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Abilify Maintena (aripiprazole) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - N05AX12

Updated on site: 11-Jul-2017

Nombre del medicamentoAbilify Maintena
Código ATCN05AX12
Sustanciaaripiprazole
FabricanteOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Cada vial contiene 300 mg de aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Cada vial contiene 400 mg de aripiprazol.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 300 mg de aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 400 mg de aripiprazol.

Después de reconstituir, cada ml de suspensión contiene 200 mg de aripiprazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Polvo: blanco a blanquecino

Disolvente: solución transparente

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Abilify Maintena está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral.

4.2Posología y forma de administración

Posología

En pacientes que nunca han tomado aripiprazol, se debe comprobar la tolerabilidad con aripiprazol oral antes de iniciar el tratamiento con Abilify Maintena.

La dosis inicial y de mantenimiento recomendada de Abilify Maintena es de 400 mg.

No es necesario el ajuste de la dosis de este medicamento. Abilify Maintena se debe administrar una vez al mes como inyección única (no antes de 26 días después de la inyección previa).

Después de la primera inyección, se debe continuar el tratamiento con 10 a 20 mg de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones terapéuticas de aripiprazol durante el inicio del tratamiento.

Si se presentan reacciones adversas con la dosis de 400 mg una vez al mes, se debe considerar una reducción de dosis a 300 mg.

Dosis omitidas

 

Dosis omitidas

Si la 2 a o 3 a dosis es omitida y el

Acción

período desde la última inyección

 

es:

 

> 4 semanas y < 5 semanas

Se debe administrar la inyección lo antes posible y luego

 

retomar el programa mensual de inyecciones.

> 5 semanas

Se debe recomenzar aripiprazol oral concomitante durante

 

14 días con la siguiente inyección administrada y luego

 

reiniciar el programa de inyecciones mensuales.

Si la 4 a dosis o las siguientes son

Acción

omitidas (ej. después de lograr un

 

estado estacionario) y el período

 

desde de la última inyección es:

 

> 4 semanas y < 6 semanas

La inyección debe administrarse lo antes posible y luego

 

reiniciar el programa de inyecciones mensuales.

> 6 semanas

Se debe reiniciar el aripiprazol oral concomitantemente durante

 

14 días, con la siguiente inyección y, posteriormente, reanudar

 

el tratamiento de inyecciones mensuales.

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abilify Maintena para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes de 65 años de edad o mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver la sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes, que precisan una dosificación cuidadosa, es preferible utilizar la formulación oral (ver sección 5.2).

Metabolizadores lentos de la CYP2D6 conocidos

En pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de la CYP2D6, la dosis de inicio y mantenimiento debe ser de 300 mg. Cuando se emplea concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4, debe reducirse la dosis a 200 mg (ver sección 4.5).

Ajuste de la dosis por interacciones

Los ajustes de dosis deben hacerse en pacientes que estén tomando concomitantemente inhibidores potentes de la CYP3A4 o inhibidores potentes de la CYP2D6 durante más de 14 días. Si el inhibidor de la CYP3A4 o la CYP2D6 se suspende, es posible que la dosis deba ser aumentada a la dosis anterior (ver sección 4.5). Si se producen reacciones adversas a pesar del ajuste de la dosis de Abilify Maintena, se debe reconsiderar la necesidad de utilizar inhibidores de la CYP2D6 o la CYP3A4.

Se debe evitar el empleo de inductores de la CYP3A4 al mismo tiempo que Abilify Maintena durante más de 14 días, porque los niveles sanguíneos de aripiprazol están disminuidos y pueden estar por debajo del nivel en que son efectivos (ver sección 4.5).

Ajuste de la dosis de Abilify Maintena en pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP2D6, inhibidores potentes de la CYP3A4 y/o inductores de la CYP3A4 durante más de 14 días

 

Dosis ajustada

 

 

Pacientes en tratamiento con 400 mg de Abilify Maintena

 

Inhibidores potentes de la CYP2D6 o de la CYP3A4

300 mg

Inhibidores potentes de la CYP2D6 y de la CYP3A4

200 mg*

Inductores de la CYP3A4

Evite su empleo

Pacientes en tratamiento con 300 mg de Abilify Maintena

 

Inhibidores potentes de la CYP2D6 o de la CYP3A4

200 mg*

Inhibidores potentes de la CYP2D6 y de la CYP3A4

160 mg*

Inductores de la CYP3A4

Evite su empleo

*Las dosis de 200 mg y 160 mg solo se consiguen ajustando el volumen de inyección con Abilify Maintena polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Abilify Maintena en niños y adolescentes entre 0-17 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Abilify Maintena está destinado para ser administrado únicamente por vía intramuscular, no por vía intravenosa ni subcutánea. Debe ser administrado por un profesional sanitario.

Abilify Maintena polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de ser reconstituida, pero puede conservarse en el vial a una temperatura inferior a 25 °C durante 4 horas.

Abilify Maintena polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de ser reconstituida, pero puede conservarse en la jeringa a una temperatura inferior a 25 °C durante 2 horas.

La suspensión se debe inyectar lentamente en el glúteo o el deltoides, en una única administración (la dosis no se debe dividir). Se debe tener cuidado y evitar inyectarla por error en un vaso sanguíneo.

Administración en el glúteo

La aguja recomendada para la administración en el glúteo es de 38 mm, aguja hipodérmica de seguridad de calibre 22; para pacientes obesos (índice de masa corporal > 28 kg/m2) se debe emplear una aguja hipodérmica de seguridad de 50 mm de calibre 21. Las inyecciones en el glúteo se deben alternar entre ambos glúteos.

Administración en el músculo deltoides

La aguja recomendada para la administración en el deltoides es una aguja hipodérmica de seguridad de

25 mm calibre 23; para pacientes obesos se debe emplear una aguja hipodérmica de seguridad de 38 mm calibre 22. Las inyecciones en el deltoides se deben alternar entre ambos músculos deltoides.

Los viales con el polvo y disolvente así como la jeringa pre cargada son de un solo uso.

En el prospecto incluido en la caja se encuentran todas las instrucciones para la utilización y manipulación de Abilify Maintena (la información está destinada a profesionales sanitarios).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico puede tardar desde varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

Uso en pacientes que se encuentran en un estado sumamente agitado o psicótico grave

Abilify Maintena no se debe utilizar para el tratamiento de estados agitados agudos o psicóticos graves cuando esté justificado el control inmediato de los síntomas.

Tendencias suicidas

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las enfermedades psicóticas y en algunos casos se han notificado al poco tiempo del inicio o el cambio de tratamiento antipsicótico, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). El tratamiento con antipsicóticos en pacientes de alto riesgo debe ir acompañado de una estrecha supervisión.

Trastornos cardiovasculares

Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular, enfermedades que pueden predisponer a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o a la hipertensión, incluyendo hipertensión acelerada o maligna. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, así como tomar las correspondientes medidas preventivas (ver sección 4.8).

Prolongación del intervalo QT

En estudios clínicos de tratamiento con aripiprazol oral, la incidencia de prolongación del intervalo QT fue comparable a placebo. Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT (ver sección 4.8).

Discinesia tardía

En ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8). Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

El SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado al tratamiento con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir una elevación de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, deben ser interrumpidos (ver sección 4.8).

Convulsiones

En ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe emplear aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones (ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

Aumento de mortalidad

En tres estudios controlados con placebo, con aripiprazol oral, en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (n = 938; media de edad: 82,4 años; rango: 56-99 años), los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron un mayor riesgo de muerte en

comparación con placebo. La tasa de muerte en pacientes tratados con aripiprazol oral fue del 3,5 % en comparación con el 1,7 % en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de origen cardiovascular (ej. insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (ej. neumonía) (ver sección 4.8).

Reacciones adversas cerebrovasculares

En los mismos estudios con aripiprazol oral, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (ej. ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo fallecimiento (media de edad: 84 años; rango:

78-88 años). En total en estos estudios, en un 1,3 % de los pacientes tratados con aripiprazol oral se notificaron reacciones cerebrovasculares adversas en comparación con el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un estudio a dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares, en pacientes tratados con aripiprazol (ver sección 4.8).

Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

En algunos casos se ha notificado hiperglucemia extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Entre los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves se incluye la obesidad y los antecedentes familiares de diabetes. En los ensayos clínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) o en los valores de glucemia alterados, en comparación con placebo. No se dispone de datos precisos del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con aripiprazol y con otros medicamentos antipsicóticos atípicos, que permitan establecer comparaciones directas. Los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, deben ser observados para detectar posibles signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus deben ser controlados de forma regular, para detectar un posible empeoramiento del control de la glucosa (ver sección 4.8).

Hipersensibilidad

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos.

Aumento de peso

El aumento de peso se suele dar en pacientes esquizofrénicos en tratamiento con antipsicóticos que se sabe causan aumento de peso, comorbilidades, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado después de la comercialización, en pacientes a los que se les ha prescrito aripiprazol oral. Cuando ha ocurrido, ha sido habitualmente en aquellos pacientes con factores de riesgo significativos como antecedentes de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma pituitario. En estudios clínicos no se ha observado que aripiprazol haya inducido un aumento de peso clínicamente significativo (ver sección 4.8).

Disfagia

La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado al uso de medicamentos antipsicóticos, incluyendo aripiprazol. El aripiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Adicción patológica al juego

Se han notificado informes postcomercialización de adicción patológica al juego en pacientes tratados con aripiprazol oral, independientemente de si estos pacientes tenían antecedentes previos de adicción al juego o no. El riesgo puede ser mayor en pacientes con antecedentes de adicción al juego y por este motivo deben ser controlados cuidadosamente (ver sección 4.8).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Abilify Maintena. La siguiente información fue obtenida a partir de estudios con aripiprazol oral.

Dado su antagonismo al receptor α1 adrenérgico, aripiprazol tiene la capacidad de aumentar el efecto de ciertos medicamentos antihipertensivos. Dados los efectos primarios del aripiprazol sobre el SNC, se debe tener precaución al administrar aripiprazol en combinación con alcohol u otros medicamentos del SNC con efectos adversos que se solapan, como la sedación (ver sección 4.8). Se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Interacción de otros medicamentos con aripiprazol

Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías, involucrando las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no la enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores.

Quinidina y otros inhibidores potentes de la CYP2D6

En un estudio clínico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP2D6

(quinidina) aumentó el AUC en un 107 %, mientras que no produjo cambios en la Cmax. El AUC y la Cmax del deshidroaripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron en un 32 % y 47 %, respectivamente.

Es esperable que otros inhibidores potentes de la CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, tengan efectos similares y por lo tanto se debe aplicar una reducción de dosis considerando dichas disminuciones (ver sección 4.2).

Ketoconazol y otros inhibidores potentes de la CYP3A4

En un estudio clínico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP3A4 (ketoconazol) elevó el AUC del aripiprazol y la Cmax en un 63 % y 37 %, respectivamente; y aumentó el AUC y la Cmax del deshidroaripiprazol en un 77 % y 43 %, respectivamente. En metabolizadores lentos de la CYP2D6, el empleo concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 puede dar lugar

a concentraciones plasmáticas más altas de aripiprazol, en comparación con los metabolizadores rápidos de la CYP2D6 (ver sección 4.2). Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes de la CYP3A4 con aripiprazol, los posibles beneficios deberán ser mayores que los posibles riesgos para el paciente. Cabe esperar que otros inhibidores potentes de la CYP3A4, como itraconazol y los inhibidores de la proteasa VIH, tengan efectos similares y, por lo tanto, se debe aplicar una reducción de dosis acorde con los datos anteriores (ver sección 4.2). Cuando se interrumpe el inhibidor de la CYP2D6 o la CYP3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol a la dosis previa al inicio del tratamiento concomitante. Cuando se emplean inhibidores débiles de la CYP3A4 (ej. diltiazem) o de la CYP2D6 (ej. escitalopram) de forma concomitante con este medicamento, es esperable que se produzcan pequeños aumentos de la concentración plasmática de aripiprazol.

Carbamezapina y otros inductores de la CYP3A4

Después de la administración concomitante de carbamezapina, un inductor potente de la CYP3A4, y aripiprazol oral, a pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, las medias geométricas de la Cmax y el AUC para aripiprazol fueron un 68 % y 73 % más bajos respectivamente, en comparación con la administración de aripiprazol oral (30 mg) en monoterapia. Asimismo, las medias geométricas de la Cmax y el AUC para el deshidroaripiprazol, después de la administración concomitante de carbamazepina, fueron un 69 % y 71 % más bajos respectivamente, que los obtenidos después del tratamiento con aripiprazol oral en monoterapia. Cabe esperar que la administración concomitante de Abilify Maintena y otros inductores de la CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y la hierba de San Juan) tengan efectos similares. Se debe evitar el empleo concomitante de inductores de la CYP3A4 con Abilify Maintena, debido a que los niveles de aripiprazol en sangre disminuyen y pueden caer por debajo de los niveles efectivos.

Valproato y litio

La administración de valproato o litio de forma concomitante con aripiprazol, no produjo cambios clínicamente significativos en las concentraciones de aripiprazol, y por lo tanto no es necesario ajustar la dosis cuando se administra valproato o litio con Abilify Maintena.

Interacción de aripiprazol con otros medicamentos

En estudios clínicos, dosis orales de 10-30 mg/día de aripiprazol no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los sustratos de la CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinan) CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Además, aripiprazol y deshidroaripiprazol no parecen modificar el metabolismo mediado por la CYP1A2, según estudios in vitro. Por lo tanto, es poco probable que Abilify Maintena cause interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estas enzimas.

La administración de aripiprazol de forma concomitante con lamotrigina, dextrometorfano, warfarina, omeprazol, escitalopram o venlafaxina, no produjo cambios clínicamente significativos en la concentración de estos medicamentos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de estos medicamentos cuando se administran concomitantemente con Abilify Maintena.

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, se pueden producir signos y síntomas de esta alteración especialmente con el empleo concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos, como ISRS/ISRN o con medicamentos que se sabe que aumentan la concentración de aripiprazol (ver sección 4.8).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay estudios bien controlados y adecuados con aripiprazol en mujeres embarazadas. Aunque se han notificado anomalías congénitas, no se ha podido establecer una relación causal con aripiprazol. Los estudios realizados en animales, no pudieron excluir el potencial de toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). Se aconseja a las pacientes notificar a sus médicos si están embarazadas o tienen

intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con Abilify Maintena. Debido a la insuficiente información de seguridad en humanos y los problemas identificados en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente el riesgo potencial para el feto.

Los prescriptores deben ser conscientes de las propiedades de la acción prolongada de Abilify Maintena.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de sufrir reacciones adversas entre las que se incluyen síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración después del nacimiento. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, los recién nacidos deben estar cuidadosamente controlados (ver sección 4.8).

Lactancia

Aripiprazol se excreta en la leche materna. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o de interrumpir/abstenerse del tratamiento con Abilify Maintena, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Aripiprazol no afectó a la fertilidad, según los datos de estudios de toxicidad reproductiva.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de aripiprazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada, debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso o visual, como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa, diplopía (ver sección 4.8). Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes no conducir o manejar máquinas hasta que se conozca la susceptibilidad individual a este medicamento.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) observadas con mayor frecuencia, notificadas en ≥ 5 % de los pacientes, en dos estudios clínicos doble ciego a largo plazo con Abilify Maintena

fueron: aumento de peso (9,0 %), acatisia (7,9 %), insomnio (5,8 %) y dolor en el lugar de la inyección (5,1 %).

Tabla de reacciones adversas

La incidencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM) asociadas con el tratamiento con aripiprazol aparecen en la tabla siguiente. Esta tabla está basada en acontecimientos adversos notificados durante los ensayos clínicos y/o la utilización postcomercialización.

Todas las RAM están incluidas según el sistema de clasificación de órganos, frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras

(≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el uso después de la comercialización no puede ser determinada ya que se derivan de notificaciones espontáneas. Por lo tanto, la frecuencia de estos efectos adversos se califica como “no conocida”.

 

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

 

 

 

 

Trastornos de

 

Neutropenia

Leucopenia

la sangre y

 

Anemia

 

del sistema

 

Trombocitopenia

 

linfático

 

Recuento disminuido de

 

 

 

neutrófilos

 

 

 

Recuento disminuido de

 

 

 

glóbulos blancos

 

Trastornos

 

Hipersensibilidad

Reacción alérgica (ej. reacción

del sistema

 

 

anafiláctica, angioedema,

inmunológico

 

 

incluyendo inflamación de la

 

 

 

lengua, edema de la lengua,

 

 

 

edema del rostro, prurito o

 

 

 

urticaria)

 

 

 

 

Trastornos

 

Disminución de la prolactina

Coma diabético hiperosmolar

endocrinos

 

en sangre

Cetoacidosis diabética

 

 

Hiperprolactinemia

 

Trastornos

Peso aumentado

Hiperglucemia

Anorexia

del

Diabetes

Hipercolesterolemia

Hiponatremia

metabolismo

mellitus

Hiperinsulinemia

 

y de la

Peso disminuido

Hiperlipidemia

 

nutrición

 

Hipertrigliceridemia

 

 

 

Trastorno del apetito

 

Trastornos

Agitación

Ideación suicida

Suicidio consumado

psiquiátricos

Ansiedad

Trastorno psicótico

Intento de suicidio

 

Inquietud

Alucinación

Juego patológico

 

Insomnio

Trastorno delirante

Nerviosismo

 

 

Hipersexualidad

Agresividad

 

 

Reacción de pánico

 

 

 

Depresión

 

 

 

Labilidad afectiva

 

 

 

Apatía

 

 

 

Disforia

 

 

 

Trastorno del sueño

 

 

 

Bruxismo

 

 

 

Libido disminuida

 

 

 

Alteración del humor

 

Trastornos

Trastorno

Distonia

Síndrome neuroléptico maligno

del sistema

extrapiramidal

Discinesia tardía

Convulsión del gran mal

nervioso

Acatisia

Parkinsonismo

Síndrome serotoninérgico

 

Temblor

Trastorno del movimiento

Trastornos del habla

 

Discinesia

Hiperactividad psicomotora

 

 

Sedación

Síndrome de piernas

 

 

Somnolencia

inquietas

 

 

Mareo

Rigidez en rueda dentada

 

 

Cefalea

Hipertonía

 

 

 

Bradicinesia

 

 

 

Babeo

 

 

 

Disgeusia

 

 

 

Parosmia

 

Trastornos

 

Crisis oculogira

 

oculares

 

Visión borrosa

 

 

 

Dolor ocular

 

 

 

Diplopía

 

 

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

 

 

 

 

Trastornos

 

Extrasístoles ventriculares

Muerte súbita inexplicable

cardíacos

 

Bradicardia

Parada cardiaca

 

 

Taquicardia

Torsades de pointes Arritmia

 

 

Disminución de la amplitud

ventricular

 

 

de la onda T en el

Prolongación del intervalo QT

 

 

electrocardiograma

 

 

 

Electrocardiograma anormal

 

 

 

Inversión de la onda T del

 

 

 

electrocardiograma

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Hipertensión

Síncope

vasculares

 

Hipotensión ortostática

Tromboembolismo venoso

 

 

Presión arterial aumentada

(incluyendo embolismo

 

 

 

pulmonar y trombosis venosa

 

 

 

profunda)

 

 

 

 

Trastornos

 

Tos

Espasmo orofaríngeo

respiratorios,

 

Hipo

Laringoespasmo

torácicos y

 

 

Neumonía por aspiración

mediastínicos

 

 

 

Trastornos

Boca seca

Enfermedad por reflujo

Pancreatitis

gastrointestin

 

gastroesofágico

Disfagia

ales

 

Dispepsia

 

 

 

Vómitos

 

 

 

Diarrea

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Dolor abdominal superior

 

 

 

Molestia abdominal

 

 

 

Estreñimiento

 

 

 

Movimientos intestinales

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipersecreción salival

 

Trastornos

 

Prueba anormal de función

Insuficiencia hepática

hepatobiliares

 

hepática

Ictericia

 

 

Enzimas hepáticos

Hepatitis

 

 

aumentados

Fosfatasa alcalina elevada

 

 

Alanina aminotransferasa

 

 

 

elevada

 

 

 

Gamma glutamil transferasa

 

 

 

elevada

 

 

 

Bilirrubina elevada en sangre

 

 

 

Aspartato aminotransferasa

 

 

 

elevada

 

Trastornos de

 

Alopecia

Erupción

la piel y del

 

Acné

Reacción de fotosensibilidad

tejido

 

Rosácea

Hiperhidrosis

subcutáneo

 

Eczema

 

 

 

Induración de la piel

 

Trastornos

Rigidez

Rigidez muscular

Rabdomiolisis

musculoesque

musculoesquelét

Espasmos musculares

 

léticos y del

ica

Sacudidas musculares

 

tejido

 

Tirantez muscular

 

conjuntivo

 

Mialgia

 

 

 

Dolor en una extremidad

 

 

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

 

 

 

 

 

 

Artralgia

 

 

 

Dolor de espalda

 

 

 

Limitación de la movilidad

 

 

 

de la articulación

 

 

 

Rigidez de nuca

 

 

 

Trismo

 

Trastornos

 

Nefrolitiasis

Retención urinaria Incontinencia

renales y

 

Glucosuria

urinaria

urinarios

 

 

 

Embarazo,

 

 

Síndrome de abstinencia de

puerperio y

 

 

fármacos en neonatos (ver

enfermedades

 

 

sección 4.6)

perinatales

 

 

 

Trastornos

Disfunción

Galactorrea

Priapismo

del aparato

eréctil

Ginecomastia

 

reproductor y

 

Dolor mamario a la

 

de la mama

 

palpación

 

 

 

Sequedad vulvovaginal

 

Trastornos

Dolor en la zona

Pirexia

Alteración de la regulación de la

generales y

de inyección

Astenia

temperatura (ej. hipotermia,

alteraciones

Induración de la

Alteración de la marcha

pirexia)

en el lugar de

zona de

Malestar torácico

Dolor torácico

administració

inyección

Reacción en la zona de

Edema periférico

n

Fatiga

inyección

 

 

 

Eritema en la zona de

 

 

 

inyección

 

 

 

Hinchazón en la zona de

 

 

 

inyección

 

 

 

Molestia en la zona de

 

 

 

inyección

 

 

 

Prurito en la zona de

 

 

 

inyección

 

 

 

Sed

 

 

 

Lentitud de movimiento

 

Exploraciones

Creatinfosfoqui

Glucosa elevada en sangre

Fluctuación de la glucosa en

complementa

nasa en sangre

Glucosa disminuida en

sangre

rias

elevada

sangre

 

 

 

Hemoglobina glicosilada

 

 

 

aumentada

 

 

 

Perímetro abdominal

 

 

 

aumentado

 

 

 

Colesterol disminuido en

 

 

 

sangre

 

 

 

Triglicéridos disminuidos en

 

 

 

sangre

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante las fases controladas de doble ciego de ambos estudios a largo plazo, se observaron reacciones en el lugar de la inyección; que en general fueron de gravedad leve a moderada y se resolvieron con el tiempo. El dolor en el lugar de la inyección (incidencia 5,1 %) tuvo una mediana de aparición en el día 2 después de la inyección y una mediana de duración de 4 días.

En un estudio abierto que comparaba la biodisponibilidad de Abilify Maintena inyectado en el glúteo o el deltoides, las reacciones relacionadas con el lugar de la inyección fueron ligeramente más frecuentes en el deltoides. La mayoría fueron leves y mejoraron en las inyecciones posteriores. Cuando se compara con los estudios en los que Abilify Maintena se inyecta en el glúteo, la reaparición del dolor en el lugar de la inyección fue más frecuente en el deltoides.

Leucopenia

Se ha notificado neutropenia en los ensayos clínicos con Abilify Maintena que generalmente se inició alrededor del día 16 después de la primera inyección, y duró una mediana de 18 días.

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En estudios en pacientes estables con esquizofrenia, Abilify Maintena se asoció con una frecuencia más alta de SEP (18,4 %) en comparación con el tratamiento oral con aripiprazol (11,7 %). La acatisia fue el síntoma observado con mayor frecuencia (8,2 %), generalmente se inició alrededor del día 10 después de la primera inyección, y duró una mediana de 56 días. Los sujetos con acatisia se suelen tratar con medicamentos anticolinérgicos, principalmente mesilato de benzatropina y trihexifenidilo; y, con menor frecuencia, con medicamentos como propranolol y benzodiacepinas (clonazepam y diazepam), para controlar la acatisia. El parkinsonismo fue el siguiente acontecimiento observado con mayor frecuencia (6,9 % en el grupo tratado con Abilify Maintena, 4,15 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol y 3,0 % en el grupo placebo, respectivamente).

Distonía

Efecto de clase: En individuos susceptibles y durante los primeros días del tratamiento pueden producirse síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de los músculos. Entre los síntomas de distonía se incluyen: espasmo de los músculos del cuello, progresando a veces a contracción de la garganta, dificultad para la deglución, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y son más graves, en los tratamientos con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia, y a dosis más altas. Se ha observado un riesgo elevado de distonía aguda en los varones y en grupos de menor edad.

Peso

Durante la fase doble ciego, con control activo del estudio a largo plazo de 38 semanas de duración, la

incidencia de aumento de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 9,5 % en el grupo de Abilify Maintena y del 11,7 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol. La incidencia de pérdida de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 10,2 % en el grupo de Abilify Maintena y del 4,5 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol. Durante la fase doble ciego, controlada con placebo, del estudio a largo plazo de

52 semanas de duración, la incidencia de aumento de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 6,4 % en el grupo de Abilify Maintena y del 5,2 % en el grupo placebo. La incidencia de pérdida de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 6,4 % en el grupo de Abilify Maintena y del 6,7 % en el grupo placebo. Durante el tratamiento a doble ciego, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de −0,2 kg en el grupo de Abilify Maintena y −0,4 kg en el grupo placebo (p = 0,812).

Prolactina

Durante los ensayos clínicos para las indicaciones aprobadas y la experiencia poscomercialización, se han observado aumentos y disminuciones en los niveles de prolactina sérica en comparación con los valores iniciales observados con aripiprazol (sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No se notificaron casos de reacciones adversas asociadas con sobredosis en estudios clínicos con Abilify Maintena. Se debe tener cuidado de no inyectar este medicamento por error en un vaso sanguíneo. Después de cualquier administración intravenosa involuntaria/accidental de una sobredosis confirmada o sospechada, es necesario un control estrecho del paciente y, si surge cualquier signo o síntoma potencialmente grave, es necesario realizar una monitorización que incluirá la realización de un electrocardiograma de forma continuada. La supervisión médica y la monitorización deben continuarse hasta que el paciente se recupere.

Una simulación de descarga rápida demostró que la media esperada de la concentración de aripiprazol, alcanza un pico de 4500 ng/ml o aproximadamente 9 veces el rango terapéutico superior. En el caso de descarga rápida de la dosis, se espera que las concentraciones de aripiprazol disminuyan rápidamente al límite superior de la ventana terapéutica, después de alrededor de 3 días. El día 7, la mediana de las concentraciones de aripiprazol disminuye aún más hasta alcanzar concentraciones similares a las que se alcanzan después de la administración de una dosis IM sin descarga rápida. Mientras las sobredosis son menos probables con medicamentos parenterales que con medicamentos orales, a continuación se muestra información relativa a sobredosis con aripiprazol oral.

Signos y síntomas

En estudios clínicos y experiencias post comercialización, se identificaron sobredosis agudas accidentales o intencionadas con aripiprazol sólo, en pacientes adultos, y a dosis estimadas, según notificación, de hasta 1.260 mg (41 veces mayor que la dosis diaria más alta recomendada para aripiprazol) sin que se produjeran fallecimientos. Los signos y síntomas de potencial importancia clínica observados incluyeron: letargia, elevación de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Además, se han recibido notificaciones de sobredosis accidental con aripiprazol sólo (hasta 195 mg) en niños, sin que se produjera ningún desenlace mortal. Los signos y síntomas médicos potencialmente graves notificados incluyeron: somnolencia, pérdida transitoria del conocimiento y síntomas extrapiramidales.

Manejo de la sobredosis

El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de soporte, manteniendo una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad de que haya múltiples medicamentos implicados. A continuación, se debe empezar de forma inmediata la monitorización cardiovascular y realizar una monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. Después de una sobredosis con aripiprazol, sospechada o confirmada, se debe seguir una estrecha monitorización y supervisión médica hasta la recuperación del paciente.

Hemodiálisis

Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis para tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea útil para dicho tratamiento, dado que aripiprazol presenta una amplia unión a proteínas plasmáticas.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12

Mecanismo de acción

Se ha propuesto que la eficacia del aripiprazol en esquizofrenia está mediada por una combinación de agonismo parcial a los receptores de la dopamina D2 y de la serotonina 5-HT1A y de antagonismo a los receptores 5-HT2A. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol

presenta una alta afinidad in vitro de unión a los receptores D2 y D3 de la dopamina, y a los receptores 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina, y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5- HT2C y 5-HT7 de la serotonina, alfa-1 adrenérgico y H1 de la histamina. Aripiprazol también presentó una moderada afinidad de unión por el sitio de recaptación de la serotonina y una afinidad no apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.

La administración oral de dosis de aripiprazol de 0,5 a 30 mg, administradas una vez al día, a voluntarios sanos, durante 2 semanas, produjo una reducción dependiente de la dosis en la unión de 11C-racloprida, un ligando de los receptores D2/D3, en el núcleo caudado y el putamen, detectado por tomografía de emisión de positrones.

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos

La eficacia de Abilify Maintena en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia fue demostrada en dos estudios doble ciego aleatorizados a largo plazo.

El primer estudio pivotal fue de 38 semanas, aleatorizado, doble ciego, con control activo, diseñado para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de este medicamento administrado en inyecciones mensuales, en comparación con aripiprazol administrado en comprimidos orales de 10-30 mg una vez al día, como tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con esquizofrenia. Este estudio consistió en una fase de selección y tres fases de tratamiento: Fase de conversión, Fase de estabilización oral y Fase doble ciego de control activo.

Seiscientos sesenta y dos pacientes fueron seleccionados para la fase doble ciego, con control activo, de 38 semanas, y fueron asignados aleatoriamente, en una razón de 2:2:1, a uno de los 3 grupos de tratamiento: 1) Abilify Maintena, 2) la dosis de estabilización de aripiprazol oral 10-30 mg o 3) aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada. La dosis de aripiprazol inyectable

50 mg/25 mg de acción prolongada se incluyó como una dosis baja para probar la sensibilidad del ensayo para el diseño de no inferioridad.

En los resultados del análisis de la variable principal de eficacia, la proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26 de la fase doble ciego con control activo, mostraron que 400 mg/300 mg de Abilify Maintena no es inferior a los comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol. La tasa estimada de recaídas al final de la semana 26 fue del 7,12 % con

Abilify Maintena, y del 7,76 % con comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol, una diferencia de −0,64 %.

El IC 95 % (−5,26, 3,99) por la diferencia en la proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26, excluyó el margen predefinido de no inferioridad, 11,5 %. Por lo tanto, Abilify Maintena no es inferior a los comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol.

La proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26 en el grupo Abilify Maintena fue del 7,12 %, porcentaje estadísticamente significativo menor que en el grupo de aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada, que fue del 21,80 % (p = 0,0006). De este modo, se estableció la superioridad de Abilify Maintena sobre el aripiprazol inyectable

50 mg/25 mg de acción prolongada y se confirmó la validez del diseño del estudio.

En la Figura 1 se muestran las curvas Kaplan-Meier del tiempo desde la aleatorización hasta la recaída durante la fase de doble ciego, con control activo, de 38 semanas para Abilify Maintena, aripiprazol oral 10-30 mg y aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada.

Figura 1 Gráfico Kaplan-Meier o del estimador producto-límite para el Tiempo de Exacerbación de los Síntomas Psicóticos/Recaída

de recaída

1,0

amenazasin

0,8

 

pacientesde

0,6

0,4

Proporción

0,2

 

 

0,0

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg

Prueba del orden logarítmico

ARIP IMD 400/300 mgfrente a ARIP10-30mg: valor dep de 0,9920 ARIP IMD 400/300 mgfrente a ARIPIMD 50/25mg:valorde p< 0,0001

Número de pacientesconriesgo

ARIP IMD400/300 mg ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

Díasdesde la aleatorización

NOTA: ARIP IMD = 400/300 mg = Abilify Maintena. ARIP 10-30 mg = aripiprazol oral. ARIP IMD 50/25 mg = acción prolongada inyectable.

Además, la no inferioridad de Abilify Maintena comparada con aripiprazol oral 10-30 mg está respaldada por los resultados del análisis de la Escala del Síndrome Positivo Negativo (PANSS).

Tabla 1 PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 38-LOCF: Muestra de eficacia aleatorizada a, b

PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio hasta la semana 38- LOCF: Muestra de eficacia aleatorizada a, b

 

Abilify Maintena

Aripiprazol oral

Aripiprazol de acción

 

 

 

prolongada inyectable

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/día

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Media Basal (DS)

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

 

 

 

 

Variación Media

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

(DS)

 

 

 

Valor-P

NA

0,0272

0,0002

a:Cambio negativo en la puntuación indica mejoría.

b:Solo los pacientes que tengan inicio y al menos un post inicio fueron incluidos. Los valores-P se derivaron de la comparación del cambio desde el inicio dentro del análisis del modelo de covarianza con el tratamiento como término y el inicio como covariable.

En el segundo estudio de 52 semanas de duración, de diseño doble ciego, aleatorizado, de retirada, participaron pacientes adultos estadounidenses con diagnóstico de esquizofrenia. Este estudio consistió en una fase de selección y cuatro fases de tratamiento a doble ciego y controlado con placebo: Conversión, Estabilización Oral, y Estabilización con Abilify Maintena. Los pacientes que cumplieron con los requisitos de la estabilización oral en la Fase de Estabilización Oral fueron asignados a recibir, de modo simple ciego, Abilify Maintena, y comenzaron una fase de estabilización con Abilify Maintena durante un mínimo de 12 semanas y un máximo de 36 semanas. Los pacientes aptos para la fase doble ciego, controlada con placebo, se asignaron aleatoriamente para recibir tratamiento con Abilify Maintena o placebo en una razón de 2:1, respectivamente.

En el análisis final de eficacia se incluyó a 403 pacientes aleatorizados y 80 eventos de exacerbación de síntomas psicóticos/recaída. El 39,6 % de los pacientes del grupo del placebo habían progresado a una recaída, mientras que en el grupo de Abilify Maintena este porcentaje fue del 10 %; por lo tanto, los pacientes del grupo placebo tuvieron un riesgo 5,03 veces mayor de experimentar una recaída en

comparación con los pacientes del grupo de Abilify Maintena.

Prolactina

En la fase doble ciego, con control activo, del estudio de 38 semanas, desde el inicio hasta la última visita, hubo una disminución media en los niveles de prolactina en el grupo de Abilify Maintena (−0,33 ng/ml) comparada con una elevación media en el grupo tratado con comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol (0,79 ng/ml; p < 0,01). La incidencia de pacientes tratados con Abilify Maintena, que presentaban niveles de prolactina > 1 vez el límite superior de la normalidad (LSN) en cualquier evaluación, fue del 5,4 %; en comparación con el 3,5 % de los pacientes tratados con comprimidos orales de 10-30 mg de aripiprazol. Los pacientes varones, en general, presentaron una incidencia más alta que las pacientes mujeres en cada grupo de tratamiento.

En la fase de doble ciego controlado con placebo del estudio de 52 semanas, desde el inicio hasta la última visita, hubo una disminución media en los niveles de prolactina en el grupo con Abilify Maintena (−0,38 ng/ml) en comparación con una elevación media en el grupo con placebo

(1,67 ng/ml). La incidencia de los pacientes tratados con Abilify Maintena, con niveles de prolactina > 1 vez el límite superior de la normalidad (LSN), fue del 1,9 %; en comparación con el 7,1 % en los pacientes con placebo.

Tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos

La eficacia de Abilify Maintena en pacientes adultos con esquizofrenia recidiva aguda se estableció en un estudio clínico a corto plazo (12 semanas) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

(n = 339).

El criterio principal de valoración (cambio en el puntaje total de PANSS desde el inicio hasta la semana 10) demostró la superioridad de Abilify Maintena (n = 167) sobre el placebo (n = 172). Asimismo, los puntajes de la subescala positiva y negativa de PANSS, también mostraron una mejoría (reducción) en el tiempo a partir del inicio.

Tabla 2 PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 10: Muestra de eficacia aleatorizada

PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 10:

Muestra de eficacia aleatorizada a

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Media basal (DE)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

Media de mínimos cuadrados (EE)

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

 

n = 99

n = 81

Valor p

< 0,0001

 

Diferencia del tratamientob (IC del

-15,1 (-19,4, -10,8)

 

95 %)

 

 

aLos datos se analizaron utilizando el enfoque de un modelo mixto de mediciones repetidas (MMRM). El análisis solo incluyó sujetos que fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento, que recibieron al menos una inyección y a los que se les había realizado una evaluación al inicio y al menos una evaluación de eficacia después del inicio.

bDiferencia (Abilify Maintena menos el placebo) en la media de mínimos cuadrados a partir del inicio.

Abilify Maintena también demostró una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas representada por el cambio del puntaje CGIS entre el inicio y la semana 10.

El funcionamiento personal y social se evaluó utilizando la escala de comportamiento PSP por sus siglas en inglés. La PSP es una escala validada, calificada por un médico, con la que se mide el funcionamiento personal y social en cuatro ámbitos: actividades socialmente útiles (p. ej., trabajo y estudio), relaciones personales y sociales, cuidado personal y comportamientos alterados y agresivos. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en favor del tratamiento con Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparado con el placebo en la semana 10 (+7,1; p < 0,0001; IC del 95 %: 4,1; 10,1 utilizando un modelo ANCOVA (LOCF)).

El perfil de seguridad fue consistente con el ya conocido para Abilify Maintena. Sin embargo, hubo diferencias con lo que se ha observado en el uso de mantenimiento en el tratamiento de la esquizofrenia. En un estudio a corto plazo (12 semanas), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en sujetos tratados con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, los síntomas que presentaron al menos el doble de la incidencia que con el placebo, fueron: aumento de peso y acatisia. La incidencia de aumento de peso de ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita (semana 12) fue de 21,5 % para Abilify Maintena comparado con el grupo placebo de 8,5 %. La acatisia fue el SEP observado con mayor frecuencia (Abilify Maintena 11,4 % y grupo placebo 3,5 %).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Abilify Maintena en los subgrupos de población pediátrica con esquizofrenia (ver sección 4.2).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración de Abilify Maintena, la absorción de aripiprazol a la circulación sistémica es lenta y prolongada, lo que es debido a la baja solubilidad de las partículas de aripiprazol. La media de la semivida de absorción de Abilify Maintena es de 28 días. La absorción de aripiprazol en la formulación de liberación prolongada fue total en relación al estándar de liberación inmediata. Los valores de dosis ajustadas de Cmax para la formulación de liberación prolongada fueron aproximadamente del 5 % de la Cmax de la formulación estándar de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis única de Abilify Maintena en el glúteo y el deltoides, el grado de absorción (AUC) fue similar en ambos lugares de inyección; sin embargo, la velocidad de absorción (Cmax) fue superior tras la administración en el deltoides. Después de la administración de dosis múltiples intramusculares, las concentraciones plasmáticas de aripiprazol aumentan gradualmente hasta alcanzar una concentración plasmática máxima a una mediana de tmax de 7 días en el caso del glúteo y de 4 días en el caso del deltoides. Las concentraciones del estado estacionario para el sujeto típico se obtuvieron después de la cuarta dosis para ambos lugares de administración. Después de la administración de inyecciones mensuales de Abilify Maintena, de 300 mg a 400 mg, se observan aumentos en las concentraciones y en el AUC de aripiprazol y deshidroaripiprazol inferiores a los que proporcionalmente se producirían con el aumento de la dosis.

Distribución

En función de los resultados de los estudios de administración oral de aripiprazol, éste se distribuye ampliamente a través de todo el cuerpo, con un volumen de distribución aparente de 4,9 l/kg, lo que indica una distribución extravascular extensa. A concentraciones terapéuticas, la unión de aripiprazol y deshidroaripiprazol a las proteínas plasmáticas es superior al 99 %, siendo ésta principalmente con la albúmina.

Biotransformación

Aripiprazol sufre una extensa metabolización hepática, principalmente por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Según estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación del aripiprazol, y la N-dealquilación es catalizada por la CYP3A4. Aripiprazol es la fracción predominante del medicamento en circulación sistémica. Después de administrar dosis múltiples de Abilify Maintena, deshidroaripiprazol, el metabolito activo, representa cerca del 29,1-32,5 % del AUC del aripiprazol en plasma.

Eliminación

Después de administrar dosis múltiples de 400 mg o 300 mg de Abilify Maintena, la vida media de eliminación media terminal del aripiprazol es de 46,5 y 29,0 días respectivamente, probablemente

debido a una velocidad de absorción limitada por la cinética. Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27 % de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y aproximadamente el 60 % en las heces. Menos del 1 % de aripiprazol inalterado se excretó en orina, y aproximadamente un 18 % se recuperó inalterado en las heces.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Metabolizadores lentos de la CYP2D6

Basándose en la farmacocinética de Abilify Maintena en humanos, el aclaramiento corporal total de aripiprazol fue de 3,71 l/h en metabolizadores rápidos de la CYP2D6, y aproximadamente 1,88 l/h (aproximadamente 50 % más bajo) en metabolizadores lentos de la CYP2D6 (para recomendación de dosis ver la sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos adultos de edad avanzada y adultos jóvenes después de la administración oral de aripiprazol. Asimismo, no hubo efectos detectables de la edad sobre los análisis farmacocinéticos con Abilify Maintena en pacientes esquizofrénicos.

Sexo

No hay diferencias en la farmacocinética del aripiprazol entre sujetos hombres y mujeres sanos, tras la administración oral de aripiprazol. Asimismo, no hubo efectos clínicamente significativos del sexo en el análisis farmacocinético de Abilify Maintena, en estudios clínicos con pacientes con esquizofrenia.

Tabaquismo

El estudio de la farmacocinética de aripiprazol oral no ha revelado ninguna evidencia de efectos clínicamente significativos del consumo de tabaco sobre la farmacocinética de aripiprazol.

Etnia

El estudio de la farmacocinética en humanos mostró que no hay ninguna evidencia de diferencias en la farmacocinética de aripiprazol relacionadas con la raza.

Insuficiencia renal

En un estudio de dosis únicas de aripiprazol oral, las características farmacocinéticas del aripiprazol y deshidroaripiprazol fueron similares en pacientes con enfermedad renal grave en comparación con cualquier sujeto joven sano.

Insuficiencia hepática

Un estudio en dosis única de aripiprazol oral, en sujetos con diversos grados de cirrosis hepática (Child-Pugh Clases A, B, y C), no mostró efectos significativos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del aripiprazol y deshidroaripiprazol, sin embargo, el estudio incluyó solo a

3 pacientes con cirrosis hepática Clase C, lo que no es suficiente para sacar conclusiones sobre su capacidad metabólica.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil toxicológico para aripiprazol administrado en animales de experimentación, mediante inyección intramuscular es, generalmente, similar al observado tras la administración oral a niveles plasmáticos comparables. Sin embargo, con la inyección intramuscular se observó una respuesta inflamatoria en el lugar de la inyección que consistió en una inflamación granulomatosa, focos (medicamento depositado), infiltrados celulares y edema (hinchazón) y, en monos, fibrosis. Estos efectos se resolvieron gradualmente con la suspensión de la dosis.

Los datos de los estudios no clínicos sobre la administración oral de aripiprazol no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Aripiprazol oral

Únicamente a dosis o exposición a aripiprazol oral por encima de la dosis o exposición máxima establecida en humanos, se observaron efectos toxicológicos significativos; lo que indica que estos efectos fueron limitados o no tuvieron relevancia en la práctica clínica. Estos efectos fueron: toxicidad adrenocortical dependiente de la dosis en ratas, después de 104 semanas de la administración oral de aproximadamente 3 a 10 veces el AUC media en estado de estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos, y aumento de los carcinomas adrenocorticales y carcinomas/adenomas adrenocorticales combinados en ratas hembras a aproximadamente 10 veces el AUC media en estado de estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos. La exposición máxima no tumorogénica en ratas hembras fue de aproximadamente 7 veces la exposición a la dosis recomendada en humanos.

Un hallazgo adicional fue la colelitiasis, como consecuencia de la precipitación de los conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos, después de la administración de dosis orales repetidas a 25 a 125 mg/kg/día, o aproximadamente a dosis de 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, en mg/m2 .

Sin embargo, las concentraciones de los conjugados del sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis de humanos, a la dosis más alta propuesta, 30 mg al día, no fueron superiores al 6 % de la concentración biliar en monos, en la semana 39 del estudio, estos valores están muy por debajo (6 %) de sus límites de solubilidad in vitro.

En estudios de dosis repetidas en ratas y perros jóvenes, el perfil de toxicidad del aripiprazol fue comparable al observado en animales adultos, y no hubo evidencia de neurotoxicidad o acontecimientos adversos sobre el desarrollo.

En base a los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, aripiprazol se consideró no genotóxico. En estudios de toxicidad reproductiva aripiprazol no redujo la fertilidad.

En ratas, se ha observado toxicidad durante el desarrollo, incluyendo osificación fetal retardada dependiente de la dosis y posibles efectos teratogénicos, en exposiciones a dosis subterapéuticas (basadas en el AUC), y en conejos, en exposiciones a dosis de aproximadamente entre 3 y 11 veces el AUC media en estado estacionario a la máxima dosis clínica recomendada. Se produjo toxicidad materna a dosis similares a las encontradas para la toxicidad sobre el desarrollo.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Polvo

Carmelosa sódica

Manitol

Fosfato deshidrogenado de sodio monohidrato

Hidróxido de sodio

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años

Después de la reconstitución

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable Se ha demostrado estabilidad química y física durante 4 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método para abrir/reconstituir descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe emplearse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservación para utilizarlo son responsabilidad del usuario. Agitar el vial

vigorosamente durante al menos 60 segundos para garantizar la resuspensión antes de la inyección. No conserve la suspensión reconstituida en la jeringa.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Si no se administra la inyección inmediatamente después de la reconstitución, se puede conservar la jeringa a una temperatura inferior a 25 °C hasta 2 horas. Agite la jeringa vigorosamente durante al menos 20 segundos para garantizar la resuspensión antes de inyectarla si la jeringa no se ha utilizado durante más de 15 minutos.

6.4Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial

Vial de vidrio tipo I, con tapón de caucho laminado y sellado con una tapa de aluminio tipo “flip-off”.

Disolvente

Vial de 2 ml de vidrio tipo I con tapón de caucho laminado y sellado con una tapa de aluminio tipo “flip-off”.

Envase individual

Cada envase individual contiene un vial con polvo, un vial de 2 ml con disolvente, una jeringa de 3 ml con luer-lock con una aguja hipodérmica de seguridad ya colocada, de 38 mm, calibre 21, con un dispositivo de protección de la aguja, una jeringa desechable de 3 ml con punta luer-lock, un adaptador de vial, y tres agujas hipodérmicas de seguridad: una de 25 mm y calibre 23, una de 38 mm y

calibre 22, y una de 50 mm y calibre 21.

Envase múltiple

Lote de 3 envases individuales.

Jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio tipo I que contiene polvo en la cámara delantera y disolvente en la cámara trasera.

Envase individual

Cada envase individual contiene una jeringa precargada y tres agujas hipodérmicas de seguridad: una de 25 mm y calibre 23, una de 38 mm y calibre 22, y una de 50 mm y calibre 21.

Envase múltiple

Lote de 3 envases individuales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

En el prospecto incluido en la caja se encuentran todas las instrucciones para la utilización y manipulación de Abilify Maintena (la información está destinada a profesionales sanitarios).

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable en jeringa precargada

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/noviembre/2013

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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