από ασθενείς που είχαν ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό, κατέδειξαν στοιχεία οξείας φλεγμονής (ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα).

Για ασθενείς με αυξημένη AST ή ALT στο εύρος των > 5 ≤ 8 x ULN ή ολική χολερυθρίνη στο εύρος των > 3 ≤ 5 x ULN που πιθανολογείται ότι σχετίζεται με το ipilimumab, πρέπει να καθυστερείται η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab και πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα LFT έως την υποχώρηση. Μετά την βελτίωση των επιπέδων LFT (AST και ALT ≤ 5 x ULN και ολική χολερυθρίνη ≤ 3 x ULN), το ipilimumab μπορεί να ξαναχορηγηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς με αυξήσεις της AST ή της ALT > 8 x ULN ή της χολερυθρίνης > 5 x ULN που πιθανολογείται ότι σχετίζονται με το ipilimumab, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλέπε παράγραφο 4.2) και πρέπει να ξεκινήσει αμέσως συστηματική ενδοφλέβια θεραπεία με κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg ημερησίως ή ισοδύναμο). Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα των LFT έως την ομαλοποίηση. Όταν υποχωρούν τα συμπτώματα και τα επίπεδα των LFT παρουσιάζουν σταθερή βελτίωση ή επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα, η έναρξη βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόφαση. Η βαθμιαία μείωση και διακοπή πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Αυξήσεις των LFT κατά τη βαθμιαία μείωση και διακοπή είναι δυνατόν να αντιμετωπιστούν με αύξηση της δόσης του κορτικοστεροειδούς και βραδύτερη βαθμιαία μείωση και διακοπή.

Για ασθενείς με σημαντικές αυξήσεις των LFT που είναι ανθεκτικοί σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή, είναι δυνατόν να εξεταστεί η προσθήκη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού παράγοντα στο σχήμα με κορτικοστεροειδή. Σε κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκε μυκοφαινολική μοφετίλη σε ασθενείς χωρίς ανταπόκριση σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή που παρουσίασαν αύξηση του LFT κατά την βαθμιαία μείωση και διακοπή κορτικοστεροειδών που δεν ανταποκρινόταν σε αύξηση της δόσης των κορτικοστεροειδών (βλέπε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη μυκοφαινολική μοφετίλη).

Δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που μπορεί να συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Τοξική επιδερμική νεκρόλυση (περιλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) και Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη μετεγκριτική χρήση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Η DRESS παρουσιάζεται ως εξάνθημα με ηωσινοφιλία που συσχετίζεται με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: πυρετός, λεμφαδενοπάθεια, οίδημα προσώπου και συμμετοχή εσωτερικών οργάνων (ήπαρ, νεφροί, πνεύμονες). Ανάμεσα στην έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν και στην έναρξη της DRESS ενδέχεται να μεσολαβεί μακρά λανθάνουσα περίοδος (δύο έως οκτώ εβδομάδες).

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του YERVOY σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει παλαιότερα σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη λήψη προηγούμενης αντικαρκινικής ανοσοδιεγερτικής θεραπείας.

Εξάνθημα και κνησμός επαγόμενα από ipilimumab ήταν κυρίως ήπια ή μέτρια (Βαθμού 1 ή 2) και ανταποκρίνονταν σε συμπτωματική θεραπεία. Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010 20, ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση μέτριων έως σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 2 5) δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν 3 εβδομάδες (εύρος 0,9 έως 16 εβδομάδες) από την έναρξη της θεραπείας. Με ειδικές για το πρωτόκολλο κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση, παρουσιάστηκε υποχώρηση στις περισσότερες περιπτώσεις (87%), σε διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 5 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 29 εβδομάδες).

Εξάνθημα και κνησμός επαγόμενα από ipilimumab πρέπει να αντιμετωπίζεται με βάση τη σοβαρότητα. Ασθενείς με μια ήπια έως μέτρια (Βαθμού 1 έως 2) δερματική ανεπιθύμητη αντίδραση μπορούν να παραμείνουν σε θεραπεία με ipilimumab με συμπτωματική θεραπεία (π.χ. αντιισταμινικά). Για ήπιο έως μέτριο εξάνθημα ή κνησμό που εμμένει για 1 έως 2 εβδομάδες και δεν βελτιώνεται με τοπικά κορτικοστεροειδή, πρέπει να ξεκινήσει η από του στόματος θεραπεία με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζόνη 1 mg/kg άπαξ ημερησίως ή ισοδύναμο).

Για ασθενείς με μια σοβαρή (Βαθμού 3) δερματική ανεπιθύμητη αντίδραση, η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab θα πρέπει να καθυστερηθεί. Εάν βελτιωθούν τα αρχικά συμπτώματα σε ήπια (Βαθμού 1) ή υποχωρήσουν, η θεραπεία με ipilimumab μπορεί να συνεχιστεί (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με ένα πολύ σοβαρό (Βαθμού 4) εξάνθημα ή σοβαρό (Βαθμού 3) κνησμό (βλέπε παράγραφο 4.2) και θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως συστηματική ενδοφλέβια θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (π.χ.

μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg/ημέρα). Όταν ελεγχθεί το εξάνθημα ή ο κνησμός, η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόφαση. Η βαθμιαία μείωση και διακοπή πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές νευρολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρο σύνδρομο Guillain Barré έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές. Έχουν επίσης αναφερθεί συμπτώματα ομοιάζοντα με μυασθένεια gravis (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μυϊκή αδυναμία. Μπορεί ακόμη να παρουσιαστεί αισθητική νευροπάθεια. Ανεξήγητη κινητική νευροπάθεια, μυϊκή αδυναμία ή αισθητική νευροπάθεια που διαρκεί > 4 ημέρες πρέπει να αξιολογείται και θα πρέπει να αποκλειστούν μη φλεγμονώδη αίτια, όπως εξέλιξη της νόσου, λοιμώξεις, μεταβολικά σύνδρομα και ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή. Για ασθενείς με μέτρια (Βαθμού 2) νευροπάθεια (κινητική με ή χωρίς αισθητική) που πιθανόν σχετίζεται με το ipilimumab, θα πρέπει να καθυστερείται η προγραμματισμένη δόση. Εάν τα νευρολογικά συμπτώματα υποχωρήσουν στην έναρξη, το ipilimumab μπορεί να ξαναχορηγηθεί στον ασθενή (βλέπε

παράγραφο 4.2).

Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) αισθητική νευροπάθεια που πιθανολογείται ότι συνδέεται με το ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ιδρύματος για την διαχείριση αισθητικής νευροπάθειας και πρέπει να ξεκινήσουν αμέσως ενδοφλέβια θεραπεία με κορτικοστεροειδή (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg/ημέρα).

Προοδευτικά σημάδια κινητικής νευροπάθειας θα πρέπει να θεωρείται ότι σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και να αντιμετωπίζονται ανάλογα. Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) κινητική νευροπάθεια ανεξαρτήτως αιτιολογίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ενδοκρινοπάθεια που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή των οργάνων του ενδοκρινικού συστήματος, που εκδηλώνεται ως υποφυσίτιδα, υποϋποφυσισμό, επινεφριδιακή ανεπάρκεια και υποθυρεοειδισμό (βλέπε παράγραφο 4.8) και οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μη ειδικά συμπτώματα, τα οποία μπορεί να μοιάζουν με άλλα αίτια, όπως μετάσταση στον εγκέφαλο ή υποκείμενη νόσο. Στη συχνότερη κλινική εικόνα συμπεριλαμβάνεται η κεφαλαλγία και η κόπωση. Στα συμπτώματα μπορεί να συμπεριλαμβάνονται ελλείμματα του οπτικού πεδίου, αλλαγές της συμπεριφοράς, διαταραχές των ηλεκτρολυτών και υπόταση. Επινεφριδιακή κρίση ως αίτιο των συμπτωμάτων του ασθενούς πρέπει να αποκλείεται. Η κλινική εμπειρία με ενδοκρινοπάθεια σχετιζόμενη με το ipilimumab είναι περιορισμένη.

Για ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010 20, ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως πολύ σοβαρής (Βαθμού 2 4) ενδοκρινοπάθειας σχετιζόμενης με το

ανοσοποιητικό κυμάνθηκε από 7 έως περίπου 20 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Ενδοκρινοπάθεια που συνδέεται με το ανοσοποιητικό που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές, ήταν γενικώς ελεγχόμενη με ανοσοκατασταλτική θεραπεία και θεραπεία υποκατάστασης ορμονών.

Εάν υπάρχουν οποιαδήποτε σημεία επινεφριδιακής κρίσης, όπως σοβαρή αφυδάτωση, υπόταση ή καταπληξία, συνιστάται άμεση χορήγηση ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών με αλατοκορτικοειδική δράση και ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογηθεί για την παρουσία σηψαιμίας ή λοιμώξεων. Εάν υπάρχουν σημεία επινεφριδιακής ανεπάρκειας, αλλά ο ασθενής δεν βρίσκεται σε επινεφριδιακή κρίση, πρέπει να εξεταστούν περαιτέρω παρακλινικές εξετάσεις στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η αξιολόγηση εργαστηριακών και απεικονιστικών ελέγχων. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των εργαστηριακών ελέγχων για την έλεγχο της ενδοκρινούς λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Εάν οι απεικονιστικοί έλεγχοι της υπόφυσης ή εργαστηριακοί έλεγχοι της ενδοκρινούς λειτουργίας είναι μη φυσιολογικοί, συνιστάται βραχύ σχήμα θεραπείας με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (π.χ. δεξαμεθαζόνη 4 mg ανά 6 ώρες ή ισοδύναμο) ώστε να αντιμετωπιστεί η φλεγμονή του προσβεβλημένου αδένα και η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab θα πρέπει να καθυστερηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυτή τη στιγμή είναι άγνωστο εάν η θεραπεία με κορτικοστεροειδή αναστρέφει την αδενική δυσλειτουργία. Θα πρέπει επίσης να ξεκινήσει κατάλληλη υποκατάσταση ορμονών. Είναι πιθανό να είναι απαραίτητη μακροχρόνια θεραπεία με υποκατάσταση ορμονών.

Όταν τεθούν υπό έλεγχο τα συμπτώματα ή οι μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και είναι εμφανής η βελτίωση του ασθενούς συνολικά, μπορεί να συνεχιστεί η θεραπεία με ipilimumab και η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόφαση. Η βαθμιαία μείωση και διακοπή πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα.

Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις που πιθανολογείται ότι συνδέονται με το ανοσοποιητικό, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010 20: ραγοειδίτιδα, ηωσινοφιλία, αύξηση λιπάσης και σπειραματονεφρίτιδα. Επιπροσθέτως, ιρίτιδα, αιμολυτική αναιμία, αυξήσεις αμυλάσης, πολυοργανική ανεπάρκεια και πνευμονίτιδα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν πεπτιδικό εμβόλιο με ipilimumab 3 mg/kg + gp100 στην MDX010 20. Μετεγκριτικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις του συνδρόμου Vogt Koyanagi Harada (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αν οι αντιδράσεις είναι σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) είναι πιθανό να απαιτηθεί άμεσα θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών συστηματικά και διακοπή του ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.2). Για ραγοειδίτιδα, ιρίτιδα ή επισκληρίτιδα που συνδέεται με το ipilimumab, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών στη μορφή των οφθαλμικών σταγόνων όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Ειδικοί πληθυσμοί

Aσθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, πρωτοπαθές μελάνωμα του ΚΝΣ και ενεργές μεταστάσεις του εγκεφάλου δεν συμπεριελήφθησαν στην πιλοτική κλινική δοκιμή (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αντίδραση στην έγχυση

Υπήρχαν μεμονωμένες αναφορές σοβαρών αντιδράσεων στην έγχυση σε κλινικές δοκιμές. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης στην έγχυση, η έγχυση ipilimumab πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια αντίδραση στην έγχυση, μπορούν να λάβουν ipilimumab με προσεκτική παρακολούθηση. Μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφαρμακευτική αγωγή με αντιπυρετικό και αντιισταμινικό.

Ασθενείς με αυτοάνοση νόσο

Ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου (εκτός από λεύκη και επαρκώς ελεγχόμενη ενδοκρινική ανεπάρκεια, όπως υποθυρεοειδισμός), συμπεριλαμβανομένων αυτών για τους οποίους απαιτείται

συστηματική ανοσοκατασταλτική θεραπεία για προϋπάρχουσα ενεργό αυτοάνοση νόσο ή για διατήρηση μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση οργάνου, δεν αξιολογήθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Το ipilimumab είναι ενισχυτής των Τ κυττάρων που καθιστά δυνατή την ανοσολογική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 5.1) και είναι πιθανό να παρέμβει στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία, γεγονός που οδηγεί σε παροξυσμό της υποκείμενης νόσου ή αυξημένο κίνδυνο απόρριψης του μοσχεύματος. Το ipilimumab πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό αυτοάνοση νόσο, σε περιπτώσεις στις οποίες περαιτέρω ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού είναι ενδεχομένως άμεσα απειλητική για τη ζωή. Σε άλλους ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, το ipilimumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από προσεκτική εξέταση του ενδεχόμενου κινδύνου-οφέλους σε ατομική βάση.

Ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο

Κάθε ml αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος περιέχει 0,1 mmol (ή 2,30 mg) νατρίου. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την θεραπεία ασθενών που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.

Ταυτόχρονη χορήγηση με βεμουραφενίμπη

Σε μια μελέτη Φάσης 1, αναφέρθηκαν ασυμπτωματικές αυξήσεις 3ου βαθμού σε τρανσαμινάσες (ALT/AST > 5 × ULN) και ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN) με τη ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab (3 mg/kg) και της βεμουραφενίμπης (960 mg BID ή 720 mg BID). Με βάση αυτών των προκαταρκτικών δεδομένων, η ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab και της βεμουραφενίμπης δεν συνιστάται.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το ipilimumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο δεν μεταβολίζεται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή λοιπά ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα.

Σε φαρμακευτική μελέτη αλληλεπίδρασης με χορήγηση του ipilimumab ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (dacarbazine ή paclitaxel/carboplatin) διεξήχθη αξιολόγηση αλληλεπίδρασης με CYP ισοένζυμα (ιδιαίτερα CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 και CYP3A4) σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που δεν έχουν λάβει θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικώς σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση τύπου φαρμάκου προς φαρμάκου ανάμεσα στο ipilimumab και σε paclitaxel/carboplatin, dacarbazine ή τον μεταβολίτη του, 5 aminoimidazole 4 carboxamide (AIC).

Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Κορτικοστεροειδή

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών στην έναρξη και πριν από την έναρξη του ipilimumab, θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της πιθανής παρεμβολής τους στη φαρμακοδυναμική δράση και αποτελεσματικότητα του ipilimumab. Ωστόσο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή λοιπά ανοσοκατασταλτικά μετά από την έναρξη του ipilimumab για την θεραπεία ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών μετά από την έναρξη θεραπείας με ipilimumab δεν φαίνεται να επιδρά στην αποτελεσματικότητα του ipilimumab.

Αντιπηκτικά

Η χρήση αντιπηκτικών είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Επειδή η γαστρεντερική αιμορραγία είναι μια ανεπιθύμητη αντίδραση με το ipilimumab (βλέπε 4.8), οι ασθενείς για τους οποίους απαιτείται συγχορηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του ipilimumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η ανθρώπινη IgG1 διαπερνά το όριο του πλακούντα. Το πιθανό ρίσκο της θεραπείας στο αναπτυσσόμενο έμβρυο δεν είναι γνωστό. Το YERVOY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.

Θηλασμός

Το ipilimumab έχει αποδειχθεί ότι είναι παρόν σε πολύ χαμηλά επίπεδα στο γάλα από κυνομολόγους πιθήκους που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν είναι γνωστό εάν το ipilimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση των IgG στο ανθρώπινο γάλα είναι γενικά περιορισμένη και τα IgG έχουν χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Δεν αναμένεται σημαντική συστηματική έκθεση του βρέφους και δεν αναμένεται επίδραση στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη. Παρόλα αυτά, λόγω της πιθανότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε θηλάζοντα βρέφη, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με YERVOY λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με YERVOY για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του ipilimumab στη γονιμότητα. Επομένως, είναι άγνωστη η επίδραση του ipilimumab στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το YERVOY έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Λόγω των ενδεχόμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων, όπως κόπωση (βλέπε παράγραφο 4.8), θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών μέχρι να είναι βέβαιοι ότι το ipilimumab δεν τους επηρεάζει αρνητικά.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το ipilimumab έχει χορηγηθεί περίπου σε 10.000 ασθενείς σε ένα κλινικό πρόγραμμα το οποίο αξιολόγησε τη χρήση του με διάφορες δόσεις και τύπους όγκων. Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, τα δεδομένα παρακάτω αποτυπώνουν την έκθεση σε ipilimumab στα 3 mg/kg σε κλινικές δοκιμές μελανώματος. Στη μελέτη Φάσης 3 MDX010 20, (βλέπε παράγραφο 5.1), οι ασθενείς έλαβαν ένα διάμεσο 4 δόσεων (εύρος 1 4).

Το ipilimumab σχετίζεται πολύ συχνά με ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν από αυξημένη ή εντεταμένη δράση του ανοσοποιητικού. Οι περισσότερες από αυτές, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται σοβαρές αντιδράσεις, υποχώρησαν μετά από την έναρξη κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή τη διακοπή του ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.4 για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό).

Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010 20, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (≥ 10% των ασθενών), ήταν διάρροια, εξάνθημα, κνησμός, κόπωση, ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξη και κοιλιακό άλγος. Στην πλειονότητά τους ήταν ήπιες έως μέτριες (Βαθμού 1 ή 2). Η θεραπεία με ipilimumab διακόπηκε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

στο 10% των ασθενών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, οι οποίοι έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg σε κλινικές δοκιμές (n = 767), παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται ανά κατηγορία συστήματος οργάνων σύμφωνα με την συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό σε HLA A2*0201 θετικούς ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab στην MDX010 20, ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα συνολικά.

Το προφίλ ασφαλείας του ipilimumab σε δοσολογία 3 mg/kg σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία από κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 (N= 75 που είχαν λάβει θεραπεία) καθώς και σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία από δύο αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (N= 273 και Ν= 157) ήταν παρόμοιο με αυτό σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για προχωρημένο μελάνωμα.

Συχνές Όχι συχνές

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg (n = 767)α

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Όχι συχνές

σηψαιμίαβ, σηπτική καταπληξίαβ, ουρολοίμωξη, λοίμωξη αναπνευστικού

 

συστήματος

Νεοπλάσματα

καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Συχνές

πόνος από όγκο

Όχι συχνές

παρανεοπλασματικό σύνδρομο

Διαταραχές του

αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές

αναιμία, λεμφοπενία

Όχι συχνές

αιμολυτική αναιμίαβ, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ουδετεροπενία

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές

υπερευαισθησία

Πολύ σπάνιες

αναφυλακτική αντίδραση

Διαταραχές του

ενδοκρινικού συστήματος

Συχνές

υποϋποφυσισμός (συμπεριλαμβάνεται η υποφυσίτιδα)γ, υποθυρεοειδισμόςγ

Όχι συχνές

επινεφριδιακή ανεπάρκειαγ, δευτεροπαθής ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων,

 

υπερθυρεοειδισμόςγ, υπογοναδισμός

Σπάνιες

αυτοάνoση θυρεοειδίτιδαδ, θυρεοειδίτιδαδ

Διαταραχές του

μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές

μειωμένη όρεξη

Συχνές

αφυδάτωση, υποκαλιαιμία

Όχι συχνές

υπονατριαιμία, αλκάλωση, υποφωσφοραιμία, σύνδρομο λύσης όγκου,

 

υπασβεστιαιμίαδ

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Συχνές

συγχυτική κατάσταση

Όχι συχνές

μεταβολές της νοητικής κατάστασης, κατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια ορμή

Διαταραχές του

νευρικού συστήματος

Συχνές

περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ζάλη, κεφαλαλγία, λήθαργος

Όχι συχνές

σύνδρομο Guillain Barréβ,γ, μηνιγγίτιδα (ασηπτική), αυτοάνοση κεντρική

 

νευροπάθεια (εγκεφαλίτιδα)δ, συγκοπή, κρανιακή νευροπάθεια, εγκεφαλικό οίδημα,

 

περιφερική νευροπάθεια, αταξία, τρόμος, μυόκλωνος, δυσαρθρία

Σπάνιες

μυασθένια gravisδ

Οφθαλμικές διαταραχές

θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού

ραγοειδίτιδαγ, αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, ιρίτιδαγ, οίδημα του οφθαλμούδ, βλεφαρίτιδαδ, μειωμένη οπτική οξύτητα, αίσθημα ξένου σώματος στους οφθαλμούς, επιπεφυκίτιδα

Μη γνωστές σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Haradaε

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές

αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

υπόταση, έξαψη

Όχι συχνές

αγγειίτιδα, αγγειοπάθειαβ, περιφερική ισχαιμία, ορθοστατική υπόταση

Σπάνιες

κροταφική αρτηρίτιδαδ

Διαταραχές του

αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συχνές

δύσπνοια, βήχας

Όχι συχνές

αναπνευστική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας β, διήθηση

 

πνεύμονα, πνευμονικό οίδημα, πνευμονίτιδα, αλλεργική ρινίτιδα

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Πολύ συχνές

διάρροιαγ, έμετος, ναυτία

Συχνές

γαστρεντερική αιμορραγία, κολίτιδαβ,γ, δυσκοιλιότητα, γαστροοισοφαγική

 

παλινδρόμηση, κοιλιακό άλγος, φλεγμονή βλεννογόνουδ

Όχι συχνές

διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήναβ,γ, διάτρηση του παχέος εντέρουβ,γ, διάτρηση

 

του εντέρουβ,γ, περιτονίτιδαβ, γαστρεντερίτιδα, εκκολπωματίτιδα, παγκρεατίτιδα,

 

εντεροκολίτιδα, γαστρικό έλκος, έλκος του παχέος εντέρου, οισοφαγίτιδα, ειλεόςδ

Σπάνιες

πρωκτίτιδαδ

Διαταραχές του

ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές

μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία

Όχι συχνές

ηπατική ανεπάρκειαβ,γ, ηπατίτιδα, ηπατομεγαλία, ίκτερος

Διαταραχές του

δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές

εξάνθημαγ, κνησμόςγ

Συχνές

δερματίτιδα, ερύθημα, λεύκη, κνίδωση, έκζεμαδ, αλωπεκία, νυκτερινοί ιδρώτες,

 

ξηροδερμία

Όχι συχνές

τοξική επιδερμική νεκρόλυσηβ,γ, λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, αποφολίδωση

 

δέρματος, αλλαγή χρώματος τριχώνδ

Σπάνιες

πολύμορφο ερύθημαδ, ψωρίασηδ, Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και

 

Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS)δ

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές

αρθραλγία, μυαλγία, μυοσκελετικός πόνος, μυϊκοί σπασμοί

Όχι συχνές

ρευματική πολυμυαλγία, μυοσίτιδαδ, αρθρίτιδα, μυϊκή αδυναμίαδ

Σπάνιες

πολυμυοσίτιδαδ

Διαταραχές των

νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές

νεφρική ανεπάρκειαβ, σπειραματονεφρίτιδαγ, αυτοάνοση νεφρίτιδαδ, νεφρική

 

σωληναριακή οξέωση, αιματουρίαδ

Σπάνιες

πρωτεϊνουρίαδ

Διαταραχές του

αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές

αμηνόρροια

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές

κόπωση, αντίδραση της θέσης ένεσης, πυρεξία

Συχνές

γριππώδης συνδρομήδ

Όχι συχνές

πολυοργανική ανεπάρκειαβ,γ, σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησηςδ,

 

σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση

Παρακλινικές

εξετάσεις

Συχνές

αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςγ, αυξημένη ασπαρτική

 

αμινοτρανσφεράσηγ, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςδ, αυξημένη

 

χολερυθρίνη αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος

Όχι συχνές

αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράσηδ, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη

 

θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος, μειωμένη κορτιζόλη αίματος, μειωμένη

 

κορτικοτροφίνη αίματος, αυξημένη λιπάσηγ, αυξημένη αμυλάση αίματοςγ, θετικό

 

αντιπυρηνικό αντίσωμαδ, μειωμένη τεστοστερόνη αίματος

Σπάνιες

μειωμένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματοςδ, μειωμένη θυροξίνηδ, μη φυσιολογική

 

προλακτίνη αίματοςδ

αΟι συχνότητες βασίζονται σε συγκεντρωτικά στοιχεία από 9 κλινικές δοκιμές που εξέτασαν το ipilimumab 3 mg/kg

 

δόση σε μελάνωμα.

β

Συμπεριλαμβάνεται η θανατηφόρος έκβαση.

γ

Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με αυτές τις πιθανώς φλεγμονώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στην

 

«Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και την παράγραφο 4.4. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε

 

αυτές τις παραγράφους αποτυπώνουν κυρίως την εμπειρία από μια μελέτη Φάσης 3 , την MDX010 20.

δΣτοιχεία εκτός των 9 ολοκληρωμένων κλινικών δοκιμών στο μελάνωμα συμπεριλήφθηκαν στον καθορισμό των

συχνοτήτων.

εΜετεγκριτικό συμβάν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 2 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν άλλες δόσεις (είτε < ή > 3 mg/kg) ipilimumab σε κλινικές δοκιμές μελανώματος. Αυτές οι πρόσθετες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε συχνότητα <1% εκτός εάν σημειώνεται διαφορετικά:

μηνιγγισμός, μυοκαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, καρδιομυοπάθεια, αυτοάνοση ηπατίτιδα, οζώδες ερύθημα, αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, υπερυποφυσισμός, υποπαραθυρεοειδισμός, λοιμώδης

περιτονίτιδα, επισκληρίτιδα, σκληρίτιδα, φαινόμενο Raynaud, σύνδρομο παλαμο πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, σαρκοείδωση, μειωμένη γοναδοτροφίνη αίματος, λευκοπενία, πολυκυτταραιμία, λεμφοκυττάρωση, μυοσίτιδα του οφθαλμού και νευροαισθητήρια υποακοΐα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Με εξαίρεση τις περιπτώσεις στις οποίες επισημαίνεται, τα δεδομένα για τις παρακάτω επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg (n = 131) ή ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100 (n = 380) σε μια μελέτη Φάσης 3 του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος (MDX010 20, βλέπε παράγραφο 5.1). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρα περιστατικά λόγω διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα έχουν αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100.

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, αναφέρθηκε διάρροια και κολίτιδα οποιασδήποτε βαρύτητας στο 27% και το 8% αντίστοιχα. Η συχνότητα σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) διάρροιας και σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) κολίτιδας ήταν 5% για το καθένα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 3 έως 5) γαστρεντερικών αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό ήταν 8 εβδομάδες (εύρος 5 έως 13 εβδομάδες) από την αρχή της θεραπείας. Με κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, η υποχώρηση (ορίζεται ως βελτίωση σε ήπια [Βαθμού 1] ή λιγότερο ή στη σοβαρότητα κατά την έναρξη) παρουσιάστηκε στις περισσότερες περιπτώσεις (90%), με διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 4 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 22 εβδομάδες). Σε κλινικές δοκιμές η κολίτιδα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό συσχετίστηκε με στοιχεία φλεγμονής του βλεννογόνου, με ή χωρίς εξελκώσεις και λεμφοκυτταρική και ουδετεροφιλική διήθηση.

Ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρή ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg.

Αυξήσεις της AST και της ALT οποιασδήποτε βαρύτητας αναφέρθηκαν στο 1% και το 2% των ασθενών αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν αναφορές σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) αύξησης της AST ή της ALT. Ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως σοβαρής ή θανατηφόρου (Βαθμού 2 έως 5) ηπατοτοξικότητας που συνδέεται με το ανοσοποιητικό κυμάνθηκε από 3 έως 9 εβδομάδες από την αρχή της θεραπείας. Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμάνθηκε από 0,7 έως 2 εβδομάδες. Σε κλινικές δοκιμές, βιοψίες ήπατος από ασθενείς που είχαν ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό, εμφάνισαν στοιχεία οξείας φλεγμονής (ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα).

Σε ασθενείς που λάμβαναν ipilimumab σε υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση σε συνδυασμό με dacarbazine, εμφανίστηκε ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό συχνότερα από ότι σε ασθενείς που λάμβαναν ipilimumab 3 mg/kg σε μονοθεραπεία.

Δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που μπορεί να συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρος τοξική επιδερμική νεκρόλυση έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με gp100 (βλέπε παράγραφο 5.1).

Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS) έχει αναφερθεί σπάνια με το ipilimumab σε κλινικές μελέτες και κατά τη μετεγκριτική χρήση.

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, αναφέρθηκε εξάνθημα και κνησμός διαφορετικής βαρύτητας, το καθένα στο 26% των ασθενών. Εξάνθημα και κνησμός επαγόμενο από ipilimumab ήταν κυρίως ήπια (Βαθμού 1) ή μέτρια (Βαθμού 2) και ανταποκρίνονταν σε συμπτωματική θεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση μέτριων έως σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 2 έως 5) δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν 3 εβδομάδες από την αρχή της θεραπείας (εύρος 0,9 έως 16 εβδομάδες). Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, υποχώρηση παρουσιάστηκε στις περισσότερες περιπτώσεις (87%), με διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 5 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 29 εβδομάδες).

Νευρολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές νευρολογικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρο σύνδρομο Guillain Barré έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν

ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100. Συμπτώματα ομοιάζοντα με μυασθένεια gravis έχουν επίσης αναφερθεί σε <1% των ασθενών που έλαβαν υψηλότερες δόσεις ipilimumab σε κλινικές δοκιμές.

Ενδοκρινοπάθεια που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, υποϋποφυσισμός οποιασδήποτε βαρύτητας αναφέρθηκε στο 4% των ασθενών. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερθυρεοειδισμός και υποθυρεοειδισμός οποιασδήποτε βαρύτητας αναφέρθηκε το καθένα στο 2% των ασθενών. Η συχνότητα σοβαρού (Βαθμού 3 ή 4) υποϋποφυσισμού αναφέρθηκε στο 3% των ασθενών. Δεν υπήρχαν αναφορές σοβαρής ή πολύ σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) επινεφριδιακής ανεπάρκειας, υπερθυρεοειδισμού ή υποθυρεοειδισμού. Ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως πολύ σοβαρής (Βαθμού 2 έως 4) σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειας κυμάνθηκε από 7 έως περίπου 20 εβδομάδες από την αρχή της θεραπείας. Ενδοκρινοπάθεια σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές, ήταν γενικώς ελεγχόμενη με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών.

Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις που πιθανολογείται ότι συνδέονται με το ανοσοποιητικό, έχουν αναφερθεί σε < 2% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg: ραγοειδίτιδα, ηωσινοφιλία, αύξηση λιπάσης και σπειραματονεφρίτιδα. Επιπροσθέτως, ιρίτιδα, αιμολυτική αναιμία, αυξήσεις αμυλάσης, πολυοργανική ανεπάρκεια και πνευμονίτιδα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με πεπτιδικό εμβόλιο gp100.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσωτου εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στοΠαράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Η μέγιστη ανεκτή δόση του ipilimumab δεν έχει προσδιοριστεί. Σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς έλαβαν έως 20 mg/kg χωρίς εμφανείς τοξικές επιδράσεις.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα,

κωδικός ATC: L01XC11.

Μηχανισμός δράσης

Το κυτταροτοξικό αντιγόνο 4 των Τ λεμφοκυττάρων (CTLA 4) είναι ένας ρυθμιστής κλειδί της δραστικότητας των Τ κυττάρων. Το ipilimumab είναι ένας αναστολέας του σημείου ελέγχου CTLA 4 του ανοσοποιητικού, το οποίο αναστέλλει την σηματοδότηση των Τ κυττάρων που επάγεται μέσω της οδού CTLA 4, αυξάνοντας τον αριθμό των αντιδραστικών κυττάρων Τ τελεστών τα οποία κινητοποιούν την εξαπόλυση μίας άμεσης επίθεσης των Τ κυττάρων του ανοσοποιητικού εναντίον των καρκινικών κυττάρων. Το CTLA 4 μπορεί επιπρόσθετα να μειώσει την λειτουργία των Τ ρυθμιστικών κυττάρων, η οποία μπορεί να συμβάλει στην απόκριση του ανοσοποιητικού κατά του όγκου. Το ipilimumab μπορεί να καταστρέφει επιλεκτικά τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα στο περιβάλλον του όγκου, με αποτέλεσμα την αύξηση της αναλογίας των Τ τελεστών προς αυτή των Τ ρυθμιστικών κυττάρων εντός του όγκου, το οποίο οδηγεί στο θάνατο των κυττάρων του όγκου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με μελάνωμα που έλαβαν ipilimumab, οι μέσοι απόλυτοι αριθμοί λεμφοκυττάρων στην περιφερική κυκλοφορία (ALC) αυξήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου χορήγησης της δόσης επαγωγής. Σε μελέτες Φάσης 2, αυτή η αύξηση ήταν εξαρτώμενη από τη δόση. Στην MDX010

20 (βλέπε παράγραφο 5.1), το ipilimumab στα 3 mg/kg με ή χωρίς gp100 αύξησε τους ALC καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου χορήγησης της δόσης επαγωγής, αλλά δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική μεταβολή των ALC στην ομάδα ελέγχου των ασθενών που έλαβαν ερευνητικό πεπτιδικό εμβόλιο gp100 μεμονωμένα.

Στην περιφερική κυκλοφορία αίματος ασθενών με μελάνωμα, παρατηρήθηκε μέση αύξηση του ποσοστού ενεργοποιημένων HLA DR+ CD4+ και CD8+ T κυττάρων μετά από θεραπεία με ipilimumab, σύμφωνα με το μηχανισμό δράσης του. Μια μέση αύξηση του ποσοστού της κεντρικής μνήμης (CCR7+ CD45RA ) CD4+ και CD8+ T κυττάρων καθώς και μια μικρότερη, αλλά σημαντική, μέση αύξηση του ποσοστού της δραστικής μνήμης (CCR7 CD45RA ) CD8+ T κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης μετά από τη θεραπεία με ipilimumab.

Ανοσογονικότητα

Λιγότερο από το 2% των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν ipilimumab σε κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και 3 ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του ipilimumab. Κανένας δεν παρουσίασε σχετιζόμενη με έγχυση ή περι εγχυτική υπερευαισθησία ή αναφυλακτικές αντιδράσεις. Δεν εντοπίστηκαν αντισώματα εξουδετέρωσης έναντι του ipilimumab. Συνολικά, δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχετισμός ανάμεσα στην ανάπτυξη αντισωμάτων και στις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κλινικές δοκιμές

Το πλεονέκτημα της Συνολικής Επιβίωσης (OS) του ipilimumab στη συνιστώμενη δόση των 3 mg/kg σε ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, αποδείχτηκε σε μια μελέτη Φάσης 3 (MDX010 20). Ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, πρωτοπαθές μελάνωμα του ΚΝΣ, ενεργές μεταστάσεις του εγκεφάλου, ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), ηπατίτιδα B και ηπατίτιδα C δεν συμπεριελήφθησαν στη βασική κλινική δοκιμή. Στις κλινικές δοκιμές αποκλείστηκαν ασθενείς με κατάσταση λειτουργικότητας κατά

ECOG >1 και μελάνωμα του βλεννογόνου. Επίσης, αποκλείστηκαν ασθενείς χωρίς μετάσταση στο ήπαρ, οι οποίοι είχαν αρχική AST > 2,5 x ULN, ασθενείς με μετάσταση στο ήπαρ που είχαν αρχική AST > 5 x ULN και ασθενείς με αρχική ολική χολερυθρίνη ≥ 3 x ULN.

Για ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, βλέπε επίσης την παράγραφο 4.4.

MDX010 20

Μια διπλά τυφλή μελέτη Φάσης 3 εισήγαγε ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα που είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με σχήματα που περιείχαν ένα ή περισσότερα από τα εξής: IL 2, δακαρβαζίνη, τεμοζολομίδη, φοτεμουστίνη ή καρβοπλατίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1:1 για να λάβουν ipilimumab 3 mg/kg + ερευνητικό

πεπτιδικό εμβόλιο gp100 (gp100), μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg ή gp100 μεμονωμένα. Όλοι οι ασθενείς ήταν τύπου HLA A2*0201. Αυτός ο τύπος HLA υποστηρίζει την ανοσολογική εικόνα του gp100. Οι ασθενείς συμμετείχαν ανεξάρτητα από την κατάσταση μετάλλαξης BRAF κατά την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς έλαβαν ipilimumab κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις, όπως ήταν ανεκτό (θεραπεία επαγωγής). Ασθενείς με εμφανή αύξηση του φορτίου του όγκου πριν από την ολοκλήρωση της περιόδου επαγωγής, συνέχισαν τη θεραπεία επαγωγής, όπως ήταν ανεκτή, εάν παρουσίαζαν επαρκή κατάσταση λειτουργικότητας. Αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου στο ipilimumab διεξήχθη περίπου στην Εβδομάδα 12, μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής.

Πρόσθετη θεραπεία με ipilimumab (επανα θεραπεία) χορηγήθηκε σε εκείνους που ανέπτυξαν PD μετά από αρχική κλινική ανταπόκριση (PR ή CR) ή μετά από SD (σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του ΠΟΥ) > 3 μήνες από την πρώτη αξιολόγηση του όγκου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η OS στην ομάδα με ipilimumab+ gp100 έναντι της ομάδας με gp100. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η OS στην ομάδα με ipilimumab+ gp100 έναντι της ομάδας με μονοθεραπεία με ipilimumab και στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab έναντι της ομάδας

με gp100.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 676 ασθενείς: 137 στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab, 403 στην ομάδα με ipilimumab + gp100 και 136 στην ομάδα με gp100 μεμονωμένα. Η πλειονότητα είχε λάβει και τις 4 δόσεις κατά την επαγωγή. Τριάντα δύο ασθενείς έλαβαν επανα θεραπεία: 8 στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab, 23 στην ομάδα με ipilimumab + gp100 και 1 στην ομάδα με gp100. Η διάρκεια της παρακολούθησης κυμάνθηκε έως τους 55 μήνες. Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στις ομάδες. Η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη. Η πλειονότητα (71 73%) των ασθενών παρουσίαζε νόσο σταδίου M1c και το 37 40% των ασθενών παρουσίαζε αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) στην έναρξη. Συνολικά 77 ασθενείς παρουσίαζαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο που είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε θεραπεία.

Τα σχήματα που περιείχαν ipilimumab κατέδειξαν στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα έναντι της ομάδας ελέγχου με gp100 στην OS. Η αναλογία κινδύνου (HR) για τη σύγκριση της OS ανάμεσα στη μονοθεραπεία με ipilimumab και το gp100 ήταν 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87, p = 0,0026).

Με την ανάλυση υποομάδας, το παρατηρούμενο όφελος στην OS ήταν σταθερό στις περισσότερες από τις υποομάδες ασθενών (M [μεταστάσεις]-στάδια, πριν από την χορήγηση ιντερλευκίνης-2, την αρχική τιμή LDH, την ηλικία, το φύλο, και το είδος και τον αριθμό της προηγούμενης θεραπείας).

Ωστόσο, για τις γυναίκες άνω των 50 ετών, τα δεδομένα που υποστηρίζουν ένα OS επιβίωσης της θεραπείας ipilimumab ήταν περιορισμένα. Η αποτελεσματικότητα του ipilimumab για τις γυναίκες άνω των 50 ετών είναι ως εκ τούτου αβέβαιη. Καθώς η ανάλυση υποομάδων περιλαμβάνει μόνο μικρό αριθμό ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.

Τα διάμεσα και τα εκτιμώμενα ποσοστά OS στο 1 έτος και τα 2 έτη παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3:

Συνολική επιβίωση στην MDX010 20

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100α

 

 

n = 137

n = 136

Διάμεση τιμή Μήνες (95%

10 μήνες

6 μήνες

CI)

 

(8,0, 13,8)

(5,5, 8,7)

OS στο 1 έτος

% (95%

46% (37,0, 54,1)

25% (18,1, 32,9)

CI)

 

 

 

 

 

OS στα 2 έτη % (95% CI)

24% (16,0, 31,5)

14% (8,0, 20,0)

αΤο πεπτιδικό εμβόλιο gp100 αποτελεί πειραματικό φάρμακο ελέγχου

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, η διάμεση OS ήταν 22 μήνες και 8 μήνες για ασθενείς με SD και εκείνους με PD, αντίστοιχα. Τη στιγμή αυτής της ανάλυσης, οι διάμεσες τιμές δεν επιτεύχθηκαν για ασθενείς με CR ή PR.

Για ασθενείς για τους οποίους απαιτήθηκε επανα θεραπεία, το BORR ήταν 38% (3/8 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με ipilimumab και 0% στην ομάδα με gp100. Το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) (ορίζεται ως CR+PR+SD) ήταν 75% (6/8 ασθενείς) και 0% αντίστοιχα. Λόγω του περιορισμένου αριθμού των ασθενών σε αυτές τις αναλύσεις, δεν είναι δυνατόν να βγει οριστικό συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της επανα θεραπείας του ipilimumab.

Η ανάπτυξη ή η διατήρηση της κλινικής δραστηριότητας μετά από θεραπεία με ipilimumab ήταν παρόμοια με ή χωρίς τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών.

Άλλες μελέτες

Η Συνολική Επιβίωση της μονοθεραπείας ipilimumab 3 mg/kg σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία συγκεντρώθηκαν από κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 (N= 78 τυχαιοποιημένοι) και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία από δύο αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (N= 273 και

N= 157) ήταν γενικά σταθερή. Στις δύο μελέτες παρατήρησης, το 12,1% και 33,1 % των ασθενών είχαν μετάσταση στον εγκέφαλο τη χρονική περίοδο διάγνωσης του προχωρημένου μελανώματος. Σε αυτές τις μελέτες, το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης μετά από 1 χρόνο ήταν 59,2% (95% CI: 53,0 – 64,8) και 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9). Τα εκτιμώμενα ποσοστά επιβίωσης μετά από 1 χρόνο,

2 χρόνια και 3 χρόνια σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία (Ν=78) συγκεντρώθηκαν από κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3, ήταν 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 - 42,9) και 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4) αντίστοιχα.

Το μακροχρόνιο όφελος της θεραπείας με ipilimumab ως προς την επιβίωση (στη δόση των 3 mg/kg) καταδεικνύεται μέσω μίας συγκεντρωτικής ανάλυσης των δεδομένων για την OS από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με αντιμετωπισμένο στο παρελθόν προχωρημένο μελάνωμα και σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά θεραπεία για μελάνωμα (N = 965). Η καμπύλη Kaplan Meier για την OS παρουσίαζε επιπέδωση, η οποία ξεκινούσε περίπου στο έτος 3 (ποσοστό OS = 21% [95% CI: 17-24]) και εκτεινόταν έως και για 10 έτη σε ορισμένους ασθενείς (βλέπε Εικόνα 1).

Εικόνα 1: Συνολική επιβίωση με ipilimumab στη δόση των 3 mg/kg στη συγκεντρωτική ανάλυση

3,0

mg/kg

Συνολική Επιβίωση (ποσόστωση)

Αρ. ασθενών σε Κίνδυνο

3,0 mg/kg 965

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το YERVOY σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία του μελανώματος (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ηφαρμακοκινητική του ipilimumab μελετήθηκε σε 785 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν δόσεις επαγωγής που κυμάνθηκαν από 0,3 έως 10 mg/kg και χορηγούνταν μια φορά

ανά 3 εβδομάδες για 4 δόσεις. Διαπιστώθηκε ότι η Cmax, η Cmin και η AUC του ipilimumab ήταν ανάλογες της δόσης μέσα στο δοσολογικό εύρος που εξετάστηκε. Με επανειλημμένη χορήγηση της δόσης του ipilimumab που χορηγούνταν ανά 3 εβδομάδες, διαπιστώθηκε ότι η κάθαρση δεν μεταβάλλεται με το χρόνο και παρατηρήθηκε ελάχιστη συστηματική συσσώρευση, όπως φαίνεται σύμφωνα με δείκτη συσσώρευσης 1,5 φορά ή λιγότερο. Σταθερή κατάσταση με το ipilimumab επιτεύχθηκε με την τρίτη δόση. Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού, ελήφθησαν οι εξής μέσοι (ποσοστιαίος συντελεστής απόκλισης) παράμετροι του ipilimumab: τελικός χρόνος ημιζωής ίσος με 15,4 ημέρες (34,4%), συστηματική κάθαρση ίση με 16,8 ml/h (38,1%) και όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ίσος με 7,47 l (10,1%). Η μέση (ποσοστιαίος συντελεστής απόκλισης) τιμή Cmin του ipilimumab επιτεύχθηκε σε σταθερή κατάσταση με σχήμα

επαγωγής 3 mg/kg και ήταν 19,4 μg/ml (74,6%).

Ηκάθαρση του ipilimumab αυξανόταν με την αύξηση του σωματικού βάρους και την αύξηση της LDH στην έναρξη. Ωστόσο, δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για αυξημένη LDH ή αυξημένο σωματικό βάρος μετά από χορήγηση με βάση τα mg/kg. Η κάθαρση δεν επηρεάστηκε από την ηλικία (εύρος 23 88 ετών), το φύλο, την παράλληλη χρήση βουδεσονίδης ή ντακαρμπαζίνης, την κατάσταση λειτουργικότητας (PS), την κατάσταση HLA A2*0201, την ήπια ηπατική δυσλειτουργία, τη νεφρική δυσλειτουργία, την ανοσογονικότητα και την προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία. Η επίδραση της φυλής δεν εξετάστηκε, καθώς υπήρχαν ανεπαρκή δεδομένα σε μη Καυκάσιες εθνοτικές ομάδες. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του ipilimumab στον παιδιατρικό πληθυσμό ή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Με βάση την ανάλυση της έκθεσης ανταπόκρισης σε 497 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, η OS ήταν ανεξάρτητη από προηγούμενη χρήση συστηματικής αντικαρκινικής θεραπείας και αυξήθηκε με υψηλότερες συγκεντρώσεις Cmin του ipilimumab στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία Στην ανάλυση των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με

μεταστατικό μελάνωμα, προϋπάρχουσα ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε την κάθαρση του ipilimumab. Τα κλινικά και φαρμακοκινητικά δεδομένα με προϋπάρχουσα σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα: Η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να καθοριστεί.

Ηπατική δυσλειτουργία Στην ανάλυση των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με

μεταστατικό μελάνωμα, προϋπάρχουσα ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε την κάθαρση του ipilimumab. Τα κλινικά και φαρμακοκινητικά δεδομένα με προϋπάρχουσα μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα: Η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να καθοριστεί. Κανείς ασθενής με προϋπάρχουσα σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν εντοπίστηκε στις κλινικές μελέτες.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε ενδοφλέβιες μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε πιθήκους, το ipilimumab ήταν γενικά καλά ανεκτό. Εμμέσως σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν συχνά (~3%) και συμπεριλάμβαναν κολίτιδα (που οδήγησε σε ένα θανατηφόρο περιστατικό), δερματίτιδα και αντίδραση στην έγχυση (πιθανόν λόγω οξείας απελευθέρωσης κυτταροκινών που οφείλεται σε ταχύ ρυθμό έγχυσης). Μια μείωση βάρους του θυρεοειδούς και των

όρχεων παρατηρήθηκε σε μια μελέτη χωρίς να συνοδεύεται από ιστοπαθολογικά ευρήματα. Η κλινική σχέση του ευρήματος είναι άγνωστη.

Τα αποτελέσματα του ipilimumab στην προγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη διερευνήθηκαν σε μία μελέτη σε κυνομολόγους πιθήκους. Οι έγκυες πίθηκοι έλαβαν κάθε 3 εβδομάδες από την έναρξη της οργανογένεσης στο πρώτο τρίμηνο μέχρι τον τοκετό, σε επίπεδα έκθεσης (AUC) είτε παρόμοια ή υψηλότερα από εκείνα που σχετίζονται με την κλινική δόση των 3 mg/kg του ipilimumab. Δεν ανιχνεύθηκε κανένα ανεπιθύμητο αποτέλεσμα στην αναπαραγωγή σχετιζόμενο με την θεραπεία κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων τριμήνων της εγκυμοσύνης. Στην αρχή του τρίτου τριμήνου, και οι δύο ομάδες υπό ipilimumab εμφάνισαν υψηλότερη επίπτωση αποβολής, θνησιγένειας, πρόωρου τοκετού (με κατ' αντιστοιχία χαμηλότερο βάρος γέννησης) και βρεφικής θνησιμότητας σε σχέση με τον έλεγχο των ζώων: αυτά τα ευρήματα ήταν δοσο-εξαρτώμενα. Επιπλέον, εντοπίσθηκαν εξωτερικές ή σπλαχνικές ανωμαλίες ανάπτυξης στο ουρογεννητικό σύστημα δύο βρεφών που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε ipilimumab. Ένα θηλυκό βρέφος είχε μονόπλευρη νεφρική αγενεσία του αριστερού νεφρού και ουρητήρα, και ένα αρσενικό βρέφος είχε μια ασχημάτιστη ουρήθρα με συναφή απόφραξη του ουροποιητικού και υποδόριο οίδημα οσχέου. Η σχέση αυτών των δυσπλασιών με τη θεραπεία είναι ασαφής.

Μελέτες για την αξιολόγηση της πιθανότητας της μεταλλαξιογένεσης και καρκινογένεσης του ipilimumab δεν έχουν διεξαχθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Τρεις υδροχλωρική (υδροχλωρική 2 αμινο 2 υδροξυμεθυλο 1,3 προπανεδιόλη) Νάτριο χλωριούχο

Μαννιτόλη (E421)

Πεντετικό οξύ (διαιθυλενοτριαμινοπενταοξικό οξύ) Πολυσορβικό 80

Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο 3 έτη

Μετά το άνοιγμα:

Από μικροβιολογικής άποψης, όταν ανοίγεται το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εγχέεται ή να διαλύεται και να εγχέεται αμέσως. Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του μη αραιωμένου ή του αραιωμένου πυκνού διαλύματος σε χρήση (από 1 έως 4 mg/ml) έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 25°C και στους 2°C έως 8°C. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το διάλυμα έγχυσης (αραιωμένο ή μη) μπορεί να αποθηκευθεί έως 24 ώρες σε ψυγείο (2°C έως 8°C) ή σε θερμοκρασία δωματίου (20°C έως 25°C).

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα ή την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

10 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί Τύπου Ι) με πώμα (επικάλυψη από βουτυλικό καουτσούκ) και αποσπώμενη σφραγίδα (αλουμίνιο). Συσκευασία του 1.

40 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί Τύπου Ι) με πώμα (επικάλυψη από βουτυλικό καουτσούκ) και αποσπώμενη σφραγίδα (αλουμίνιο). Συσκευασία του 1.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προετοιμασία θα πρέπει να γίνεται από εκπαιδευμένο προσωπικό σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα αναφορικά με την ασηψία.

Υπολογισμός της δόσης:

Η συνταγογραφημένη δόση για τον ασθενή δίνεται σε mg/kg. Με βάση αυτή τη συνταγογραφημένη δόση, υπολογίστε τη συνολική δόση που πρέπει να χορηγηθεί. Ενδέχεται να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια YERVOY ώστε να παρασκευαστεί η συνολική δόση για τον ασθενή.

Κάθε φιαλίδιο 10 ml πυκνού διαλύματος YERVOY παρέχει 50 mg ipilimumab. Κάθε φιαλίδιο 40 ml παρέχει 200 mg ipilimumab.

Ησυνολική δόση ipilimumab σε mg = σωματικό βάρος του ασθενούς σε kg × συνταγογραφημένη δόση σε mg/kg.

Ο όγκος του πυκνού διαλύματος YERVOY για την παρασκευή της δόσης (ml) = συνολική δόση σε mg, διαιρεμένη διά 5 (η περιεκτικότητα του πυκνού διαλύματος YERVOY είναι 5 mg/ml).

Προετοιμασία της έγχυσης:

Φροντίστε να διασφαλίσετε άσηπτους χειρισμούς όταν ετοιμάζετε την έγχυση. Η έγχυση θα πρέπει να ετοιμάζεται σε θάλαμο γραμμικής ροής ή σε ερμάριο ασφαλείας χρησιμοποιώντας τις πρότυπες προφυλάξεις για τον ασφαλή χειρισμό ενδοφλέβιων παραγόντων.

Το YERVOY μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια χορήγηση είτε:

χωρίς αραίωση, αφού μεταφερθεί σε έναν περιέκτη έγχυσης χρησιμοποιώντας μια κατάλληλα αποστειρωμένη σύριγγα,

ή

μετά από αραίωση έως 5 φορές του αρχικού όγκου του πυκνού διαλύματος (έως 4 μέρη διαλύτη προς 1 μέρος πυκνού διαλύματος). Η τελική συγκέντρωση θα πρέπει να βρίσκεται

μεταξύ 1 και 4 mg/ml. Για την αραίωση του πυκνού διαλύματος YERVOY μπορείτε να χρησιμοποιήσετε είτε:

ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ή

ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%)

ΒΗΜΑ 1

Αφήστε τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων YERVOY να παραμείνουν σε θερμοκρασία δωματίου για περίπου 5 λεπτά.

Ελέγξτε το πυκνό διάλυμα YERVOY για την παρουσία σωματιδίων ή αποχρωματισμού. Το πυκνό διάλυμα YERVOY είναι ένα διαυγές έως ελαφρά οπαλίζον, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο υγρό που μπορεί να περιέχει ελαφρά (λίγα) σωματίδια. Μην το χρησιμοποιήσετε αν υπάρχει ασυνήθιστη ποσότητα σωματιδίων και σημεία αποχρωματισμού.

Αφαιρέστε τον απαιτούμενο όγκο πυκνού διαλύματος YERVOY χρησιμοποιώντας μια κατάλληλα αποστειρωμένη σύριγγα.

ΒΗΜΑ 2

Μεταφέρετε το πυκνό διάλυμα σε μια αποστειρωμένη, κενή γυάλινη φιάλη ή σε ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης (από PVC ή όχι από PVC).

Εάν εφαρμόζεται, αραιώστε με τον απαιτούμενο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%). Αναμείξτε προσεκτικά το διάλυμα έγχυσης με κυκλικές κινήσεις με το χέρι.

Χορήγηση:

Η έγχυση του YERVOY δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ή ταχεία ένεση (bolus). Χορηγείστε το διάλυμα YERVOY με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 90 λεπτών.

Το διάλυμα του YERVOY δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες. Χρησιμοποιείστε μια ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.

Χρησιμοποιείστε ένα σετ έγχυσης και ένα εν σειρά στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης φίλτρο (μέγεθος πόρου 0,2 μm έως 1,2 μm).

Η έγχυση του YERVOY είναι συμβατή με:

σετ έγχυσης PVC

φίλτρα γραμμής από σουλφονικό πολυαιθέρα (0,2 μm έως 1,2 μm) και νάιλον (0,2 μm)

Εκπλύνετε τη γραμμή με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) στο τέλος της έγχυσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Ηνωμένο Βασίλειο

8.ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/698/001-002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται