Spanish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01CD01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Abraxane 5 mg/ml polvo para suspensión para perfusión

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas. Cada vial contiene 250 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

Tras la reconstitución, cada ml de suspensión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

Excipientes con efecto conocido

Cada ml de concentrado contiene 0,183 mmol de sodio, que equivale a 4,2 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión para perfusión.

La suspensión reconstituida tiene un pH de 6-7,5 y una osmolalidad de 300-360 mOsm/kg. El polvo es de color blanco a amarillo.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Abraxane en monoterapia está indicado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes adultos en los que haya fracasado el tratamiento en primera línea de la enfermedad metastásica y para los que no esté indicada la terapia estándar con antraciclinas (ver sección 4.4).

Abraxane en combinación con gemcitabina está indicado en el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico.

Abraxane en combinación con carboplatino está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico en pacientes adultos que no son candidatos a cirugía y/o radioterapia potencialmente curativa.

4.2Posología y forma de administración

Abraxane debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un oncólogo cualificado, en unidades especializadas en la administración de fármacos citotóxicos. No deberá sustituirse por otras formulaciones de paclitaxel.

Posología

Cáncer de mama

La dosis recomendada de Abraxane es de 260 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos, cada 3 semanas.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento del cáncer de mama

En los pacientes que presenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía sensitiva grave durante el tratamiento con Abraxane, la dosis debe reducirse a 220 mg/m2 en los ciclos sucesivos. Tras la reaparición de neutropenia grave o de neuropatía sensitiva grave, debe efectuarse una nueva reducción de la dosis a 180 mg/m2. La

administración de Abraxane no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea >1500 células/mm3. En el caso de neuropatía sensitiva de grado 3, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la resolución a grado 1 o 2, y a continuación reducir la dosis para todos los ciclos sucesivos.

Adenocarcinoma de páncreas

La dosis recomendada de Abraxane en combinación con gemcitabina es de 125 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis concomitante recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos inmediatamente después de finalizar la administración de Abraxane los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas

Tabla 1: Reducciones del nivel de dosis para pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Nivel de dosis

Dosis de Abraxane (mg/m2)

Dosis de gemcitabina

(mg/m2)

 

 

Dosis completa

 

 

 

1.ª reducción del nivel de dosis

 

 

 

2.ª reducción del nivel de dosis

 

 

 

Si se requiere una reducción de

Suspender tratamiento

Suspender tratamiento

dosis adicional

 

 

 

 

 

Tabla 2: Modificaciones de la dosis por neutropenia y/o trombocitopenia al comienzo de un ciclo o durante un ciclo para pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Día del

RAN

 

Recuento de

Dosis de

 

Dosis de

 

plaquetas

 

ciclo

(células/mm3)

 

Abraxane

 

gemcitabina

 

(células/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Día 1

<1500

o

<100 000

Posponer las dosis hasta la

recuperación

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Día 8

≥500 pero <1000

o

≥50 000 pero <75 000

Reducir las dosis 1 nivel de dosis

 

 

 

 

 

 

<500

o

<50 000

Interrumpir temporalmente las

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Día 15: Si no se modificaron las dosis del día 8:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratar con el nivel de dosis del

 

 

 

 

día 8 y seguir con los factores de

Día 15

≥500 pero <1000

o

≥50 000 pero <75 000

crecimiento de leucocitos

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducir las dosis 1 nivel de dosis a

 

 

 

 

partir de las dosis del día 8

 

 

 

 

 

 

<500

o

<50 000

Interrumpir temporalmente las

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Día 15: Si se redujeron las dosis del día 8:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volver a los niveles de dosis del

 

 

 

 

día 1 y seguir con los factores de

Día 15

≥1000

y

≥75 000

crecimiento de leucocitos

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratar con las mismas dosis del

 

 

 

 

 

día 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratar con los niveles de dosis del

 

 

 

 

día 8 y seguir con los factores de

 

≥500 pero <1000

o

≥50 000 pero <75 000

crecimiento de leucocitos

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducir las dosis 1 nivel de dosis a

 

 

 

 

partir de las dosis del día 8

 

 

 

 

 

 

<500

o

<50 000

Interrumpir temporalmente las

 

dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Día 15: Si se interrumpieron temporalmente las dosis del día 8:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volver a los niveles de dosis del

 

 

 

 

día 1 y seguir con los factores de

Día 15

≥1000

y

≥75 000

crecimiento de leucocitos

o

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducir las dosis 1 nivel de dosis a

 

 

 

 

partir de las dosis del día 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducir 1 nivel de dosis y seguir

 

 

 

 

con los factores de crecimiento de

 

≥500 pero <1000

o

≥50 000 pero <75 000

leucocitos

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducir las dosis 2 niveles de dosis

 

 

 

 

a partir de las dosis del día 1

 

 

 

 

 

 

<500

o

<50 000

Interrumpir temporalmente las

 

dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Siglas: RAN = Recuento absoluto de neutrófilos (ANC=Absolute Neutrophil Count); leucocitos (WBC=white blood cell).

Tabla 3: Modificaciones de la dosis por otras reacciones adversas al medicamento en pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Reacción adversa al

Dosis de Abraxane

Dosis de gemcitabina

medicamento (RAM)

 

 

 

 

 

Neutropenia febril:

Interrumpir temporalmente las dosis hasta que remita la fiebre y RAN

grado 3 o 4

≥1500; reanudar al siguiente nivel de dosis más bajoa

 

Interrumpir temporalmente la

 

Neuropatía periférica:

dosis hasta que mejore a ≤ grado

 

1;

Tratar con la misma dosis

grado 3 o 4

reanudar al siguiente nivel de

 

 

 

 

dosis más bajoa

 

Toxicidad cutánea:

Reducir al siguiente nivel de dosis más bajoa;

grado 2 o 3

suspender el tratamiento si la RAM persiste

 

 

 

Toxicidad

Interrumpir temporalmente las dosis hasta que mejore a ≤ grado 1;

gastrointestinal:

Mucositis o diarrea

reanudar al siguiente nivel de dosis más bajoa

grado 3

 

 

 

 

 

aVer Tabla 1 para las reducciones del nivel de dosis

Cáncer de pulmón no microcítico:

La dosis recomendada de Abraxane es de 100 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa durante

30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de carboplatino es de área bajo la curva (AUC por sus siglas del inglés, area under de curve) = 6 mg•min/ml únicamente el día 1 de cada ciclo de 21 días, comenzando inmediatamente después de finalizar la administración de Abraxane.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico:

Abraxane no se debe administrar el día 1 de un ciclo hasta que el RAN sea ≥1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas sea ≥100 000 células/mm3. Para cada siguiente dosis semanal de Abraxane, los pacientes deben tener un RAN ≥500 células/mm3 y las plaquetas >50 000 células/mm3; de no ser así, interrumpir temporalmente la administración hasta la recuperación de los recuentos. Cuando se hayan recuperado los recuentos, reanudar la administración la semana siguiente de acuerdo con los criterios de la Tabla 4. Reducir la dosis siguiente únicamente si se cumplen los criterios de la Tabla 4.

Tabla 4: Reducciones de la dosis en caso de toxicidades hematológicas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Toxicidad hematológica

Aparición

Dosis de Abraxane

Dosis de

 

 

(mg/m2)1

carboplatino

 

 

 

(AUC mg•min/ml)1

Nadir de RAN <500/mm3 con fiebre

Primera

4,5

neutropénica >38°C

 

 

 

O

 

 

 

Segunda

3,0

Retraso del siguiente ciclo debido a

 

 

 

neutropenia persistente2 (nadir de RAN

 

 

 

<1500/mm3)

Tercera

Suspender tratamiento

O

 

 

 

Nadir de RAN <500/mm3 durante

 

 

 

>1 semana

 

 

 

Nadir de plaquetas <50 000/mm3

Primera

4,5

Segunda

Suspender tratamiento

 

1El día 1 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Abraxane y de carboplatino simultáneamente. El día 8 o el 15 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Abraxane; reducir la dosis de carboplatino en el siguiente ciclo.

2Máximo de 7 días después de la dosis programada del día 1 del siguiente ciclo.

En caso de toxicidad cutánea de grado 2 o 3, diarrea de grado 3 o mucositis de grado 3, interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad mejore a ≤ grado 1, luego reanudar el tratamiento de acuerdo con las pautas de la Tabla 5. En caso de neuropatía periférica ≥ grado 3, interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la resolución a ≤ grado 1. Se puede reanudar el tratamiento al siguiente nivel de dosis más bajo en los ciclos posteriores de acuerdo con las pautas de la Tabla 5. En caso de cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4, interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad mejore a

≤ grado 2, luego reanudar el tratamiento de acuerdo con las pautas de la Tabla 5.

Tabla 5: Reducciones de la dosis en caso de toxicidades no hematológicas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Toxicidad no hematológica

Aparición

Dosis de Abraxane

Dosis de

 

 

(mg/m2)1

carboplatino

 

 

 

(AUC mg•min/ml)1

Toxicidad cutánea de grado 2 o 3

Primera

4,5

Diarrea de grado 3

 

 

 

Mucositis de grado 3

Segunda

3,0

Neuropatía periférica de grado ≥3

 

 

 

Tercera

Suspender tratamiento

Cualquier otra toxicidad no hematológica

 

 

 

de grado 3 o 4

 

 

 

Toxicidad cutánea, diarrea o mucositis de

Primera

Suspender tratamiento

grado 4

 

 

 

1El día 1 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Abraxane y de carboplatino simultáneamente. El día 8 o el 15 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Abraxane; reducir la dosis de carboplatino en el siguiente ciclo.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1,5 x LSN y aspartato aminotransferasa [AST] ≤10 x LSN), no se requieren ajustes de la dosis, independientemente de la indicación. Se deben tratar con las mismas dosis que en los pacientes con la función hepática normal.

En pacientes con cáncer de mama metastásico y con cáncer de pulmón no microcítico con insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total >1,5 a ≤5 x LSN y AST ≤10 x LSN), se recomienda reducir la dosis en un 20 %. La dosis reducida se puede aumentar a la dosis de los pacientes con la función hepática normal si el paciente tolera el tratamiento durante al menos dos ciclos (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se dispone de datos suficientes que permitan hacer recomendaciones posológicas en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que tienen insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se dispone de datos suficientes que permitan hacer recomendaciones posológicas, independientemente de la indicación, en pacientes con la bilirrubina total >5 x LSN o AST >10 x LSN (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajustar la dosis inicial de Abraxane en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina estimado ≥30 a <90 ml/min). No se dispone de datos suficientes para recomendar modificaciones de la dosis de Abraxane en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min) (ver sección 5.2).

Población de edad avanzada

No se recomiendan reducciones adicionales de la dosis para los pacientes de 65 años o más, aparte de las recomendadas para el resto de pacientes.

De los 229 pacientes del estudio aleatorizado que recibieron Abraxane en monoterapia para el cáncer de mama, el 13 % tenía al menos 65 años y <2 % tenía 75 años o más. No se notificaron toxicidades notablemente más frecuentes entre los pacientes de al menos 65 años que recibieron Abraxane. Sin embargo, un análisis posterior realizado en 981 pacientes tratados con Abraxane en monoterapia para el cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15 % tenía ≥65 años y el 2 % tenía ≥75 años, mostró una incidencia mayor de epistaxis, diarrea, deshidratación, fatiga y edema periférico en los pacientes

≥65 años.

De los 421 pacientes con adenocarcinoma de páncreas del estudio aleatorizado que recibieron Abraxane en combinación con gemcitabina, el 41 % tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. En los pacientes de 75 años o más que recibieron Abraxane y gemcitabina, hubo una incidencia mayor de reacciones adversas graves y de reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4). Se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más antes de considerar el tratamiento (ver sección 4.4).

De los 514 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en el estudio aleatorizado que recibieron Abraxane en combinación con carboplatino, el 31 % tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más. Los acontecimientos de mielosupresión, los acontecimientos de neuropatía periférica y la artralgia fueron más frecuentes en los pacientes de 65 años o mayores que en los pacientes menores de 65 años. La experiencia con el uso de Abraxane/carboplatino en pacientes de 75 años o mayores es limitada.

El modelo farmacocinético/farmacodinámico, llevado a cabo con datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados, indica que los pacientes ≥65 años pueden ser más susceptibles de desarrollar neutropenia en el primer ciclo de tratamiento.

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y eficacia de Abraxane en niños y adolescentes de 0 a 17 años. No hay uso relevante de Abraxane en la población pediátrica en la indicación de cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma de páncreas o cáncer de pulmón no microcítico.

Forma de administración

Administre la suspensión de Abraxane reconstituida por vía intravenosa utilizando un equipo de perfusión que incorpore un filtro de 15 µm. Tras la administración, se recomienda lavar a fondo la vía intravenosa con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para asegurar la administración completa de la dosis.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Lactancia (ver sección 4.6).

Pacientes con un recuentro basal de neutrófilos <1500 células/mm3.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Abraxane es una formulación de nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina, que puede tener propiedades considerablemente diferentes en comparación con otras formulaciones de paclitaxel (ver secciones 5.1 y 5.2). No deberá sustituirse por otras formulaciones de paclitaxel.

Hipersensibilidad

Se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo acontecimientos muy raros de reacciones anafilácticas con resultado de muerte. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpirse la administración del medicamento de forma inmediata e iniciar un tratamiento sintomático. No se debe volver a exponer al paciente a paclitaxel.

Hematología

La supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) se produce con frecuencia con Abraxane. La neutropenia es una forma de toxicidad dosis-dependiente y limitante de la dosis. Durante el tratamiento con Abraxane, debe realizarse una monitorización frecuente del hemograma. No se debe continuar con la administración de nuevos ciclos de Abraxane hasta que el recuento de neutrófilos se haya recuperado >1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas >100 000 células/mm3 (ver

sección 4.2).

Neuropatía

La neuropatía sensitiva es frecuente con Abraxane, aunque es menos frecuente el desarrollo de síntomas graves. La neuropatía sensitiva de grados 1 o 2 no requiere generalmente de una reducción de la dosis. Cuando se utiliza Abraxane en monoterapia, en caso de neuropatía sensitiva de grado 3, se recomienda la interrupción temporal del tratamiento hasta la resolución a grado 1 o 2, seguida de una reducción de la dosis para todos los ciclos sucesivos de Abraxane (ver sección 4.2). Para el uso combinado de Abraxane y gemcitabina, en caso de neuropatía periférica de grado 3 o mayor, se debe interrumpir temporalmente Abraxane; se continuará el tratamiento con gemcitabina a la misma dosis. Se debe reanudar Abraxane a una dosis reducida cuando la neuropatía periférica mejore a grado 0 o 1 (ver sección 4.2). Para el uso combinado de Abraxane y carboplatino, en caso de neuropatía periférica de grado 3 o mayor, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que mejore a grado ≤ 1 y, a partir de entonces, se debe reducir la dosis en todos los ciclos posteriores de Abraxane y carboplatino (ver sección 4.2).

Sepsis

Se notificó sepsis en un 5 % de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron Abraxane en combinación con gemcitabina. Las complicaciones debidas al cáncer de páncreas subyacente,

especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se identificaron como factores contribuyentes significativos. Si un paciente presenta fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), se debe iniciar tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con Abraxane y gemcitabina hasta que remita la fiebre y se tenga un RAN ≥1500 células/mm3, luego se reanudará el tratamiento a niveles de dosis inferiores (ver sección 4.2).

Neumonitis

Se produjo neumonitis en el 1 % de los pacientes cuando se administró Abraxane en monoterapia y en el 4 % de los pacientes cuando se administró Abraxane en combinación con gemcitabina. Se debe realizar una estrecha monitorización de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Después de descartar una etiología infecciosa y una vez realizado el diagnóstico de neumonitis, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Abraxane y gemcitabina e iniciar rápidamente el tratamiento y las medidas de apoyo adecuadas (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Ya que la toxicidad de paclitaxel puede aumentar con la insuficiencia hepática, la administración de Abraxane en pacientes con insuficiencia hepática debe efectuarse con precaución. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden estar expuestos a un mayor riesgo de toxicidad, particularmente de mielosupresión; dichos pacientes deben ser monitorizados rigurosamente para detectar una mielosupresión grave.

No se recomienda Abraxane en pacientes con la bilirrubina total >5 × LSN o AST >10 × LSN. Además, no se recomienda Abraxane en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que tienen insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total >1,5 x LSN y AST ≤10 x LSN)

(ver sección 5.2).

Cardiotoxicidad

Se han observado casos raros de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción ventricular izquierda entre personas tratadas con Abraxane. La mayoría de las personas habían recibido tratamiento previo con medicamentos cardiotóxicos, como por ejemplo antraciclinas, o padecían una enfermedad cardiaca subyacente. Por tanto, los médicos deben monitorizar rigurosamente la posible aparición de eventos cardiacos en pacientes tratados con Abraxane.

Metástasis en el SNC

No se han establecido la eficacia ni la seguridad de Abraxane en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Generalmente, las metástasis del SNC no se controlan adecuadamente mediante quimioterapia sistémica.

Síntomas gastrointestinales

En caso de que los pacientes experimenten náuseas, vómitos y diarrea tras la administración de Abraxane, pueden ser tratados con antieméticos y antidiarreicos habituales.

Pacientes de 75 años o más

En los pacientes de 75 años o más no se ha demostrado un beneficio del tratamiento combinado de Abraxane con gemcitabina en comparación con gemcitabina en monoterapia. En los pacientes de edad muy avanzada (≥75 años) que recibieron Abraxane y gemcitabina, hubo una incidencia mayor de reacciones adversas graves y de reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento, entre ellas toxicidades hematológicas, neuropatía periférica, disminución del apetito y deshidratación. Se debe evaluar cuidadosamente la capacidad de tolerar Abraxane en combinación con gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más, prestando especial atención al estado funcional, comorbilidades y aumento del riesgo de infecciones (ver secciones 4.2 y 4.8).

Otros

Aunque los datos disponibles son limitados, no se ha demostrado un beneficio claro en cuanto a la prolongación de la supervivencia global en pacientes con adenocarcinoma de páncreas con niveles normales de CA 19-9 antes de iniciar el tratamiento con Abraxane y gemcitabina (ver sección 5.1).

No se debe coadministrar erlotinib con Abraxane más gemcitabina (ver sección 4.5).

Excipientes

Tras su reconstitución, cada ml de concentrado de Abraxane contiene 0,183 mmol de sodio, que equivale a 4,2 mg de sodio. Se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de paclitaxel está catalizado, en parte, por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, en ausencia de un estudio farmacocinético de interacción medicamentosa, se debe tener cuidado al administrar paclitaxel conjuntamente con medicamentos inhibidores conocidos de la CYP2C8 o la CYP3A4 (ej. ketoconazol y antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir), porque la toxicidad de paclitaxel puede aumentar debido a la mayor exposición a paclitaxel. Se recomienda no administrar paclitaxel conjuntamente con medicamentos inductores conocidos de la CYP2C8 o la CYP3A4 (ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina), porque el menor grado de exposición a paclitaxel puede afectar a su eficacia.

Paclitaxel y gemcitabina no comparten una vía metabólica común. La eliminación de paclitaxel se determina principalmente por el metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4, seguido de la excreción biliar, mientras que gemcitabina se inactiva por la citidina-deaminasa, seguido de la excreción urinaria. No se han evaluado las interacciones farmacocinéticas entre Abraxane y gemcitabina en humanos.

Se realizó un estudio farmacocinético con Abraxane y carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. No hubo ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante entre Abraxane y carboplatino.

Abraxane está indicado como monoterapia para el cáncer de mama, en combinación con gemcitabina para el adenocarcinoma de páncreas o en combinación con carboplatino para el cáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.1). Abraxane no debe utilizarse en combinación con otros fármacos anticancerosos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Abraxane y hasta un mes tras su finalización. Se aconseja a los hombres tratados con Abraxane que eviten tener hijos durante el tratamiento y hasta seis meses después del mismo.

Embarazo

Los datos sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas son muy limitados. Se sospecha que paclitaxel produce defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). No debe utilizarse Abraxane durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos, a no ser que la situación clínica de la madre requiera tratamiento con paclitaxel.

Lactancia

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna. Dado el potencial de causar reacciones adversas graves en lactantes, Abraxane está contraindicado durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

Abraxane provoca infertilidad en ratas macho (ver sección 5.3). Los pacientes deberían informarse sobre la conservación de su esperma antes de comenzar el tratamiento, ya que existe la posibilidad de que la terapia con Abraxane cause infertilidad irreversible.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Abraxane sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Abraxane puede causar reacciones adversas como cansancio (muy frecuente) y mareo (frecuente), que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria si se sienten cansados o mareados.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente significativas asociadas al uso de Abraxane son neutropenia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia y trastornos gastrointestinales.

Las frecuencias de las reacciones adversas asociadas a la administración de Abraxane se incluyen en la Tabla 6 (Abraxane en monoterapia), en la Tabla 7 (Abraxane en combinación con gemcitabina) y en la Tabla 9 (Abraxane en combinación con carboplatino).

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

Cáncer de mama (Abraxane administrado en monoterapia)

Tabla de las reacciones adversas

La Tabla 6 incluye las reacciones adversas asociadas con la administración de Abraxane a pacientes de los ensayos clínicos en los que se administró Abraxane en monoterapia a cualquier dosis y en cualquier indicación (N = 789).

Tabla 6: Reacciones adversas notificadas con Abraxane en monoterapia a cualquier dosis en estudios clínicos

 

Frecuentes: Infección, infección del tracto urinario, foliculitis, infección

 

de las vías respiratorias altas, candidiasis, sinusitis

Infecciones e

Poco frecuentes: candidiasis oral, nasofaringitis, celulitis, herpes simple,

infestaciones

infección viral, neumonía, infección relacionada con el catéter, infección

 

 

fúngica, herpes zoster, infección del lugar de inyección, sepsis2, sepsis

 

neutropénica2

Neoplasias benignas,

 

malignas y no

Poco frecuentes: dolor por metástasis, necrosis tumoral

especificadas (incl.

 

quistes y pólipos)

 

 

Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia,

Trastornos de la sangre y

linfopenia, mielosupresión

Frecuentes: neutropenia febril

del sistema linfático

 

Raras: pancitopenia

Trastornos del sistema

Poco frecuentes1: hipersensibilidad

 

inmunológico

Raras: Hipersensibilidad grave

 

 

Muy frecuentes: anorexia

Trastornos del

Frecuentes: deshidratación, descenso del apetito, hipopotasemia

metabolismo y de la

 

nutrición

Poco frecuentes: hipofosfatemia, retención de líquidos, hipoalbuminemia,

 

 

polidipsia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: insomnio, depresión, ansiedad

Poco frecuentes: nerviosismo

 

 

Muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía, hipoestesia, parestesia

 

Frecuentes: neuropatía sensitiva periférica, cefalea, disgeusia, mareos,

Trastornos del sistema

neuropatía motora periférica, ataxia, trastornos sensitivos, somnolencia

nervioso

Poco frecuentes: polineuropatía, arreflexia, disquinesia, hiporreflexia,

 

 

neuralgia, pérdida sensitiva, síncope, mareos posturales, dolor neuropático,

 

temblores

 

Frecuentes: aumento del lagrimeo, visión borrosa, ojo seco,

 

queratoconjuntivitis seca, madarosis

Trastornos oculares

Poco frecuentes: irritación ocular, dolor ocular, visión anormal, reducción

de la agudeza visual, conjuntivitis, trastornos visuales, prurito ocular,

 

 

queratitis

 

Raras: edema macular cistoide2

Trastornos del oído y del

Frecuentes: vértigo

 

laberinto

Poco frecuentes: otalgia, tinnitus

 

 

Frecuentes: taquicardia, arritmia, taquicardia supraventricular

Trastornos cardiacos

Raras: bradicardia, parada cardiaca, disfunción ventricular izquierda,

 

 

insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo auriculoventricular2

 

Frecuentes: rubor, sofocos, hipertensión, linfedema

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: hipotensión, sensación periférica de frío, hipotensión

ortostática

 

 

Raras: trombosis

 

Frecuentes: neumonitis intersticial3, disnea, epistaxis, dolor

 

faringolaríngeo, tos, rinitis, rinorrea

Trastornos respiratorios,

Poco frecuentes: tos productiva, disnea de esfuerzo, congestión sinusal,

torácicos y mediastínicos

descenso de los sonidos respiratorios, derrame pleural, rinitis alérgica,

 

 

ronquera, congestión nasal, sequedad nasal, sibilancias, embolia pulmonar,

 

tromboembolismo pulmonar

 

Muy frecuentes: náusea, diarrea, vómitos, estreñimiento, estomatitis

 

Frecuentes: dolor abdominal, distensión abdominal, dolor abdominal

Trastornos

superior, dispepsia, reflujo gastroesofágico, hipoestesia oral

gastrointestinales

Poco frecuentes: disfagia, flatulencia, glosodinia, sequedad bucal, dolor

 

 

gingival, heces blandas, esofagitis, dolor abdominal inferior, úlceras en la

 

boca, dolor bucal, rectorragia

Trastornos

Poco frecuentes: Hepatomegalia

hepatobiliares:

 

 

Muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea

 

Frecuentes: trastornos de las uñas, prurito, piel seca, eritema,

 

pigmentación/decoloración de las uñas, hiperpigmentación de la piel,

 

onicolisis, cambios en las uñas

Trastornos de la piel y

Poco frecuentes: sensibilidad aumentada del lecho de la uña, urticaria,

dolor en la piel, reacción de fotosensibilidad, trastornos de la

del tejido subcutáneo

pigmentación, erupción con prurito, trastornos de la piel, hiperhidrosis,

 

 

onicomadesis, erupción eritematosa, erupción generalizada, dermatitis,

 

sudoración nocturna, erupción maculopapular, vitíligo, hipotricosis, dolor

 

en las uñas, prurito generalizado, erupción macular, erupción papular,

 

lesiones de la piel, hinchazón de la cara

 

Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson2, necrólisis epidérmica tóxica2

 

Muy frecuentes: artralgia, mialgia

Trastornos

Frecuentes: dolor en las extremidades, dolor óseo, dolor de espalda,

calambres musculares, dolor en los miembros

musculoesqueléticos y

 

del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: dolor de la pared torácica, debilidad muscular, dolor de

 

 

cuello, dolor inguinal, espasmos musculares, dolor musculoesquelético,

 

dolor costal, malestar en los miembros, debilidad muscular

Trastornos renales y

Poco frecuentes: disuria, polaquiuria, hematuria, nicturia, poliuria,

urinarios

incontinencia urinaria

Trastornos del aparato

Poco frecuentes: dolor mamario

reproductor y de la

mama

 

 

Muy frecuentes: fatiga, astenia, pirexia

 

Frecuentes: edema periférico, inflamación de mucosas, dolor, rigor,

Trastornos generales y

edema, debilidad, disminución del estado funcional, dolor torácico,

enfermedad seudogripal (flu-like), malestar, letargo, hiperpirexia

alteraciones en el lugar

 

de administración

Poco frecuentes: malestar torácico, alteración de la marcha, hinchazón,

 

 

reacción en el lugar de inyección

 

Raras: extravasación

 

Frecuentes: pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa,

 

aumento de la aspartato aminotransferasa, descenso del hematocrito,

 

descenso del recuento de glóbulos rojos, aumento de la temperatura

 

corporal, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la

Exploraciones

fosfatasa alcalina en sangre

complementarias

Poco frecuentes: aumento de la presión arterial, aumento de peso, aumento

 

 

de los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa, de creatinina, de

 

glucosa, de fósforo, descenso de los niveles de potasio en sangre, aumento

 

de la bilirrubina

Lesiones traumáticas,

Poco frecuentes: contusión

intoxicaciones y

 

complicaciones de

Raras: fenómeno de fotosensibilidad inducida por la radiación, neumonitis

procedimientos

inducida por la radiación

terapéuticos

 

MedDRA = Diccionario médico para actividades regulatorias.

SMQ = Consulta estandarizada en MedDRA; SMQ es una agrupación de varios términos preferentes de MedDRA para recoger un concepto médico.

1 La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad se ha calculado basándose en un caso definitivamente relacionado en una población de 789 pacientes.

2Notificadas durante la experiencia poscomercialización de Abraxane.

3La frecuencia de neumonitis se calcula en base a los datos agrupados de 1310 pacientes de los ensayos clínicos que recibieron Abraxane en monoterapia para el cáncer de mama y para otras indicaciones utilizando la SMQ en MedDra Enfermedad pulmonar intersticial. Ver sección

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas son las más frecuentes y clínicamente relevantes que se produjeron en los 229 pacientes con cáncer de mama metastásico tratados con 260 mg/m2 de Abraxane cada tres semanas en un estudio clínico pivotal de fase III.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia fue la toxicidad hematológica más importante (notificada en el 79 % de los pacientes), rápidamente reversible y dependiente de la dosis; se notificó leucopenia en el 71 % de los pacientes. Se produjo neutropenia de grado 4 (<500 células/mm3) en el 9 % de los pacientes tratados con Abraxane. Se produjo neutropenia febril en cuatro pacientes tratados con Abraxane. Se observó anemia (Hb <10 g/dl) en el 46 % de los pacientes tratados con Abraxane, siendo grave (Hb <8 g/dl) en tres casos. Se observó linfopenia en el 45 % de los pacientes.

Trastornos del sistema nervioso

En general, la frecuencia y gravedad de la neurotoxicidad fue dosis-dependiente en los pacientes tratados con Abraxane. Se observó neuropatía periférica (principalmente neuropatía sensitiva de grados 1 o 2) en el 68 % de los pacientes tratados con Abraxane, siendo el 10 % de los casos grado 3 y ningún caso grado 4.

Trastornos gastrointestinales

Se produjeron náuseas en el 29 % de los pacientes y diarrea en el 25 % de los pacientes.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se observó alopecia en >80 % de los pacientes tratados con Abraxane. La mayoría de los acontecimientos de alopecia se produjeron en menos de un mes después de iniciar el tratamiento con

Abraxane. Se espera una caída de pelo importante, ≥50 % en la mayoría de los pacientes que presenten alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se notificó artralgia en el 32 % de los pacientes tratados con Abraxane, siendo grave en el 6 % de los casos. Se produjo mialgia en el 24 % de los pacientes tratados con Abraxane, siendo grave en el 7 % de los casos. Generalmente, los síntomas fueron transitorios, se produjeron normalmente tres días después de la administración de Abraxane y se resolvieron en el plazo de una semana.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Se notificó astenia/fatiga en el 40 % de los pacientes.

Adenocarcinoma de páncreas (Abraxane administrado en combinación con gemcitabina)

Tabla de las reacciones adversas

Se evaluaron las reacciones adversas en 421 pacientes tratados con Abraxane en combinación con gemcitabina y en 402 pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia que recibieron tratamiento sistémico en primera línea para el adenocarcinoma de páncreas metastásico en un ensayo abierto, controlado, aleatorizado y de fase III. La Tabla 7 incluye las reacciones adversas evaluadas en los pacientes con adenocarcinoma de páncreas tratados con Abraxane en combinación con gemcitabina.

Tabla 7: Reacciones adversas notificadas con Abraxane en combinación con gemcitabina (N = 421)

Infecciones e

Frecuentes: sepsis, neumonía, candidiasis oral

infestaciones

 

 

Muy frecuentes: neutropenia, anemia, trombocitopenia

Trastornos de la sangre y

Frecuentes: pancitopenia

del sistema linfático

Poco frecuentes: púrpura trombótica trombocitopénica

 

 

Trastornos del

Muy frecuentes: deshidratación, disminución del apetito, hipopotasemia

metabolismo y de la

 

nutrición

 

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: insomnio, depresión

Frecuentes: ansiedad

 

Trastornos del sistema

Muy frecuentes: neuropatía periférica1, disgeusia, cefalea, mareos

Poco frecuentes: parálisis del 7º nervio craneal

nervioso

 

 

 

 

Frecuentes: aumento del lagrimeo

Trastornos oculares

Poco frecuentes: edema macular cistoide

 

 

Trastornos cardiacos

Frecuentes: insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia

 

 

 

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión, hipertensión

 

 

 

 

Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos

Trastornos respiratorios,

Frecuentes: neumonitis2, congestión nasal

torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: sequedad de la faringe, sequedad nasal

 

 

 

Muy frecuentes: náusea, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal,

Trastornos

dolor abdominal superior

gastrointestinales

Frecuentes: estomatitis, obstrucción intestinal, colitis, sequedad bucal

 

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: colangitis

 

 

 

Trastornos de la piel y

Muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea

Frecuentes: prurito, piel seca, trastorno de las uñas, enrojecimiento

del tejido subcutáneo

 

 

 

Trastornos

Muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, mialgia

 

musculoesqueléticos y

Frecuentes: debilidad muscular, dolor óseo

del tejido conjuntivo

 

 

 

Trastornos renales y

Frecuentes: insuficiencia renal aguda

Poco frecuentes: síndrome hemolítico urémico

urinarios

 

 

 

Trastornos generales y

Muy frecuentes: fatiga, edema periférico, pirexia, astenia, escalofríos

alteraciones en el lugar

Frecuentes: reacción en el lugar de inyección

de administración

 

Exploraciones

Muy frecuentes: pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa

Frecuentes: aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la

complementarias

 

bilirrubina en sangre, aumento de la creatinina en sangre

 

 

MedDRA = Diccionario médico para actividades regulatorias; SMQ = Consulta estandarizada en MedDRA (una agrupación de varios términos preferentes de MedDRA para recoger un concepto médico).

1Neuropatía periférica evaluada utilizando la SMQ (ámbito general).

2La neumonitis se evalúa utilizando la SMQ Enfermedad pulmonar intersticial (ámbito general).

En este ensayo abierto, controlado, aleatorizado de fase III, se notificaron reacciones adversas que dieron lugar a la muerte en los 30 días siguientes a la última dosis del medicamento del estudio en el 4 % de los pacientes que recibieron Abraxane en combinación con gemcitabina y en el 4 % de los pacientes que recibieron gemcitabina en monoterapia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes incidencias de reacciones adversas son las más frecuentes e importantes asociadas a 421 pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que fueron tratados con 125 mg/m2 de Abraxane en combinación con gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m2 administrados los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en el estudio clínico de fase III.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La Tabla 8 muestra la frecuencia y la gravedad de las anomalías hematológicas detectadas en el laboratorio en los pacientes tratados con Abraxane en combinación con gemcitabina o con gemcitabina sola.

Tabla 8: anomalías hematológicas detectadas en el laboratorio en el ensayo de adenocarcinoma de páncreas

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcitabina

 

Gemcitabina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

 

Anemiaa,b

Neutropeniaa,b

Trombocitopeniab,c

a405 pacientes evaluados del grupo tratado con Abraxane/gemcitabina

b388 pacientes evaluados del grupo tratado con gemcitabina

c404 pacientes evaluados del grupo tratado con Abraxane/gemcitabina

Neuropatía periférica

En los pacientes tratados con Abraxane en combinación con gemcitabina, la mediana de tiempo hasta la primera aparición de neuropatía periférica de grado 3 fue de 140 días. La mediana de tiempo hasta la mejoría en al menos 1 grado fue de 21 días y la mediana de tiempo hasta la mejoría de la neuropatía periférica de grado 3 a grado 0 o 1 fue de 29 días. De los pacientes que interrumpieron temporalmente el tratamiento debido a la neuropatía periférica, el 44 % (31/70 pacientes) pudo reanudar el tratamiento con Abraxane a una dosis reducida. Ningún paciente tratado con Abraxane en combinación con gemcitabina presentó neuropatía periférica de grado 4.

Sepsis

Se notificó sepsis en un 5 % de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron Abraxane en combinación con gemcitabina durante la realización de un ensayo en adenocarcinoma de páncreas. Las complicaciones debidas al cáncer de páncreas subyacente, especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se identificaron como factores contribuyentes significativos. Si un paciente presenta fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), se debe iniciar tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con Abraxane y gemcitabina hasta que remita la fiebre y se tenga un RAN

≥1500 células/mm3, luego se reanudará el tratamiento a niveles de dosis inferiores (ver sección 4.2).

Neumonitis

Se notificó neumonitis en un 4 % con el uso de Abraxane en combinación con gemcitabina. De los 17 casos de neumonitis notificados en los pacientes tratados con Abraxane en combinación con

gemcitabina, 2 presentaron un desenlace mortal. Se debe realizar una estrecha monitorización de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Después de descartar una etiología infecciosa y una vez realizado el diagnóstico de neumonitis, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Abraxane y gemcitabina e iniciar rápidamente el tratamiento y las medidas de apoyo adecuadas (ver sección 4.2).

Cáncer de pulmón no microcítico (Abraxane administrado en combinación con carboplatino)

Tabla de las reacciones adversas

La Tabla 9 incluye las reacciones adversas asociadas con la administración de Abraxane en combinación con carboplatino.

Tabla 9: Reacciones adversas notificadas con Abraxane en combinación con carboplatino (N = 514)

Infecciones e

Frecuentes: neumonía, bronquitis, infección de las vías respiratorias altas,

infestaciones

infección del tracto urinario

 

Poco frecuentes: sepsis, candidiasis oral

 

 

Trastornos de la sangre y

Muy frecuentes: neutropenia1, trombocitopenia1, anemia1, leucopenia1

del sistema linfático1

Frecuentes: neutropenia febril, linfopenia

 

 

Poco frecuentes: pancitopenia

Trastornos del sistema

Poco frecuentes: hipersensibilidad al medicamento, hipersensibilidad

inmunológico

 

Trastornos del

Muy frecuentes: disminución del apetito

metabolismo y de la

Frecuentes: deshidratación

nutrición

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: insomnio

Trastornos del sistema

Muy frecuentes: neuropatía periférica2

nervioso

Frecuentes: disgeusia, cefalea, mareos

 

 

 

Trastornos oculares

Frecuentes: visión borrosa

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión, hipertensión

 

Poco frecuentes: rubor

Trastornos respiratorios,

Muy frecuentes: disnea

torácicos y mediastínicos

Frecuentes: hemoptisis, epistaxis, tos

 

 

Poco frecuentes: neumonitis3

Trastornos

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento

gastrointestinales

Frecuentes: estomatitis, dispepsia, dolor abdominal, disfagia

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia

Trastornos de la piel y del

Muy frecuentes: erupción cutánea, alopecia

tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, trastornos de las uñas

 

 

Poco frecuentes: exfoliación de la piel, dermatitis alérgica, urticaria

 

 

Trastornos

Muy frecuentes: artralgia, mialgia

musculoesqueléticos y

Frecuentes: dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor

del tejido conjuntivo

 

musculoesquelético

Trastornos generales y

Muy frecuentes: fatiga, astenia, edema periférico

alteraciones en el lugar de

Frecuentes: pirexia, dolor torácico

administración

 

Poco frecuentes: inflamación de mucosas, extravasación en el lugar de

 

perfusión, inflamación en el lugar de perfusión, erupción cutánea en el lugar

 

de perfusión

Exploraciones

Frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato

complementarias

aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, pérdida de peso

 

 

MedDRA = Diccionario médico para actividades regulatorias: SMQ = Consulta estandarizada en MedDRA

1En función de los análisis de laboratorio: grado máximo de mielosupresión (población tratada)

2Neuropatía periférica evaluada utilizando la SMQ Neuropatía (ámbito general)

3Neumonitis evaluada utilizando la SMQ Enfermedad pulmonar intersticial (ámbito general)

En los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con Abraxane y carboplatino, la mediana de tiempo hasta la primera aparición de neuropatía periférica de grado 3 relacionada con el tratamiento fue de 121 días y la mediana de tiempo hasta la mejoría de la neuropatía periférica de grado 3 relacionada con el tratamiento a grado 1 fue de 38 días. Ningún paciente tratado con Abraxane y carboplatino presentó neuropatía periférica de grado 4.

La anemia y la trombocitopenia se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de Abraxane que en el grupo de Taxol (54 % frente al 28 % y 45 % frente al 27 %, respectivamente).

Se evaluó la toxicidad a los taxanos notificada por los pacientes utilizando las 4 subescalas del cuestionario de evaluación funcional del tratamiento del cáncer con taxanos (FACT-taxane por sus siglas en inglés, Functional Assessment of Cancer Therapy–Taxane). Utilizando un análisis de medidas repetidas, 3 de las 4 subescalas (neuropatía periférica, dolor en manos/pies y audición) favorecieron a

Abraxane y carboplatino (p ≤0,002). En la otra subescala (edema), no hubo ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento.

Experiencia poscomercialización

Se han notificado casos de parálisis de los nervios craneales, paresia de las cuerdas vocales y casos raros de reacciones de hipersensibilidad grave durante el seguimiento poscomercialización de Abraxane.

Se han notificado casos raros de disminución de la agudeza visual debido al edema macular cistoide durante el tratamiento con Abraxane. Una vez diagnosticado el edema macular cistoide, se debe suspender el tratamiento con Abraxane.

En algunos pacientes que habían estado expuestos previamente a capecitabina, se han notificado casos de eritrodisestesia palmar-plantar como parte de la farmacovigilancia continua de Abraxane. Dado que estos casos proceden de notificación espontánea en la práctica clínica, no se pueden realizar estimaciones verídicas de su frecuencia ni se ha establecido la relación causal de los casos con el tratamiento con Abraxane.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

No se conocen antídotos para la sobredosis de paclitaxel. En caso de sobredosis, debe realizarse un seguimiento estrecho al paciente. El tratamiento debe dirigirse a las principales formas de toxicidad previstas, como la mielosupresión de la médula ósea, la mucositis y la neuropatía periférica.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, código ATC: L01CD01

Mecanismo de acción

Paclitaxel es un fármaco antimicrotúbulos que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización. Esta estabilización inhibe la dinámica de reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares vitales en las fases mitótica e interfase. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

Abraxane contiene nanopartículas de un tamaño de aproximadamente 130 nm constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, donde el paclitaxel está presente en estado amorfo, no cristalino. Tras la administración intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente y se vuelven complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de un tamaño de aproximadamente 10 nm. Se sabe que la albúmina participa en la transcitosis caveolar endotelial de componentes plasmáticos, y estudios in vitro han demostrado que la presencia de albúmina en Abraxane favorece el transporte de paclitaxel a través de las células endoteliales. Se cree que este transporte caveolar transendotelial aumentado está mediado por el receptor de albúmina gp-60 (glicoproteína 60), y que se produce una acumulación aumentada de paclitaxel en el área del tumor debido a la proteína de unión a la albúmina, proteína acídica secretada rica en cisteína (SPARC).

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

Datos procedentes de 106 pacientes reclutados en dos ensayos clínicos abiertos no controlados y de 454 pacientes que recibieron tratamiento en un ensayo fase III comparativo y aleatorio, avalan el uso de Abraxane en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Esta información se muestra a continuación.

Ensayos abiertos de un solo grupo

En un ensayo, se administró una dosis de 175 mg/m2 de Abraxane en perfusión durante 30 minutos a 43 pacientes con cáncer de mama metastásico. El segundo ensayo utilizó una dosis de 300 mg/m2 en perfusión de 30 minutos en 63 pacientes con cáncer de mama metastásico. Los pacientes fueron tratados sin tratamiento previo con esteroides o soporte planificado con G-CSF. Los ciclos se administraron a intervalos de 3 semanas. Las tasas de respuesta en todos los pacientes fueron del 39,5 % (IC 95 %: 24,9 %-54,2 %) y 47,6 % (IC 95 %: 35,3 %-60,0 %), respectivamente. La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 5,3 meses (175 mg/m2; IC 95 %: 4,6-6,2 meses) y 6,1 meses (300 mg/m2; IC 95 %: 4,2-9,8 meses).

Ensayo comparativo y aleatorio

Este ensayo multicéntrico se realizó en pacientes con cáncer de mama metastásico, que recibieron tratamiento cada 3 semanas con paclitaxel en monoterapia, bien como paclitaxel con solventes a una dosis de 175 mg/m2 en perfusión de 3 horas con premedicación para prevenir la hipersensibilidad (N = 225), o Abraxane 260 mg/m2 en perfusión de 30 minutos sin premedicación (N = 229).

El 64 % de los pacientes tenía un estado funcional de 1 o 2 en la escala ECOG (por sus siglas en inglés, Eastern Cooperative Oncology Group) al comienzo del ensayo; el 79 % tenía metástasis viscerales; y el 76 % presentaba > 3 localizaciones metastásicas. El 14 % de los pacientes no había recibido quimioterapia previa, el 27 % había recibido quimioterapia sólo durante el tratamiento adyuvante, el 40 % como tratamiento de la enfermedad metastásica y el 19 % como tratamiento adyuvante y metastásico. El 59 % de los pacientes recibió el medicamento de estudio como terapia en

segunda línea o posteriores. El 77 % de los pacientes había recibido tratamiento previo con antraciclinas.

A continuación se muestran los resultados de la tasa global de respuestas, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) para los pacientes que recibieron el tratamiento en >1ª línea.

Tabla 10: Resultados de la tasa global de respuestas, mediana del tiempo hasta la progresión y supervivencia libre de progresión, según la evaluación por parte del investigador

Variable de eficacia

Abraxane

Paclitaxel con solventes

valor de p

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Tasa global de respuestas [IC 95 %] (%)

 

 

 

Tratamiento en >1a

26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

línea

 

 

 

 

 

 

 

 

*Mediana del tiempo hasta la progresión [IC 95 %] (semanas)

 

Tratamiento en >1a

20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

línea

 

 

 

 

 

 

 

 

*Mediana de la supervivencia libre de progresión [IC 95 %] (semanas)

 

Tratamiento en >1a

20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

línea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Supervivencia [IC 95 %] (semanas)

 

 

 

Tratamiento en >1a

56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

línea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Estos datos están basados en el Informe Final de Ensayo Clínico: Addendum CA012-0 con fecha final (23 de marzo de 2005)

aTest de chi-cuadrado (χ2)

bTest de rangos logarítmicos (log-rank)

Se evaluó la seguridad en 229 pacientes tratados con Abraxane en el ensayo clínico controlado y aleatorio. La evaluación de la neurotoxicidad del paclitaxel se basó en la mejora en un grado en pacientes que experimentaron neuropatía periférica grado 3 en cualquier momento durante el tratamiento. No se evaluó el curso natural de la neuropatía periférica debida a la toxicidad acumulativa de Abraxane tras >6 ciclos de tratamiento, hasta su resolución a condiciones basales, por lo que aún se desconoce.

Adenocarcinoma de páncreas

Se realizó un estudio abierto, aleatorizado, multinacional y multicéntrico en 861 pacientes para comparar Abraxane/gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia como tratamiento en primera línea en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico. Se administró Abraxane a los pacientes (N = 431) en forma de perfusión intravenosa durante 30-40 minutos a una dosis de

125 mg/m2 seguido de gemcitabina en forma de perfusión intravenosa durante 30-40 minutos a una dosis de 1000 mg/m2 administrados los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. En el grupo de tratamiento comparador, se administró gemcitabina en monoterapia a los pacientes (N = 430) de acuerdo con la dosis y la pauta recomendadas. Se administró el tratamiento hasta la progresión de la

enfermedad o el desarrollo de una toxicidad inaceptable. De los 431 pacientes con adenocarcinoma de páncreas que fueron aleatorizados para recibir Abraxane en combinación con gemcitabina, la mayoría (93 %) era de raza blanca, el 4 % era de raza negra y el 2 % eran asiáticos. El 16 % tenía un Performance status de Karnofsky de 100; el 42 % de 90; el 35 % de 80; el 7 % de 70 y <1 % de los pacientes por debajo de 70. Los pacientes con alto riesgo cardiovascular, antecedentes de enfermedad arterial periférica y/o de trastornos del tejido conectivo y/o enfermedad pulmonar intersticial fueron excluidos del estudio.

Los pacientes recibieron tratamiento durante una mediana de tiempo de 3,9 meses en el grupo de Abraxane/gemcitabina y de 2,8 meses en el grupo de gemcitabina. El 32 % de los pacientes del grupo de Abraxane/gemcitabina, en comparación con el 15 % de los pacientes del grupo de gemcitabina, recibieron 6 o más meses de tratamiento. En la población tratada, la mediana de la intensidad relativa de la dosis de gemcitabina fue del 75 % en el grupo de Abraxane/gemcitabina y del 85 % en el grupo de gemcitabina. La mediana de la intensidad relativa de la dosis de Abraxane fue del 81 %. Se administró una mediana de dosis acumulada de gemcitabina mayor en el grupo de Abraxane/gemcitabina (11 400 mg/m2) que en el grupo de gemcitabina (9000 mg/m2).

El criterio de valoración principal de la eficacia fue la SG. Los criterios de valoración secundarios fundamentales fueron la SLP y la tasa de respuesta global (TRG), ambos criterios evaluados mediante una revisión radiológica enmascarada, independiente y central, utilizando los criterios RECIST (Versión 1.0).

Tabla 11: Resultados de eficacia del estudio aleatorizado en pacientes con adenocarcinoma de páncreas (población por intención de tratar)

 

 

Abraxane

 

 

Gemcitabina

 

 

(125 mg/m2)/gemcitabina

 

(N = 430)

 

 

(N = 431)

 

 

 

 

Supervivencia global

 

 

 

 

 

 

Número de muertes (%)

 

333 (77)

 

 

359 (83)

 

Mediana de supervivencia

 

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

 

global, meses (IC del 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (IC del 95 %)a

 

 

0,72 (0,617; 0,835)

 

 

pb

 

 

<0,0001

 

 

Tasa de supervivencia % (IC

 

 

 

 

 

 

del 95 %) a

 

 

 

 

 

 

1 año

 

35 % (29,7; 39,5)

 

22 % (18,1; 26,7)

 

2 años

 

9 % (6,2; 13,1)

 

 

4 % (2,3; 7,2)

 

Supervivencia global percentil

 

14,8

 

 

11,4

 

75 (meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

 

 

 

 

 

Muerte o progresión, n (%)

 

277 (64)

 

 

265 (62)

 

Mediana de supervivencia

 

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

 

libre de progresión, meses (IC

 

 

 

 

del 95 %)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (IC del 95 %)a

 

 

0,69 (0,581;

0,821)

 

 

pb

 

 

<0,0001

 

 

Tasa de respuesta global

 

 

 

 

 

 

Respuesta global completa o

 

99 (23)

 

 

31 (7)

 

parcial confirmada, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IC del 95 %

 

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

 

pA+G/pG (IC del 95 %)

 

 

3,19 (2,178;

4,662)

 

 

p (prueba de la χ2)

 

 

<0,0001

 

 

IC = intervalo de confianza, HRA+G/G = razón de riesgos (Hazard ratio) de Abraxane+gemcitabina/gemcitabina, pA+G/pG= razón de tasa de respuesta de Abraxane+gemcitabina/gemcitabina

amodelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado (Cox proportional hazard model)

bprueba del rango logarítmico (Test de log-rank) estratificada por región geográfica (Norteamérica frente a otras regiones), puntuación en la escala funcional de Karnofsky (70 a 80 frente a 90 a 100) y presencia de metástasis hepática (sí frente a no).

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SG en los pacientes tratados con Abraxane/gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia, con un aumento de 1,8 meses en la mediana de SG, una reducción global del 28 % en el riesgo de muerte, una mejoría del 59 % en la tasa de supervivencia a 1 año y del 125 % en la tasa de supervivencia a los 2 años.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global (población por intención de tratar)

1,0

 

 

ABRAXANE+gemcitabina

 

0,9

Gemcitabina

 

 

 

0,8

 

supervivenciade

0,7

 

0,6

 

 

 

 

0,5

 

Proporción

0,4

 

0,3

 

 

 

 

0,2

 

0,1

0,0

(Pacientes en riesgo)

ABX/GEM:

GEM:

Tiempo (meses)

Los efectos del tratamiento sobre la SG fueron mejores en el grupo de Abraxane/gemcitabina en la mayoría de los subgrupos previamente especificados (entre ellos sexo, Performance status de Karnofsky, región geográfica, localización primaria del cáncer de páncreas, estadificación al diagnóstico, presencia de metástasis hepáticas, presencia de carcinomatosis peritoneal, procedimiento de Whipple previo, presencia de stent biliar al inicio, presencia de metástasis pulmonares y número de lugares metastásicos). Para los pacientes ≥75 años de los grupos de Abraxane/gemcitabina y de gemcitabina, la razón de riesgos (HR) de supervivencia fue de 1,08 (IC del 95 %: 0,653; 1,797). Para los pacientes con niveles basales normales de CA 19-9, la HR de supervivencia fue de 1,07 (IC del 95 %: 0,692; 1,661).

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes tratados con Abraxane/gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia, con un aumento de 1,8 meses en la mediana de SLP.

Cáncer de pulmón no microcítico

Se realizó un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico en 1052 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIb/IV que no habían recibido quimioterapia previa. El estudio comparó Abraxane en combinación con carboplatino frente a paclitaxel con solventes en combinación con carboplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Más del 99 % de los pacientes tenía un estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG. Los pacientes con neuropatía preexistente de grado ≥2 o factores de riesgo médicos graves en cualquiera de los sistemas de órganos principales fueron excluidos. Se administró Abraxane a los pacientes (N = 521) en una perfusión intravenosa durante 30 minutos a una dosis de 100 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días sin premedicación con corticoides y sin profilaxis con factores estimulantes de colonias de granulocitos. Inmediatamente después de finalizar la administración de Abraxane, se administró carboplatino a una

dosis de AUC = 6 mg•min/ml por vía intravenosa únicamente el día 1 de cada ciclo de 21 días. Se administró paclitaxel con solventes a los pacientes (N = 531) a una dosis de 200 mg/m2 en una perfusión intravenosa durante 3 horas con premedicación estándar, seguida inmediatamente de carboplatino administrado por vía intravenosa a una dosis de AUC = 6 mg•min/ml. Se administró cada medicamento el día 1 de cada ciclo de 21 días. En los dos grupos del estudio, se administró el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento en los dos grupos del estudio.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta global definida como el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o una respuesta parcial confirmada objetiva mediante una revisión radiológica independiente, central y enmascarada, utilizando los criterios RECIST (Versión 1.0). Los pacientes del grupo de Abraxane/carboplatino presentaron una tasa de respuesta global significativamente más alta que los pacientes del grupo de control: 33 % frente al 25 %, p = 0,005 (Tabla 12). Hubo una diferencia significativa en la tasa de respuesta global en el grupo de Abraxane/carboplatino en comparación con el grupo control en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico de histología escamosa (N=450, el 41 % frente al 24%, p<0,001); sin embargo, esta diferencia no se tradujo en una diferencia en la SLP o en la SG. No hubo diferencia en la tasa de respuesta global entre los grupos de tratamiento en los pacientes con histología no escamosa (N=602, el 26 % frente al

25 %, p = 0,808).

Tabla 12: Tasa de respuesta global en un ensayo aleatorizado de cáncer de pulmón no microcítico (población por intención de tratar)

 

Abraxane

 

Paclitaxel con

 

(100 mg/m2/semana)

 

solventes

 

+ carboplatino

 

(200 mg/m2 cada

 

(N = 521)

 

3 semanas)

 

 

 

+ carboplatino

Parámetro de eficacia

 

 

(N = 531)

Tasa de respuesta global (revisión independiente)

 

 

 

Respuesta global completa o parcial confirmada,

 

 

 

n (%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

IC del 95 % (%)

28,6; 36,7

 

21,2, 28,5

pA/pT (IC del 95,1 %)

1,313 (1,082; 1,593)

Valor de pa

0,005

 

IC = intervalo de confianza, HRA/T = razón de riesgos (por sus siglas en inglés, Hazard Ratio) de Abraxane/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino; pA/pT = razón de tasa de respuesta de Abraxane/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino.

a El valor de p se basa en el test de chi-cuadrado2).

No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la SLP (según la evaluación radiológica enmascarada) ni en la SG entre los dos grupos de tratamiento. Se realizó un análisis de no inferioridad para la SLP y la SG, con un margen de no inferioridad previamente especificado del 15 %. Se cumplió el criterio de no inferioridad tanto para la SLP como para la SG, con el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para las razones de riesgos asociadas siendo inferior a 1,176 (Tabla 13).

Tabla 13: Análisis de no inferioridad de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en un ensayo aleatorizado de cáncer de pulmón no microcítico (población por intención de tratar)

 

Abraxane

Paclitaxel con solvente

 

(100 mg/m2/semana

(200 mg/m2 cada

 

+ carboplatino

3 semanas)

 

(N = 521)

+ carboplatino

Parámetro de eficacia

 

(N = 531)

Supervivencia libre de progresióna (revisión

independiente)

 

Muerte o progresión, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

Mediana de SLP (IC del 95 %) (meses)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (IC del 95 %)

0,949

(0,830; 1,086)

Supervivencia global

 

 

Número de muertes, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

Mediana de SG (IC del 95 %) (meses)

12,1 (10,8, 12,9)

11,2 (10,3, 12,6)

HRA/T (95,1 % CI)

0,922

(0,797, 1,066)

IC = intervalo de confianza, HRA/T = razón de riesgos (Hazard ratio) de Abraxane/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino; pA/pT = razón de tasa de respuesta de Abraxane/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino.

a De acuerdo con las consideraciones metodológicas de la EMA para el criterio de valoración de la SLP, no se utilizaron las observaciones omitidas o el inicio de un nuevo tratamiento posterior para la censura.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Abraxane en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma de páncreas y cáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de paclitaxel se determinó en ensayos clínicos con dosis de 80 a 375 mg/m2 en perfusiones de 30 y 180 minutos. La exposición a paclitaxel (AUC) aumentó de forma lineal desde 2653 a 16 736 ng.h/ml tras la administración de dosis de 80 a 300 mg/m2.

En un estudio en pacientes con tumores sólidos en fase avanzada, se compararon las características farmacocinéticas de paclitaxel tras la administración de 260 mg/m2 de Abraxane por vía intravenosa durante 30 minutos frente a la perfusión durante 3 horas de 175 mg/m2 de paclitaxel con solventes. En base al análisis farmacocinético no compartimental, tanto el aclaramiento plasmático de paclitaxel (43 %) como su volumen de distribución (53 %) fueron mayores con Abraxane que con paclitaxel en solución. No hubo diferencias en la semivida de eliminación terminal.

En un estudio de dosis repetidas con 12 pacientes que recibieron 260 mg/m2 de Abraxane por vía intravenosa, la variabilidad intrapaciente en el AUC fue del 19 % (intervalo = 3,21 %-37,70 %). No hubo indicios de acumulación de paclitaxel con ciclos múltiples de tratamiento.

Distribución

Después de la administración de Abraxane a pacientes con tumores sólidos, paclitaxel se distribuye uniformemente en las células sanguíneas y plasma, y está altamente ligado a las proteínas plasmáticas (94 %).

En un estudio comparativo intrapaciente se evaluó mediante ultrafiltración la fijación de paclitaxel a proteínas tras la administración de Abraxane. La fracción de paclitaxel libre fue significativamente mayor con Abraxane (6,2 %) que con paclitaxel con solventes (2,3 %). Esto produjo una exposición significativamente mayor a paclitaxel sin fijar con Abraxane en comparación con paclitaxel con solventes, aunque la exposición total es comparable. Esto se debe posiblemente a que paclitaxel no queda atrapado en micelas de Cremophor EL como sucede con paclitaxel con solventes. De acuerdo con la literatura publicada, los estudios in vitro de fijación a proteínas séricas humanas (utilizando paclitaxel en concentraciones entre 0,1 y 50 µg/ml) indican que la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectó a la fijación de paclitaxel a proteínas.

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución total es de 1741 l aproximadamente; el amplio volumen de distribución es indicativo de la extensa distribución extravascular y/o fijación tisular de paclitaxel.

Biotransformación y eliminación

De acuerdo con la literatura publicada, los estudios in vitro con microsomas y cortes tisulares hepáticos humanos muestran que paclitaxel se metaboliza principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel y a dos metabolitos minoritarios, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las enzimas CYP2C8, CYP3A4, y ambas isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente.

En pacientes con cáncer de mama metastásico, tras una perfusión de 260 mg/m2 de Abraxane durante 30 minutos, el valor medio de la excreción urinaria acumulada de principio activo inalterado correspondió al 4 % de la dosis total administrada, con menos de un 1 % como metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel y 3’-p-hidroxipaclitaxel, lo cual indica un aclaramiento no renal extenso. El metabolismo hepático y la excreción biliar son los mecanismos principales de eliminación de paclitaxel.

En el intervalo de dosis clínicas de 80 a 300 mg/m2, el aclaramiento plasmático medio de paclitaxel varía entre 13 y 30 l/h/m2, y la semivida terminal media varía entre 13 y 27 horas.

Insuficiencia hepática

Se estudió el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética poblacional de Abraxane en pacientes con tumores sólidos avanzados. Este análisis incluyó a pacientes con la función hepática normal (n=130) y con insuficiencia hepática preexistente leve (n=8), moderada (n=7) o grave (n=5) (de acuerdo con los criterios del grupo de trabajo sobre la disfunción orgánica del NCI). Los resultados muestran que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1,5 x LSN) no tiene un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de paclitaxel. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤3 x LSN) o grave (bilirrubina total >3 a ≤5 x LSN) la tasa de eliminación máxima de paclitaxel disminuye entre un 22 % y un 26 % y el AUC media de paclitaxel aumenta aproximadamente un 20 %, en comparación con los pacientes con la función hepática normal. La insuficiencia hepática no afecta a la Cmáx media de paclitaxel. Además, la eliminación de paclitaxel muestra una correlación inversa con la bilirrubina total y una correlación positiva con la albúmina sérica.

El modelo farmacocinético/farmacodinámico indica que no hay correlación entre la función hepática (como indica el nivel basal de albúmina y de bilirrubina total) y la neutropenia tras el ajuste para la exposición a Abraxane.

No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con la bilirrubina total >5 x ULN o para pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional incluyó a pacientes con la función renal normal (n=65) y con insuficiencia renal preexistente leve (n=61), moderada (n=23) o grave (n=1) (de acuerdo con el borrador de los criterios de orientación de la FDA de 2010). La insuficiencia renal de leve a moderada

(aclaramiento de la creatinina ≥30 a <90 ml/min) no tiene un efecto clínicamente importante en la tasa de eliminación máxima ni en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) de paclitaxel. Los datos farmacocinéticos no son suficientes para los pacientes con insuficiencia renal grave y no se dispone de datos para los pacientes con enfermedad renal terminal.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional de Abraxane incluyó a pacientes con edades comprendidas entre los 24 y los 85 años y muestra que la edad no influye significativamente en la tasa de eliminación máxima ni en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) de paclitaxel.

El modelo farmacocinético/farmacodinámico, llevado a cabo con datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados, indica que los pacientes ≥65 años pueden ser más susceptibles de desarrollar neutropenia en el primer ciclo de tratamiento, aunque la edad no afecta a la exposición plasmática de paclitaxel.

Otros factores intrínsecos

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de Abraxane indican que el sexo, la raza (asiática frente a blanca) y el tipo de tumores sólidos no tienen un efecto clínicamente importante en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) de paclitaxel. Los pacientes con 50 kg de peso presentaron un AUC de paclitaxel aproximadamente un 25 % inferior al de los pacientes con un peso de 75 kg. No se conoce con seguridad la relevancia clínica de este resultado.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, según la literatura publicada, debido a su mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico a dosis clínicas. Paclitaxel ha demostrado ser clastogénico in vitro (induce aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (test de micronúcleos en ratones). Paclitaxel ha demostrado ser genotóxico in vivo (test de micronúcleos en ratones), pero no produjo mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación génica en células ováricas de hámster chino/hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (CHO/HGPRT).

La administración de paclitaxel a dosis inferiores a la terapéutica humana se asoció con baja fertilidad y toxicidad fetal en ratas. Los estudios con Abraxane en animales mostraron efectos tóxicos irreversibles en los órganos reproductores masculinos a niveles de exposición clínicamente relevantes.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Solución de albúmina humana (contiene sodio, caprilato de sodio y N-acetil DL triptofanato).

6.2Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3Periodo de validez

Viales sin abrir 3 años

Estabilidad de la suspensión reconstituida en el vial

Tras la primera reconstitución, la suspensión debe transferirse inmediatamente a una bolsa de perfusión. No obstante, se ha demostrado estabilidad química y física durante 8 horas a 2ºC-8ºC en el envase original y protegido de la luz intensa. Se puede utilizar una protección alternativa contra la luz en la sala limpia.

Estabilidad de la suspensión reconstituida en la bolsa de perfusión

Tras la reconstitución, la suspensión reconstituida en la bolsa de perfusión debe administrarse inmediatamente. No obstante, se ha demostrado estabilidad química y física durante 8 horas a una temperatura hasta 25ºC.

6.4Precauciones especiales de conservación

Vial sin abrir

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La congelación o refrigeración no afectan negativamente la estabilidad del medicamento. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Suspensión reconstituida

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial de 50 ml (vidrio tipo 1) con un tapón (goma butilo), con un sello (aluminio), que contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

Vial de 100 ml (vidrio tipo 1) con un tapón (goma butilo), con un sello (aluminio), que contiene 250 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

Tamaño del envase: un vial.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones de preparación y administración:

Paclitaxel es un fármaco antineoplásico citotóxico, por lo que Abraxane debe manipularse con precaución, al igual que ocurre con otros fármacos potencialmente tóxicos. Se recomienda el uso de guantes, gafas de seguridad y ropas protectoras. En caso de contacto de la suspensión con la piel, debe lavarse el área afectada inmediatamente y a fondo con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con agua abundante. Abraxane sólo debe ser preparado y administrado por personal experimentado en la manipulación de agentes citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben manipular Abraxane.

Debido a la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar estrechamente el lugar de perfusión por si ésta se produce durante la administración del medicamento. Limitando el tiempo de perfusión de Abraxane a 30 minutos, de acuerdo a las instrucciones, se reduce la probabilidad de reacciones asociadas a la perfusión.

Reconstitución y administración del medicamento:

Abraxane se presenta como polvo liofilizado estéril para su reconstitución antes de su uso. Tras la reconstitución, cada ml de suspensión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

Vial de 100 mg: con una jeringa estéril, deben inyectarse lentamente 20 ml de solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico para perfusión en un vial de Abraxane durante 1 minuto como mínimo.

Vial de 250 mg: con una jeringa estéril, deben inyectarse lentamente 50 ml de solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico para perfusión en un vial de Abraxane durante 1 minuto como mínimo.

La solución debe dirigirse directamente hacia las paredes interiores del vial. La solución no debe inyectarse directamente sobre el polvo ya que se produciría espuma.

Una vez que se ha añadido la solución, se debe dejar reposar el vial durante un mínimo de 5 minutos para asegurar la humectación adecuada del soluto. A continuación, se debe agitar lenta y suavemente y/o invertir el vial durante al menos 2 minutos hasta completar la resuspensión del polvo. Debe evitarse la formación de espuma. Si se forma espuma o grumos, se debe dejar reposar la suspensión durante al menos 15 minutos hasta que desaparezca la espuma.

La suspensión reconstituida debe tener un aspecto lechoso y homogéneo sin precipitados visibles. Puede producirse una cierta sedimentación de la suspensión reconstituida. Si hay indicios de precipitado o sedimentación, se debe invertir de nuevo el vial suavemente para conseguir la resuspensión completa antes de su uso.

Inspeccione la suspensión contenida en el vial por si tuviera partículas. No administre la suspensión reconstituida si se observan partículas en el vial.

Se debe calcular el volumen total exacto de suspensión de 5 mg/ml necesario para el paciente y se debe inyectar la cantidad apropiada de Abraxane reconstituido en una bolsa de perfusión intravenosa vacía, estéril, de tipo PVC o no PVC.

El uso de productos sanitarios que contienen aceite de silicona como lubricante (es decir, jeringas y bolsas para administración por vía IV) para reconstituir y administrar Abraxane puede dar lugar a la formación de filamentos proteicos. Abraxane se debe administrar mediante un equipo de perfusión que incorpore un filtro de 15 µm para evitar la administración de estos filamentos. El uso de un filtro de 15 µm elimina los filamentos y no altera las propiedades físicas o químicas del medicamento reconstituido.

El uso de filtros con un tamaño de poro menor de 15 µm podría dar lugar al bloqueo del filtro.

No es necesario el uso de envases para solución o de equipos de administración sin di(2- etilhexil)ftalato (DEHP) específicos para preparar o administrar perfusiones de Abraxane.

Tras la administración, se recomienda lavar a fondo la vía intravenosa con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para asegurar la administración completa de la dosis.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11/enero/2008

Fecha de la última renovación: 14/enero/2013

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Comentarios

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ayuda
  • Acerca de
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    medicamentos con receta enumerados en la lista