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Adcetris (brentuximab vedotin) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADCETRIS 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de brentuximab vedotina.

Tras la reconstitución (ver sección 6.6), cada ml contiene 5 mg de brentuximab vedotina.

ADCETRIS es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD30 (inmunoglobulina G1 [IgG1] quimérica recombinante, producida mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) que se une de forma covalente al agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE).

Excipientes con efecto conocido

Cada vial contiene aproximadamente 13,2 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ en recaída o refractario:

1.después de trasplante autólogo de células madre o

2.después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica.

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LH CD30+ con mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre (ver sección 5.1).

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario.

4.2Posología y forma de administración

Brentuximab vedotina debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos antineoplásicos.

Posología

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis de inicio recomendada para el retratamiento de pacientes con LH en recaída o refractario o LACG sistémico que previamente respondieron al tratamiento con ADCETRIS es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. De forma alternativa, el tratamiento se puede iniciar con la última dosis tolerada (véase sección 5.1).

Insuficiencia renal

La dosis recomendada de inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave es 1, 2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados estrechamente debido a los efectos adversos (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

La dosis recomendada de inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática grave es 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Los

pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados estrechamente debido a los efectos adversos (ver sección 5.2).

Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg (ver sección 6.6).

Debe vigilarse el hemograma completo antes de administrar cada dosis de este tratamiento (ver sección 4.4).

Se debe vigilar a los pacientes durante y después de la perfusión (ver sección 4.4).

Debe continuarse el tratamiento hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (ver sección 4.4).

Los pacientes con LH en recaída o refractario o LACG que logren un resultado de enfermedad estable o mejoría deben recibir un mínimo de 8 ciclos y un máximo de hasta 16 ciclos (aproximadamente

1 año) (ver sección 5.1).

En los pacientes con LH con mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre, el tratamiento con ADCETRIS debe iniciarse tras recuperación del trasplante autólogo de células madre atendiendo al juicio clínico. Estos pacientes deben recibir hasta 16 ciclos (ver sección 5.1).

Ajustes de dosis

Neutropenia

Si aparece neutropenia durante el tratamiento, ésta debe controlarse mediante aplazamientos de la dosis. Véanse en la tabla 1 siguiente las recomendaciones posológicas adecuadas ( ver también sección 4.4).

Tabla 1: Recomendaciones de administración en caso de neutropenia

 

Grado de intensidad de la neutropenia

Modificación del régimen

(signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAEa])

de administración

Grado 1

(<LIN-1500/mm3

Continuar con la misma

 

<LIN-1,5 × 109/l) o

dosis y régimen

Grado 2

(<1500-1000/mm3

 

 

<1,5-1,0 × 109/l)

 

Grado 3

(<1000-500/mm3

Aplazar la dosis hasta la

 

<1,0-0,5 × 109/l) o

disminución de la toxicidad

Grado 4

(<500/mm3

a un grado ≤2 o al estado

 

<0,5 × 109/l)

basal y reanudar luego el

 

 

tratamiento con la misma

 

 

dosis y régimenb.

 

 

Considerar el apoyo con

 

 

factores de crecimiento

 

 

(G-CSF o GM-CSF) en

 

 

ciclos posteriores en los

 

 

pacientes que desarrollen

 

 

neutropenia de grado 3 o 4.

a.Gradación basada en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), v3.0; véase Neutrófilos/granulocitos; LIN = límite inferior normal.

b.Los pacientes que desarrollen linfopenia de grado 3 ó 4 pueden continuar el tratamiento sin interrupción.

Neuropatía periférica

Si durante el tratamiento aparece o empeora una neuropatía sensorial o motora periférica, véanse las recomendaciones posológicas apropiadas en la tabla 2 siguiente (ver sección 4.4).

Tabla 2: Recomendaciones de administración en caso de neuropatíasensorial o motora periférica nueva o agravada

Gravedad de la neuropatía sensorial o motora periférica

Modificación de la dosis y

(signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAEa])

del régimen

Grado 1

(parestesia y/o pérdida de reflejos sin pérdida de función)

Continuar con la misma

 

 

dosis y régimen

Grado 2

(interfiere en la función pero no en las actividades de la vida

Aplazar la dosis hasta la

 

diaria) o

disminución de la toxicidad

Grado 3

(interfiere en las actividades de la vida diaria)

a un grado ≤1 o al estado

 

 

basal y reiniciar luego el

 

 

tratamiento a una dosis

 

 

reducida de 1,2 mg/kg cada

 

 

3 semanas

Grado 4 (neuropatía sensorial incapacitante, o neuropatía motora que

Interrumpir el tratamiento

 

amenaza la vida u origina parálisis)

 

a.Gradación basada en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), v3.0; véanse neuropatía: motora; neuropatía: sensorial, y dolor neuropático.

Pacientes de edad avanzada

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes de edad avanzada de 65 o más años de edad. No se dispone de datos.

Población pediátrica

No se han establecido aún la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Se ha observado depleción del timo en estudios no clínicos (ver sección 5.3).

Forma de administración

La dosis recomendada de ADCETRIS se perfunde en 30 minutos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Brentuximab vedotina no se debe administrar en inyección intravenosa rápida o en bolo. Brentuximab vedotina se debe administrar a través de una vía intravenosa específica y no debe mezclarse con otros medicamentos (ver sección 6.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

El uso combinado de bleomicina y brentuximab vedotina causa toxicidad pulmonar.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La reactivación del virus de John Cunningham (VJC), que provoca la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte, puede ocurrir en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Se ha notificado LMP en pacientes que recibían este tratamiento después de varios regímenes quimioterapéuticos previos. La LMP es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central originada por la reactivación del VJC latente y es a menudo mortal.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de la aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, que pueden sugerir la presencia de LMP. En cualquier caso con sospecha de LMP debe suspenderse la administración de brentuximab vedotina. La evaluación sugerida de la LMP comprende una consulta neurológica, resonancia magnética cerebral con gadolinio y análisis de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa o una biopsia cerebral con indicios del VJC. Una RCP del VJC negativa no descarta la LMP. Si no puede establecerse un diagnóstico alternativo, el seguimiento y la evaluación adicionales pueden estar justificados. La administración de brentuximab vedotina debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente pueda no observar (p. ej., síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

Pancreatitis

Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Se ha notificado algún caso mortal.

Se debe vigilar de cerca a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe evaluar el uso de brentuximab vedotina en cualquier

caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe suspender el tratamiento con brentuximab vedotina.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado algunos casos de toxicidad pulmonar, entre los que se incluyen neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Aunque no se ha establecido una asociación causal con el uso de brentuximab vedotina, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares (ej. tos, disnea), se debe evaluar rápidamente el diagnóstico y tratar de forma conveniente a los pacientes. Se debe considerar la posibilidad de continuar con la medicación con brentuximab vedotina durante la evaluación y hasta que haya mejoría sintomática.

Infecciones graves y oportunistas

Se han notificado infecciones graves como neumonía, bacteriemia estafilocócica, sepsis/shock séptico (incluyendo desenlaces mortales) y herpes zoster, (reactivación del) citomegalovirus (CMV) e infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral, en pacientes tratados con brentuximab vedotina. Debe vigilarse atentamente a los pacientes durante el tratamiento en busca de posibles infecciones graves y oportunistas.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) inmediatas y retardadas, así como reacciones anafilácticas.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante y después de la perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediata y permanentemente la administración de brentuximab vedotina y se debe administrar tratamiento médico apropiado.

Si se produce una RRP, se debe interrumpir la perfusión e instaurarse tratamiento médico apropiado. La perfusión puede reiniciarse a una velocidad menor tras la resolución de los síntomas. Los pacientes que hayan sufrido una RRP previa se deben premedicar antes de las perfusiones siguientes. La premedicación puede incluir paracetamol, un antihistamínico y un corticosteroide.

Las RRP son más frecuentes y más graves en los pacientes con anticuerpos frente a brentuximab vedotina (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con brentuximab vedotina. Los pacientes con tumor en proliferación rápida y carga tumoral elevada corren riesgo de sufrir síndrome de lisis tumoral. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes y tratarlos de acuerdo con la mejor práctica médica. El tratamiento del SLT debería incluir hidratación intensiva, vigilancia de la función renal, corrección de las anomalías electrolíticas, tratamiento antihiperuricémico y cuidados de soporte.

Neuropatía periférica

El tratamiento con brentuximab vedotina puede causar una neuropatía periférica, tanto sensorial como motora. La neuropatía periférica inducida por brentuximab vedotina es un efecto característico de la exposición acumulada a este medicamento y es reversible en la mayoría de los casos.

En los ensayos clínicos pivotales de fase II (SG035-003 y SG035-004), la incidencia de neuropatía periférica preexistente fue del 24%. Un 56% de los pacientes fueron tratados de neuropatía emergente. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes (83%) mostraron mejoría o resolución de sus síntomas de neuropatía periférica. Entre los pacientes que presentaron neuropatía

periférica, el 17% abandonaron el tratamiento con brentuximab vedotina, un 13% redujo la dosis y en un 21% las dosis se retrasaron.

La incidencia de neuropatía periférica preexistente en pacientes con LH en recaída o refractario o con LACG sistémico retratados con brentuximab vedotina fue del 48%. Un 69% de los pacientes fueron tratados de neuropatía emergente. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes retratados con neuropatía periférica relacionada con el tratamiento (80%) habían mejorado o habían dejado de presentar síntomas de neuropatía emergente. La neuropatía periférica emergente determinó la interrupción del tratamiento en un 21% y modificación de dosis en un 34% de los pacientes retratados.

En los ensayos clínicos de fase 3, en el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes incluidos en el brazo brentuximab vedotina (85%) mostraron mejoría o resolución de sus síntomas de neuropatía periférica. Entre los pacientes que notificaron neuropatía periférica, el 23% interrumpieron el tratamiento con brentuximab vedotina, un 29% redujo la dosis y en un 22% las dosis se retrasaron.

Se debe vigilar a los pacientes en busca de síntomas de neuropatía como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de quemazón, dolor neuropático o debilidad. En los pacientes que sufran neuropatía periférica nueva o agravada pueden precisarse un aplazamiento y una reducción de la dosis de brentuximab vedotina o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.2).

Toxicidad hematológica

Con brentuximab vedotina pueden aparecer anemia de grado 3 ó 4, trombocitopenia y neutropenia de grado 3 ó 4 prolongada (≥1 semana). Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis. Si aparece neutropenia de grado 3 ó 4, véase la sección 4.2.

Neutropenia febril

Se ha notificado neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológicamente comprobada con un recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/l,

fiebre ≥38,5°C; véase CTCAE v3) con el tratamiento de brentuximab vedotina. Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis de este tratamiento. Si aparece neutropenia febril, se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de fiebre y tratarlos según la práctica médica óptima.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

Se ha notificado la aparición del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con brentuximab vedotina. Se han notificado casos mortales. Si se producen SSJ o NET, se debe interrumpir el tratamiento con brentuximab vedotina y administrarse el tratamiento médico apropiado.

Complicaciones gastrointestinales

En pacientes tratados con brentuximab vedotina se han notificado complicaciones gastrointestinales (GI), entre las que se incluyen obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosiones, úlceras, perforaciones y hemorragias, algunas con desenlace mortal. En el caso de que se presenten nuevos síntomas, o empeoramiento de los síntomas de GI, se debe realizar una evaluación para un diagnóstico rápido y tratarse convenientemente.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad en forma de elevación en los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) con brentuximab vedotina. También se han producido casos graves de hepatotoxicidad con desenlace mortal. La presencia previa de la enfermedad hepática, las comorbilidades y las medicaciones concomitantes también pueden aumentar el riesgo. Se deben

realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y mantener una vigilancia de forma rutinaria en los pacientes tratados con brentuximab vedotina. Los pacientes que experimenten hepatotoxicidad pueden requerir un retraso o cambio en la dosis, o la interrupción del tratamiento con brentuximab vedotina.

Hiperglucemia

Se ha notificado hiperglucemia durante los ensayos clínicos en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) elevado, con o sin antecedentes de diabetes mellitus. No obstante, se debe vigilar estrechamente la glucosa sérica de cualquier paciente que sufra un episodio de hiperglucemia. Debe administrarse tratamiento antidiabético según proceda.

Insuficiencia renal y hepática

La experiencia en pacientes con insuficiencia renal y hepática es limitada. Los datos disponibles indican que la insuficiencia renal grave, la insuficiencia hepática y las concentraciones séricas bajas de albúmina podrían afectar al aclaramiento de la MMAE (ver sección 5.2).

Contenido de sodio de los excipientes

Este medicamento contiene un máximo de 2,1 mmol (o 47 mg) de sodio por dosis, lo que debe tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con medicamentos metabolizados por la vía de la CYP3A4 (inhibidores o inductores de la CYP3A4)

La administración concomitante de brentuximab vedotina con el ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 y de la P-gp, aumentó la exposición al fármaco antimicrotúbulos MMAE en alrededor del 73% y no alteró la exposición plasmática a brentuximab vedotina. En consecuencia, la administración concomitante de brentuximab vedotina con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la P-gp puede aumentar la incidencia de neutropenia. Si aparece neutropenia, consúltese la tabla 1: Recomendaciones de administración en caso de neutropenia (ver sección 4.2).

La administración concomitante de brentuximab vedotina con la rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, no alteró la exposición plasmática a brentuximab vedotina. A pesar de que los datos escasos sobre PK, la administración concomitante de rifampicina parece reducir las concentraciones en plasma de metabolitos de MMAE que podían analizarse.

La administración concomitante de midazolam, un sustrato de la CYP3A4, con brentuximab vedotina no alteró el metabolismo del midazolam; en consecuencia, no se espera que brentuximab vedotina altere la exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas CYP3A4.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con brentuximab vedotina y hasta 6 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos sobre el uso de brentuximab vedotina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Brentuximab vedotina no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere al potencial riesgo para el feto. Si es necesario tratar a una mujer embarazada, debe advertírsele claramente del potencial riesgo para el feto.

Ver en el apartado siguiente sobre fertilidad los consejos para las mujeres cuyas parejas masculinas estén siendo tratadas con brentuximab vedotina.

Lactancia

No se dispone de datos sobre si brentuximab vedotina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Debe decidirse si se interrumpe la lactancia, o se interrumpe este tratamiento, o se prescinde de él, teniendo en cuenta el posible riesgo de la lactancia para el niño y el efecto beneficioso del tratamiento para la madre.

Fertilidad

En estudios no clínicos, el tratamiento con brentuximab vedotina ha originado toxicidad testicular, y puede alterar la fertilidad masculina. Se ha demostrado que la MMAE tiene propiedades aneugénicas (ver sección 5.3). Por consiguiente, se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que hagan congelar y conservar muestras de su semen antes del tratamiento. Se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de la última dosis.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de brentuximab vedotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de ADCETRIS está basado en los datos de los ensayos clínicos disponibles, en el programa de suministro de medicamentos en situaciones especiales (NPP) y en la experiencia poscomercialización hasta la fecha. Las frecuencias de las reacciones adversas que se describen a continuación y en la Tabla 3 se han determinado en base a los datos generados en estudios clínicos.

En dos ensayos clínicos de fase 2 realizados en pacientes con LH en recaída o refractario o LACG ADCETRIS se administró en monoterapia en 160 pacientes. La mediana del número de ciclos fue de 9 en pacientes con LH en recaída o refractario y de 7 en pacientes con LACG en recaída o refractario. ADCETRIS también se administró en monoterapia en 167 pacientes de los 329 pacientes con LH con mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre, incluidos en un ensayo clínico aleatorio controlado por placebo de fase 3. La mediana del número de ciclos recibidos en ambos brazos fue de 15.

Las infecciones graves y oportunistas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con este medicamento (ver sección 4.4). En la población de los estudios de fase 2 y fase 3, las infecciones oportunistas notificadas con más frecuencia fueron herpes zoster y herpes simple.

Las reacciones adversas graves al medicamento en la población de los estudios pivotales de fase 2 y fase 3 fueron: neumonía, síndrome de distress respiratorio agudo, cefalea, neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, náuseas, pirexia, neuropatía motora periférica,

neuropatía sensorial periférica, hiperglucemia, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral y síndrome de Stevens-Johnson.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (>20%) en la población de los estudios pivotales de fase 2 y fase 3 fueron: neuropatía sensorial periférica, cansancio, náuseas, diarrea, infección respiratoria del tracto superior, neutropenia ytos. Además, también se observaron reacciones adversas en >20 % en forma de vómitos y pirexia en los ensayos clínicos de fase 2, y de neuropatía motora periférica en los ensayos clínicos de fase 3.

Las reacciones adversas originaron la interrupción del tratamiento en el 23% y el 32% de los pacientes que recibían brentuximab vedotina en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Las reacciones adversas graves que originaron la interrupción del tratamiento en dos o más pacientes , tanto en el ensayo clínico de fase 2 como en el de fase 3, fueron neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica , polineuropatía desmielinizante y enfermedad de Hodgkin recurrente, vómitos y síndrome de distress respiratorio agudo. La parestesia también originó la interrupción del tratamiento en dos o más pacientes, tanto en el ensayo clínico de fase 2 como en el de fase 3.

Los datos de seguridad de los pacientes con LH en recaída o refractario que no habían recibido un trasplante autólogo de células madre y que habían sido tratados con la dosis recomendada de

1,8 mg/kg cada tres semanas en un estudio de fase 4 de un único brazo (n=60), el ensayo fase I de escalado de dosis, en los estudios clínicos farmacológicos (n=15 pacientes), y en el NPP

(n=26 pacientes) (ver sección 5.1) resultaron consistentes con el perfil de seguridad de los estudios pivotales.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de ADCETRIS se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y término preferido del MedDRA (ver tabla 3). Dentro de cada sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se enumeran en las categorías de frecuencia siguientes: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3: Reacciones adversas a ADCETRIS

Sistema de Clasificación de

Reacciones adversas

Órganos

 

Infecciones e infestaciones

 

Muy frecuentes:

Infeccióna, infección respiratoria del tracto

 

 

superior

Frecuentes:

Sepsis/shock séptico, herpes zoster,

 

 

neumonía, herpes simple

Poco frecuentes:

Candidiasis oral, neumonía por Pneumocystis

 

 

jiroveci, bacteriemia estafilocócica, infección

 

 

por citomegalovirus o su reactivación

Frecuencia no conocida

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia

Frecuentes:

Anemia, trombocitopenia

Frecuencia no conocida

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

 

Frecuencia no conocida

 

Reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes:

Hiperglucemia

Poco frecuentes:

Síndrome de lisis tumoral

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Neuropatía sensorial periférica, neuropatía

 

 

motora periférica

Frecuentes:

Mareos, polineuropatía desmielinizante

Trastornos respiratorios, torácicos

y mediastínicos

Muy frecuentes:

Tos, disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor

 

 

abdominal

Poco frecuentes

Pancreatitis aguda

Trastornos hepatobiliares

 

Frecuentes:

 

Aumento de alanina aminotransferasa/aspartato

 

 

aminotransferasa (ALT/AST)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:

Alopecia, prurito

Frecuentes:

Exantema

Raros:

Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis

 

 

epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Muy frecuentes:

Mialgia, artralgia

Frecuentes:

Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones

en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Cansancio, escalofríos, pirexia, reacciones

 

 

relacionadas con la perfusiónb

Exploraciones complementarias:

 

Muy frecuentes

Disminución de peso

a.Los términos preferidos que se notificaron en el apartado Infecciones e Infestaciones son sepsis/shock séptico, infección respiratoria superior, herpes zoster y neumonía.

b.Los términos preferidos asociados con las RRP fueroncefalea, exantema, dolor de espalda, vómitos, escalofríos , náuseas, disnea, prurito y tos .

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

La neutropenia causó el aplazamiento de la administración en el 14% y el 22% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente.

Con este tratamiento puede aparecer neutropenia grave y prolongada (≥1 semana), que puede aumentar el riesgo de que los pacientes contraigan infecciones graves. En la población del ensayo clínico de fase 2, la mediana de duración de la neutropenia de grado 3 ó 4 fue limitada (1 semana); el 2% de los pacientes tuvieron neutropenia de grado 4 de ≥7 días de duración. Menos de la mitad de los pacientes de la población de los estudios pivotales de fase 2 con neutropenia de grado 3 ó 4 sufrieron temporalmente infecciones asociadas, de las cuales la mayoría fueron de grado 1 ó 2.

En la población del ensayo clínico de fase 3, se notificaron neutropenia de grado 3 en el 22% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina y neutropenia de grado 4 en el 7% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina. Ninguno de los pacientes requirió de una reducción de la dosis ni de interrupción del tratamiento por la neutropenia.

En la población del ensayo clínico de fase 3, se notificaron infecciones graves en el 9% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina. No se notificaron casos de bacteriemia, sepsis o shock séptico en el brazo con brentuximab vedotina.

La neuropatía sensorial periférica causó el aplazamiento de la administración en el 13% y el 16% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Además, la neuropatía motoraperiférica y la infección del tracto respiratorio superior causaron aplazamientos en la administración de la dosis en el 6% de los pacientes en el ensayo de fase 3.

La neuropatía sensorial periférica causó el aplazamiento de la administración de la dosis en el 9% y el 22% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Además, la neuropatía motora periférica también causó reducciones de dosis en el 6% de los pacientes en el ensayo clínico de fase 3. El noventa por ciento (90%) y el sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes en el ensayo clínico de fase 2 y de fase 3 respectivamente mantuvieron la dosis recomendada de 1,8 mg/kg durante el tratamiento.

En los pacientes que sufrieron neuropatía periférica en el ensayo clínico de fase 2, la mediana de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de alrededor de

48,9 semanas. En el momento de la última evaluación, el 83% de los 89 pacientes que sufrieron neuropatía periférica mostraban resolución o mejoría de sus síntomas de neuropatía periférica. La media del tiempo desde el comienzo hasta la resolución o la mejoría de todos los episodios fue de 16 semanas (desde 0,3 a 106,6 semanas).

Entre los pacientes que experimentaron neuropatía periférica en el ensayo clínico de fase 3, la mediana de seguimiento desde el final de tratamiento hasta la última evaluación fue de alrededor de

98 semanas. En el momento de la última evaluación, el 85% de los pacientes con neuropatía periférica en el brazo con brentuximab vedotina ya no presentaban síntomas de neuropatía periférica o los síntomas habían mejorado. En términos generales, la mediana de tiempo hasta la resolución o mejora de los casos de neuropatía periférica en el brazo con brentuximab vedotina fue de 23,4 semanas (intervalo de 0,1 semanas a 138,3 semanas).

Se notificaron RRP en el 11% y el 15% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y de fase 3 respectivamente. Tanto en el ensayo de fase 2 como en el de fase 3, las reacciones adversas más comúnmente asociadas a las RRP fueron de leves a moderadas (grado 2 y grado 2), e incluyeron cefalea, erupción, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito y tos.

Se ha notificado la aparición de reacciones anafilácticas (ver sección 4.4). Los síntomas de una reacción anafiláctica pueden ser, entre otros, urticaria, angioedema, hipotensión y broncospasmo.

Se ha notificado la aparición de neutropenia febril (ver sección 4,2). Un paciente reclutado para un ensayo fase 1 de escalado de dosis sufrió neutropenia febril de grado 5 después de recibir una sola dosis de 3,6 mg/kg de brentuximab vedotina.

Inmunogenicidad

En dos estudios pivotales de fase 2, se hicieron análisis de anticuerpos contra brentuximab vedotina cada 3 semanas en pacientes con LH o LACGs en recaída o refractario empleando un inmunoensayo electroquimioluminiscente sensible. También se realizaron análisis a los pacientes con LH en mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre en el estudio clínico de fase 3. Alrededor del 7% de los pacientes del estudio de fase 2 y el 6% de los pacientes en el brazo con brentuximab vedotina del estudio de fase 3 desarrollaron positividad persistente a anticuerpos anti tratamiento (AAT)Dos pacientes en los estudios de fase 2 y dos pacientes en el estudio de fase 3 sufrieron reacciones adversas congruentes con RRP que determinaron la interrupción del tratamiento.

La presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no estuvo acompañada de una reducción clínicamente significativa de las concentraciones séricas de brentuximab vedotina, y no originó un descenso de la eficacia de brentuximab vedotina. Aunque la presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no predice necesariamente la aparición de una RRP, se observó una mayor incidencia de RRP en los pacientes con AAT persistentemente positivos que en los que presentaban AAT positivos de forma temporal y en los que nunca los tuvieron .

Retratamiento

El retratamiento con Adcetris se administró a 21 pacientes con LH en recaída o refractario y en

8 pacientes con LACG sistémico en recaída. La mediana del número de ciclos fue de 7 (rango de 2 a 37 ciclos) (ver sección 5.1). Los tipos y grados de reacciones adversas notificados en pacientes retratados con Adcetris fueron consistentes con los observados en la combinación de los ensayos pivotales de fase II, con la excepción de la neuropatía periférica motora, cuya incidencia fue mayor (28% vs. 9% en los ensayos pivotales de fase II) y fue principalmente de grados 1 ó 2. Los pacientes también presentaron una incidencia mayor de artralgia, anemia de grado 3 y dolor de espalda en comparación con los pacientes observados en la combinación de los ensayos pivotales de fase II.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Se desconoce un antídoto para la sobredosis de brentuximab vedotina. En caso de sobredosis, debe vigilarse estrechamente al paciente en busca de reacciones adversas, especialmente neutropenia, y debe administrarse tratamiento de soporte (ver sección 4.4).

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos; otros fármacos antineoplásicos; anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC12.

Mecanismo de acción

Brentuximab vedotina es un anticuerpo conjugado (ACC) que libera un fármaco antineoplásico que origina selectivamente la muerte celular apoptótica de las células tumorales que expresan CD30. Los datos preclínicos indican que la actividad biológica de brentuximab vedotina es resultado de un proceso de varias etapas. La unión del ACC a CD30 sobre la superficie celular inicia la incorporación del complejo ACC-CD30, que se desplaza luego al compartimento lisosomal. Dentro de la célula, se libera una sola especie activa definida, la MMAE, mediante escisión proteolítica. La unión de la MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos del interior de la célula, induce a la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica de la célula tumoral que expresa CD-30.

El LH clásico y el LACG sistémico expresan CD30 como un antígeno de superficie de sus células malignas. Esta expresión es independiente del estadío de la enfermedad, de la línea de tratamiento o de la situación en relación al trasplante. Esos aspectos hacen que CD30 sea una diana para la intervención terapéutica. Debido al mecanismo de acción dirigido al CD30, brentuximab vedotina es capaz de superar la quimiorresistencia dado que CD30 se expresa de manera consistente en pacientes que son refractarios a poliquimioterapia, independientemente del estado previo en relación al trasplante. El mecanismo de acción dirigido al CD30 de brentuximab vedotina, la expresión persistente de CD30 en el LH clásico y en el LACG sistémico y el espectro terapéutico y la evidencia clínica en dos patologías tumorales CD30-positivas, tras múltiples líneas de tratamiento, proporcionan una base biológica para su uso en pacientes con LH clásico en recaída y refractario y en LACG sistémico con o sin previo trasplante autólogo de células madre.

No se han descartado contribuciones de otras funciones asociadas con anticuerpos al mecanismo de acción.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

Cuarenta y seis (46) de los 52 pacientes con procesos hematológicos malignos que expresaban CD30 que recibieron 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas como parte de un estudio de fase 1 de seguridad cardíaca multicéntrico abierto de un solo brazo fueron evaluables. El objetivo principal fue evaluar el efecto de brentuximab vedotina sobre la repolarización ventricular cardíaca, y el análisis principal predefinido fue el del cambio del QTc desde el momento basal hasta varios puntos temporales del ciclo 1.

El intervalo de confianza (IC) del 90% superior alrededor del efecto medio en el QTc fue <10 ms en cada uno de los puntos temporales post-basales de los ciclos 1 y 3. Estos datos indican la ausencia de prolongación del QT de importancia clínica debida a la administración de brentuximab vedotina en dosis de 1,8 mg/kg cada 3 semanas en pacientes con procesos malignos que expresan CD30.

Eficacia clínica

Linfoma de Hodgkin

Estudio SG035-0003

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de brentuximab vedotina como fármaco único en un estudio pivotal multicéntrico abierto de un solo brazo en 102 pacientes con LH en recaída o refractario. Véase un resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en la tabla 4 siguiente.

Tabla 4: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio de fase 2 en LH en recaída o refractario

Características de los pacientes

 

N = 102

Mediana de edad, años (intervalo)

 

31 años (15-77)

Sexo

 

48V (47%)/54M (53%)

Estado funcional del ECOG

 

 

 

(41%)

(59%)

Trasplante autólogo de células madre previo

(100%)

Regímenes de quimioterapia previos

3,5 (1-13)

Tiempo desde el trasplante autólogo de células madre hasta la

 

6,7 meses (0-131)

primera recidiva post-trasplante

 

 

 

Enfermedad que expresa CD30 confirmada histológicamente

(100%)

Características de la enfermedad

 

 

 

Refractaria al tratamiento de primera líneaa

 

(71%)

Refractaria al tratamiento más reciente

(42%)

Síntomas B basales

(33%)

Estadío III en el diagnóstico inicial

(26%)

Estadío IV en el diagnóstico inicial

(20%)

a.Se define como LH refractario al que no experimenta remisión completa o progresa en los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento de primera línea.

Dieciocho (18) pacientes (18%) recibieron 16 ciclos de brentuximab vedotina, y la mediana del número de ciclos recibidos fue de 9 (entre 1 y 16).

La respuesta al tratamiento con brentuximab vedotina fue valorada por un Centro de Revisión Independiente (CRI) empleando los Criterios de Respuesta Revisados para el Linfoma Maligno (Cheson, 2007). La respuesta al tratamiento se valoró mediante TC helicoidal de tórax, cuello, abdomen y pelvis, AGPET y datos clínicos. Se hicieron valoraciones de la respuesta en los ciclos 2, 4, 7, 10, 13 y 16 con PET en los ciclos 4 y 7.

La tasa de respuesta objetiva (TRO) por valoración del CRI fue del 75% (76 de 102 pacientes del conjunto por intención de tratar [IT]), y se logró la reducción del tumor en el 94% de los pacientes. La tasa de remisión completa (RC) fue del 33% (34 de 102 pacientes del conjunto por IT). La mediana de supervivencia global (SG) es de 40,5 meses (la mediana del tiempo de observación (tiempo hasta la muerte o el último contacto) desde la primera dosis fue de 35,1 meses (intervalo de 1,8 a

72,9+ meses). La tasa de supervivencia global estimada a los 5 años fue del 41% (IC del 95% [31%, 51%]). Las valoraciones de los investigadores fueron en general congruentes con la revisión independiente de las exploraciones de imagen. De los pacientes tratados, 8 de los que respondían pasaron a recibir un TCM alogénico. Para más resultados de eficacia, véase la tabla 5.

Tabla 5: Resultados de eficacia en pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario tratados con 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas

Mejor respuesta clínica (N = 102)

 

CRI N (%)

 

IC del 95%

Tasa de respuesta objetiva (RC + RP)

 

76 (75)

 

64,9, 82,6

Remisión completa (RC)

34 (33)

24,3, 43,4

Remisión parcial (RP)

42 (41)

 

NP

Tasa de control de la enfermedad (RC +

98 (96)

90,3, 98,9

RP + EE)

 

 

 

 

Duración de la respuesta

 

Mediana según el CRI

 

IC del 95%

Tasa de respuesta objetiva (RC + RP)a

Remisión completa (RC)

6,7 meses

27,9 meses

3,6, 14,8 10,8, NCb

Supervivencia global

 

 

IC del 95%

Mediana

 

40,5 meses

 

28,7, 61,9

Tasa de SG estimada a los 5 años

41%

31%, 51%

a.La duración de la respuesta osciló entre 1,2+ meses y 43+ meses, y la mediana de seguimiento desde la primera dosis de los pacientes que lograron respuesta objetiva (RO) según el CRI fue de 9,0 meses.

b.No calculable.

Un análisis exploratorio intrapaciente mostró que aproximadamente el 64% de los pacientes con LH tratados con brentuximab vedotina dentro del ensayo clínicoSG035-0003, experimentaban una mejoría en el beneficio clínico medido por una supervivencia libre de progresión (SLP) más prolongada en comparación con su línea de tratamiento previo más reciente.

De los 35 pacientes (33%) que tenían síntomas B basales, 27 pacientes (77%) experimentaron resolución de todos los síntomas B a una mediana de tiempo de 0,7 meses desde la instauración de brentuximab vedotina.

Datos en pacientes LH que no son candidatos a trasplante de células madre (TCM)

Estudio C25007

Se realizó un estudio de fase 4 de un único brazo en pacientes con LH refractario o en recaída (n=60) que recibieron al menos un tratamiento quimioterapéutico previo y en el momento de inicio del tratamiento con brentuximab vedotin no se consideraron candidatos al TCM o a poliquimioterapia . La mediana de ciclos fue 7 (en un rango de entre 1 y 16 ciclos). Los pacientes fueron tratados con

1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas. Por CRI, la tasa de respuesta global (TRG) en la población por intención de tratar (IDT) fue del 50% (95% IC, 37; 63%). Se notificó una mejor respuesta global de RC en 7 pacientes (12%); se notificó RP en 23 pacientes (38%). De estos

30 pacientes, el tiempo medio de respuesta, definido como el tiempo transcurrido entre la primera dosis hasta la siguiente RP o RC, fue de 6 semanas (en un rango de entre 5 y 39 semanas). La mediana de tiempo hasta la mejor respuesta global, definido como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la mejor respuesta clínica de la RP o la RC, fue de 11 semanas (en un rango de entre 5 y 60 semanas). 28 pacientes (47%) continuaron recibiendo TCM después de una mediana de 7 ciclos (en un rango de entre 4 y16 ciclos) de tratamiento con brentuximab vedotina. Los 32 pacientes (53%) que no recibieron el TCM también recibieron brentuximab vedotina durante una mediana de 7 ciclos (en un rango de entre 1 y 16 ciclos).

De los 60 pacientes del estudio, 49 pacientes (82%) recibieron >1 tratamiento previo relacionado con el cáncer y 11 pacientes (18%) recibieron 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer. Por CRI, la tasa de respuesta global (TRG) fue del 51% (95% IC [36%, 66%]) para los pacientes que habían recibido >1 tratamiento previo relacionado con el cáncer y del 45% (95% CI [17%, 77%]) para los pacientes que habían recibido 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer. Para los pacientes que recibieron >1 tratamiento previo relacionado con el cáncer se notificó una mejor respuesta global de RC en 6 pacientes (12%) y se notificó una RP en 19 pacientes (39%). Para los pacientes que recibieron 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer, se notificó una RC en 1 paciente (9%) y una PR en

4 pacientes (36%). De los 49 pacientes que recibieron >1 línea de tratamiento previo, 22 pacientes (45%) recibieron el TCM subsiguiente y de los 11 pacientes que recibieron 1 tratamiento previo, 6 pacientes (55%) recibieron el TCM subsiguiente.

Se recogieron también datos de pacientes (n=15) incluidos en el ensayo fase I de escalado de dosis y de los estudios farmacológicos, así como de pacientes (n=26) del programa de suministro de medicamentos en situaciones especiales con LH en recaída o refractario que no habían recibido trasplante autólogo de células madre, y que fueron tratados con 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas.

Las características basales de los pacientes mostraron fracaso de múltiples regímenes quimioterápicos previos (mediana de 3 con un intervalo entre 1 y 7) antes de la primera administración de brentuximab vedotina. El cincuenta y nueve por ciento (59%) de los pacientes tenían estadío avanzado de su enfermedad (estadíos III y IV) en el diagnóstico inicial.

Los resultados de estos estudios fase I y de la experiencia del NPP mostraron que, en pacientes con LH en recaída o refractario sin trasplante autólogo de células madre previo, se pueden alcanzar respuestas clínicas significativas evidenciadas por el análisis del investigador, una tasa de respuesta objetiva del 54% y una tasa de respuestas completas del 22% después de una mediana de cinco ciclos de brentuximab vedotina.

Estudio SGN35-005

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de brentuximab vedotina en un estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y de dos brazos realizado en 329 pacientes con LH con riesgo de recaída o progresión después del trasplante autólogo de células madre. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad cerebral/meníngea conocida, con inclusión de MLP. Ver tabla 6 para conocer las características de esos pacientes. De los 329 pacientes, 165 pacientes se asignaron de forma aleatoria al brazo de tratamiento y 164 pacientes se asignaron al azar al brazo de placebo. En el estudio, los pacientes debían recibir la primera dosis tras recuperación del trasplante autólogo de células madre (entre 30 y 45 días después del trasplante autólogo de células madre). Los pacientes fueron tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS o con el placebo correspondiente por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas hasta un total de 16 ciclos.

Los pacientes elegibles debían presentar al menos uno de los factores de riesgo siguientes:

LH refractario al tratamiento de primera línea

LH en recaída o progresión producido <12 meses después del final del tratamiento de primera línea

Compromiso extraganglionar en el momento previo a la recaída después del trasplante autólogo de células madre, con inclusión de extensión extraganglionar de masas ganglionares adyacentes a órganos vitales.

Tabla 6: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el ensayo de fase 3 tras trasplante autólogo de células madre.

 

 

Características de los pacientes

 

Brentuximab

 

Placebo

 

 

 

 

vedotina

 

N = 164

 

 

 

 

N = 165

 

 

 

 

 

Mediana de edad, años (intervalo)

 

33 años (18-71)

 

32 años (18-76)

 

 

Sexo

 

76V (46%)/89F (54%)

 

97V (59%)/67F (41%)

 

 

Estado funcional de ECOG

 

 

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

 

 

(47%)

(41%)

 

 

(1%)

 

 

 

 

Características de la enfermedad

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana de número de regímenes de

 

(2-8)

 

(2-7)

 

 

quimioterapia previa (intervalo)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana de tiempo desde diagnóstico de

 

18.7 meses (6.1-204.0)

 

18.8 meses (7.4-180.8)

 

 

LH hasta primera dosis (intervalo)

 

 

 

 

 

 

 

 

Estadío de la enfermedad al inicio del

 

 

 

 

 

 

 

 

diagnóstico de HL

 

 

 

 

 

 

 

 

Estadío I

(1%)

(3%)

 

 

Estadío II

(44%)

(37%)

 

 

Estadío III

(29%)

(27%)

 

 

Estadío IV

(26%)

(31%)

 

 

Desconocido

 

 

(1%)

 

 

PET-CT Estadío previo a trasplante

 

 

 

 

 

 

 

 

autólogo de células madre

 

 

 

 

 

 

 

 

FDG-POSITIVO

(39%)

(31%)

 

 

FDG-NEGATIVO

(34%)

(35%)

 

 

NO REALIZADO

(27%)

(34%)

 

 

Compromiso extraganglionar en el

(33%)

(32%)

 

 

momento previo a la recaída después de

 

 

 

 

 

 

 

 

trasplante autólogo de células madre

 

 

 

 

 

 

 

 

Síntomas Ba

(28%)

(24%)

 

 

Mejor respuesta a tratamiento de rescate

 

 

 

 

 

 

 

 

antes de trasplante autólogo de células

 

 

 

 

 

 

 

 

madre b

 

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta completa

(37%)

(38%)

 

 

Respuesta parcial

(35%)

(34%)

 

 

Respuesta estable

(28%)

(28%)

 

 

Estado LH tras el final del tratamiento

 

 

 

 

 

 

 

 

estándar de quimioterapia de primera línea b

 

 

 

 

 

 

 

 

Refractario

(60%)

(59%)

 

 

Refractario <12 meses

(32%)

(33%)

 

 

Recaída >=12 meses

13 (8%)

13 (8%)

a.

En enfermedad refractaria o hasta progresión o recaída después de tratamiento de primera línea.

b.

Factores de estratificación en asignación aleatoria.

 

 

 

 

Los resultados de la eficacia se muestran en la Tabla 7. La variable principal de evaluación de SLP se cumplió y mostró una diferencia en la mediana de SLP de 18,8 meses a favor del brazo de tratamiento.

Tabla 7: Resultados de la eficacia en pacientes LH con mayor riesgo de recaída o progresión después de trasplante autólogo de células madre tratados con 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas

 

Brentuximab vedotina

Placebo

Estratificación de

 

 

 

 

N = 165

N = 164

cociente de riesgo

 

 

 

 

 

 

 

Mediana por CRI

 

 

 

 

 

 

 

 

0.57

 

42,9 meses

24,1 meses

(IC del 95% [0,40,

Supervivencia

0,81])

 

 

libre de

(IC del 95% [30,4, 42.9])

(IC del 95% [11,5, -])

Test log-rank

progresióna

 

 

 

 

estratificado

 

 

 

 

 

 

P=0,001

 

 

 

 

 

Mediana por investigador

 

 

 

 

 

 

No alcanzada

15,8 meses

0,5

 

 

 

(IC del 95% [26,4, -])

(IC del 95% [8,5, -])

(IC del 95% [0,36,

 

0,70])b

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de muertes (%)

 

 

 

 

 

Supervivencia

 

 

1.15

general

28 (17)

25 (15)

(IC del 95% [0,67,

 

 

 

 

 

 

 

1,97]

a.En el momento del primer análisis, la mediana de tiempo de seguimiento en ambos brazos era de 30 meses [intervalo 0 a 50].

b.No se realizó el test de log-rank estratificado de SLP por investigador.

Se realizaron análisis de SLP de subgrupo previamente especificado por mejor respuesta de paciente hasta terapia de rescate antes de trasplante autólogo de células madre, estado de LH después del tratamiento de primera línea, edad, sexo, peso basal, escala ECOG, número de tratamientos antes de trasplante autólogo con células madre, región geográfica, estado PET antes de trasplante autólogo con células madre, estado de síntoma B después del fracaso del tratamiento de primera línea y estado de enfermedad extraganglionar antes de trasplante autólogo de células madre. Los análisis mostraron una tendencia sólida en beneficio de los pacientes a los que se había administrado brentuximab vedotina en comparación con pacientes a los que se había administrado placebo, con excepción de pacientes

> 65 años de edad (n=8).

No se observaron diferencias en la calidad de vida entre los brazos de tratamiento y placebo. Los análisis del uso racional de medicamentos mostraron que las hospitalizaciones y las visitas ambulatorias, así como los días laborables/otras actividades perdidos por los pacientes y cuidadores fueron menores con brentuximab vedotina en comparación con placebo en pacientes con LH con mayor riesgo de recaída.

Un análisis actualizado realizado tres años después del seguimiento mostró una mejora de la SLP sostenible por CRI (HR = 0,58 [IC del 95% (0,41, 0,81)]).

Análisis post hoc del factor de riesgo

Se realizaron análisis post hoc para evaluar el impacto del mayor riesgo (número de factores de riesgo) sobre el beneficio clínico (Tabla 8). Los factores de riesgo representativos para estos análisis fueron:

LH producido <12 meses o LH refractario al tratamiento de primera línea

Mejor respuesta RP o SD al tratamiento de rescate reciente determinada por TC y/o PET

Enfermedad extraganglionar en el momento de la recaída previa al trasplante autólogo de células madre

Síntomas B en el momento de la recaída previa al trasplante autólogo con células madre

Dos o más tratamientos de rescate previos

Los resultados de estos análisis post hoc sugieren un mayor beneficio clínico para pacientes con dos o más factores de riesgo, pero ninguna diferencia sobre ninguno de los factores de riesgo individuales. No se ha observado beneficio en términos de SLP o SG en pacientes con un factor de riesgo de recaída o progresión.

Tabla 8: Resumen de SLP por CRI y SG por número de factores de riesgo en el ensayo clínico de fase 3 de LH tras trasplante autólogo de células madre

Supervivencia libre de progresión por CRI

 

 

 

Número de factores de

Número de factores de

Número de factores de

 

 

 

riesgo = 1

riesgo ≥ 2

riesgo ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

 

 

vedotina

 

N = 28

vedotina

 

N = 136

vedotina

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de

 

9 (43)

 

 

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

49 (58)

pacientes con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresión de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

la enfermedad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

o muertea (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cociente de

 

1,65

 

 

0,49

 

 

0,43

 

riesgo

 

(IC del 95% [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

estratificado

 

(IC del 95% [0,34, 0,71])

(IC del 95% [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supervivencia general

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de factores de

Número de factores de

Número de factores de

 

 

 

riesgo = 1

riesgo ≥ 2

 

riesgo ≥ 3

 

 

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

 

 

vedotina

 

 

N = 28

vedotina

 

N = 136

vedotina

N = 84

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de

5 (24)

 

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

16 (19)

muertesc (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cociente de

7,94

 

 

 

0,94

 

 

0,92

 

riesgo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

estratificado

 

(IC del 95% [0,93,

(IC del 95% [0,53, 1,67])

(IC del 95% [0,45, 1,88])

 

 

 

68,06])b

 

 

 

 

 

 

 

a.Muerte sin progresión previa o más de una visita de evaluación perdida

b.Indica resultados del análisis no estratificado.

c.Los casos son muertes debido a cualquier otra causa.

En el momento del análisis de actualización (3 años de seguimiento) de pacientes con dos o más factores de riesgo, la hazard ratio de la SLP por CRI fue de 0,49 (IC del 95% [0,34, 0,71]) y la hazard ratio de SLP por investigador fue de 0,41 (IC del 95% [0,29, 0,58]) (ver Figuras 1 y 2).

Figura 1: Estimación Kaplan-Meier de la SLP por CRI en pacientes con 2 factores de riesgo

Figura 2: Estimación Kaplan-Meier de la SLP por investigador en pacientes con 2 factores de riesgo

Estudio SGN35-006 (Ensayo del retratamiento)

La eficacia del retratamiento en pacientes que con anterioridad habían respondido (RC o RP) al tratamiento con brentuximab vedotina se evaluó en un ensayo multicéntrico abierto de fase II. Se administró una dosis de inicio de 1,8 mg/kg de Adcetris a 20 pacientes con LH en recaída o refractario y una dosis de inicio de 1,2 mg/kg de Adcetris a un paciente de forma intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La mediana del número de ciclos fue de 7 (rango de 2 a 37 ciclos). De los

20 pacientes evaluables con LH, 6 pacientes (30%) lograron una RC y 6 pacientes (30%) alcanzaron una RP con el retratamiento con brentuximab vedotina, en una TRO del 60%. La mediana de duración

de la respuesta fue de 9,2 y 9,4 meses en pacientes que habían alcanzado una RO (RC + RP) y RC, respectivamente.

Linfoma anaplásico de células grandes sistémico

Estudio SG035-0004

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de brentuximab vedotina como fármaco único en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo en 58 pacientes con LACGs en recaída o refractario. Véase un resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en la tabla 9 siguiente.

Tabla 9: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio de fase 2 en LACGs en recaída o refractario

Características de los pacientes

 

N =58

 

 

 

Mediana de edad, años (intervalo)

52 años (14-76)

Sexo

 

33V (57%)/25M (43%)

Estado funcional del ECOGa

 

 

 

(33%)

(66%)

Trasplante autólogo de células madre previo

(26%)

Regímenes de quimioterapia previos (intervalo)

(1-6)

Enfermedad que expresa CD30 confirmada

(98%)

histológicamente

 

 

 

Enfermedad negativa para cinasa de linfoma anaplásico (EN

(72%)

ALK)

 

 

 

Características de la enfermedad

 

 

 

Refractaria al tratamiento de primera líneab

 

(62%)

Refractaria al tratamiento más reciente

(50%)

Recidiva tras el tratamiento más reciente

(50%)

Síntomas B basales

(29%)

Estadio III en el diagnóstico inicial

8 (14%)

Estadio IV en el diagnóstico inicial

(36%)

a.Un paciente tenía un estado del ECOG basal de 2, lo que estaba prohibido por el protocolo, y se recoge como incumplidor de los criterios de inclusión.

b.Se define como LACGs primario refractario al que no experimenta remisión completa o progresa en los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento de primera línea.

La mediana del tiempo desde el diagnóstico inicial del LACGs hasta la primera administración de brentuximab vedotina fue de 16,8 meses.

Diez (10) pacientes (17%) recibieron 16 ciclos de brentuximab vedotina, y la mediana del número de ciclos recibidos fue de 7 (entre 1 y 16).

La respuesta al tratamiento con brentuximab vedotina fue valorada por un Centro de Revisión Independiente (CRI) empleando los Criterios de Respuesta Revisados para el Linfoma Maligno (Cheson, 2007). La respuesta al tratamiento se valoró mediante TC helicoidal de tórax, cuello, abdomen y pelvis, PET y datos clínicos. Se hicieron valoraciones de la respuesta en los ciclos 2, 4, 7, 10, 13 y 16 con PET en los ciclos 4 y 7.

La valoración de la TRO por el CRI fue del 86% (50 de 58 pacientes del conjunto IT). La tasa de RC fue del 59% (34 de 58 pacientes del conjunto por IT), y se logró una reducción del tumor (en algún grado) en el 97% de los pacientes. La supervivencia global estimada a los 5 años fue del 60% (IC del 95% [47%,73%]) (la mediana del tiempo de observación (tiempo hasta la muerte o el último contacto) desde la primera dosis fue de 71,4 meses). Las valoraciones de los investigadores fueron en general congruentes con la revisión independiente de las exploraciones de imagen. De los pacientes tratados, 9 de los que respondieron pasaron a recibir un trasplante de células madre (TCM) alogénico, y otros 9

que respondieron recibieron TCM autólogo. Para más resultados de eficacia, véase la tabla 10 y la figura 3.

Tabla 10: Resultados de eficacia en pacientes con LACGs en recaída o refractario tratados con 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas

Mejor respuesta clínica (N = 58)

 

CRI N (%)

 

IC del 95%

Tasa de respuesta objetiva (RC+RP)

 

50 (86)

 

74,6, 93,9

Remisión completa (RC)

34 (59)

44,9, 71,4

Remisión parcial (RP)

16 (28)

 

NP

Tasa de control de la enfermedad

52 (90)

78,8, 96,1

(RC + RP + EE)

 

 

 

 

Duración de la respuesta

 

Mediana según el CRI

 

IC del 95%

Respuesta objetiva (RC + RP)a

 

13,2

 

5,7, 26,3

Remisión completa (RC)

26,3

 

13,2, NCb

Supervivencia libre de progresión

 

Mediana según el CRI

 

IC del 95%

Mediana

 

14,6

 

6,9, 20,6

Supervivencia global

 

Mediana

 

IC del 95%

Mediana

 

No alcanzada

 

21,3, NCb

a.La duración de la respuesta fue de 0,1 meses a 39,1+ meses, y la mediana de seguimiento desde la primera dosis de los pacientes que lograron respuesta objetiva (RO) según el CRI fue de

15,5 meses.

b.No calculable.

Figura 3: Estimación Kaplan-Meier de la SG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sujetos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Porcentaje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

IC del 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

(Meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes del

 

Episodios (Meses)

(21.3, --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunto por IT

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nº de pacientes en riesgo (Episodios)

 

 

Tiempo (Meses)

 

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

progresión (SLP) más prolongada en comparación con su línea de tratamiento previo más reciente.

De los 17 pacientes (29%) que tenían síntomas B basales, 14 (82%) experimentaron resolución de todos los síntomas B a una mediana de tiempo de 0,7 meses desde la instauración de brentuximab vedotina.

Estudio SGN36-006 (Estudio del retratamiento)

La eficacia del retratamiento en pacientes que con anterioridad habían respondido (RC o RP) al tratamiento con brentuximab vedotina se evaluó en un ensayo multicéntrico abierto de fase II. Se administró una dosis de inicio de 1,8 mg/kg a 7 pacientes con LACG en recaída y una dosis de inicio

de 1,2 mg/kg de Adcetris a un paciente de forma intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La mediana del número de ciclos fue de 8,5 (de 2 a 30 ciclos). De los 8 pacientes con LACG sistémico, 3 se retrataron dos veces durante un total de 11 ciclos de retratamiento, El retratamiento con brentuximab vedotina resultó en 6 RC (55%) y 4 (RP) 36%), en una TRO del 91%. La mediana de duración de la respuesta fue de 8,8 y 12,3 meses en pacientes que habían logrado una RO (RC + RP) y RC, respectivamente.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adcetris en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del Linfoma de Hodgkin y en el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una “aprobación condicional”.

Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva de este medicamento, y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de brentuximab vedotina se evaluó en estudios de fase 1 y en un análisis de datos de farmacocinética poblacional de datos de 314 pacientes. En todos los ensayos clínicos, brentuximab vedotina se administró en perfusión intravenosa.

Se observaron habitualmente concentraciones máximas del ACC brentuximab vedotina al final de la perfusión o en el momento de la recogida de muestra más próxima al final de la perfusión. Se observó un descenso multiexponencial de las concentraciones séricas del ACC, con una semivida terminal aproximada de 4 a 6 días. Las exposiciones fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. Con las dosis múltiples del régimen cada 3 semanas se observó una acumulación mínima o nula del ACC, compatible con la estimación de la semivida terminal. La Cmáx y el AUC característicos del ACC tras una sola dosis de 1,8 mg/kg en un estudio de fase 1 fueron de alrededor de 31,98 μg/ml y 79,41 μg/ml al día, respectivamente.

La MMAE es el principal metabolito de brentuximab vedotina. Las medianas aproximadas de la Cmáx,

el AUC y el Tmáx de la MMAE tras una sola dosis de 1,8 mg/kg del ACC en el estudio de fase 1 fueron de 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml al día y 2,09 días, respectivamente. Las exposiciones a la MMAE

disminuyeron después de dosis múltiples de brentuximab vedotina, observándose alrededor del 50 al 80% de la exposición de la primera dosis en las dosis posteriores. La MMAE se metaboliza aún más como un metabolito igualmente potente; sin embargo, su exposición es inferior en un orden de magnitud a la de la MMAE. Por consiguiente, no es probable que haya ninguna contribución sustancial a los efectos sistémicos de la MMAE.

En el primer ciclo, la mayor exposición a MMAE se asoció con un descenso absoluto de la cifra de neutrófilos.

Distribución

In vitro, la unión de la MMAE a las proteínas plasmáticas del suero humano osciló entre el 68 y el 82%. No es probable que la MMAE desplace los medicamentos que se unen intensamente a las proteínas o sea desplazada por ellos. In vitro, la MMAE fue un sustrato de la P-gp y no fue un inhibidor de la P-gp en concentraciones clínicas.

En los seres humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio medio del ACC fue de 6-10 l, aproximadamente. Basándose en la estimación de la FC poblacional, los volúmenes de distribución aparentes típicos (VM y VMP) de la MMAE fueron de 7,37 y 36,4 l, respectivamente.

Biotransformación

Se espera que el ACC se catabolice como proteína con reciclado o eliminación de los aminoácidos componentes.

Los datos in vivo en animales y seres humanos indican que sólo se metaboliza una pequeña fracción de la MMAE liberada de brentuximab vedotina. No se han determinado las concentraciones de metabolitos de MMAE en el plasma humano. Se ha demostrado que al menos un metabolito de la MMAE es activo in vitro.

La MMAE es un sustrato de la CYP3A4 y, posiblemente, de la CYP2D6. Datos in vitro indican que el metabolismo de la MMAE que se produce es primordialmente debido a oxidación por la CYP3A4/5. Estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos indican que la MMAE sólo inhibe la CYP3A4/5 en concentraciones mucho más altas que las alcanzadas durante la aplicación clínica. La MMAE no inhibe otras isoformas.

La MMAE no indujo ninguna enzima importante del CYP450 en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

Eliminación

El ACC se elimina por catabolismo, con un aclaramiento y una semivida característicos estimados de 1,457 l/día y de 4-6 días, respectivamente.

La eliminación de la MMAE estuvo limitada por su tasa de liberación del ACC; el aclaramiento aparente típico y la semivida de la MMAE fueron de 19,99 l/día y de 3-4 días, respectivamente.

Se realizó un estudio de excreción en pacientes que recibieron una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina. Alrededor del 24% de la MMAE total administrada como parte del ACC durante una perfusión de brentuximab vedotina se recuperó tanto en la orina como en las heces durante un período de una semana. De la MMAE recuperada, alrededor del 72% se recuperó en las heces. En la orina se excretó una cantidad menor de la MMAE (28%).

Farmacocinética en poblaciones especiales

El análisis FC poblacional mostró que la concentración sérica de albúmina basal era una covariable importante del aclaramiento de la MMAE. El análisis indicó que el aclaramiento de la MMAE fue

2 veces menor en los pacientes con concentraciones séricas de albúmina bajas de <3,0 g/dl, que en los que tenían concentraciones séricas de albúmina dentro del intervalo normal.

Insuficiencia hepática

Un estudio evaluó la farmacocinética de brentuximab vedotina y de la MMAE después de la administración de 1,2 mg/kg de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; n=1), moderada (Child-Pugh B; n=5) y grave (Child-Pugh C; n=1). En comparación con los pacientes con función hepática normal, la exposición de la MMAE aumentó aproximadamente

2,3 veces (IC 90% 1,27 a 4,12 veces) en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

Un estudio evaluó la farmacocinética de brentuximab vedotina y de la MMAE después de la administración de 1,2 mg/kg de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia renal leve (n=4), moderada (n=3) y grave (n=3). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición de la MMAE aumentó aproximadamente 1,9 veces (IC 90% 0,85 a 4,21 veces) en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se observó efecto en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos de brentuximab vedotina no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 o más años de edad para poder determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

En los estudios clínicos de brentuximabvedotina no se incluyó un número suficiente de pacientes de menos de 18 años de edad para poder determinar si su perfil FC difiere del de los pacientes adultos.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En un estudio in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata se ha demostrado que la MMAE tiene propiedades aneugénicas. Estos resultados fueron congruentes con el efecto farmacológico de la MMAE sobre el aparato mitótico (alteración de la red de microtúbulos) de las células.

No se han estudiado los efectos de brentuximab vedotina sobre la fertilidad masculina y femenina humana. No obstante, los resultados de estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas indican el potencial de brentuximab vedotina para alterar la función reproductora y la fertilidad de los machos. La atrofia y la degeneración testiculares fueron parcialmente reversibles tras un período sin tratamiento de 16 semanas.

Brentuximab vedotina causó mortalidad embriofetal en ratas hembra preñadas.

En estudios no clínicos se observaron depleción linfoide y reducción de peso del timo, congruentes con la alteración farmacológica de los microtúbulos causada por la MMAE procedente de brentuximab vedotina.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Ácido cítrico monohidrato Citrato de sodio dihidrato α,α-trehalosa dihidrato Polisorbato 80

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros excepto aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3Periodo de validez

4 años.

Tras la reconstitución/dilución, desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2°C-8º C.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8°C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio tipo I con tapón de caucho butílico y precinto de aluminio/plástico con 50 mg de polvo.

Envase de 1 vial.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Deben considerarse los procedimientos de manipulación y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer.

Debe seguirse una técnica aséptica adecuada durante toda la manipulación de este medicamento.

Instrucciones para la reconstitución

Cada vial de un solo uso debe reconstituirse con 10,5 ml de agua para preparaciones inyectables hasta una concentración final de 5 mg/ml. Cada vial contiene un sobrellenado del 10%, es decir, hay 55 mg de ADCETRIS por vial y un volumen reconstituido total de 11 ml.

1.Dirija el chorro hacia la pared del vial, no directamente a la pasta o polvo.

2.Gire suavemente el vial para facilitar la disolución. NO AGITE.

3.La solución reconstituida en el vial es una solución incolora transparente o ligeramente opalescente con un pH final de 6,6.

4.La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas y/o decoloración. Si se observan partículas o decoloración, desechar el medicamento.

Preparación de la solución para perfusión

Debe extraerse del vial o viales la cantidad apropiada de ADCETRIS reconstituido y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) a fin de lograr una concentración final de 0,4-1,2 mg/ml de ADCETRIS. El volumen de diluyente recomendado es de 150 ml. Una vez reconstituido, ADCETRIS también puede diluirse en dextrosa al 5% para preparaciones inyectables o en solución de Ringer con lactato para preparaciones inyectables.

Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución que contiene ADCETRIS. NO AGITE.

Cualquier resto que permanezca en el vial, después de extraer el volumen que se va a diluir, debe ser desechado de acuerdo con la normativa legal.

No añada otros medicamentos a la solución de ADCETRIS preparada para perfusión o al equipo para perfusión intravenosa. La vía de perfusión debe lavarse después de la administración con solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%), dextrosa al 5% para preparaciones inyectables o solución de Ringer con lactato para preparaciones inyectables.

Tras la dilución, perfunda la solución de ADCETRIS inmediatamente a la velocidad de perfusión recomendada.

El tiempo total de conservación de la solución, desde la reconstitución a la perfusión, no debe exceder las 24 horas.

Determinación de la dosis:

Cálculo para determinar la dosis total de ADCETRIS (ml) para su posterior dilución (ver sección 4.2):

Nota: Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg. La dosis máxima recomendada es de 180 mg.

Cálculo para determinar el número total de viales de ADCETRIS necesarios:

Tabla 11: Ejemplos de cálculo para pacientes que reciban la dosis recomendada de 1,8 mg/kg de ADCETRIS con pesos de entre 60 y 120 kg

Peso del

Dosis total =

Volumen total a diluirb =

Número de viales

paciente

peso del paciente

dosis total dividida entre la

necesarios =

(kg)

multiplicado por la

concentración del vial

volumen total a diluir

 

dosis recomendada

reconstituido (5 mg/ml)

dividido entre el volumen

 

(1,8 mg/kga)

 

total por vial (10 ml/vial)

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 viales

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 viales

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 viales

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 viales

a.Para una dosis reducida, utilice 1,2 mg/kg para el cálculo.

b.Para diluir en 150 ml de diluyente y administrar por perfusión intravenosa en 30 minutos cada 3 semanas.

c.Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg.

d.La dosis máxima recomendada es de 180 mg.

Eliminación

ADCETRIS es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dinamarca

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/794/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de octubre 2012.

Fecha de la renovación de la autorización: 21 de octubre 2016.

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página de internet de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

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