Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yondelis (trabectedin) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L01CX01

Updated on site: 11-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουYondelis
Κωδικός ATCL01CX01
Ουσίαtrabectedin
ΚατασκευαστήςPharma Mar S.A.

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ

Yondelis 0,25 mg

Yondelis 0,25 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Yondelis 1 mg

Yondelis 1 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Yondelis 0,25 mg

Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 0,25 mg τραβεκτεδίνης.

Ένα ml ανασυσταμένου διαλύματος περιέχει 0,05 mg τραβεκτεδίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 2 mg καλίου και 0,1 g σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Yondelis 1 mg

Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 1 mg τραβεκτεδίνης.

Ένα ml ανασυσταμένου διαλύματος περιέχει 0,05 mg τραβεκτεδίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 8 mg καλίου και 0,4 g σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Yondelis ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με προχωρημένο σάρκωμα των μαλακών μορίων, μετά από αποτυχία ανθρακυκλινών και ιφοσφαμίδης, ή οι οποίοι είναι ακατάλληλοι να λάβουν αυτούς τους παράγοντες. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας βασίζονται κυρίως σε ασθενείς με λιποσάρκωμα και λειομυοσάρκωμα.

Το Yondelis σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη (PLD) ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζοντα, ευαίσθητο στην πλατίνα, καρκίνο των ωοθηκών.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Yondelis πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπείας. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από εξειδικευμένους ογκολόγους ή άλλους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης ειδικευμένους στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων.

Δοσολογία

Για τη θεραπεία του σαρκώματος των μαλακών μορίων, η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg/m2 επιφάνειας σώματος, η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 24 ώρες με διάστημα τριών εβδομάδων μεταξύ των κύκλων.

Για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών το Yondelis χορηγείται κάθε τρεις εβδομάδες ως 3ωρη έγχυση σε δόση 1,1 mg/m2, αμέσως μετά από PLD 30 mg/m2. Για να ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο αντιδράσεων από την έγχυση PLD, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από

1 mg/λεπτό. Εάν δεν παρατηρείται αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις PLD μπορούν να χορηγούνται σε χρονική διάρκεια 1 ώρας (βλέπε επίσης Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος [SmPC] της PLD για ειδικές οδηγίες χορήγησης).

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λάβουν κορτικοστεροειδή, π.χ., 20 mg δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως 30 λεπτά πριν από την PLD (σε θεραπεία συνδυασμού) ή Yondelis (σε μονοθεραπεία) όχι μόνο ως αντιεμετική προφύλαξη, αλλά επίσης επειδή φαίνεται ότι παρέχει ηπατοπροστατευτικά αποτελέσματα. Μπορεί να χορηγηθούν πρόσθετα αντιεμετικά, όπως απαιτείται.

Απαιτούνται τα ακόλουθα κριτήρια ώστε να επιτραπεί η θεραπεία με Yondelis:

-Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥ 1.500/mm3

-Αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/mm3

-Χολερυθρίνη ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)

-Αλκαλική φωσφατάση ≤ 2,5 x ULN (εξετάστε ηπατικά ισοένζυμα 5-νουκλεοτιδάση ή γ- γλουταμυλοτρανσπεπτιδάση (GGT), εάν η αύξηση θα μπορούσε να είναι οστικής προέλευσης).

-Λευκωματίνη ≥ 25 g/l.

-Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

(AST) ≤ 2,5 x ULN

-Κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/λεπτό (μονοθεραπεία), κρεατινίνη

ορού ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) ή κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/λεπτό (θεραπεία συνδυασμού)

-Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) ≤ 2,5 x ULN

-Αιμοσφαιρίνη ≥ 9 g/dl

Πρέπει να πληρούνται τα ίδια κριτήρια, όπως παραπάνω, για επανάληψη της θεραπείας. Ειδάλλως, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί έως 3 εβδομάδες έως ότου να πληρούνται τα κριτήρια.

Θα πρέπει να διεξάγεται πρόσθετη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση, αμινοτρανσφεράσες και CPK εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας, και τουλάχιστον μία φορά μεταξύ των θεραπειών σε επόμενους κύκλους.

Θα πρέπει να χορηγείται η ίδια δόση για όλους τους κύκλους υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρατηρούνται τοξικότητες βαθμού 3-4 και ότι ο ασθενής πληροί τα κριτήρια επανάληψης της θεραπείας.

Ρυθμίσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πριν την επανάληψη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια αναφοράς που καθορίζονται παραπάνω. Εάν λαμβάνει χώρα οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα οποιαδήποτε στιγμή μεταξύ των κύκλων, η δόση πρέπει να μειώνεται ένα επίπεδο, σύμφωνα με τον πίνακα 1 παρακάτω, για τους επόμενους κύκλους:

-Ουδετεροπενία < 500/mm3 που διαρκεί για περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με πυρετό ή λοίμωξη

-Θρομβοπενία < 25.000/mm3

-Αύξηση της χολερυθρίνης > ULN ή/και αλκαλική φωσφατάση > 2,5 x ULN

-Αύξηση στις αμινοτρανσφεράσες (AST ή ALT) > 2,5 x ULN (μονοθεραπεία) ή > 5 x ULN (θεραπεία συνδυασμού), η οποία δεν αποκαθίσταται έως την ημέρα 21

-Οποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3 ή 4 (όπως ναυτία, έμετος, κόπωση)

Αφού μειωθεί η δόση εξαιτίας τοξικότητας, δεν προτείνεται αύξηση της δόσης στους επόμενους κύκλους. Εάν επανεμφανιστεί οποιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες σε επόμενους κύκλους σε ασθενή ο οποίος παρουσιάζει κλινικό όφελος, η δόση μπορεί να μειωθεί περαιτέρω (βλέπε παρακάτω). Παράγοντες διέγερσης αποικιών μπορούν να χορηγούνται για αιματολογική τοξικότητα σύμφωνα με την τοπική συνήθη πρακτική.

Πίνακας 1 Πίνακας τροποποίησης δόσεων για το Yondelis (ως μονός παράγοντας για σάρκωμα μαλακών μορίων (STS) ή σε συνδυασμό για καρκίνο των ωοθηκών) και PLD

 

Σάρκωμα μαλακών

Καρκίνος ωοθηκών

 

μορίων

 

 

 

Yondelis

Yondelis

PLD

Εναρκτήρια δόση

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

30 mg/m2

Πρώτη μείωση

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

25 mg/m2

Δεύτερη μείωση

1 mg/m2

0,75 mg/m2

20 mg/m2

Βλέπε την SmPC της PLD για λεπτομερέστερες πληροφορίες για τις ρυθμίσεις δόσεων PLD.

Στην περίπτωση όπου είναι απαραίτητες περαιτέρω μειώσεις της δόσης, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

Διάρκεια της θεραπείας

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν προκαθορισμένα όρια στον αριθμό των κύκλων που χορηγούνταν. Η θεραπεία συνεχίζονταν όσο διαρκούσε το κλινικό όφελος. Το Yondelis χορηγήθηκε για 6 ή περισσότερους κύκλους σε 29,5% και 52% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μονοθεραπεία και δόση συνδυασμού και το πρόγραμμα, αντίστοιχα. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού χρησιμοποιήθηκαν για έως 38 και 21 κύκλους, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν σωρευτικές τοξικότητες σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με πολλαπλούς κύκλους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με παιδιατρικά σαρκώματα για λόγους αμφίβολης αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 5.1 για αποτελέσματα μελέτης παιδιατρικού σαρκώματος).

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένα άτομα. Συνολικά το 20% από τους 1.164 ασθενείς στις ολοκληρωμένες αναλύσεις ασφαλείας κλινικών μελετών μονοθεραπείας ήταν άνω των

65 ετών. Από τους 333 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν τραβεκτεδίνη σε συνδυασμό με PLD, 24% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και 6% ήταν άνω των 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές διαφορές στο προφίλ ασφαλείας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Φαίνεται ότι η κάθαρση πλάσματος και ο όγκος κατανομής της τραβεκτεδίνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται ρυθμίσεις των δόσεων με βάση αποκλειστικά τα ηλικιακά κριτήρια.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το προτεινόμενο σχήμα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Έτσι, δεν διατίθενται δεδομένα ώστε να προταθεί μικρότερη εναρκτήρια δόση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς καθώς αυξάνεται πιθανά η συστηματική έκθεση και μπορεί να αυξάνεται ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας. Οι ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με Yondelis (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες οι οποίες να περιλαμβάνουν ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό για τη μονοθεραπεία, και < 60 ml/λεπτό για το σχήμα συνδυασμού) και ως εκ τούτου το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ.

παράγραφο 4.4). Δεδομένων των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών της τραβεκτεδίνης (βλ. παράγραφο 5.2), δεν υπάρχει εγγύηση για ρυθμίσεις δόσεων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Μέθοδος χορήγησης

Συνιστάται ένθερμα η ενδοφλέβια χορήγηση μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής (βλ. παραγράφους 4.4 και 6.6).

Για οδηγίες αναφορικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3

Αντενδείξεις

-

Υπερευαισθησία στην τραβεκτεδίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναγράφονται στην

 

παράγραφο 6.1

-

Υφιστάμενη σοβαρή ή μη ελεγχόμενη λοίμωξη

-

Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)

-

Συνδυασμός με εμβόλιο κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.4)

4.4

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληρούν ειδικά κριτήρια ως προς τις παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας για να αρχίσουν θεραπεία με Yondelis. Καθώς πιθανώς αυξάνεται η συστηματική έκθεση στην τραβεκτεδίνη λόγω ηπατικής δυσλειτουργίας και επομένως μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας, οι ασθενείς με κλινικά σχετικές ηπατικές νόσους, όπως ενεργή χρόνια ηπατίτιδα, πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να ρυθμίζεται η δόση, εφόσον απαιτείται. Οι ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη (βλ. παράγραφο

4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού με Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό και < 60 ml/λεπτό αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).

Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Έχουν αναφερθεί πολύ συχνά βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία και θρομβοπενία που σχετίζονται με τη θεραπεία με Yondelis. Θα πρέπει να διεξάγεται πλήρες αιμοδιάγραμμα συμπεριλαμβανομένου διαφορικού και μέτρηση αριθμού αιμοπεταλίων πριν την έναρξη, εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο κύκλους και στη συνέχεια μία φορά μεταξύ των κύκλων (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πυρετό θα πρέπει να αναζητήσουν έγκαιρα ιατρική φροντίδα. Εάν παρατηρηθεί αυτό, θα πρέπει να ξεκινήσει άμεσα υποστηρικτική θεραπεία.

Το Yondelis δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων αναφοράς μικρότερο από 1.500 κύτταρα/mm3 και αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 100.000 κύτταρα/mm3. Εάν παρατηρηθεί σοβαρή ουδετεροπενία (ANC < 500 κύτταρα/mm3) που διαρκεί περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με την εμφάνιση πυρετού ή λοίμωξης, συστήνεται η μείωση των δόσεων (βλέπε ενότητα 4.2).

Ναυτία και έμετος

Πρέπει να χορηγείται αντιεμετική προφύλαξη με κορτικοστεροειδή όπως δεξαμεθαζόνη σε όλους τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Ραβδομυόλυση και σοβαρές αυξήσεις της CPK (> 5 x ULN)

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη σε ασθενείς με CPK > 2,5 x ULN (βλ. παράγραφο 4.2). Έχει αναφερθεί όχι συχνά ραβδομυόλυση, συνήθως σε συνδυασμό με μυελοτοξικότητα, σοβαρές μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ή/και νεφρική ή πολυοργανική ανεπάρκεια.

Επομένως, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η CPK όποτε ένας ασθενής μπορεί να παρουσιάζει οποιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες ή μυϊκή αδυναμία ή μυϊκό πόνο. Εάν λάβει χώρα ραβδομυόλυση, θα πρέπει να εφαρμοστούν έγκαιρα υποστηρικτικά μέτρα όπως παρεντερική ενυδάτωση, αλκαλοποίηση των ούρων και αιμοδιύλιση, όπως ενδείκνυται. Η θεραπεία με Yondelis θα πρέπει να διακοπεί μέχρι την πλήρη ανάρρωση του ασθενή.

Θα πρέπει να ληφθούν προφυλάξεις εάν χορηγούνται ταυτόχρονα με τραβεκτεδίνη φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ραβδομυόλυση (π.χ., στατίνες), επειδή μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης.

Μη φυσιολογικές Δοκιμασίες Ηπατικής Λειτουργίας (LFT)

Έχουν αναφερθεί στους περισσότερους ασθενείς αναστρέψιμες οξείες αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT). Το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη. Οι ασθενείς με αυξήσεις της AST, ALT και αλκαλικής φωσφατάσης μεταξύ των κύκλων μπορεί να απαιτούν μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Συνιστάται εντόνως η χρήση κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν δυνητικώς σοβαρή αντίδραση της θέσης ένεσης όταν η τραβεκτεδίνη χορηγείται μέσω περιφερικής φλεβικής γραμμής.

Ηεξαγγείωση της τραβεκτεδίνης μπορεί να προκαλέσει νέκρωση των ιστών, η οποία απαιτεί χειρουργικό καθαρισμό. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την εξαγγείωση της τραβεκτεδίνης.

Ηεξαγγείωση πρέπει να αντιμετωπίζεται με την συνήθη τοπική πρακτική.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, με πολύ σπάνια εμφάνιση θανατηφόρας έκβασης, σε σχέση με χορήγηση τραβεκτεδίνης είτε ως μονοθεραπείας είτε σε συνδυασμό με PLD (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).

Καρδιακή δυσλειτουργία

Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για κλινικά καρδιακά σημεία ή συμπτώματα. Συνιστάται επίσης η παρακολούθηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης καρδιομυοπάθειας από προηγούμενη έκθεση σε ανθρακυκλίνες ή σε ασθενείς με συμπτώματα μειωμένης καρδιακής λειτουργίας.

Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης (CLS)

Περιπτώσεις Συνδρόμου τριχοειδούς διάχυσης (Capillary Leak Syndrome, CLS) έχουν αναφερθεί με την τραβεκτεδίνη. Αν αναπτυχθούν συμπτώματα πιθανού CLS, όπως ανεξήγητο οίδημα με ή χωρίς υπόταση, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει το επίπεδο λευκωματίνης ορού. Η ταχεία μείωση του επιπέδου λευκωματίνης όρου ενδέχεται να είναι ενδεικτική του CLS. Αν η διάγνωση CLS επιβεβαιωθεί αφού αποκλειστούν άλλα αίτια, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να διακόψει τη χορήγηση τραβεκτεδίνης και να ξεκινήσει θεραπεία για την αντιμετώπιση του CLS σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Άλλες

Η συγχορήγηση Yondelis με ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της τοξικότητας και θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης τραβεκτεδίνης.

Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις εάν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατοτοξικότητα μαζί με τραβεκτεδίνη, επειδή ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί.

Ηταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της φαινυτοΐνης, οδηγώντας σε παρόξυνση των σπασμών. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη ή εμβόλια εξασθενημένων ζώντων ιών και αντενδείκνυται ρητά με το εμβόλιο για τον κίτρινο πυρετό (βλ. παράγραφο 4.3).

Ηταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά, και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 5.3).

Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Το φάρμακο αυτό περιέχει κάλιο, λιγότερο από 1 mmol (39 mg) ανά φιαλίδιο, δηλ., είναι ουσιαστικά «ελεύθερο καλίου».

Βλέπε επίσης Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της PLD για περισσότερες λεπτομερείς πληροφορίες για προειδοποιήσεις και προφυλάξεις.

4.5Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων ουσιών στην τραβεκτεδίνη

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Επειδή η τραβεκτεδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, οι συγκεντρώσεις τραβεκτεδίνης στο πλάσμα είναι πιθανόν να είναι αυξημένες σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται φάρμακα που μπορούν να αναστείλουν τη δραστικότητα αυτού του ισοενζύμου. Παρομοίως, η συγχορήγηση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CPY3A4 μπορεί να αυξήσει τη μεταβολική κάθαρση της τραβεκτεδίνης. Δύο in vivo μελέτες φάσης 1 αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων επιβεβαίωσαν τις τάσεις προς αυξημένη και μειωμένη έκθεση στην τραβεκτεδίνη όταν αυτή χορηγείται με κετοκοναζόλη και ριφαμπικίνη, αντίστοιχα.

Όταν η κετοκοναζόλη συγχορηγήθηκε με τραβεκτεδίνη, η έκθεση πλάσματος στην τραβεκτεδίνη

αυξήθηκε κατά 21% περίπου για την τιμή Cmax και 66% για την τιμή AUC, αλλά δεν προσδιορίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια. Απαιτείται στενή παρακολούθηση των

τοξικοτήτων σε ασθενείς που λαμβάνουν τραβεκτεδίνη σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. από του στόματος κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη ή απρεπιτάντη) και αυτοί οι συνδυασμοί θα πρέπει να αποφεύγονται εάν είναι δυνατόν. Εάν απαιτούνται τέτοιοι συνδυασμοί, θα πρέπει να γίνονται οι κατάλληλες προσαρμογές της δόσης στην περίπτωση τοξικοτήτων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Όταν η ριφαμπικίνη συγχορηγήθηκε με τραβεκτεδίνη, αυτό είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη έκθεση του πλάσματος στην τραβεκτεδίνη κατά περίπου 22% για την τιμή Cmax και 31% για την τιμή AUC. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, Saint John’s Wort) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν (βλ. παράγραφο 4.4).

Η κατανάλωση αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραβεκτεδίνη λόγω ηπατοτοξικότητας του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα προκλινικά δεδομένα έδειξαν ότι η τραβεκτεδίνη είναι υπόστρωμα στο P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του P-gp, π.χ., κυκλοσπορίνη και βεραπαμίλη, μπορεί να μεταβάλει την κατανομή και/ή την απομάκρυνση της τραβεκτεδίνης. Η σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης, για παράδειγμα η τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), δεν έχει τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε τέτοιες περιπτώσεις.

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Ωστόσο, με βάση τον γνωστό μηχανισμό δράσης της, η τραβεκτεδίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γεννητικές ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η τραβεκτεδίνη διήλθε από τον πλακούντα όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους σε κατάσταση εγκυμοσύνης. Η τραβεκτεδίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3) και να παρακολουθείται προσεκτικά. Εάν χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη στο τέλος της εγκυμοσύνης, οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στα νεογέννητα.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά, και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 5.3).

Εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα γενετικής καθοδήγησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τραβεκτεδίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η απέκκριση τραβεκτεδίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Η τραβεκτεδίνη μπορεί να έχει γονοτοξικές επιδράσεις. Θα πρέπει να αναζητηθούν συμβουλές για τη διατήρηση των ωαρίων ή του σπέρματος προ της θεραπείας, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας εξαιτίας της θεραπείας με Yondelis.

Συνιστάται επίσης γενετική καθοδήγηση για ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά τη θεραπεία.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί κόπωση και/ή εξασθένιση σε ασθενείς που λάμβαναν τραβεκτεδίνη. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν οποιαδήποτε από αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, το ακόλουθο προφίλ ασφάλειας του Yondelis βασίζεται στην αξιολόγηση σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα και για τις δύο ενδείξεις.

Οι περισσότεροι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Yondelis αναμένεται να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (91% σε μονοθεραπεία και 99% σε θεραπεία συνδυασμού) και λιγότερο από ένα τρίτο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες βαρύτητας βαθμού 3 ή 4 (10% σε μονοθεραπεία και 25% σε θεραπεία συνδυασμού). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού βαρύτητας ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, έμετος, αυξήσεις σε AST/ALT, αναιμία κόπωση, θρομβοκυτταροπενία, ανορεξία και διάρροια.

Θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν στο 1,9% και 0,9% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού, αντίστοιχα. Ήταν συχνά αποτέλεσμα ενός συνδυασμού συμβαμάτων όπως πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ορισμένα από αυτά με σηψαιμία, ηπατική προσβολή, νεφρική ή πολυοργανική ανεπάρκεια και ραβδομυόλυση.

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ≥ 1% των ασθενών οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με το συνιστώμενο σχήμα για σάρκωμα μαλακών μορίων (1,5 mg/m2, 24ωρη έγχυση κάθε 3 εβδομάδες) σύμφωνα με την τυποποιημένη κατηγορία/οργανικό σύστημα του MedDRA (Ιατρικό Λεξικό για Κανονιστικές Δραστηριότητες). Έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο ανεπιθύμητες ενέργειες όσο και εργαστηριακές τιμές για παροχή συχνοτήτων. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/οργα-

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 1% ασθενών με σάρκωμα

νικό σύστημα

μαλακών μορίων σε κλινικές δοκιμές.

Λοιμώξεις και

Συχνές

παρασιτώσεις

Λοίμωξη

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

αιμοποιητικού και

Ουδετεροπενία* (Βαθμός 3 = 26%, Βαθμός 4 = 24%),

του λεμφικού

θρομβοπενία* (Βαθμός 3 = 11%, Βαθμός 4 = 2%),

συστήματος

αναιμία* (Βαθμός 3 = 10%, Βαθμός 4 = 3%), λευκοπενία*

 

Συχνές

 

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

μεταβολισμού και

Ανορεξία (Βαθμός 3-4 < 1%)

της θρέψης

Συχνές

 

Αφυδάτωση, Μειωμένη όρεξη, Υποκαλιαιμία

Ψυχιατρικές

Συχνές

διαταραχές

Αϋπνία

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

νευρικού

Κεφαλαλγία

συστήματος

Συχνές

 

Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, δυσγευσία, ζάλη, παραισθησία

Αγγειακές

Συχνές

διαταραχές

Υπόταση, Έξαψη

 

Όχι συχνές

 

Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης

Διαταραχές του

Συχνές

αναπνευστικού

Δύσπνοια (Βαθμός 3-4 = 2%), βήχας

συστήματος, του

 

θώρακα και του

 

μεσοθωράκιου

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

γαστρεντερικού

Έμετος (Βαθμός 3-4 = 6.5%), ναυτία (Βαθμός 3-4 = 6%),

 

δυσκοιλιότητα (Βαθμός 3-4 < 1%)

 

Συχνές

 

Διάρροια (Βαθμός 3-4 < 1%), στοματίτιδα (Βαθμός 3-4 < 1%), κοιλιακό άλγος,

 

δυσπεψία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Διαταραχές του

Πολύ συχνές

ήπατος και των

Υπερχολερυθριναιμία* (Βαθμός 3 = 1%),

χοληφόρων

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης* (Βαθμός 3 = 38%, Βαθμός 4 = 3%),

 

αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση* (Βαθμός 3 = 44%, Βαθμός 4 = 7%),

 

αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος*, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση*

Κατηγορία/οργα-

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 1% ασθενών με σάρκωμα

νικό σύστημα

μαλακών μορίων σε κλινικές δοκιμές.

Διαταραχές του

Συχνές

δέρματος και του

Αλωπεκία

υποδόριου ιστού

 

Διαταραχές του

Συχνές

μυοσκελετικού

Μυαλγία, αρθραλγία, οσφυαλγία

συστήματος και του

 

συνδετικού ιστού

 

Γενικές διαταραχές

Πολύ συχνές

και καταστάσεις

Κόπωση (Βαθμός 3-4 = 9%), Εξασθένιση (Βαθμός 3-4 = 1%)

της οδού

Συχνές

χορήγησης

Πυρεξία, Οίδημα, Περιφερικό οίδημα, Αντίδραση της θέσης ένεσης

Παρακλινικές

Πολύ συχνές

εξετάσεις

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος* (Βαθμός 3-4 = 4%), αυξημένη

 

κρεατινίνη αίματος*, μειωμένη λευκωματίνη αίματος*

 

Συχνές

 

Μειωμένο σωματικό βάρος

* Εξάγεται από εργαστηριακά δεδομένα

Ο πίνακας παρακάτω παρέχει τη συχνότητα και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων που θεωρούνται δυνητικά σχετιζόμενα με το φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης και αναφέρονται σε ≥ 5% των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών που τυχαιοποιούνται ώστε να λάβουν Yondelis

1,1 mg/m2/PLD 30 mg/m2 στη μελέτη ET743-OVA-301. Χρησιμοποιήθηκαν τόσο ανεπιθύμητες ενέργειες όσο και εργαστηριακές τιμές. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας, τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα παρουσιάζονται κατά σειρά μειωμένης βαρύτητας.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 5% των ασθενών στην κλινική μελέτη ET743-OVA-301

Κατηγορία/οργανικό

Συχνότητα

Σύμβαμα

 

Yondelis+PLD

 

σύστημα

 

 

 

 

n=333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Όλοι οι

 

Βαθμός

 

Βαθμός

 

 

 

βαθμοί

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνά

Ουδετεροπενία*

91,6

 

29,7

 

42,3

αιμοποιητικού και του

 

Λευκοπενία*

94,9

 

44,7

 

17,7

λεμφικού συστήματος

 

Αναιμία*

94,9

 

12,9

 

5,7

 

 

 

 

 

 

Θρομβοκυτταρο-

63,7

 

12,3

 

10,8

 

 

πενία*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συχνά

Εμπύρετη

6,9

 

4,5

 

2,4

 

 

Ουδετεροπενία*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνά

Ανορεξία

28,8

 

2,1

 

 

μεταβολισμού και της

Συχνά

Υποκαλιαιμία

6,3

 

2,1

 

 

θρέψης

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του νευρικού

Συχνά

Κεφαλαλγία

6,6

 

0,3

 

 

συστήματος

 

Δυσγευσία

5,4

 

0,3

 

 

Αγγειακές διαταραχές

Όχι συχνά

Σύνδρομο τριχοειδούς

 

 

 

 

 

 

 

διάχυσης

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Συχνά

Δύσπνοια

 

 

 

 

 

αναπνευστικού

 

 

 

 

 

 

 

συστήματος,του θώρακα και

 

 

6,6

 

0,3

 

 

του μεσοθωράκιου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 5% των ασθενών στην κλινική μελέτη ET743-OVA-301

Κατηγορία/οργανικό

Συχνότητα

Σύμβαμα

 

Yondelis+PLD

 

σύστημα

 

 

 

 

n=333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Όλοι οι

 

Βαθμός

 

Βαθμός

 

 

 

βαθμοί

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του

Πολύ συχνά

Ναυτία

70,9

 

8,7

 

 

γαστρεντερικού

 

Έμετος

51,7

 

9,9

 

0,3

 

 

Δυσκοιλιότητα

20,4

 

0,9

 

 

 

 

Στοματίτιδα

19,2

 

0,9

 

 

 

 

Διάρροια

17,1

 

2,1

 

 

 

Συχνά

Κοιλιακό άλγος

9,3

 

0,6

 

 

 

 

Δυσπεψία

7,5

 

0,3

 

 

Διαταραχές του ήπατος και

Πολύ συχνά

Υπερχολερυθρι-

(25,2)

 

(0,3)

 

 

των χοληφόρων

 

ναιμία*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αυξημένη αλανινική

96,1

 

45,6

 

4,5

 

 

αμινοτρανσφεράση*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αυξημένη ασπαρτική

89,5

 

12,0

 

1,8

 

 

αμινοτρανσφεράση *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Αυξημένη αλκαλική

61,3

 

1,5

 

 

 

 

φωσφατάση αίματος*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Διαταραχές του δέρματος

Πολύ συχνά

Σύνδρομο παλαμο-

 

 

 

 

 

και του υποδόριου ιστού

 

πελματιαίας

 

3,9

 

 

 

 

ερυθροδυσαισθησίας

 

 

 

 

 

 

 

Αλωπεκία

 

 

 

 

 

Συχνά

Εξάνθημα

8,1

 

 

 

 

 

 

Υπέρχρωση δέρματος

5,4

 

 

 

 

Γενικές διαταραχές και

Πολύ συχνά

Κόπωση

42,3

 

5,7

 

0,3

καταστάσεις της οδού

 

Εξασθένιση

15,3

 

1,2

 

 

χορήγησης

 

Φλεγμονή

11,4

 

2,1

 

 

 

 

βλεννογόνου

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Πυρεξία

10,2

 

0,9

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνά

Αυξημένη κρεατινική

 

 

 

 

 

 

 

φωσφοκινάση

22,0

 

0,9

 

0,9

 

 

αίματος*

 

 

 

 

 

* Εξάγεται από εργαστηριακά δεδομένα

Οι ακόλουθες αντιδράσεις αναφέρθηκαν με συχνότητα κάτω από 5% στην ομάδα συνδυασμού, αλλά περιλαμβάνονται εδώ για την κλινική σχέση τους: ουδετεροπενική λοίμωξη (< 1%), ουδετεροπενική σηψαιμία (< 1%), πανκυτταροπενία (1,8%), ανεπάρκεια μυελού των οστών (1,5%), κοκκιοκυτταροπενία (1,5%), αφυδάτωση, αϋπνία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, συγκοπή, αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία (< 1%), πνευμονική εμβολή (1,2%), πνευμονικό οίδημα (< 1%), βήχας, ηπατοτοξικότητα (< 1%), αυξημένη γάμμα γλουταμυλική τρανσφεράση, αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, μυοσκελετικό άλγος, μυαλγία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, οίδημα/περιφερικό οίδημα, αντιδράσεις στο σημείο καθετηριασμού.

Στην ομάδα του Yondelis + PLD, οι μη λευκοί (κυρίως ασιάτες) ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με τους λευκούς ασθενείς σε ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 (96% έναντι 87%), και σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (44% έναντι 23% όλων των βαθμών). Οι διαφορές που παρατηρήθηκαν κυρίως σε σχέση με την ουδετεροπενία (93% έναντι 66%), αναιμία (37% έναντι 14%) και θρομβοκυτταροπενία (41% έναντι 19%). Ωστόσο, οι συχνότητες εμφάνισης κλινικών επιπλοκών που σχετίζονται με αιματολογική τοξικότητα όπως σοβαρές λοιμώξεις ή

αιμορραγία, ή εκείνες που οδηγούν στον θάνατο ή στον τερματισμό της θεραπείας, ήταν παρόμοιες και στους δύο υποπληθυσμούς.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Ουδετεροπενία:

Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή αιματολογική τοξικότητα. Ακολούθησε προβλέψιμη μορφή ταχείας εμφάνισης και αναστρεψιμότητας, και σπάνια συνδυάστηκε με πυρετό ή λοίμωξη. Οι κατώτερες τιμές ουδετεροφίλων παρουσιάστηκαν σε διάμεσο 15 ημερών και αποκαταστάθηκαν εντός μίας εβδομάδας. Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας κατέδειξε ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 περίπου σε 19% και 8% των κύκλων αντίστοιχα. Σε αυτόν τον πληθυσμό εμπύρετη ουδετεροπενία παρουσιάστηκε στο 2% των ασθενών και σε < 1% των κύκλων.

Θρομβοκυτταροπενία:

Συμβάματα αιμορραγίας που σχετίζονταν με θρομβοκυτταροπενία εμφανίστηκαν σε < 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας. Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε σε αυτούς τους ασθενείς κατέδειξε ότι παρουσιάστηκε θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 περίπου σε 3% και < 1% των κύκλων αντίστοιχα.

Αναιμία:

Αναιμία παρουσιάστηκε σε 93% και 94% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας και συνδυασμού, αντίστοιχα. Τα ποσοστά των ασθενών με αναιμία κατά την αναφορά ήταν 46% και 35%, αντίστοιχα. Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας κατέδειξε ότι παρουσιάστηκε αναιμία βαθμού 3 και 4 περίπου σε 3% και 1% των κύκλων αντίστοιχα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξήσεις των AST/ALT:

Παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) βαθμού 3 σε 38% και 44% των ασθενών και αυξήσεις βαθμού 4 σε 3% και 7% των ασθενών αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων τιμών ήταν 5 ημέρες τόσο για την AST όσο και για την ALT. Οι περισσότερες τιμές μειώθηκαν σε βαθμό 1 ή υποχώρησαν έως την ημέρα 14-15 (βλ. παράγραφο 4.4). Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας κατέδειξε αυξήσεις βαθμού 3 των AST και ALT σε 12% και 20% των κύκλων αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις βαθμού 4 των AST και ALT σε 1% και 2% των κύκλων αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών βελτιώθηκαν σε βαθμό 1 ή στα επίπεδα προ της επανάληψης της θεραπείας εντός 15 ημερών, και λιγότερο από 2% των κύκλων είχαν χρόνους επανόρθωσης μεγαλύτερους των 25 ημερών. Οι αυξήσεις των ALT και AST δεν ακολούθησαν αθροιστική μορφή αλλά επέδειξαν τάση λιγότερο σοβαρών αυξήσεων κατά τη διάρκεια του χρόνου.

Υπερχολερυθριναιμία:

Η χολερυθρίνη έφτασε στη μέγιστη τιμή μία εβδομάδα μετά την εκδήλωση και υποχώρησε περίπου δύο εβδομάδες μετά την εκδήλωση.

Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας διέγνωσαν σοβαρή τοξικότητα (ικανοποιεί τον νόμο του Hy) και οι κλινικές εκδηλώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης ήταν όχι συχνές με μικρότερη από 1% συχνότητα εμφάνισης μεμονωμένων ενδείξεων και συμπτωμάτων περιλαμβανομένων ίκτερου, ηπατομεγαλίας ή ηπατικού άλγους. Παρουσιάστηκε θνησιμότητα σε παρουσία ηπατικής βλάβης σε λιγότερο από 1% των ασθενών και στα δύο σχήματα.

Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Αυξήσεις CPK και ραβδομυόλυση: Αυξήσεις CPK οποιουδήποτε βαθμού παρατηρήθηκαν σε 23-26% των ασθενών και στα δύο σχήματα. Αυξήσεις της CPK σε συνδυασμό με ραβδομυόλυση αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών.

Αλωπεκία: Αναφέρθηκε αλωπεκία σε περίπου 3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας, από τους οποίους η πλειοψηφία είχε αλωπεκία βαθμού 1.

Ηπατική ανεπάρκεια: Σπάνιες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σοβαρές συνυπάρχουσες ιατρικές παθήσεις που υποβλήθηκαν σε αγωγή με τραβεκτεδίνη, τόσο σε κλινικές δοκιμές όσο και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Μερικοί δυνητικοί παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να έχουν συντελέσει στην αυξημένη τοξικότητα της τραβεκτεδίνης που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις περιπτώσεις ήταν διαχείριση δόσης μη συνεπής ως προς τις συνιστώμενες οδηγίες, δυνητική αλληλεπίδραση του CYP3A4 λόγω πολλαπλών ανταγωνιστικών του CYP3A4 υποστρωμάτων ή αναστολέων CYP3A4 ή έλλειψη προφύλαξης με δεξαμεθαζόνη.

Αλλεργικές αντιδράσεις: Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, υπερευαισθησία αναφέρθηκε στο 2% των ασθενών που λάμβαναν τραβεκτεδίνη είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με PLD και οι περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις ήταν βαθμού σοβαρότητας 1 ή 2.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, με πολύ σπάνια εμφάνιση θανατηφόρας έκβασης, σε σχέση με χορήγηση τραβεκτεδίνης είτε ως μονοθεραπείας είτε σε συνδυασμό με PLD (βλ. παραγράφους 4.3 και 4,4).

Εξαγγείωση και νέκρωση ιστών: Κατά την επιτήρηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος έχουν αναφερθεί ορισμένες περιπτώσεις εξαγγείωσης της τραβεκτεδίνης με επακόλουθη νέκρωση ιστών, η οποία απαιτεί χειρουργικό καθαρισμό (βλ. παράγραφο 4.4).

Σηπτικό σοκ: Περιπτώσεις σηπτικού σοκ, μερικές εκ των οποίων θανατηφόρες, αναφέρθηκαν όχι συχνά σε κλινικές μελέτες και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, σε ασθενείς που υποβλήθηκαν είτε σε μονοθεραπεία είτε σε θεραπεία συνδυασμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Υπερδοσολογία

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας με τραβεκτεδίνη. Οι κύριες αναμενόμενες τοξικότητες είναι γαστρεντερικές, καταστολή του μυελού των οστών και ηπατική τοξικότητα. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο διαθέσιμο για την τραβεκτεδίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και θα πρέπει να ξεκινούν συμπτωματικά μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας, όπως απαιτείται.

5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, κωδικός ATC: L01CX01.

Μηχανισμός δράσης

Η τραβεκτεδίνη δεσμεύεται στη μικρή αύλακα του δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA), κάμπτοντας την έλικα στη μεγάλη αύλακα. Αυτή η δέσμευση στο DNA πυροδοτεί μια σειρά συμβαμάτων που επηρεάζουν αρκετούς παράγοντες μεταγραφής, τις δεσμευτικές πρωτεΐνες του DNA και τις οδούς αποκατάστασης του DNA, οδηγώντας σε διαταραχή του κυτταρικού κύκλου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η τραβεκτεδίνη έχει αποδειχθεί ότι ασκεί αντιπολλαπλασιαστική in vitro και in vivo δράση ενάντια σε εύρος ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών σειρών και όγκων, συμπεριλαμβανομένων κακοηθειών όπως σάρκωμα, καρκίνο του μαστού, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο των ωοθηκών και μελάνωμα.

Ηλεκτροκαρδιογραφικές (ΗΚΓ) παρακλινικές εξετάσεις

Σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη των διαστημάτων QT/QTc, η τραβεκτεδίνη δεν παρατείνει το διάστημα QTc σε ασθενείς με προχωρημένες μορφές συμπαγών κακοηθειών.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τραβεκτεδίνης σε σάρκωμα μαλακών μορίων βασίζεται σε τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό λιποσάρκωμα ή λειομυοσάρκωμα, των οποίων η νόσος είχε παρουσιάσει εξέλιξη ή υποτροπή μετά τη θεραπεία με τουλάχιστον ανθρακυκλίνες και ιφοσφαμίδη. Σε αυτή τη δοκιμή η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε είτε στα 1,5 mg/m2 ως 24ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες ή στα 0,58 mg/m2 εβδομαδιαίως ως 3ωρη ενδοφλέβια έγχυση για 3 εβδομάδες ενός κύκλου 4 εβδομάδων. Η ανάλυση του οριζόμενου από το πρωτόκολλο τελικού χρόνου έως την εξέλιξη (TTP) έδειξε μείωση 26,6% στον σχετικό κίνδυνο εξέλιξης για ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία στην ομάδα των 24-h q3wk [Λόγος Αναλογικών Κινδύνων (HR) = 0,734, Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI): 0,554-0,974]. Οι διάμεσες TTP τιμές ήταν 3,7 μήνες (CI: 2,1-5,4 m) στην ομάδα των 24-h q3wk και 2,3 μήνες (CI: 2,0-3,5 m) στην ομάδα των 3-h qwk (p=0,0302). Δεν ανιχνεύτηκαν σημαντικές διαφορές στη συνολική επιβίωση (OS). Η διάμεση OS με το θεραπευτικό σχήμα 24-h q3wk ήταν 13,9 μήνες (CI: 12,5-18,6) και 60,2% των ασθενών ήταν ζωντανοί στο 1 έτος (CI: 52,0-68,5%).

Υπάρχουν επιπρόσθετα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από 3 Φάσης ΙΙ δοκιμές μίας ομάδας, με παρόμοιους πληθυσμούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το ίδιο σχήμα. Αυτές οι δοκιμές αξιολόγησαν συνολικά 100 ασθενείς με λιποσάρκωμα και λειομυοσάρκωμα και 83 ασθενείς με άλλους τύπους σαρκώματος.

Αποτελέσματα από ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης για ασθενείς με σάρκωµα µαλακών µορίων (STS) (μελέτη ET743-SAR- 3002) καταδεικνύουν ότι μεταξύ των 903 ατόμων που αξιολογήθηκαν για ολική επιβίωση (OS), ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 11,9 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 11,2, 13,8). Η διάμεση επιβίωση ανά ιστολογικό τύπο όγκου ήταν 16,2 μήνες [95% ΔΕ: 14,1, 19,5] για άτομα με λειομυοσαρκώματα και λιποσαρκώματα και 8,4 μήνες [95% ΔΕ: 7,1, 10,7] για άτομα με άλλους τύπους σαρκωμάτων. Η διάμεση επιβίωση για άτομα με λιποσάρκωμα ήταν 18,1 μήνες [95% ΔΕ: 15,0, 26,4] και για άτομα με λειομυοσάρκωμα 16,2 μήνες [95% ΔΕ: 11,7, 24,3].

Επιπλέον δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με

δραστική ουσία μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε την τραβεκτεδίνη με την δακαρβαζίνη (Μελέτη ET743-SAR-3007) σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό λιποσάρκωμα ή λειομυοσάρκωμα, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με σχήμα που περιελάμβανε τουλάχιστον μια ανθρακυκλίνη και ιφοσφαμίδη ή ένα σχήμα που περιελάμβανε ανθρακυκλίνη και ένα επιπλέον σχήμα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος της τραβεκτεδίνης απαιτούνταν να λαμβάνουν δεξαμεθαζόνη 20 mg με ενδοφλέβια ένεση πριν από κάθε έγχυση τραβεκτεδίνης. Συνολικά, 384 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της τραβεκτεδίνης [1,5 mg/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (q3wk 24-h)] και 193 ασθενείς στην ομάδα της δακαρβαζίνης (1 g/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 56 έτη (εύρος 17 έως 81), με το 30% να είναι άνδρες, το 77% Καυκάσιοι, το 12% Αφροαμερικανοί και το 4% Ασιάτες. Οι ασθενείς στα σκέλη της τραβεκτεδίνης και της δακαρβαζίνης έλαβαν κατά μέσο όρο 4 και 2 κύκλους θεραπείας, αντίστοιχα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η οποία περιελάμβανε 381 συμβάντα θανάτου (66% του συνόλου των τυχαιοποιημένων ασθενών): 258 (67,2%) θάνατοι στην ομάδα της τραβεκτεδίνης και 123 (63,7%) θάνατοι στην ομάδα της δακαρβαζίνης (HR 0,927 [95% ΔΕ: 0,748, 1,150, p=0,4920]). Η τελική ανάλυση έδειξε απουσία σημαντικής διαφοράς με τη διάμεση παρακολούθηση επιβίωσης των 21,2 μηνών να οδηγεί σε έναν διάμεσο 13,7 μηνών (95% ΔΕ: 12,2, 16,0) για το σκέλος της τραβεκτεδίνης και 13,1 μηνών [95% ΔΕ: 9,1, 16,2] για το σκέλος της δακαρβαζίνης. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη ET743-SAR-3007

Καταληκτικά σημεία /

Τραβεκτεδί

Δακαρβαζίν

Αναλογία κινδύνου / Λόγος

τιμή p

Πληθυσμός μελέτης

νη

η

πιθανοτήτων

 

 

 

 

 

 

Κύριο καταληκτικό σημείο

n=384

n=193

 

 

 

 

 

 

 

Συνολική επιβίωση,

258 (67,2%)

123 (63,7%)

0,927 (0,748 - 1,150)

0,4920

n (%)

 

 

 

 

Δευτερεύοντα καταληκτικά

n=345

n=173

 

 

σημεία

 

 

 

 

 

 

PFS

4,2

1,5

0,55 (0,44, 0,70)

<0,0001

(μήνες, 95% ΔΕ)

 

 

 

 

ORR,

 

 

 

 

n (%),

34 (9,9%)

12 (6,9%)

1,47 (0,72, 3,2)

0,33

Λόγος πιθανοτήτων (95%

 

 

 

 

ΔΕ)

 

 

 

 

DOR

6,5

4,2

0,47 (0,17, 1,32)

0,14

(μήνες, 95% ΔΕ)

 

 

 

 

CBR,

 

 

 

 

n (%),

34,2%

18,5%

2,3 (1,45, 3,7)

<0,0002

Λόγος πιθανοτήτων (95%

 

 

 

 

ΔΕ)

 

 

 

 

Επιπρόσθετα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής χορήγησης, πολυκεντρική μελέτη φάσης II [JapicCTI-121850] που διενεργήθηκε σε Ιάπωνες ασθενείς με σάρκωμα σχετιζόμενο με χρωμοσωμική αντιμετάθεση (TRS), με συνηθέστερους τύπους το μυξοειδές σάρκωμα από στρογγυλοκύτταρα (n=24), το αρθρικό σάρκωμα (n=18), το μεσεγχυματικό χονδροσάρκωμα (n=6) και το εξωσκελετικό σάρκωμα Ewing/PNET, το κυψελιδικό σάρκωμα μαλακών μορίων, και το σάρκωμα εκ διαυγών κυττάρων (n=5 έκαστο). Η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τραβεκτεδίνης έναντι της βέλτιστης υποστηρικτικής φροντίδας (BSC) ως θεραπεία δεύτερης ή μεταγενέστερης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο TRS που δεν ανταποκρίνονταν ή ήταν δυσανεκτικοί στο τυπικό χημειοθεραπευτικό σχήμα. Οι ασθενείς ελάμβαναν τη δόση τραβεκτεδίνης των 1,2 mg/m2 που συνιστάται για τους Ιάπωνες ασθενείς [1,2 mg/m2 άπαξ κάθε 3 εβδομάδες (q3wk 24-h)]. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 76 Ιάπωνες

ασθενείς, εκ των οποίων 73 ασθενείς συμπεριελήφθησαν στην ομάδα τελικής ανάλυσης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η οποία έδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση υπέρ της τραβεκτεδίνης έναντι της BSC [HR=0,07, 95% ΔΕ: 0,03-0,16, p<0,0001], με μια διάμεση PFS 5,6 μηνών στην ομάδα της τραβεκτεδίνης [95% ΔΕ: 4,1-7,5] και 0,9 μηνών στην ομάδα της BSC [95% ΔΕ: 0,7-1,0]. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αντικειμενική ανταπόκριση η οποία αναλύθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST και Choi. Σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη ήταν 3 (8,1%, 95% ΔΕ: 1,7-21,9%) και 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, ενώ το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) ήταν 24 (64,9%, 95% ΔΕ: 47,5-79,9%) έναντι 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%), αντίστοιχα. Σύμφωνα με τα κριτήρια Choi το ORR μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη ήταν 4 (10,8%, 95% ΔΕ: 3,0-25,4%) και 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, ενώ το CBR ήταν 7 (18,9%, 95% ΔΕ: 8,0-35,2%) έναντι 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%), αντίστοιχα.

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Yondelis/PLD σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών βασίζεται στην ET743-OVA-301, τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη 672 ασθενών που έλαβαν είτε τραβεκτεδίνη (1,1 mg/m2) και PLD (30 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες είτε PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες. Η κύρια ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) διεξήχθηκε σε 645 ασθενείς με μετρήσιμη νόσο και εκτιμήθηκε με ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση. Η θεραπεία με την ομάδα συνδυασμού οδήγησε σε 21% μείωση του κινδύνου για εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με PLD μόνο (HR=0,79, CI: 0,65-0,96, p=0,0190). Οι δευτερεύουσες αναλύσεις PFS και ποσοστού απόκρισης ευνόησαν επίσης την ομάδα συνδυασμού. Τα αποτελέσματα των κύριων αναλύσεων αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω:

Αναλύσεις αποτελεσματικότητας από την ET743-OVA-301

 

Yondelis+PLD

PLD

Λόγος

p-τιμή

 

 

 

Κινδύνου/Πιθανοτήτων

 

 

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη

 

 

Ανεξάρτητη ακτινολογική

n=328

n=317

 

 

εξέταση, μετρήσιμη νόσος *

 

 

 

 

Διάμεσος PFS (95% CI) (μήνες)

7,3 (5,9-7,9)

5,8 (5,5-7,1)

0,79 (0,.65-0,96)

0,0190 α

12 μήνες ποσοστό PFS (95% CI)

25,8 (19,7-32,3)

18,5 (12,9-24,9)

 

 

(%)

 

 

 

 

Ανεξάρτητη ογκολογική

n=336

n=335

 

 

εξέταση,

 

 

 

 

όλοι οι τυχαιοποιημένοι

 

 

 

 

Διάμεσος PFS (95% CI) (μήνες)

7,4 (6,4-9,2)

5,6 (4,2-6,8)

0,72 (0,60-0,88)

0,0008 α

Συνολική Επιβίωση (Τελική ανάλυση - n=522 συμβάματα)

 

Όλοι οι τυχαιοποιημένοι

n=337

n=335

 

 

Διάμεσος OS (95% CI) (μήνες)

22,2 (19,3-25,0)

18,9 (17,1-21,5)

0,86 (0,72-1,02)

0,0835 α

Συνολική ανάλυση σε πληθυσμό ευαίσθητο στην πλατίνα (Τελική ανάλυση n=316 συμβάματα)

 

 

n=218

n=212

 

 

Διάμεσος OS (95% CI) (μήνες)

 

27,0 (24,1-31,4)

24,1 (20,9-25,9)

0,83 (0,67-1,04)

0,1056 α

 

Συνολικό Ποσοστό

Απόκρισης (ORR)

 

Ανεξάρτητη ακτινολογική

 

n=337

n=335

 

 

εξέταση,

 

 

 

 

 

όλοι οι τυχαιοποιημένοι

 

 

 

 

 

ORR (95% CI) (%)

 

27,6 (22,9-32,7)

18,8 (14,8-23,4)

1,65 (1,14-2,37)

0,0080 β

* Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας α Έλεγχος log rank

β Έλεγχος του Fisher

Με βάση ανεξάρτητη ογκολογική εξέταση, οι ασθενείς με διάστημα χωρίς πλατίνα (PFI) < 6 μήνες (35% στην ομάδα Yondelis+PLD και 37% στην ομάδα PLD) είχαν παρόμοια PFS στις δύο ομάδες παρουσιάζοντας και οι δύο διάμεσο PFS 3,7 μήνες (HR=0,89, CI: 0,67-1,20). Σε ασθενείς με

PFI ≥ 6 μήνες (65% στην ομάδα Yondelis+PLD και 63% στην ομάδα PLD), η διάμεσος PFS ήταν 9,7 μήνες στην ομάδα Yondelis+PLD σε σύγκριση με 7,2 μήνες στην ομάδα μονοθεραπείας με PLD (HR=0,66, CI: 0,52-0,85).

Στην τελική ανάλυση, το αποτέλεσμα του συνδυασμού Yondelis+PLD σε σχέση με τη μονή χρήση PLD στη συνολική επιβίωση ήταν περισσότερο εμφανές σε ασθενείς με PFI ≥ 6 μήνες (πληθυσμός ευαίσθητος στην πλατίνα: 27,0 έναντι 24,1 μήνες, HR=0,83, CI: 0,67-1,04) σε σχέση με εκείνους με PFI < 6 μήνες (πληθυσμός ανθεκτικός στην πλατίνα: 14,2 έναντι 12,4 μήνες, HR=0,92, CI: 0,70-1,21).

Το πλεονέκτημα σε OS με τον συνδυασμό Yondelis και PLD δεν οφείλεται στην επίδραση των μεταγενέστερων θεραπειών, οι οποίες ήταν καλά υπολογισμένες μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας.

Στις αναλύσεις πολλαπλών μεταβλητών περιλαμβανομένου του PFI, το αποτέλεσμα της θεραπείας της συνολικής επιβίωσης ήταν στατιστικά σημαντικό ευνοώντας τον συνδυασμό Yondelis+PLD έναντι της αποκλειστικής χρήσης PLD (όλοι τυχαιοποιημένοι:, p=0,0285∙πληθυσμός ευαίσθητος σε πλατίνα, p=0,0319).

Δεν διατίθενται δεδομένα σύγκρισης του Yondelis+PLD με σχήμα με βάση την πλατίνα σε ασθενείς ευαίσθητους στην πλατίνα.

Δεν ανευρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις παγκόσμιες μετρήσεις της Ποιότητας Ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη SAR-2005 φάσης I-II, εγγράφηκε ένα σύνολο 50 παιδιατρικών ασθενών με ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα Ewing ή σάρκωμα μαλακών μορίων διαφορετικό από το ραβδομυοσάρκωμα. Οκτώ ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δόση 1,3 mg/m2 και 42 με 1,5 mg/m2. To Trabectedin χορηγήθηκε ως μια 24ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 21 ημέρες. Σαράντα ασθενείς αξιολογήθηκαν πλήρως ως προς την απόκριση. Παρατηρήθηκε μία μερική απόκριση (PR) κεντρικώς επιβεβαιωμένη: συνολικό ποσοστό απόκρισης (RR): 2,5%, διάστημα εμπιστοσύνης CI95% (0,1%-13,2%). Η PR αντιστοιχούσε σε έναν ασθενή με κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα. Η διάρκεια της απόκρισης ήταν 6,5 μήνες. Δεν παρατηρήθηκαν αποκρίσεις σε σάρκωμα Ewing και σάρκωμα μαλακών μορίων διαφορετικό από το ραβδομυοσάρκωμα (NRSTS), [RR: 0% CI95% (0%-30,9%)]. Σε τρεις ασθενείς επετεύχθη σταθερή νόσος (ένας με ραβδομυοσάρκωμα μετά από 15 κύκλους, ένας με ατρακτοκυτταρικό σάρκωμα μετά από 2 κύκλους και ένας με σάρκωμα Ewing μετά από 4 κύκλους).

Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονταν αναστρέψιμη αύξηση ηπατικών ενζύμων και αιματολογικά συμβάντα. Επιπρόσθετα, αναφέρθηκαν επίσης πυρετός, λοίμωξη, αφυδάτωση και θρόμβωση/εμβολή.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή

Η συστηματική έκθεση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ως έγχυση με σταθερό ρυθμό, είναι ανάλογη της δόσης σε δόσεις έως και 1,8 mg/m2. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τραβεκτεδίνης είναι σύμφωνο με το μοντέλο πολλαπλών διαμερισμάτων.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τραβεκτεδίνη παρουσιάζει υψηλό φαινόμενο όγκο κατανομής, σύμφωνο με εκτενή δέσμευση πρωτεϊνών ιστών και πλάσματος (94 έως 98% της τραβεκτεδίνης στο

πλάσμα είναι ενωμένη με πρωτεΐνες). Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της τραβεκτεδίνης σε ανθρώπους υπερβαίνει τα 5.000 l.

Βιομετασχηματισμός

Το 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι το κύριο ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 που είναι υπεύθυνο για τον οξειδωτικό μεταβολισμό της τραβεκτεδίνης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Άλλα ένζυμα του P450 μπορεί να συμβάλλουν στον μεταβολισμό. Η τραβεκτεδίνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Απέκκριση

Η νεφρική απέκκριση αμετάβλητης τραβεκτεδίνης στους ανθρώπους είναι χαμηλή (μικρότερη από 1%). Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι μεγάλος (πληθυσμιακή τιμή της φάσης τελικής απομάκρυνσης: 180-hr). Μετά από δόση ραδιοεπισημασμένης τραβεκτεδίνης χορηγούμενης σε καρκινοπαθείς, η μέση (SD) ανάκτηση της ολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα είναι 58% (17%), και η μέση (SD) ανάκτηση στα ούρα είναι 5,8% (1,73%). Με βάση την πληθυσμιακή εκτίμηση για την κάθαρση πλάσματος της τραβεκτεδίνης (30,9 l/h) και τον λόγο αίματος/πλάσματος (0,89), η κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο ολικό αίμα είναι περίπου 35 l/h. Η τιμή αυτή είναι περίπου το μισό της ταχύτητας ροής του ηπατικού αίματος. Έτσι ο λόγος εξαγωγής της τραβεκτεδίνης μπορεί να θεωρηθεί μέτριος. Η διατομική διακύμανση της πληθυσμιακής εκτίμησης για την κάθαρση πλάσματος της τραβεκτεδίνης ήταν 49% και η ενδοατομική διακύμανση ήταν 28%.

Ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού κατέδειξε ότι όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με PLD, η κάθαρση πλάσματος της τραβεδεκτίνης μειώθηκε κατά 31%∙ η φαρμακοκινητική της PLD στο πλάσμα δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση τραβεκτεδίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμών κατέδειξε ότι η κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα δεν επηρεάζεται από την ηλικία (εύρος 19-83 έτη), το φύλο, το συνολικό βάρος σώματος (εύρος: 36 έως 148 kg) ή το εμβαδόν επιφανείας σώματος (εύρος: 0,9 έως 2,8 m2).

Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι οι συγκεντρώσεις της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν στον ιαπωνικό πληθυσμό σε επίπεδο δόσης 1,2 mg/m2 ήταν αντίστοιχες με εκείνες που ελήφθησαν στον μη ιαπωνικό δυτικό πληθυσμό σε δόση 1,5 mg/m²

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει σχετική επίδραση της νεφρικής λειτουργίας όπως μετράται με κάθαρση κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική της τραβεκτεδίνης εντός του εύρους τιμών (≥ 30,3 ml/λεπτό) που παρατηρούνται σε ασθενείς που συμπεριλαμβάνονται σε κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30,3 ml/ λεπτό. Η χαμηλή ανάκτηση (< 9% σε όλους τους ασθενείς που μελετήθηκαν) της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα μετά από μονή δόση επισημασμένης με 14C τραβεκτεδίνης δείχνει ότι η νεφρική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στην απομάκρυνση της τραβεκτεδίνης ή των μεταβολιτών της.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μολονότι η ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε κάποια σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων ηπατικών ενζύμων στον ορό και της κάθαρσης τραβεκτεδίνης στο πλάσμα, η συστηματική έκθεση στην τραβεκτεδίνη μπορεί να αυξάνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ως εκ τούτου απαιτείται στενή παρακολούθηση της τοξικότητας.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η τραβεκτεδίνη έχει περιορισμένη επίδραση στο καρδιαγγειακό, στο αναπνευστικό και στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε εκθέσεις κάτω από το θεραπευτικό κλινικό εύρος όσον αφορά στην AUC.

Οι επιδράσεις της τραβεκτεδίνης στην καρδιαγγειακή και στην αναπνευστική λειτουργία ερευνήθηκαν in vivo (αναισθητοποιημένες μαϊμούδες Cynomolgus). Επιλέχθηκε πρόγραμμα έγχυσης 1 ώρας για επίτευξη μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα (τιμές Cmax ) στο εύρος αυτών που παρατηρήθηκαν στην κλινική. Τα επίπεδα τραβεκτεδίνης στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν ήταν

10,6 ± 5,4 (Cmax), υψηλότερα από αυτά που επιτεύχθηκαν σε ασθενείς μετά από έγχυση 1.500 g/m2 για 24 (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml) και παρόμοια με αυτά που επιτεύχθηκαν μετά από χορήγηση της ίδιας δόσης με 3ωρη έγχυση (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Ημυελοκαταστολή και η ηπατοτοξικότητα ταυτοποιήθηκαν ως η κύρια τοξικότητα για την τραβεκτεδίνη. Τα ευρήματα που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν αιμοποιητική τοξικότητα (σοβαρή λευκοπενία, αναιμία, και έλλειψη λεμφοειδούς ιστού και μυελού των οστών) καθώς και αυξήσεις σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, ηπατοκυτταρική εκφύλιση, νέκρωση εντερικού επιθηλίου και σοβαρές τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης. Ανιχνεύτηκαν νεφρικά τοξικολογικά ευρήματα σε μελέτες τοξικότητας πολλαπλών κύκλων που διεξήχθησαν σε μαϊμούδες. Αυτά τα ευρήματα ήταν δευτεροπαθή σε σοβαρή τοπική αντίδραση της θέσης χορήγησης, και επομένως δεν είναι βέβαιο ότι μπορούν να αποδοθούν στην τραβεκτεδίνη∙ εντούτοις, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην ερμηνεία αυτών των νεφρικών ευρημάτων, και δεν μπορεί να αποκλειστεί τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία.

Ητραβεκτεδίνη είναι γονοτοξική τόσο in vitro όσο και in vivo. Δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Δεν διεξήχθησαν μελέτες γονιμότητας με τραβεκτεδίνη, αλλά παρατηρήθηκαν περιορισμένες ιστοπαθολογικές αλλαγές στις γονάδες σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων. Λαμβάνοντας υπόψη την φύση της ουσίας (κυτταροτοξική και μεταλλαξιογόνος), είναι πιθανόν να επηρεάζει την ικανότητα αναπαραγωγής.

Σε μια μελέτη κατά την οποία αρουραίοι σε κατάσταση εγκυμοσύνης έλαβαν ενδοφλεβίως μία μοναδική δόση 0,061 mg/kg 14C-τραβεκτεδίνης, παρατηρήθηκε μεταφορά της τραβεκτεδίνης διαμέσου του πλακούντα και έκθεση του εμβρύου. Η μέγιστη συγκέντρωση ραδιενέργειας στους εμβρυϊκούς ιστούς ήταν παρόμοια με αυτήν στο μητρικό πλάσμα ή αίμα.

6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Σακχαρόζη

Φωσφορικό κάλιο δισόξινο

Φωσφορικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Υδροξείδιο του καλίου (για ρύθμιση του pH)

6.2Ασυμβατότητες

Το Yondelis δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να αραιώνεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός εκείνων που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3Διάρκεια ζωής

Κλειστά φιαλίδια

60 μήνες.

Μετά την ανασύσταση

Αποδείχθηκε χημική και φυσική σταθερότητα για 30 ώρες σε θερμοκρασία έως 25ºC.

Από μικροβιολογική άποψη, το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται και να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν αραιωθεί και χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι εν χρήση χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες πριν τη χρήση του ανασυσταμένου προϊόντος είναι ευθύνη του χρήστη και δεν μπορεί φυσιολογικά να είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες στους 2ºC έως 8ºC, εκτός εάν η ανασύσταση πραγματοποιήθηκε σε ελεγχόμενες και αξιόπιστα άσηπτες συνθήκες.

Μετά την αραίωση

Αποδείχθηκε χημική και φυσική σταθερότητα για 30 ώρες σε θερμοκρασία έως 25ºC.

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2ºC - 8ºC).

Για τις συνθήκες διατήρησης του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την ανασύσταση και αραίωσή του, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Yondelis 0,25 mg

Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βουτύλιο επικαλυμμένο με σφραγίδα αλουμινίου flip-off που περιέχει 0,25 mg τραβεκτεδίνης.

Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.

Yondelis 1 mg

Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βουτύλιο επικαλυμμένο με σφραγίδα αλουμινίου flip-off που περιέχει 1 mg τραβεκτεδίνης.

Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.

6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Προετοιμασία για ενδοφλέβια έγχυση

Το Yondelis πρέπει να υποβάλλεται σε ανασύσταση και περαιτέρω αραίωση πριν από την ενδοφλέβια έγχυση.Πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλες άσηπτες τεχνικές για την παρασκευή του διαλύματος έγχυσης (βλ. Οδηγίες για ανασύσταση και για αραίωση).

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με PLD η ενδοφλέβια γραμμή θα πρέπει να υποβάλλεται σε καλή πλύση με 50 mg/ml (5%) διάλυμα γλυκόζης για έγχυση μετά τη χορήγηση PLD και πριν τη χορήγηση Yondelis. Η χρήση οποιουδήποτε διαλύματος εκτός από 50 mg/ml (5%) διάλυμα γλυκόζης

για έγχυση για αυτή τη γραμμή πλύσης μπορεί να προκαλέσει καθίζηση της PLD (βλ. επίσης Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της PLD για ειδικές οδηγίες χειρισμού).

Οδηγίες για ανασύσταση

Yondelis 0,25 mg

Κάθε φιαλίδιο το οποίο περιέχει 0,25 mg τραβεκτεδίνης υποβάλλεται σε ανασύσταση με 5 ml νερού για ενέσιμα. Το διάλυμα που λαμβάνεται έχει συγκέντρωση 0,05 mg/ml και προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση.

Χρησιμοποιείται σύριγγα για έγχυση 5 ml αποστειρωμένου νερού για ενέσιμα στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο πρέπει να αναδευτεί έως την πλήρη διάλυση. Το ανασυσταμένο διάλυμα που προκύπτει είναι διαυγές, άχρωμο ή ελαφρά κίτρινο διάλυμα, ουσιαστικά χωρίς ορατά σωματίδια.

Το ανασυσταμένο διάλυμα περιέχει 0,05 mg/ml τραβεκτεδίνης. Απαιτεί περαιτέρω αραίωση και προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση.

Yondelis 1 mg

Κάθε φιαλίδιο το οποίο περιέχει 1 mg τραβεκτεδίνης υποβάλλεται σε ανασύσταση με 20 ml νερού για ενέσιμα. Το διάλυμα που λαμβάνεται έχει συγκέντρωση 0,05 mg/ml και προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση.

Χρησιμοποιείται σύριγγα για έγχυση 20 ml αποστειρωμένου νερού για ενέσιμα στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο πρέπει να αναδευτεί έως την πλήρη διάλυση. Το ανασυσταμένο διάλυμα που προκύπτει είναι διαυγές, άχρωμο ή ελαφρά κίτρινο διάλυμα, ουσιαστικά χωρίς ορατά σωματίδια.

Το ανασυσταμένο διάλυμα περιέχει 0,05 mg/ml τραβεκτεδίνης. Απαιτεί περαιτέρω αραίωση και προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση.

Οδηγίες για αραίωση

Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να αραιωθεί με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση. Θα πρέπει να υπολογιστεί ο απαιτούμενος όγκος ως ακολούθως:

Όγκος (ml) = BSA (m2) x μεμονωμένη δόση (mg/m2) 0,05 mg/ml

BSA = Επιφάνεια Σώματος

Εάν η χορήγηση πρόκειται να γίνει μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής, πρέπει να αφαιρεθεί η ενδεδειγμένη ποσότητα ανασυσταμένου διαλύματος από το φιαλίδιο και να προστεθεί σε σάκκο έγχυσης ο οποίος περιέχει ≥ 50 ml διαλυτικού μέσου (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση), ενώ η συγκέντρωση τραβεκτεδίνης στο διάλυμα έγχυσης είναι ≤ 0,030 mg/ml.

Εάν δεν είναι εύκολη η πρόσβαση σε κεντρική φλεβική γραμμή και πρέπει να χρησιμοποιηθεί περιφερική φλεβική γραμμή, το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να προστεθεί σε σάκκο έγχυσης ο οποίος περιέχει ≥ 1.000 ml διαλυτικού μέσου (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση).

Τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για σωματίδια πριν τη χορήγηση. Μόλις προετοιμαστεί η έγχυση, θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως.

Οδηγίες για χειρισμό και απόρριψη

Το Yondelis είναι κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως με τα άλλα ενδεχομένως τοξικά σκευάσματα, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάρκεια του χειρισμού. Πρέπει να ακολουθούνται διαδικασίες για ενδεδειγμένο χειρισμό και απόρριψη κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Το προσωπικό θα πρέπει να εκπαιδεύεται στις ορθές τεχνικές για ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος και θα πρέπει να φορά προστατευτικό ρουχισμό περιλαμβανομένων μάσκας, γυαλιών και γαντιών κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και της αραίωσης. Οι έγκυες μέλη του προσωπικού πρέπει να εξαιρούνται από τον χειρισμό αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Η τυχαία επαφή με το δέρμα, τα μάτια ή τους βλεννογόνους πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως με άφθονη ποσότητα νερού.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Yondelis και γυάλινων φιαλών τύπου Ι, σάκκων και εξαρτημάτων από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) και πολυαιθυλένιο (PE), περιεκτών από πολυισοπρένιο και εμφυτεύσιμων συστημάτων φλεβικής πρόσβασης από τιτάνιο.

Κάθε φαρμακευτικό προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα αυτού πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Ισπανία

8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Yondelis 0,25 mg

EU/1/07/417/001

Yondelis 1 mg

EU/1/07/417/002

9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Σεπτεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης της άδειας: 17 Σεπτεμβρίου 2012

10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται