Greek
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalasta (olanzapine) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Όνομα φαρμάκουZalasta
Κωδικός ATCN05AH03
Ουσίαolanzapine
ΚατασκευαστήςKrka

Περιεχόμενα άρθρου

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zalasta 2,5 mg δισκία

Zalasta 5 mg δισκία

Zalasta 7,5 mg δισκία

Zalasta 10 mg δισκία

Zalasta 15 mg δισκία

Zalasta 20 mg δισκία

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Zalasta 2,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 7,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 7,5 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 10 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 15 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 20 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Zalasta 2,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 40,4 mg λακτόζης.

Zalasta 5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 80,9 mg λακτόζης.

Zalasta 7,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 121,3 mg λακτόζης.

Zalasta 10 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 161,8 mg λακτόζης.

Zalasta 15 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 242,7 mg λακτόζης.

Zalasta 20 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 323,5 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Zalasta 2,5 mg δισκία

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία με πιθανά μεμονωμένα κίτρινα στίγματα.

Zalasta 5 mg δισκία

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία με πιθανά μεμονωμένα κίτρινα στίγματα και χαραγμένο τον αριθμό “5”.

Zalasta 7,5 mg δισκία

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία με πιθανά μεμονωμένα κίτρινα στίγματα και χαραγμένο τον αριθμό “7.5”.

Zalasta 10 mg δισκία

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία με πιθανά μεμονωμένα κίτρινα στίγματα και χαραγμένο τον αριθμό “10”.

Zalasta 15 mg δισκία

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία με πιθανά μεμονωμένα κίτρινα στίγματα και χαραγμένο τον αριθμό “15”.

Zalasta 20 mg δισκία

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία με πιθανά μεμονωμένα κίτρινα στίγματα και χαραγμένο τον αριθμό “20”.

4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες

Ηολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Ηολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εμφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία.

Ηολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού μανιακού επεισοδίου.

Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες

Σχιζοφρένεια: H συνιστώμενη δόση έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ημέρα.

Μανιακό επεισόδιο: Η δόση έναρξης είναι 15 mg χορηγούμενη εφάπαξ ημερησίως σε μονοθεραπεία ή 10 mg ημερησίως σε συνδυασμένη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg/ημερησίως. Για ασθενείς που λαμβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία μανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δόση. Εάν ένα νέο μανιακό, μικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εμφανιστεί, η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (με βελτιστοποίηση της δόση, εάν χρειασθεί), με συμπληρωματική αγωγή για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του μανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των

υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ημερήσια δόση μπορεί επακολούθωςνα προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ημερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από τη συνιστώμενη αρχική δόση, συνιστάται να γίνεται μόνο μετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίμηση και γενικά θα πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευμάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Πρέπει να εξετάξεται η σταδιακή μείωση της δόσης όταν διακόπτεται η αγωγή με ολανζαπίνη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Hλικιωμένοι

Μια χαμηλότερη αρχική δόση (5 mg/ημερησίως), αν και δεν αποτελεί τη συνήθη συνιστώμενη τακτική, πρέπει να εξετάζεται σε ηλικιωμένους ασθενείς 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές παράμετροι το απαιτούν (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία

Μια χαμηλότερη αρχική δόση (5 mg) πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορίας Α ή Β στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η αρχική δόση θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται μόνο με προσοχή.

Καπνιστές

Η δόση έναρξης και το εύρος της δόσης δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε μη-καπνιστές σε σχέση με καπνιστές. Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισμα. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να εξεταστεί αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το μεταβολισμό (θήλυ φύλο, ηλικιωμένος ασθενής, μη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική στους ασθενείς αυτούς.

(Βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Μεγαλύτερες αυξήσεις βάρους και μεταβολές των επιπέδων της προλακτίνης και των λιπιδίων έχουν αναφερθεί σε μικρής διάρκειας μελέτες σε έφηβους ασθενείς σε σχέση με μελέτες σε ενήλικους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).

4.3Aντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Aσθενείς με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί μετά την πάροδο μερικών ημερών έως και μερικών εβδομάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής.

Ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς Η ολανζαπίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή

διαταραχές συμπεριφοράς λόγω της αυξημένης θνησιμότητας και του κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές δοκιμές (διάρκειας 6-12 εβδομάδων), σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέσης ηλικίας 78 ετών) με ψύχωση σχετιζόμενη με

άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά με εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo) (3,5% έναντι 1,5%, αντιστοίχως). H υψηλότερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν με τη δόση της ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν τον πληθυσμό αυτό των ασθενών σε αυξημένη θνησιμότητα περιλαμβάνουν: ηλικία > 65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, πλημμελής θρέψη και αφυδάτωση, πνευμονικές καταστάσεις (π.χ. πνευμονία μετά από ή χωρίς εισρόφηση) ή συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου ήταν υψηλότερη στους ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo), ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Στις ίδιες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (CVAE π.χ., αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο), περιλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρο έκβαση. Παρατηρήθηκε μία τριπλάσια αύξηση σε CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) (1,3% έναντι 0,4%, αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη και εικονικό φάρμακο (placebo) που εμφάνισαν CVAE, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία > 75 ετών και αγγειακού/μικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται με την αγωγή με ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει τεκμηριωθεί στις δοκιμές αυτές.

Νόσος του Parkinson

Η χρήση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ψύχωσης που σχετίζεται με αγωνιστή ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές δοκιμές, επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο (placebo) στη θεραπεία των ψυχωτικών συμπτωμάτων. Στις δοκιμές αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των αντι-Παρκινσονικών φαρμάκων (αγωνιστής ντοπαμίνης) και να παραμένουν στην ίδια αντι- Παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ’όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η αρχική δόση της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ημερησίως και τιτλοποιήθηκε σε μέγιστη δόση 15 mg/ημερησίως, ανάλογα με την κρίση του ερευνητή.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NMS)

Το ΝΜS είναι μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία σχετίζεται με αντιψυχωτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν επίσης σχετισθεί με την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαμβάνουν: υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολές στη νοητική κατάσταση και σημεία αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθμία). Eπιπρόσθετα συμπτώματα πιθανώς να περιλαμβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΜS ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωτικών φαρμάκων, περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται.

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή επιδείνωση διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί με

κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί όχι συχνά, περιλαμβανομένων και μερικών θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προϋπάρχουσα αύξηση του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλος κλινικός έλεγχος σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωτικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. μέτρηση της γλυκόζης του αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, ετησίως. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιαδήποτε αντιψυχωτικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του Zalasta, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή εκείνοι με παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, π.χ. πριν την

έναρξη της θεραπείας, 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε τρίμηνο.

Λιπιδικές μεταβολές Ανεπιθύμητες μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με

ολανζαπίνη σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται καταλλήλως κλινικά, ιδιαίτερα σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιαδήποτε αντιψυχωτικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του Zalasta, θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά σε έλεγχο των λιπιδίων σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωτικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. πριν την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε 5 χρόνια.

Αντιχολινεργική δραστηριότητα

Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εμπειρία κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών αποκάλυψε χαμηλή επίπτωση ανάλογων συμβαμάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εμπειρία με την ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα είναι περιορισμένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις.

Ηπατική λειτουργία

Παροδική, ασυμπτωματική αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή και συνεχής παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις που σχετίζονται με περιορισμό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της μικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία με ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται.

Ουδετεροπενία Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων

από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακογενούς καταστολής/τοξικότητας του μυελού των οστών, σε ασθενείς με καταστολή του μυελού των οστών από συνυπάρχον νόσημα, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.8).

Διακοπή της θεραπείας Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος έχουν αναφερθεί σπάνια

(≥ 0,01 % και < 0,1 %) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.

QT διάστημα

Σε κλινικές δοκιμές, κλινικά σημαντικές παρατάσεις στα διαστήματα του διορθωμένου QT (QTc) (διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε μετά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με αρχική εκτίμηση QTcF < 500 msec) ήταν όχι συχνές (0,1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές διαφορές στα σχετιζόμενα καρδιακά συμβάματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo). Εντούτοις, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.

Θρομβοεμβολή

Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχει αναφερθεί όχι συχνά (≥ 0,1% και < 1%). Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και της αγωγής με ολανζαπίνη. Εντούτοις, καθώς οι ασθενείς με

σχιζοφρένεια, συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης VTE, όπως η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να προσδιορίζονται και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ

Με δεδομένη την κυρία επίδραση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της με άλλα φάρμακα που δρουν επίσης στο KNΣ καθώς και με το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εμφανίζει in vitro αντιντοπαμινεργική δράση, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.

Επιληπτικές κρίσεις Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε

ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν μείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί όχι συχνά σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί.

Όψιμη Δυσκινησία Σε συγκριτικές μελέτες ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετίστηκε με στατιστικά

σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση φαρμακοεπαγώμενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία αυξάνεται με τη μακροχρόνια έκθεση και επομένως, όταν σημεία ή συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας εμφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή με ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της χορήγησης.

Τα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόμη και να εμφανισθούν μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε όχι συχνά σε ηλικιωμένους που ελάμβαναν ολανζαπίνη κατά τη

διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Συνιστάται η αρτηριακή πίεση να μετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών.

Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος Σε αναφορές για την ολανζαπίνη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, περιπτώσεις αιφνίδιου

καρδιακού θανάτου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ολανζαπίνη. Σε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης, ο πιθανός κίνδυνος του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη, ήταν περίπου διπλάσιος του κινδύνου σε ασθενείς που δεν λάμβαναν αγωγή με αντιψυχωτικά. Στη μελέτη, ο κίνδυνος από την αγωγή με ολανζαπίνη ήταν συγκρίσιμος με τον κίνδυνο από την αγωγή με άτυπα αντιψυχωτικά που περιλαμβάνονταν στη συγκεντρωτική ανάλυση.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία παιδιών και εφήβων. Μελέτες σε ασθενείς

ηλικίας 13-17 ετών κατέδειξαν ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν αύξηση σωματικού βάρους, μεταβολές στις μεταβολικές παραμέτρους και αύξηση των επιπέδων προλακτίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Λακτόζη

Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη

Επειδή η ολανζαπίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP1A2, οι ουσίες που προκαλούν επαγωγή ή αναστολή ειδικά αυτού του ισοενζύμου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της

ολανζαπίνης.

Επαγωγή του CYP1A2

Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισμα και από την καρβαμαζεπίνη με αποτέλεσμα να προκληθεί μείωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μικρή έως μέτρια μόνο αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει αναφερθεί. Οι κλινικές επιπτώσεις αναμένεται να είναι περιορισμένες αλλά συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να εξετασθεί αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναστολή του CYP1A2

Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, μετά τη χορήγηση της φλουβοξαμίνης, ήταν 54% σε γυναίκες μη καπνίστριες και 77% σε άνδρες καπνιστές. Η μέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φλουβοξαμίνη ή άλλους αναστολείς του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας με έναν αναστολέα του CYP1A2, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται.

Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας Ο ενεργός άνθρακας μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης,

σε ποσοστό 50 έως 60% και γι’ αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης.

Η φλουοξετίνη (αναστολέας του CYP2D6), οι εφάπαξ δόσεις αντιόξινων (αργιλίου, μαγνησίου) ή η σιμετιδίνη, δεν έχουν αναφερθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης.

Δυνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ηολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.

Ηολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύμων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις, σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα των in vivo μελετών όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του μεταβολισμού των ακόλουθων φαρμακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (μεταβολιζομένων κυρίως μέσω του CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάμης (CYP3A4 και 2C19).

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βιπεριδένη.

Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσμα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρμογής της δόσης του βαλπροϊκού μετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν οινοπνευματώδη ή λαμβάνουν

φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση ολανζαπίνης με αντι-Παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με νόσο Parkinson και άνοια (βλ. παράγραφο 4.4).

QTc διάστημα

Απαιτείται προσοχή όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες επί εγκύων γυναικών. Πρέπει να δίνεται η οδηγία στις ασθενείς να ενημερώνουν τον γιατρό τους, σε περίπτωση που μείνουν ή προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη. Ωστόσο, επειδή η εμπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται στην κύηση μόνον εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα νεογέννητα βρέφη που εκτίθενται σε αντιψυχωτικά (περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, διατρέχουν κίνδυνο για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβανομένων των εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Υπάρχουν αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Σε μια μελέτη με υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο μητρικό

γάλα. Η μέση έκθεση του νεογνού (mg/kg) σε σταθεροποιημένη κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1,8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη μητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαμβάνουν ολανζαπίνη.

Γονιμότητα Επιδράσεις στη γονιμότητα δεν είναι γνωστές (βλ. παράγραφο 5.3 για προκλινικές πληροφορίες)

4.7Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επειδή η ολανζαπίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισμό μηχανημάτων, περιλαμβανομένων των οχημάτων.

4.8Aνεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Ενήλικες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες (παρατηρήθηκαν σε ≥1% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, ήταν υπνηλία, αύξηση σωματικού βάρους, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, χοληστερόλης, γλυκόζης και τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.4), γλυκοζουρία, αυξημένη όρεξη, ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισμός, λευκοπενία, ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4), δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ. παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση, κόπωση, πυρεξία, αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, υψηλή γάμα γλουταμυλτρανσφεράση, υψηλό ουρικό οξύ, υψηλή κρεατινική φωσφοκινάση και οίδημα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα εργαστηριακά ευρήματα που

παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και αυθόρμητων αναφορών. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πολύ Συχνές

Συχνές

Όχι Συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

Ηωσινοφιλία

 

Θρομβοπενία11

 

 

Λευκοπενία10

 

 

 

 

Ουδετεροπενία10

 

 

 

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία11

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Αύξηση

Αυξημένα επίπεδα

Εμφάνιση ή

Υποθερμία12

 

σωματικού

χοληστερόλης 2,3

παρόξυνση διαβήτη

 

 

βάρους1

Αυξημένα επίπεδα

που περιστασιακά

 

 

 

γλυκόζης4

έχει συσχετισθεί με

 

 

 

Αυξημένα επίπεδα

κετοξέωση ή κώμα

 

 

 

τριγλυκεριδίων2,5

περιλαμβανομένων

 

 

 

Γλυκοζουρία

και μερικών

 

 

 

Αύξηση της όρεξης

θανατηφόρων

 

 

 

 

περιστατικών (βλ.

 

 

 

 

παράγραφο 4.4)11

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Υπνηλία

Ζάλη

Επιληπτικές κρίσεις

Νευροληπτικό

 

 

Ακαθησία6

όπου στις

Kακόηθες Σύνδρομο

 

 

Παρκινσονισμός6

περισσότερες

(ΝΜS) (βλ.

 

 

Δυσκινησία6

περιπτώσεις είχαν

παράγραφο 4.4)12

 

 

 

αναφερθεί ιστορικό

Συμπτώματα

 

 

 

επιληπτικών κρίσεων

διακοπής7,12

 

 

 

ή παράγοντες

 

 

 

 

κινδύνου για

 

 

 

 

επιληπτικές κρίσεις11

 

 

 

 

Δυστονία

 

 

 

 

(περιλαμβανομένης

 

 

 

 

της περιστροφής των

 

 

 

 

οφθαλμικών

 

 

 

 

βολβών)11

 

 

 

 

Βραδυκινησία11

 

 

 

 

Αμνησία9

 

 

 

 

Δυσαρθρία

 

 

 

 

Σύνδρομο ανήσυχων

 

 

 

 

ποδιών

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Βραδυκαρδία

Κοιλιακή

 

 

 

Παράταση του

ταχυκαρδία/

 

 

 

διαστήματος QTc

μαρμαρυγή,

 

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4)

αιφνίδιος θάνατος

 

 

 

 

(βλ. παράγραφο

 

 

 

 

4.4)11

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

Ορθοστατική

 

Θρομβοεμβολή

 

 

υπόταση10

 

(περιλαμβανομένων

 

 

 

 

της πνευμονικής

 

 

 

 

εμβολής και της

 

 

 

 

θρόμβωσης των εν

 

 

 

 

τω βάθει φλεβών)

 

 

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4)

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Επίσταξη9

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

 

 

 

Ήπιες, παροδικές

Διάταση της κοιλίας9

Παγκρεατίτιδα11

 

 

αντιχολινεργικές

 

 

 

επιδράσεις, μεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστομία.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Παροδικές,

 

Ηπατίτιδα

 

 

ασυμπτωματικές

 

(περιλαμβανομένης

 

 

αυξήσεις των ηπατικών

 

της

 

 

αμινοτρανσφερασών

 

ηπατοκυτταρικής,

 

 

(ALT, AST), ιδιαίτερα

 

της χολοστατικής ή

 

 

στην έναρξη της

 

της μικτής ηπατικής

 

 

θεραπείας (βλ.

 

βλάβης)11

 

 

παράγραφο 4.4)

 

 

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

Εξάνθημα

Αντίδραση από

 

Αντίδραση

 

 

φωτοευαισθησία

 

στο φάρμακο

 

 

Αλωπεκία

 

με

 

 

 

 

συμπτώματα

 

 

 

 

Ηωσινοφιλίας

 

 

 

 

και

 

 

 

 

Συστημικού

 

 

 

 

Συνδρόμου

 

 

 

 

(DRESS)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

Αρθραλγία9

 

Ραβδομυόλυση11

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

 

 

Ακράτεια ούρων

 

 

 

 

Κατακράτηση ούρων

 

 

 

 

Δυσκολία στην

 

 

 

 

ούρηση11

 

 

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

 

 

 

 

Σύνδρομο

 

 

 

 

απόσυρσης

 

 

 

 

φαρμάκου των

 

 

 

 

νεογνών (βλ.

 

 

 

 

παράγραφο

 

 

 

 

4.6)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

Στυτική δυσλειτουργία

Αμηνόρροια

Πριαπισμός12

 

 

στους άνδρες

Διόγκωση μαστού

 

 

 

Μειωμένη γενετήσια

Γαλακτόρροια σε

 

 

 

ορμή στους άνδρες και

γυναίκες

 

 

 

στις γυναίκες

Γυναικομαστία/

 

 

 

 

διόγκωση μαστού

 

 

 

 

στους άνδρες

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

Εξασθένιση

 

 

 

 

Κόπωση

 

 

 

 

Οίδημα

 

 

 

 

Πυρεξία10

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

Αυξημένα

Αυξημένη αλκαλική

Αυξημένη ολική

 

 

επίπεδα

φωσφατάση10

χολερυθρίνη

 

 

προλακτίνης

Υψηλή κρεατινική

 

 

 

του

φωσφοκινάση11

 

 

 

πλάσματος8

Υψηλή γάμα

 

 

 

 

γλουταμυλτρανσφεράση

 

 

 

Υψηλό ουρικό οξύ10

1Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες με αρχική εκτίμηση Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία (διάμεση διάρκεια 47 ημέρες), αύξηση σωματικού βάρους ≥ 7% από το αρχικό σωματικό βάρος ήταν πολύ συχνή (22,2 %), ≥ 15 % ήταν συχνή (4,2 %) και ≥ 25 % ήταν όχι συχνή (0,8 %). Πολύ συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥ 7 %, ≥ 15 % και ≥ 25% από το αρχικό σωματικό βάρος σε ασθενείς με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες) (64,4 %, 31,7 % και 12,3 % αντίστοιχα).

2Οι μέσες αυξήσεις στις τιμές των λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις λιπιδαιμικής απορρύθμισης στην αρχική εκτίμηση.

3Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,17 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 6.2 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l).

4Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,56 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥7 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα γλυκόζη νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 5,56-< 7 mmol/l) σε υψηλά (≥ 7 mmol/l).

5Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,69 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) σε υψηλά

(≥ 2,26 mmol/l).

6Σε κλινικές δοκιμές, η επίπτωση Παρκινσονισμού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου (placebo). Oι λαμβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μία χαμηλότερη επίπτωση Παρκινσονισμού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά με αυτούς που ελάμβαναν τιτλοποιημένες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτομερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατομικό ιστορικό οξειών και όψιμων εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να αποδειχθεί ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιμη δυσκινησία και/ή άλλα όψιμα εξωπυραμιδικού τύπου σύνδρομα.

7Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος έχουν αναφερθεί, όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.

8Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, οι συγκεντρώσεις των επιπέδων προλακτίνης του πλάσματος είχαν υπερβεί το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους περίπου στο 30% των ασθενών υπό αγωγή με ολανζαπίνη, με φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης στην αρχική εκτίμηση. Στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών, οι αυξήσεις ήταν γενικά ήπιες και παρέμειναν χαμηλότερες από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους.

9Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε σε κλινικές δοκιμές, στην Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

10Όπως αξιολογήθηκε από μετρήσιμες τιμές σε κλινικές δοκιμές, στην Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

11Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

12Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που εκτιμήθηκε στο ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95%, χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

Μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδων)

Η αναλογία των ασθενών που είχαν σοβαρές και κλινικά σημαντικές αλλαγές όσον αφορά την αύξηση σωματικού βάρους, τη γλυκόζη, την ολική LDL/HDL χοληστερόλη ή τα τριγλυκερίδια, αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου. Σε ενήλικους ασθενείς που συμπλήρωσαν 9-12 μήνες θεραπείας, ο ρυθμός αύξησης της μέσης τιμής της γλυκόζης του αίματος επιβραδύνθηκε μετά από περίπου 6 μήνες.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Σε κλινικές δοκιμές με ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, η θεραπεία με ολανζαπίνη συσχετίσθηκε με

μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης σε αυτή την κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευμονία, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, λήθαργος, ερύθημα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά.

Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με φαρμακο-επαγώμενη (ντοπαμινικού αγωνιστή) ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson, επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo).

Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με διπολική μανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού με ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4,1%. Τα υψηλά επίπεδα πλάσματος του βαλπροϊκού ενδέχεται να είναι ένας πιθανός αιτιολογικός παράγοντας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσμα αυξημένα ποσοστά (≥10%) τρόμου, ξηροστομίας, αυξημένης όρεξης και αύξησης σωματικού βάρους. Διαταραχή του λόγου, επίσης, αναφέρθηκε συχνά. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκο νάτριο/βαλπροϊκο οξύ, μία αύξηση 7% του βάρους σώματος από την αρχική εκτίμηση, παρατηρήθηκε στο 17,4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδομάδες). Η μακροχρόνια θεραπεία με ολανζαπίνη (έως και 12 μήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί με αύξηση ≥7% από το αρχικό βάρος σώματος, στο 39,9% των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν ενδείκνυται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Παρόλο που δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σχεδιασμένες για να συγκρίνουν τους εφήβους με τους ενήλικες, τα δεδομένα από δοκιμές σε εφήβους συγκρίθηκαν με τα δεδομένα από δοκιμές σε ενήλικες.

Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 13-17 ετών) συγκριτικά με ενήλικους ασθενείς ή μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη διάρκεια βραχυπρόθεσμων κλινικών δοκιμών με έφηβους ασθενείς. Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους (≥ 7%) παρατηρήθηκε πιο συχνά στην ομάδα των εφήβων ασθενών σε σύγκριση με τους ενήλικες με συγκρίσιμη έκθεση στο φάρμακο. Το ποσοστό αύξησης σωματικού βάρους και η αναλογία των εφήβων ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους ήταν μεγαλύτερα σε αυτούς υπό μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες) από ότι υπό τη βραχείας διάρκειας έκθεση.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές: Αύξηση σωματικού βάρους13, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων14, αύξηση της όρεξης. Συχνές: Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης15

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: Καταστολή (συμπεριλαμβάνει: υπερυπνία, λήθαργο, υπνηλία).

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Ξηροστομία

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ συχνές: Αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT/AST; Βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές: Μειωμένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη GGT, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος16.

13Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία (διάμεση διάρκεια 22 ημέρες), πολύ συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥7% από το αρχικό βάρος σώματος (κιλά) (40,6%), συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥15% από το αρχικό βάρος σώματος (7,1%) και ≥25% ήταν συχνή (2,5%). Με μακράς διάρκειας έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες), 89,4 % παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους ≥7%, 55,3% παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους ≥15% και 29,1% παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους ≥25% από το αρχικό βάρος σώματος.

14Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (<1,016 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l) και μεταβολές στα επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 1,016 mmol/l-<1,467 mmol/l) σε υψηλά (≥1,467 mmol/l).

15Παρατηρήθηκαν συχνά μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από φυσιολογικά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (<4,39 mmol/l) σε υψηλά (≥5,17 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά επίπεδα κατά την αρχική εκτίμηση (≥4,39 mmol/l-<5,17 mmol/l) σε υψηλά (≥5,17 mmol/l).

16Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος παρατηρήθηκαν σε 47,4% των εφήβων ασθενών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9Yπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Πολύ συχνά συμπτώματα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εμφάνισης >10%) περιλαμβάνουν

ταχυκαρδία, διέγερση/επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μειωμένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυμαίνεται από καταστολή έως κώμα.

Άλλα ιατρικώς σημαντικά συμβάματα της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν παραλήρημα, σπασμούς, κώμα, πιθανό νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθμία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί με οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαμηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί μετά από οξεία υπερδοσολόγηση με περίπου 2 g από του στόματος ολανζαπίνης.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εμέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των

καθιερωμένων διαδικασιών αντιμετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στομάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) μπορεί να εφαρμοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%.

Η συμπτωματική αντιμετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων πρέπει να εφαρμόζονται ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαμβανομένης της αντιμετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης της

αναπνευστικής λειτουργίας. Μην χρησιμοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαμίνη ή άλλες συμπαθητικομιμητικές ουσίες με β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η διέγερση των β-υποδοχέων ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H καρδιαγγειακή παρακολούθηση είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθμιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει πλήρως.

5.ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOΤHΤEΣ

5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοληπτικά, διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες, κωδικός ATC: N05A Η03.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιμανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρμακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθμό συστημάτων υποδοχέων.

Στις προκλινικές μελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χημική συγγένεια (Κi < 100 nΜ) για μια σειρά

υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5-HΤ3, 5-HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαμίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί μουσκαρινικοί υποδοχείς M1-M5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και

οι υποδοχείς της ισταμίνης H1. Οι μελέτες συμπεριφοράς σε ζώα με την ολανζαπίνη έδειξαν 5-ΗΤ, ντοπαμινικό και χολινεργικό ανταγωνισμό, συμβατό με το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και μεγαλύτερη 5-HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo μοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά μείωσε το ρυθμό πυροδότησης των μεσομεταιχμιακών (Α10) ντοπαμινεργικών νευρώνων, ενώ έχει μικρή επίδραση στη μελαινοραβδωτή οδό (Α9) η οποία εμπλέκεται στην κινητική λειτουργία. Η ολανζαπίνη μείωσε μια εξαρτημένη αντίδραση αποφυγής, δοκιμασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαμηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, μια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς μερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρμακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε μια “αγχολυτική” δοκιμασία.

Σε μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PEΤ) μιας εφάπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερο βαθμό σύνδεσης με τους 5-HΤ υποδοχείς από ότι με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2. Επιπλέον, μελέτη σχιζοφρενικών ασθενών με χρήση Τομογραφίας Εκπομπής Απλού Φωτονίου (SPECΤ) απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόμενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώμα παρά οι ανταποκρινόμενοι σε μερικά άλλα αντιψυχωτικά – και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιμη με αυτή των ανταποκρινόμενων σε κλοζαπίνη ασθενών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Σε δύο από τις δύο με εικονικό φάρμακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόμενες δοκιμές

με περισσότερους των 2.900 σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εμφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συμπτώματα, η ολανζαπίνη συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συμπτώματα.

Σε μια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηματικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε 1.481 ασθενείς με ποικίλου βαθμού συνοδά καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση βαθμολογία κατά την εισαγωγή στη μελέτη 16,6 στην Κλίμακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), μία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της μεταβολής της συναισθηματικής βαθμολογίας από την αρχική εκτίμηση ως το καταληκτικό της σημείο έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1).

Σε ασθενείς με μανιακά ή μεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει

μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων εντός 3 εβδομάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων της μανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδομάδες. Σε μία μελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση με λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων, στο διάστημα των 6 εβδομάδων, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με βαλπροϊκό ή λίθιο.

Σε μια μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με ολανζαπίνη και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρμακο (placebo), η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo), στο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εμφάνισε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) στην πρόληψη υποτροπής είτε προς μανία είτε προς κατάθλιψη.

Σε μια μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη ήταν στατιστικά ισοδύναμη με το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30,0%, λίθιο 38,3%, p=0,055).

Σε μια 18-μηνη μελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν με ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η μακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σημαντικά υπερέχουσα της μονοθεραπείας με λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εμφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύμφωνα με τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόμου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεδομένα ελεγχόμενης αποτελεσματικότητας σε έφηβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) προέρχονται από

μικρής διάρκειας μελέτες για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες) και για τη μανία που σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες) με συμμετοχή λιγότερων από 200 εφήβων. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με ευέλικτο δοσολογικό σχήμα με δόση έναρξης 2,5 που κυμάνθηκε έως και

20 mg/ημερησίως. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Το μέγεθος των αλλαγών στις τιμές της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της προλακτίνης σε κατάσταση νηστείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) ήταν μεγαλύτερο στους έφηβους συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενα δεδομένα για τη διατήρηση της αποτελεσματικότητας ή δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Πληροφορίες σχετικά με τη μακροχρόνια ασφάλεια προέρχονται κυρίως από ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενα δεδομένα.

5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από του στόματος και τα μέγιστα επίπεδα στο

πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5 έως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορήγησης σε σχέση με αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί.

Κατανομή Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 93 % για ένα

εύρος συγκεντρώσεων από 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη.

Βιομετασχηματισμός

H ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος μεταβολίτης στο αίμα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα

κυτοχρώματα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 συμβάλλουν στο σχηματισμό των N-δεσμεθυλ και 2-υδροξυμεθυλ- μεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη in vivo φαρμακολογική δραστικότητα σε σχέση με την ολανζαπίνη σε μελέτες ζώων. H κύρια φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική ουσία, ολανζαπίνη.

Αποβολή

Mετά την από του στόματος χορήγηση της ολανζαπίνης, η μέση τελική ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτομα ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο.

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση με μη ηλικιωμένα υγιή άτομα, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταμένη (51,8 έναντι 33,8 ώρες) και η κάθαρση ήταν μειωμένη (17,5 έναντι 18,2 l/hr). Οι φαρμακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωμένα άτομα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύμανσης που παρατηρούνται σε μη ηλικιωμένα άτομα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας >65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης μεταξύ 5 και

20 mg/ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε γυναίκες συγκριτικά με άνδρες, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως μεγαλύτερης διάρκειας (36,7 έναντι 32,3 ώρες) και η κάθαρση ήταν μικρότερη (18,9 έναντι 27,3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) με αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά με υγιή άτομα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση ημιπερίοδο αποβολής (37,7 έναντι 32,4 ώρες) ή στην κάθαρση (21,2 έναντι 25,0 l/hr). Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57% της ραδιοσημασμένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως με τη μορφή των μεταβολιτών.

Καπνιστές Σε καπνιστές με ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημιπερίοδος αποβολής (39,3 ώρες)

παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρμάκου (18,0 l/hr) μειώθηκε σε σύγκριση με μη-καπνιστές (48,8 ώρες και 14,1 l/hr, αντίστοιχα).

Σε μη-καπνιστές σε σύγκριση με καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38,6 έναντι 30,4 ώρες) και η κάθαρση μειώθηκε (18,6 έναντι 27,7 l/hr).

H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσμα είναι μικρότερη στα ηλικιωμένα σε σύγκριση με τα νεαρά άτομα, στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, και στους μη καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές. Εντούτοις, το μέγεθος της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσματος στην κάθαρση και στην περίοδο ημιζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε σύγκριση με τη συνολική διακύμανση μεταξύ των ατόμων.

Από τα δεδομένα μίας μελέτης με Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα στους τρεις αυτούς πληθυσμούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Οι φαρμακοκινιτικές ιδιότητες της ολανζαπίνης είναι παρόμοιες

μεταξύ των εφήβων και των ενήλικων. Στις κλινικές μελέτες, ο μέσος όρος έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27% υψηλότερος στους εφήβους. Οι δημογραφικές διαφορές μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων περιλαμβάνουν το μειωμένο κατά μέσο όρο βάρος σώματος, ενώ λιγότεροι έφηβοι ήταν καπνιστές. Οι παράγοντες αυτοί πιθανά συμβάλουν στη μεγαλύτερη κατά μέσο όρο έκθεση που παρατηρήθηκε στους εφήβους.

5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα

Τα σημεία της από του στόματος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: μείωση της δραστηριότητας, κώμα, τρόμος, κλονικοί σπασμοί, σιελόρροια

και μείωση του σωματικού βάρους. Oι διάμεσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντικούς) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεμονωμένες από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εμφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σημεία περιλάμβαναν καταστολή, αταξία, τρόμο, αύξηση του καρδιακού ρυθμού, εργώδη αναπνοή, μύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, μεμονωμένες από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν κατάπτωση και, σε υψηλότερες δόσεις, μερική απώλεια της συνείδησης.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων Σε μελέτες διάρκειας μέχρι 3 μηνών σε ποντικούς και μέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα

κύρια συμπτώματα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιματολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράμετροι ανάπτυξης μειώθηκαν με τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες ήταν συμβατές με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάμβαναν μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας και μορφολογικές μεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του μαζικού αδένα.

Αιματολογική τοξικότητα Επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε όλα τα είδη ζώων,

συμπεριλαμβανόμενων των δοσοεξαρτώμενων μειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων σε ποντικούς και των μη-ειδικών μειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο μυελό των οστών. Aναστρέψιμη ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή αναιμία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ημερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια έως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαμβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα πρόδρομα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του μυελού των οστών.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώματος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της μεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράμετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της μέγιστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εμβρύων και παροδικές μειώσεις της δραστηριότητάς τους.

Mεταλλαξιογένεση

H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε μεταλλάξεις ή θραύσεις χρωμοσωμάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιμασιών, οι οποίες περιλάμβαναν δοκιμασίες μετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιμασίες σε θηλαστικά.

Kαρκινογένεση

Με δεδομένα τα αποτελέσματα των μελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συμπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση.

6.ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ

6.1Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιημένη

Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου Άμυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Zalasta 2,5 mg δισκία

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC, φύλλο αλουμινίου): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί.

Zalasta 5 mg δισκία

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC, φύλλο αλουμινίου): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί.

Zalasta 7,5 mg δισκία

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC, φύλλο αλουμινίου): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί.

Zalasta 10 mg δισκία

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC, φύλλο αλουμινίου): 7, 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί.

Zalasta 15 mg δισκία

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC, φύλλο αλουμινίου): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί.

Zalasta 20 mg δισκία

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC, φύλλο αλουμινίου): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ AΔEIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ

ΚRΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8.APIΘMΟI ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Zalasta 2,5 mg δισκία

EU/1/07/415/001-005

Zalasta 5 mg δισκία

EU/1/07/415/006-010

Zalasta 7,5 mg δισκία

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg δισκία

EU/1/07/415/016-021

Zalasta 15 mg δισκία

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg δισκία

EU/1/07/415/027-031

9.HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ AΔEIAΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Σεπτεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιουλίου 2012

10.HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY

{MM/EEEE}

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zalasta 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Zalasta 7,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Zalasta 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Zalasta 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Zalasta 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Zalasta 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 5 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 7,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 7,5 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 10 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 15 mg ολανζαπίνης.

Zalasta 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 20 mg ολανζαπίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Zalasta 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 0,50 mg ασπαρτάμης.

Zalasta 7,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 0,75 mg ασπαρτάμης.

Zalasta 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 1,00 mg ασπαρτάμης.

Zalasta 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 1,50 mg ασπαρτάμης.

Zalasta 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 2,00 mg ασπαρτάμης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα.

Zalasta 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, κίτρινα διάστικτα δισκία με πιθανά μεμονωμένα στίγματα.

Zalasta 7,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, κίτρινα διάστικτα δισκία με πιθανά μεμονωμένα στίγματα.

Zalasta 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, κίτρινα διάστικτα δισκία με πιθανά μεμονωμένα στίγματα.

Zalasta 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, κίτρινα διάστικτα δισκία με πιθανά μεμονωμένα στίγματα.

Zalasta 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, κίτρινα διάστικτα δισκία με πιθανά μεμονωμένα στίγματα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες

Ηολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Ηολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εμφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία.

Ηολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού μανιακού επεισοδίου.

Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες

Σχιζοφρένεια: H συνιστώμενη δόση έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ημέρα.

Μανιακό επεισόδιο: Η δόση έναρξης είναι 15 mg χορηγούμενη εφάπαξ ημερησίως σε μονοθεραπεία ή 10 mg ημερησίως σε συνδυασμένη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι

10 mg/ημερησίως.Για ασθενείς που λαμβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία μανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δόση. Εάν ένα νέο μανιακό, μικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εμφανιστεί, η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (με βελτιστοποίηση της δόση, εάν χρειασθεί), με συμπληρωματική αγωγή για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του μανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ημερήσια δόση μπορεί επακολούθως να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ημερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από τη συνιστώμενη αρχική δόση, συνιστάται να γίνεται μόνο μετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίμηση και γενικά θα πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευμάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Πρέπει να εξετάζεται σταδιακή μείωση της δόσης όταν διακόπτεται η αγωγή με ολανζαπίνη.

Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία Zalasta, θα πρέπει να τοποθετούνται στη στοματική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στον σίελο, με αποτέλεσμα την εύκολη κατάποσή τους. Aπομάκρυνση του άθικτου διασπειρόμενου στο στόμα δισκίου από τη στοματική κοιλότητα είναι δυσχερής. Επειδή τα

διασπειρόμενα στο στόμα δισκία είναι εύθραυστα, θα πρέπει να λαμβάνονται άμεσα μετά τη διάνοιξη της κυψέλης. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να διασπαρούν σε ένα γεμάτο ποτήρι νερό άμεσα προ της χορηγήσεώς τους.

Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι βιοϊσοδύναμη με την ολανζαπίνη σε δισκία, με παρόμοιο ρυθμό και βαθμό απορρόφησης. Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης με την ολανζαπίνη σε δισκία. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται σαν εναλλακτική μορφή της ολανζαπίνης σε δισκία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Hλικιωμένοι

Μια χαμηλότερη αρχική δόση (5 mg/ημερησίως), αν και δεν αποτελεί τη συνήθη συνιστώμενη τακτική, πρέπει να εξετάζεται σε ηλικιωμένους ασθενείς 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές παράμετροι το απαιτούν (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία

Μια χαμηλότερη αρχική δόση (5 mg) πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορίας Α ή Β στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η αρχική δόση θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται μόνο με προσοχή.

Καπνιστές

Η δόση έναρξης και το εύρος της δόσης δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε μη-καπνιστές σε σχέση με καπνιστές. Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισμα. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να εξεταστεί αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το μεταβολισμό (θήλυ φύλο, ηλικιωμένος ασθενής, μη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική στους ασθενείς αυτούς.

(Βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Μεγαλύτερες αυξήσεις βάρους και μεταβολές των επιπέδων της προλακτίνης και των λιπιδίων έχουν αναφερθεί σε μικρής διάρκειας μελέτες σε έφηβους ασθενείς σε σχέση με μελέτες σε ενήλικους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).

4.3 Aντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Aσθενείς με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί μετά την πάροδο μερικών ημερών έως και μερικών εβδομάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής.

Ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς Η ολανζαπίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή

διαταραχές συμπεριφοράς λόγω της αυξημένης θνησιμότητας και του κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές δοκιμές (διάρκειας

6-12 εβδομάδων), σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέσης ηλικίας 78 ετών) με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά με εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo) (3,5% έναντι 1,5% αντιστοίχως). H υψηλότερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν με τη δόση της ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν τον πληθυσμό αυτό των ασθενών σε αυξημένη θνησιμότητα περιλαμβάνουν: ηλικία > 65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, πλημμελής θρέψη και αφυδάτωση, πνευμονικές καταστάσεις (π.χ. πνευμονία μετά από ή χωρίς εισρόφηση) ή συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου ήταν υψηλότερη στους ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo), ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Στις ίδιες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (CVAE π.χ., αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο), περιλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρο έκβαση. Παρατηρήθηκε μία τριπλάσια αύξηση σε CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) (1,3% έναντι 0,4%, αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη και εικονικό φάρμακο (placebo) που εμφάνισαν CVAE, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία > 75 ετών και αγγειακού/μικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται με την αγωγή με ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει τεκμηριωθεί στις δοκιμές αυτές.

Νόσος του Parkinson

Η χρήση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ψύχωσης που σχετίζεται με αγωνιστή ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές δοκιμές, επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο (placebo) στη θεραπεία των ψυχωτικών συμπτωμάτων. Στις δοκιμές αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των αντι-Παρκινσονικών φαρμάκων (αγωνιστής ντοπαμίνης) και να παραμένουν στην ίδια αντι- Παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ’όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η αρχική δόση της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ημερησίως και τιτλοποιήθηκε σε μέγιστη δόση 15 mg/ημερησίως, ανάλογα με την κρίση του ερευνητή.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NMS)

Το ΝΜS είναι μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία σχετίζεται με αντιψυχωτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν επίσης σχετισθεί με την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαμβάνουν: υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολές στη νοητική κατάσταση και σημεία αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθμία). Eπιπρόσθετα συμπτώματα πιθανώς να περιλαμβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΜS ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωτικών φαρμάκων, περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται.

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή επιδείνωση διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί με

κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί όχι συχνά, περιλαμβανομένων και μερικών θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προϋπάρχουσα αύξηση του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλος κλινικός έλεγχος σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωτικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. μέτρηση της γλυκόζης του αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, ετησίως. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιαδήποτε αντιψυχωτικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του Zalasta, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή εκείνοι με παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του

ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, π.χ. πριν την έναρξη της θεραπείας, 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε τρίμηνο.

Λιπιδικές μεταβολές Ανεπιθύμητες μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με

ολανζαπίνη σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται καταλλήλως κλινικά, ιδιαίτερα σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιαδήποτε αντιψυχωτικά φάρμακα, περιλαμβανομένου του Zalasta, θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά σε έλεγχο των λιπιδίων σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωτικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. πριν την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε 5 χρόνια.

Αντιχολινεργική δραστηριότητα

Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εμπειρία κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών αποκάλυψε χαμηλή επίπτωση ανάλογων συμβαμάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εμπειρία με την ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα είναι περιορισμένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις.

Ηπατική λειτουργία

Παροδική, ασυμπτωματική αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή και συνεχής παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις που σχετίζονται με περιορισμό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της μικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία με ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται.

Ουδετεροπενία Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων

από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακογενούς καταστολής/τοξικότητας του μυελού των οστών, σε ασθενείς με καταστολή του μυελού των οστών από συνυπάρχον νόσημα, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.8).

Διακοπή της θεραπείας Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος έχουν αναφερθεί σπάνια

(≥ 0,01 % και < 0,1 %) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.

QT διάστημα

Σε κλινικές δοκιμές, κλινικά σημαντικές παρατάσεις στα διαστήματα του διορθωμένου QT (QTc) (διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε μετά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με αρχική εκτίμηση QTcF < 500 msec) ήταν όχι συχνές (0,1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές διαφορές στα σχετιζόμενα καρδιακά συμβάματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo). Εντούτοις, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.

Θρομβοεμβολή

Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχει αναφερθεί όχι συχνά (≥ 0,1% και < 1%). Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης

φλεβικής θρομβοεμβολής και της αγωγής με ολανζαπίνη. Εντούτοις, καθώς οι ασθενείς με σχιζοφρένεια, συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης VTE, όπως η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να προσδιορίζονται και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ

Με δεδομένη την κυρία επίδραση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της με άλλα φάρμακα που δρουν επίσης στο KNΣ καθώς και με το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εμφανίζει in vitro αντιντοπαμινεργική δράση, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.

Επιληπτικές κρίσεις Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε

ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν μείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί όχι συχνά σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί.

Όψιμη Δυσκινησία Σε συγκριτικές μελέτες ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετίστηκε με στατιστικά

σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση φαρμακοεπαγώμενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία αυξάνεται με τη μακροχρόνια έκθεση και επομένως, όταν σημεία ή συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας εμφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή με ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της χορήγησης.

Τα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόμη και να εμφανισθούν μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε όχι συχνά σε ηλικιωμένους που ελάμβαναν ολανζαπίνη κατά τη

διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Συνιστάται η αρτηριακή πίεση να μετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών.

Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος Σε αναφορές για την ολανζαπίνη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, περιπτώσεις αιφνίδιου

καρδιακού θανάτου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ολανζαπίνη. Σε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης, ο πιθανός κίνδυνος του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη, ήταν περίπου διπλάσιος του κινδύνου σε ασθενείς που δεν λάμβαναν αγωγή με αντιψυχωτικά. Στη μελέτη, ο κίνδυνος από την αγωγή με ολανζαπίνη ήταν συγκρίσιμος με τον κίνδυνο από την αγωγή με άτυπα αντιψυχωτικά που περιλαμβάνονταν στη συγκεντρωτική ανάλυση.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία παιδιών και εφήβων. Μελέτες σε ασθενείς

ηλικίας 13-17 ετών κατέδειξαν ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν αύξηση σωματικού βάρους, μεταβολές στις μεταβολικές παραμέτρους και αύξηση των επιπέδων προλακτίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ασπαρτάμη

Τα Zalasta δισκία διασπειρόμενα στο στόμα περιέχουν ασπαρτάμη, μια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβή για ανθρώπους με φαινυλκετονουρία.

4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη

Επειδή η ολανζαπίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP1A2, οι ουσίες που προκαλούν επαγωγή ή αναστολή ειδικά αυτού του ισοενζύμου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της

ολανζαπίνης.

Επαγωγή του CYP1A2

Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισμα και από την καρβαμαζεπίνη με αποτέλεσμα να προκληθεί μείωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μικρή έως μέτρια μόνο αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει αναφερθεί. Οι κλινικές επιπτώσεις αναμένεται να είναι περιορισμένες αλλά συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να εξετασθεί αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναστολή του CYP1A2

Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, μετά τη χορήγηση της φλουβοξαμίνης, ήταν 54% σε γυναίκες μη καπνίστριες και 77% σε άνδρες καπνιστές. Η μέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φλουβοξαμίνη ή άλλους αναστολείς του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας με έναν αναστολέα του CYP1A2, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται.

Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας Ο ενεργός άνθρακας μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης,

σε ποσοστό 50 έως 60% και γι’ αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης.

Η φλουοξετίνη (αναστολέας του CYP2D6), οι εφάπαξ δόσεις αντιόξινων (αργιλίου, μαγνησίου) ή η σιμετιδίνη, δεν έχουν αναφερθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης.

Δυνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ηολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.

Ηολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύμων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις,

σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα των in vivo μελετών όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του μεταβολισμού των ακόλουθων φαρμακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (μεταβολιζομένων κυρίως μέσω του CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάμης (CYP3A4 και 2C19).

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βιπεριδένη.

Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσμα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρμογής της δόσης του βαλπροϊκού μετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν οινοπνευματώδη ή λαμβάνουν

φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση ολανζαπίνης με αντι-Παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με νόσο Parkinson και άνοια (βλ. παράγραφο 4.4).

QTc διάστημα

Απαιτείται προσοχή όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες επί εγκύων γυναικών. Πρέπει να δίνεται η οδηγία στις ασθενείς να ενημερώνουν τον γιατρό τους, σε περίπτωση που μείνουν ή προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη. Ωστόσο, επειδή η εμπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται στην κύηση μόνον εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα νεογέννητα βρέφη που εκτίθενται σε αντιψυχωτικά (περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, διατρέχουν κίνδυνο για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβανομένων των εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Υπάρχουν αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Σε μια μελέτη με υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο μητρικό

γάλα. Η μέση έκθεση του νεογνού (mg/kg) σε σταθεροποιημένη κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1,8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη μητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαμβάνουν ολανζαπίνη.

Γονιμότητα Επιδράσεις στη γονιμότητα δεν είναι γνωστές (βλ. παράγραφο 5.3 για προκλινικές πληροφορίες)

4.7Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επειδή η ολανζαπίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισμό μηχανημάτων, περιλαμβανομένων των οχημάτων.

4.8Aνεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Ενήλικες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες (παρατηρήθηκαν σε ≥1% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, ήταν υπνηλία, αύξηση σωματικού βάρους, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, χοληστερόλης, γλυκόζης και τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.4), γλυκοζουρία, αυξημένη όρεξη, ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισμός, λευκοπενία, ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4), δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ. παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση, κόπωση, πυρεξία, αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, υψηλή γάμα γλουταμυλτρανσφεράση, υψηλό ουρικό οξύ, υψηλή κρεατινική φωσφοκινάση και οίδημα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα εργαστηριακά ευρήματα που

παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και αυθόρμητων αναφορών. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πολύ Συχνές

Συχνές

Όχι Συχνές

Σπάνιες

Μη γνωστές

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

 

 

 

Ηωσινοφιλία

 

Θρομβοπενία11

 

 

Λευκοπενία10

 

 

 

 

Ουδετεροπενία10

 

 

 

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

 

 

Υπερευαισθησία11

 

 

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

 

 

Αύξηση

Αυξημένα επίπεδα

Εμφάνιση ή

Υποθερμία12

 

σωματικού

χοληστερόλης 2,3

παρόξυνση διαβήτη

 

 

βάρους1

Αυξημένα επίπεδα

που περιστασιακά

 

 

 

γλυκόζης4

έχει συσχετισθεί με

 

 

 

Αυξημένα επίπεδα

κετοξέωση ή κώμα

 

 

 

τριγλυκεριδίων2,5

περιλαμβανομένων

 

 

 

Γλυκοζουρία

και μερικών

 

 

 

Αύξηση της όρεξης

θανατηφόρων

 

 

 

 

περιστατικών (βλ.

 

 

 

 

παράγραφο 4.4)11

 

 

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

 

 

 

Υπνηλία

Ζάλη

Επιληπτικές κρίσεις

Νευροληπτικό

 

 

Ακαθησία6

όπου στις

Kακόηθες

 

 

Παρκινσονισμός6

περισσότερες

Σύνδρομο (ΝΜS)

 

 

Δυσκινησία6

περιπτώσεις είχαν

(βλ. παράγραφο

 

 

 

αναφερθεί ιστορικό

4.4)12

 

 

 

επιληπτικών κρίσεων

Συμπτώματα

 

 

 

ή παράγοντες

διακοπής7,12

 

 

 

κινδύνου για

 

 

 

 

επιληπτικές κρίσεις11

 

 

 

 

Δυστονία

 

 

 

 

(περιλαμβανομένης

 

 

 

 

της περιστροφής των

 

 

 

 

οφθαλμικών

 

 

 

 

βολβών)11

 

 

 

 

Βραδυκινησία11

 

 

 

 

Αμνησία9

 

 

 

 

Δυσαρθρία

 

 

 

 

Σύνδρομο ανήσυχων

 

 

 

 

ποδιών

 

 

Καρδιακές διαταραχές

 

 

 

 

 

Βραδυκαρδία

Κοιλιακή

 

 

 

Παράταση του

ταχυκαρδία/

 

 

 

διαστήματος QTc

μαρμαρυγή,

 

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4)

αιφνίδιος θάνατος

 

 

 

 

(βλ. παράγραφο

 

 

 

 

4.4)11

 

Αγγειακές διαταραχές

 

 

 

Ορθοστατική

 

Θρομβοεμβολή

 

 

υπόταση10

 

(περιλαμβανομένων

 

 

 

 

της πνευμονικής

 

 

 

 

εμβολής και της

 

 

 

 

θρόμβωσης των εν

 

 

 

 

τω βάθει φλεβών)

 

 

 

 

(βλ. παράγραφο 4.4)

 

 

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

 

 

Επίσταξη9

 

 

Διαταραχές του γαστρεντερικού

 

 

 

 

Ήπιες, παροδικές

Διάταση της κοιλίας9

Παγκρεατίτιδα11

 

 

αντιχολινεργικές

 

 

 

επιδράσεις, μεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστομία.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

 

Παροδικές,

 

Ηπατίτιδα

 

 

ασυμπτωματικές

 

(περιλαμβανομέν

 

 

αυξήσεις των ηπατικών

 

ης της

 

 

αμινοτρανσφερασών

 

ηπατοκυτταρικής,

 

 

(ALT, AST), ιδιαίτερα

 

της χολοστατικής

 

 

στην έναρξη της

 

ή της μικτής

 

 

θεραπείας (βλ.

 

ηπατικής

 

 

παράγραφο 4.4)

 

βλάβης)11

 

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

 

 

 

Εξάνθημα

Αντίδραση από

 

Αντίδραση στο

 

 

φωτοευαισθησία

 

φάρμακο με

 

 

Αλωπεκία

 

συμπτώματα

 

 

 

 

Ηωσινοφιλίας

 

 

 

 

και Συστημικού

 

 

 

 

Συνδρόμου

 

 

 

 

(DRESS)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

 

Αρθραλγία9

 

Ραβδομυόλυση11

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

 

 

 

 

Ακράτεια ούρων

 

 

 

 

Κατακράτηση ούρων

 

 

 

 

Δυσκολία στην

 

 

 

 

ούρηση11

 

 

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

 

 

 

 

Σύνδρομο

 

 

 

 

απόσυρσης

 

 

 

 

φαρμάκου των

 

 

 

 

νεογνών (βλ.

 

 

 

 

παράγραφο 4.6)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

 

 

 

Στυτική δυσλειτουργία

Αμηνόρροια

Πριαπισμός12

 

 

στους άνδρες

Διόγκωση μαστού

 

 

 

Μειωμένη γενετήσια

Γαλακτόρροια σε

 

 

 

ορμή στους άνδρες και

γυναίκες

 

 

 

στις γυναίκες

Γυναικομαστία/

 

 

 

 

διόγκωση μαστού

 

 

 

 

στους άνδρες

 

 

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

 

 

 

Εξασθένιση

 

 

 

 

Κόπωση

 

 

 

 

Οίδημα

 

 

 

 

Πυρεξία10

 

 

 

Παρακλινικές εξετάσεις

 

 

 

Αυξημένα

Αυξημένη αλκαλική

Αυξημένη ολική

 

 

επίπεδα

φωσφατάση10

χολερυθρίνη

 

 

προλακτίνης

Υψηλή κρεατινική

 

 

 

του

φωσφοκινάση11

 

 

 

πλάσματος8

Υψηλή γάμα

 

 

 

 

γλουταμυλτρανσφεράση

 

 

 

 

 

 

 

 

Υψηλό ουρικό οξύ10

 

 

 

1Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες με αρχική εκτίμηση Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία (διάμεση διάρκεια 47 ημέρες), αύξηση σωματικού βάρους ≥ 7% από το αρχικό σωματικό βάρος ήταν πολύ συχνή (22,2 %), ≥ 15 % ήταν συχνή (4,2 %) και ≥ 25 % ήταν όχι συχνή (0,8 %). Πολύ συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥ 7 %, ≥ 15 % και ≥ 25% από το αρχικό σωματικό βάρος σε ασθενείς με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες) (64,4 %, 31,7 % και 12,3 % αντίστοιχα).

2Οι μέσες αυξήσεις στις τιμές των λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις λιπιδαιμικής απορρύθμισης στην αρχική εκτίμηση.

3Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,17 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 6.2 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l).

4Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,56 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥7 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα γλυκόζη νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 5,56-< 7 mmol/l) σε υψηλά (≥ 7 mmol/l).

5Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,69 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) σε υψηλά

(≥ 2,26 mmol/l).

6Σε κλινικές δοκιμές, η επίπτωση Παρκινσονισμού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου (placebo). Oι λαμβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μία χαμηλότερη επίπτωση Παρκινσονισμού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά με αυτούς που ελάμβαναν τιτλοποιημένες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτομερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατομικό ιστορικό οξειών και όψιμων εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να αποδειχθεί ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιμη δυσκινησία και/ή άλλα όψιμα εξωπυραμιδικού τύπου σύνδρομα.

7Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος έχουν αναφερθεί, όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.

8Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, οι συγκεντρώσεις των επιπέδων προλακτίνης του πλάσματος είχαν υπερβεί το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους περίπου στο 30% των ασθενών υπό αγωγή με ολανζαπίνη, με φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης στην αρχική εκτίμηση. Στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών, οι αυξήσεις ήταν γενικά ήπιες και παρέμειναν χαμηλότερες από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους.

9Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε σε κλινικές δοκιμές, στην Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

10Όπως αξιολογήθηκε από μετρήσιμες τιμές σε κλινικές δοκιμές, στην Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

11Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

12Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που εκτιμήθηκε στο ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95%, χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.

Μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδων)

Η αναλογία των ασθενών που είχαν σοβαρές και κλινικά σημαντικές αλλαγές όσον αφορά την αύξηση σωματικού βάρους, τη γλυκόζη, την ολική LDL/HDL χοληστερόλη ή τα τριγλυκερίδια, αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου. Σε ενήλικους ασθενείς που συμπλήρωσαν 9-12 μήνες θεραπείας, ο ρυθμός αύξησης της μέσης τιμής της γλυκόζης του αίματος επιβραδύνθηκε μετά από περίπου 6 μήνες.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Σε κλινικές δοκιμές με ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, η θεραπεία με ολανζαπίνη συσχετίσθηκε με

μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης σε αυτή την κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευμονία, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, λήθαργος, ερύθημα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά.

Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με φαρμακο-επαγώμενη (ντοπαμινικού αγωνιστή) ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson, επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo).

Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με διπολική μανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού με ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4,1%. Τα υψηλά επίπεδα πλάσματος του βαλπροϊκού ενδέχεται να είναι ένας πιθανός αιτιολογικός παράγοντας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσμα αυξημένα ποσοστά (≥10%) τρόμου, ξηροστομίας, αυξημένης όρεξης και αύξησης σωματικού βάρους. Διαταραχή του λόγου, επίσης, αναφέρθηκε συχνά. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκο νάτριο/βαλπροϊκο οξύ, μία αύξηση 7% του βάρους σώματος από την αρχική εκτίμηση, παρατηρήθηκε στο 17,4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδομάδες). Η μακροχρόνια θεραπεία με ολανζαπίνη (έως και 12 μήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί με αύξηση ≥7% από το αρχικό βάρος σώματος, στο 39,9% των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν ενδείκνυται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Παρόλο που δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σχεδιασμένες για να συγκρίνουν τους εφήβους με τους ενήλικες, τα δεδομένα από δοκιμές σε εφήβους συγκρίθηκαν με τα δεδομένα από δοκιμές σε ενήλικες.

Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 13-17 ετών) συγκριτικά με ενήλικους ασθενείς ή μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη διάρκεια βραχυπρόθεσμων κλινικών δοκιμών με έφηβους ασθενείς. Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους (≥ 7%) παρατηρήθηκε πιο συχνά στην ομάδα των εφήβων ασθενών σε σύγκριση με τους ενήλικες με συγκρίσιμη έκθεση στο φάρμακο. Το ποσοστό αύξησης σωματικού βάρους και η αναλογία των εφήβων ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους ήταν μεγαλύτερα σε αυτούς υπό μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες) από ότι υπό τη βραχείας διάρκειας έκθεση.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές: Αύξηση σωματικού βάρους13, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων14, αύξηση της όρεξης. Συχνές: Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης15

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: Καταστολή (συμπεριλαμβάνει: υπερυπνία, λήθαργο, υπνηλία).

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Ξηροστομία

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ συχνές: Αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT/AST; Βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές: Μειωμένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη GGT, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος16.

13Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία (διάμεση διάρκεια 22 ημέρες), πολύ συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥7% από το αρχικό βάρος σώματος (κιλά) (40,6%), συχνή ήταν η αύξηση σωματικού βάρους ≥15% από το αρχικό βάρος σώματος (7,1%) και ≥25% ήταν συχνή (2,5%). Με μακράς διάρκειας έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες), 89,4 % παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους ≥7%, 55,3% παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους ≥15% και 29,1% παρουσίασαν αύξηση σωματικού βάρους ≥25% από το αρχικό βάρος σώματος.

14Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (<1,016 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l) και μεταβολές στα επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 1,016 mmol/l-<1,467 mmol/l) σε υψηλά (≥1,467 mmol/l).

15Παρατηρήθηκαν συχνά μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από φυσιολογικά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (<4,39 mmol/l) σε υψηλά (≥5,17 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά επίπεδα κατά την αρχική εκτίμηση (≥4,39 mmol/l-<5,17 mmol/l) σε υψηλά (≥5,17 mmol/l).

16Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος παρατηρήθηκαν σε 47,4% των εφήβων ασθενών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας

του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Yπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Πολύ συχνά συμπτώματα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εμφάνισης >10%) περιλαμβάνουν

ταχυκαρδία, διέγερση/επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μειωμένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυμαίνεται από καταστολή έως κώμα.

Άλλα ιατρικώς σημαντικά συμβάματα της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν παραλήρημα, σπασμούς, κώμα, πιθανό νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθμία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί με οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαμηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί μετά από οξεία υπερδοσολόγηση με περίπου 2 g από του στόματος ολανζαπίνης.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εμέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των

καθιερωμένων διαδικασιών αντιμετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στομάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) μπορεί να εφαρμοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%.

Η συμπτωματική αντιμετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων πρέπει να εφαρμόζονται ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαμβανομένης της αντιμετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης της αναπνευστικής λειτουργίας. Μην χρησιμοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαμίνη ή άλλες συμπαθητικομιμητικές ουσίες με β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η διέγερση των β-υποδοχέων ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H καρδιαγγειακή παρακολούθηση είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθμιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη μέχρι ο

ασθενής να ανακάμψει πλήρως.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOΤHΤEΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοληπτικά, διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες, κωδικός ATC: N05A Η03.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιμανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρμακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθμό συστημάτων υποδοχέων.

Στις προκλινικές μελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χημική συγγένεια (Κi < 100 nΜ) για μια σειρά

υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5-HΤ3, 5-HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαμίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί μουσκαρινικοί υποδοχείς M1-M5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και

οι υποδοχείς της ισταμίνης H1. Οι μελέτες συμπεριφοράς σε ζώα με την ολανζαπίνη έδειξαν 5-ΗΤ, ντοπαμινικό και χολινεργικό ανταγωνισμό, συμβατό με το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και μεγαλύτερη 5-HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo μοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά μείωσε το ρυθμό πυροδότησης των μεσομεταιχμιακών (Α10) ντοπαμινεργικών νευρώνων, ενώ έχει μικρή επίδραση στη μελαινοραβδωτή οδό (Α9) η οποία εμπλέκεται στην κινητική λειτουργία. Η ολανζαπίνη μείωσε μια εξαρτημένη αντίδραση αποφυγής, δοκιμασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαμηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, μια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς μερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρμακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε μια “αγχολυτική” δοκιμασία.

Σε μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PEΤ) μιας εφάπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερο βαθμό σύνδεσης με τους 5-HΤ υποδοχείς από ότι με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2. Επιπλέον, μελέτη σχιζοφρενικών ασθενών με χρήση Τομογραφίας Εκπομπής Απλού Φωτονίου (SPECΤ) απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόμενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώμα παρά οι ανταποκρινόμενοι σε μερικά άλλα αντιψυχωτικά – και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιμη με αυτή των ανταποκρινόμενων σε κλοζαπίνη ασθενών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Σε δύο από τις δύο με εικονικό φάρμακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόμενες δοκιμές

με περισσότερους των 2.900 σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εμφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συμπτώματα, η ολανζαπίνη συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συμπτώματα.

Σε μια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηματικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε 1.481 ασθενείς με ποικίλου βαθμού συνοδά καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση βαθμολογία κατά την εισαγωγή στη μελέτη 16,6 στην Κλίμακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), μία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της μεταβολής της συναισθηματικής βαθμολογίας από την αρχική εκτίμηση ως το καταληκτικό της σημείο έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1).

Σε ασθενείς με μανιακά ή μεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων εντός 3 εβδομάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων της μανίας και της

κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδομάδες. Σε μία μελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση με λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων, στο διάστημα των 6 εβδομάδων, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με βαλπροϊκό ή λίθιο.

Σε μια μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με ολανζαπίνη και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρμακο (placebo), η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo), στο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εμφάνισε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) στην πρόληψη υποτροπής είτε προς μανία είτε προς κατάθλιψη.

Σε μια μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη ήταν στατιστικά ισοδύναμη με το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30,0%, λίθιο 38,3%, p=0,055).

Σε μια 18-μηνη μελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν με ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η μακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σημαντικά υπερέχουσα της μονοθεραπείας με λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εμφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύμφωνα με τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόμου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεδομένα ελεγχόμενης αποτελεσματικότητας σε έφηβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) προέρχονται από

μικρής διάρκειας μελέτες για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες) και για τη μανία που σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες) με συμμετοχή λιγότερων από 200 εφήβων. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με ευέλικτο δοσολογικό σχήμα με δόση έναρξης 2,5 που κυμάνθηκε έως και 20 mg/ημερησίως. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Το μέγεθος των αλλαγών στις τιμές της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της προλακτίνης σε κατάσταση νηστείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) ήταν μεγαλύτερο στους έφηβους συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενα δεδομένα για τη διατήρηση της αποτελεσματικότητας ή δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Πληροφορίες σχετικά με τη μακροχρόνια ασφάλεια προέρχονται κυρίως από ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενα δεδομένα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι βιοϊσοδύναμη με την ολανζαπίνη σε δισκία, με παρόμοιο ρυθμό και βαθμό απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται σαν εναλλακτική μορφή της ολανζαπίνης σε δισκία.

Απορρόφηση Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από του στόματος και τα μέγιστα επίπεδα στο

πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5 έως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορήγησης σε σχέση με αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί.

Κατανομή Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 93 % για ένα

εύρος συγκεντρώσεων από 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη.

Βιομετασχηματισμός

H ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος μεταβολίτης στο αίμα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα

κυτοχρώματα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 συμβάλλουν στο σχηματισμό των N-δεσμεθυλ και 2-υδροξυμεθυλ- μεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη in vivo φαρμακολογική δραστικότητα σε σχέση με την ολανζαπίνη σε μελέτες ζώων. H κύρια φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική ουσία, ολανζαπίνη.

Αποβολή

Mετά την από του στόματος χορήγηση της ολανζαπίνης, η μέση τελική ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτομα ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο.

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση με μη ηλικιωμένα υγιή άτομα, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταμένη (51,8 έναντι 33,8 ώρες) και η κάθαρση ήταν μειωμένη (17,5 έναντι 18,2 l/hr). Οι φαρμακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωμένα άτομα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύμανσης που παρατηρούνται σε μη ηλικιωμένα άτομα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας >65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης μεταξύ 5 και

20 mg/ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε γυναίκες συγκριτικά με άνδρες, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως μεγαλύτερης διάρκειας (36,7 έναντι 32,3 ώρες) και η κάθαρση ήταν μικρότερη (18,9 έναντι 27,3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) με αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά με υγιή άτομα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση ημιπερίοδο αποβολής (37,7 έναντι 32,4 ώρες) ή στην κάθαρση (21,2 έναντι 25,0 l/hr). Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57% της ραδιοσημασμένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως με τη μορφή των μεταβολιτών.

Καπνιστές Σε καπνιστές με ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημιπερίοδος αποβολής (39,3 ώρες)

παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρμάκου (18,0 l/hr) μειώθηκε σε σύγκριση με μη-καπνιστές (48,8 ώρες και 14,1 l/hr, αντίστοιχα).

Σε μη-καπνιστές σε σύγκριση με καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38,6 έναντι 30,4 ώρες) και η κάθαρση μειώθηκε (18,6 έναντι 27,7 l/hr).

H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσμα είναι μικρότερη στα ηλικιωμένα σε σύγκριση με τα νεαρά άτομα, στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, και στους μη καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές. Εντούτοις, το μέγεθος της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσματος στην κάθαρση και στην περίοδο ημιζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε σύγκριση με τη συνολική διακύμανση μεταξύ των ατόμων.

Από τα δεδομένα μίας μελέτης με Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα στους τρεις αυτούς πληθυσμούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Οι φαρμακοκινιτικές ιδιότητες της ολανζαπίνης είναι παρόμοιες

μεταξύ των εφήβων και των ενήλικων. Στις κλινικές μελέτες, ο μέσος όρος έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27% υψηλότερος στους εφήβους. Οι δημογραφικές διαφορές μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων περιλαμβάνουν το μειωμένο κατά μέσο όρο βάρος σώματος, ενώ λιγότεροι έφηβοι ήταν καπνιστές. Οι παράγοντες αυτοί πιθανά συμβάλουν στη μεγαλύτερη κατά μέσο όρο έκθεση που παρατηρήθηκε στους εφήβους.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα

Τα σημεία της από του στόματος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: μείωση της δραστηριότητας, κώμα, τρόμος, κλονικοί σπασμοί, σιελόρροια

και μείωση του σωματικού βάρους. Oι διάμεσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντικούς) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεμονωμένες από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εμφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σημεία περιλάμβαναν καταστολή, αταξία, τρόμο, αύξηση του καρδιακού ρυθμού, εργώδη αναπνοή, μύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, μεμονωμένες από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν κατάπτωση και, σε υψηλότερες δόσεις, μερική απώλεια της συνείδησης.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων Σε μελέτες διάρκειας μέχρι 3 μηνών σε ποντικούς και μέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα

κύρια συμπτώματα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιματολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράμετροι ανάπτυξης μειώθηκαν με τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες ήταν συμβατές με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάμβαναν μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας και μορφολογικές μεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του μαζικού αδένα.

Αιματολογική τοξικότητα Επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε όλα τα είδη ζώων,

συμπεριλαμβανόμενων των δοσοεξαρτώμενων μειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων σε ποντικούς και των μη-ειδικών μειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο μυελό των οστών. Aναστρέψιμη ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή αναιμία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ημερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια έως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαμβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα πρόδρομα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του μυελού των οστών.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώματος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της μεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράμετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της μέγιστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εμβρύων και παροδικές μειώσεις της δραστηριότητάς τους.

Mεταλλαξιογένεση

H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε μεταλλάξεις ή θραύσεις χρωμοσωμάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιμασιών, οι οποίες περιλάμβαναν δοκιμασίες μετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιμασίες σε θηλαστικά.

Kαρκινογένεση

Με δεδομένα τα αποτελέσματα των μελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συμπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση.

6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης Ασπαρτάμη Πυριτικό ασβέστιο Στεατικό μαγνήσιο

6.2Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα Zalasta δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι διαθέσιμα σε κουτιά των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων σε κυψέλες (Alu/OPA/Alu/PVC).

6.6Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ AΔEIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ

ΚRΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8.APIΘMΟΣ(ΟI) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Zalasta 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/07/415/047-051

Zalasta 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/07/415/052-056

9.HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ AΔEIAΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Σεπτεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιουλίου 2012

10.HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY

{MM/EEEE}

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

Σχόλια

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Βοήθεια
  • Get it on Google Play
  • Σχετικά
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    φάρμακα με συνταγογράφηση που απαριθμούνται