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Byetta (exenatide) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Byetta 5 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Byetta 10 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis contiene 5 microgramos (μg) de exenatida en 20 microlitros (μl), (0,25 mg de exenatida por ml).

Cada dosis contiene 10 microgramos (μg) de exenatida en 40 microlitros (μl), (0,25 mg de exenatida por ml).

Excipiente con efecto conocido:

Byetta 5 mcg: Cada dosis contiene 44 μg de metacresol.

Byetta 10 mcg: Cada dosis contiene 88 μg de metacresol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyección).

Solución transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Byetta está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con:

-metformina

-sulfonilureas

-tiazolidindionas

-metformina y una sulfonilurea

-metformina y una tiazolidindiona

en adultos que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

Byetta está también indicado como tratamiento coadyuvante a insulina basal con o sin metformina y/o pioglitazona en adultos que no hayan alcanzado un adecuado control glucémico con estos medicamentos.

4.2Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con exenatida de liberación inmediata (Byetta) debe ser iniciado con una dosis de 5 μg de exenatida administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis de exenatida puede luego aumentarse a 10 μg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Las dosis superiores a 10 μg dos veces al día no están recomendadas.

Exenatida de liberación inmediata está disponible en pluma precargada con dosis de 5 μg ó 10 μg de exenatida.

Exenatida de liberación inmediata puede ser administrada en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). Exenatida de liberación inmediata no debe ser administrada después de la comida. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

El uso de exenatida de liberación inmediata está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya estén recibiendo metformina, una sulfonilurea, pioglitazona y/o una insulina basal. Se puede continuar utilizando exenatida de liberación inmediata cuando se añade al tratamiento una insulina basal. Cuando se añade exenatida de liberación inmediata al tratamiento con metformina y/o pioglitazona, se puede continuar con la dosis de metformina y/o pioglitazona ya que no se prevé un aumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina o pioglitazona solas. Cuando se añade exenatida de liberación inmediata al tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Cuando

se utiliza exenatida de liberación inmediata en combinación con insulina basal, se debe revisar la dosis de insulina basal. En pacientes con un mayor riesgo de hipoglucemia, se debe considerar una reducción de la dosis de insulina basal (ver sección 4.8).

La dosis de exenatida de liberación inmediata no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles de glucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas o la dosis de insulina basal.

Poblaciones especiales

Edad avanzada

Exenatida de liberación inmediata debe ser utilizada con precaución en pacientes mayores de 70 años y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 μg a 10 μg. La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años es muy limitada.

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 μg a 10 μg (ver sección 5.2).

El uso de exenatida no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de exenatida en niños y adolescentes menores de 18 años de edad (ver sección 5.2).

Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.

Exenatida de liberación inmediata e insulina basal se deben administrar en dos inyecciones por separado.

Para consultar las instrucciones de uso de la pluma, ver sección 6.6 y el manual del usuario incluidas en el prospecto.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exenatida no debe ser utilizada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Exenatida de liberación inmediata no debe ser administrada mediante inyección intravenosa o intramuscular.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de exenatida de liberación inmediata 5 μg aumentaron la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales. Exenatida no está recomendada para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada (ver sección 4.2).

Se han notificado de forma espontánea casos poco frecuentes de alteración de la función renal, incluyendo aumento de la creatinina sérica, disfunción renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o estaban recibiendo medicamentos conocidos por afectar a la función renal/estado de hidratación. Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal con tratamiento de apoyo y suspensión de los medicamentos causantes potenciales, incluyendo exenatida.

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de agonistas del receptor de GLP-1 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han notificado de forma espontánea casos de pancreatitis aguda con exenatida. Se ha observado la resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con exenatida; si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con exenatida no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Enfermedad gastrointestinal grave

Exenatida no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de exenatida en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Hipoglucemia

Cuando se utilizó exenatida de liberación inmediata en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia de hipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficiencia renal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

Pérdida de peso rápida

Se ha observado una pérdida de peso mayor a 1,5 kg a la semana, en aproximadamente un 5 % de los pacientes de ensayos clínicos tratados con exenatida. Una pérdida de peso tan rápida puede tener

consecuencias perjudiciales. Se debe monitorizar los signos y síntomas de colelitiasis en los pacientes con una pérdida de peso tan rápida.

Medicamentos concomitantes

El efecto de enlentecimiento del vaciado gástrico que produce exenatida de liberación inmediata puede reducir el grado y velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. Exenatida de liberación inmediata se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo medicamentos por vía oral que requieran una rápida absorción gastrointestinal y medicamentos con un estrecho margen terapéutico. En la sección 4.5 se dan recomendaciones específicas relativas a la administración de estos medicamentos en relación a exenatida de liberación inmediata.

La administración concomitante de exenatida de liberación inmediata con derivados de D-fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otros agonistas del receptor de GLP-1 no ha sido estudiado, por lo que no se puede recomendar.

Excipientes

Este medicamento contiene metacresol, que puede causar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, esencialmente “libre de sodio”.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El enlentecimiento del vaciado gástrico producido por exenatida de liberación inmediata puede reducir el grado y velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano de aquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se deben tomar de forma estandarizada en relación con la inyección de exenatida de liberación inmediata. Si dichos medicamentos son administrados con comida, se debe informar a los pacientes que, si es posible, los tomen con una comida en la que no se administre exenatida de liberación inmediata.

Para los medicamentos orales cuya eficacia es particularmente dependiente de su umbral de concentración, como antibióticos, los pacientes deben ser informados que deben tomar esos medicamentos al menos 1 hora antes de la inyección de exenatida de liberación inmediata.

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en el estómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar al menos 1 hora antes o más de 4 horas después de la inyección de exenatida de liberación inmediata.

Digoxina, lisinopril y warfarina

Se observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril o warfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha notificado de forma

espontánea un aumento de la Razón Normalizada Internacional (INR) durante el uso concomitante de warfarina y exenatida. Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de exenatida de liberación inmediata en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver sección 4.8).

Metformina o sulfonilureas

No se espera que exenatida de liberación inmediata tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con la farmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en la hora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de exenatida de liberación inmediata.

Paracetamol

El paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en el vaciado gástrico. Cuando se administraron 1.000 mg de paracetamol con 10 μg de exenatida de

liberación inmediata (0 h) y 1 h, 2 h y 4 h después de la inyección de exenatida de liberación inmediata, el área bajo la curva (AUC) del paracetamol disminuyó un 21 %, 23 %, 24 % y 14 % respectivamente; Cmax disminuyó un 37 %, 56 %, 54 % y un 41 % respectivamente y tmax aumentó desde un valor de 0,6 h en el período control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h, respectivamente. Los valores de AUC, Cmax y tmax de paracetamol no se modificaron significativamente cuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de exenatida de liberación inmediata. Basándose en los resultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Inhibidores de la Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG CoA) reductasa

Cuando exenatida de liberación inmediata (10 μg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40 % y 28 %, respectivamente, y el tmax se retrasó unas 4 h comparado con la administración de lovastatina sola. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30 semanas, el uso concomitante de exenatida de liberación inmediata y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver sección 5.1). Es posible que se produzcan cambios en LDL-C o colesterol total, sin embargo, no se requiere un ajuste predeterminado de dosis. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.

Etinil estradiol y levonorgestrel

La administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 μg de etinil estradiol y 150 μg de levonorgestrel) una hora antes de exenatida de liberación inmediata (10 μg dos veces al día) no alteró el AUC ni la Cmax o la Cmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutos después de exenatida de liberación inmediata no afectó al AUC, pero

provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol en un 45 %, una reducción de la Cmax de levonorgestrel en un 27-41 % y un retraso en el tmax de 2-4 h debido al retraso del vaciado gástrico. La

reducción en la Cmax es de limitada relevancia clínica y no se requiere ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con exenatida.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de exenatida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Exenatida no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

Lactancia

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. Exenatida no debe ser utilizado durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en humanos.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de exenatida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Cuando se utiliza exenatida en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron principalmente gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea). La reacción adversa más frecuentemente notificada de forma aislada fue náuseas, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó a lo largo del tiempo. Los pacientes pueden experimentar hipoglucemia cuando se usa exenatida de liberación inmediata con una sulfonilurea. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida de liberación inmediata fueron de intensidad leve a moderada.

Desde la comercialización de exenatida de liberación inmediata, se han notificado casos de pancreatitis aguda con un frecuencia no conocida e insuficiencia renal aguda notificada de forma poco frecuente (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas de exenatida de liberación inmediata en los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas (no observadas en ensayos clínicos, frecuencia no conocida).

En los ensayos clínicos, los tratamientos de base incluyeron metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona o una combinación de medicamentos hipoglucemiantes orales.

Las reacciones se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta. Se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas de exenatida de liberación inmediata identificadas a partir de los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas

Clasificación según

 

 

Frecuencia

 

 

Órganos y Sistema

 

 

 

 

 

 

/Términos de

 

 

 

 

 

 

reacciones adversas

 

 

 

 

 

 

 

Muy

Frecuentes

Poco

Raras

Muy

Frecuencia

 

frecuentes

 

frecuentes

 

raras

no

 

 

 

 

 

 

conocida

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

Reacciones

 

 

 

X1

 

 

anafilácticas

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

metabolismo y de la

 

 

 

 

 

 

nutrición

 

 

 

 

 

 

Hipoglucemia (con

X1

 

 

 

 

 

metformina y una

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea)2

 

 

 

 

 

 

Hipoglucemia (con

X1

 

 

 

 

 

una sulfonilurea)

 

 

 

 

 

 

Disminución del

 

X1

 

 

 

 

apetito

 

 

 

 

 

 

Deshidratación,

 

 

X1

 

 

 

generalmente asociada

 

 

 

 

 

 

a náuseas, vómitos y/o

 

 

 

 

 

 

diarrea

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

 

 

Dolor de cabeza2

 

X1

 

 

 

 

Mareo

 

X1

 

 

 

 

Disgeusia

 

 

X1

 

 

 

Somnolencia

 

 

X1

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

Obstrucción intestinal

 

 

 

X1

 

 

Náuseas

X1

 

 

 

 

 

Vómitos

X1

 

 

 

 

 

Diarrea

X1

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

X1

 

 

 

 

Dolor abdominal

 

X1

 

 

 

 

Enfermedad de reflujo

 

X1

 

 

 

 

gastroesofágico

 

 

 

 

 

 

Distensión abdominal

 

X1

 

 

 

 

Pancreatitis aguda

 

 

 

 

 

X3

(ver sección 4.4)

 

 

 

 

 

 

Eructo

 

 

X1

 

 

 

Estreñimiento

 

X1

 

 

 

 

Flatulencia

 

X1

 

 

 

 

Trastornos de la piel

 

 

 

 

 

 

y del tejido

 

 

 

 

 

 

subcutáneo

 

 

 

 

 

 

Hiperhidrosis2

 

X1

 

 

 

 

Alopecia

 

 

X1

 

 

 

Exantema macular y

 

 

 

 

 

X3

papular

 

 

 

 

 

 

Prurito y/o urticaria

 

X1

 

 

 

 

Edema angioneurótico

 

 

 

 

 

X3

Trastornos renales y

 

 

 

 

 

 

urinarios

 

 

 

 

 

 

Alteración de la

 

 

X1

 

 

 

función renal,

 

 

 

 

 

 

incluyendo

 

 

 

 

 

 

insuficiencia renal

 

 

 

 

 

 

aguda, empeoramiento

 

 

 

 

 

 

de la insuficiencia

 

 

 

 

 

 

renal crónica,

 

 

 

 

 

 

disfunción renal,

 

 

 

 

 

 

aumento de la

 

 

 

 

 

 

creatinina sérica

 

 

 

 

 

 

Trastornos generales

 

 

 

 

 

 

y alteraciones en el

 

 

 

 

 

 

lugar de

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

Sensación de

 

X1

 

 

 

 

nerviosismo

 

 

 

 

 

 

Astenia2

 

X1

 

 

 

 

Reacciones en el lugar

 

 

X1

 

 

 

de inyección

 

 

 

 

 

 

Exploraciones

 

 

 

 

 

 

complementarias

 

 

 

 

 

 

Pérdida de peso

X1

Aumento de la Razón

X3

Normalizada

 

Internacional (INR)

 

con el uso

 

concomitante de

 

warfarina, en algunos

 

casos asociado con

 

sangrado

 

1Frecuencia basada en los estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación inmediata n= 5.753 total, (pacientes tratados con sulfonilurea n= 2.971).

2En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para los pacientes tratados con insulina y con exenatida de liberación inmediata.

3Datos de las notificaciones espontáneas (denominador desconocido)

Cuando se utilizó exenatida de liberación inmediata en combinación con insulina basal, la incidencia y tipos de otros efectos adversos observados fue similar a los observados en los ensayos clínicos controlados con exenatida en monoterapia, con metformina y/o sulfonilurea o una tiazolidindiona, con o sin metformina.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

En ensayos clínicos con pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata y una sulfonilurea (con o sin metformina), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y 3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de exenatida de liberación inmediata como de la sufonilurea.

No hubo diferencias clínicamente relevantes en la incidencia o gravedad de la hipoglucemia con exenatida en comparación con placebo, en combinación con una tiazolidindiona, con o sin metformina. Se notificaron casos de hipoglucemia en el 11 % y el 7 % de los pacientes tratados con exenatida y placebo, respectivamente.

La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada y cedieron con la administración oral de carbohidratos.

En un ensayo de 30 semanas, cuando se añadió exenatida de liberación inmediata o placebo al tratamiento de base con insulina basal (insulina glargina), la dosis de insulina basal se redujo en un 20 % en pacientes con una HbA1c ≤ 8,0 %, siguiendo el diseño del protocolo para minimizar el riesgo de hipoglucemia. En ambas ramas del tratamiento se realizó la dosificación necesaria para alcanzar el objetivo de glucosa plasmática en ayunas (ver sección 5.1). No hubo diferencias clínicamente significativas en cuanto a la incidencia de episodios hipoglucémicos en el grupo de exenatida de liberación inmediata comparado con el de placebo (25 % y 29 % respectivamente). No hubo episodios de una hipoglucemia mayor en el brazo de exenatida de liberación inmediata.

En un ensayo de 24 semanas en el que se añadió una suspensión de insulina lispro protamina o bien insulina glargina al tratamiento existente de exenatida de liberación inmediata y metformina o metformina más tiazolidindiona, la incidencia de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia menor, fue del 18 % y 9 % respectivamente y un paciente notificó hipoglucemia mayor. En pacientes en los que el tratamiento existente también incluía una sulfonilurea, la incidencia de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia menor fue del 48 % y 54 % respectivamente y un paciente notificó una hipoglucemia mayor.

Náuseas

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratados con 5 μg o 10 μg de exenatida de liberación inmediata, el 36 % comunicó al menos un episodio de náuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de forma

dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, en ensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata fueron náuseas (4 % de los pacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, < 1 % abandonaron el tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata en estudios de extensión abiertos a

82 semanas, presentaron el mismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

Reacciones en el lugar de inyección

Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos que recibieron exenatida de liberación inmediata en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con exenatida de liberación inmediata.

Inmunogenicidad

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento con exenatida de liberación inmediata. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de

82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayos clínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida.

En los tres ensayos controlados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerpos anti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue generalmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicional de pacientes tenían un título de anticuerpos más elevado a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3 % del total de los pacientes a los que se les administró exenatida de liberación inmediata en los estudios controlados), no presentaron respuesta glucémica aparente a exenatida de liberación inmediata. En tres ensayos controlados con insulina como comparador (n=790), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata independientemente del título de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos, otros hipoglucemiantes, excluyendo insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de acción

Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 humano in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación solo con metformina, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección 4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

Efectos farmacodinámicos

Exenatida de liberación inmediata mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatos y sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como posprandiales.

Eficacia clínica y seguridad

Ensayos de exenatida de liberación inmediata con metformina, sulfonilurea o ambos como tratamiento de base

Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 % mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron ≥ 70 años de edad y 34 sujetos (27 tratados con exenatida) fueron ≥ 75 años de edad.

Exenatida de liberación inmediata redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayos controlados con placebo, donde exenatida de liberación inmediata se

añadía a metformina, a una sulfonilurea o a una combinación de ambos. Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento. Ver Tabla 2. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó durante al menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 μg dos veces al día que completaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos no controlados (n=137).

Tabla 2: Resultados combinados de ensayos controlados con placebo de 30 semanas de duración (pacientes por intención de tratar)

 

Placebo

Exenatida de

Exenatida de

 

 

liberación inmediata

liberación inmediata

 

 

5 µg dos veces al día

10 µg dos veces al

 

 

 

día

N

HbA1c al inicio (%)

8,48

8,42

8,45

HbA1c(%) cambio desde

0,08

-0,59

-0,89

el inicio

 

 

 

Porcentaje de pacientes

7,9

25,3

33,6

(%)que alcanzan valores

 

 

 

de HbA1c ≤ 7 %

 

 

 

Porcentaje de pacientes

10,0

29,6

38,5

(%) que alcanzan

 

 

 

valores de HbA1c ≤ 7 %

 

 

 

(pacientes que

 

 

 

completan los estudios)

 

 

 

Peso basal (kg)

99,26

97,10

98,11

Cambio de peso desde el

-0,65

-1,41

-1,91

inicio (kg)

 

 

 

En ensayos con insulina como comparador, exenatida de liberación inmediata (5 μg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 μg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró el control glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso en HbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26 semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el de insulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3-78 UI/día al final del estudio). Exenatida de liberación inmediata disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 % (n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227) en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de peso de 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con exenatida de liberación inmediata y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en un ensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Las diferencias en el tratamiento (exenatida de liberación inmediata menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26 semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de exenatida de liberación inmediata, los perfiles de autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y después de las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores de glucosa en los períodos posprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandiales de glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparación con exenatida de liberación inmediata. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre exenatida de liberación inmediata e insulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para exenatida de liberación inmediata y el tratamiento con insulina.

Ensayos de exenatida de liberación inmediata con metformina, tiazolidindiona o ambos como tratamiento de base

Se realizaron dos ensayos controlados con placebo: uno de 16 y otro de 26 semanas de duración, con 121 y 111 pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata y 112 y 54 pacientes tratados con placebo respectivamente, que se añadieron al tratamiento previo con una tiazolidindiona, con o sin metformina. De los pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata, el 12 % fueron tratados con una tiazolidindiona y exenatida de liberación inmediata y el 82 % fueron tratados con una tiazolidindiona, metformina y exenatida de liberación inmediata. Exenatida de liberación inmediata (5 μg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 μg dos veces al día), produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,7 % frente a

+0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a 0 kg) en el estudio de

16 semanas. El estudio de 26 semanas mostró resultados similares con reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 % frente a -0,1 %). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio de peso corporal desde el inicio hasta el final del tratamiento (-1,4 frente a -0,8 kg).

Cuando se utilizó exenatida de liberación inmediata en combinación con una tiazolidindiona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidindiona. La experiencia en pacientes > 65 años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada. La incidencia y tipo de otras reacciones adversas observadas fueron similares a las observadas durante los ensayos clínicos controlados a 30 semanas con una sulfonilurea, metformina o ambos.

Ensayos de exenatida de liberación inmediata en combinación con insulina basal

En un ensayo de 30 semanas, se añadió bien exenatida de liberación inmediata (5 µg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 10 µg dos veces al día) o placebo a la insulina glargina (con o sin metformina, pioglitazona o ambos). Durante el estudio, en ambos brazos del tratamiento se realizó la dosificación necesaria de insulina glargina, utilizando un algoritmo que refleja la práctica clínica actual para alcanzar el objetivo de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 5,6 mmol/l. La media de edad de los sujetos fue de 59 años y la media de duración de diabetes fue de 12,3 años.

Al final del estudio, exenatida de liberación inmediata (n=137) demostró una reducción estadísticamente significativa en la HbA1c y en el peso comparado con placebo (n=122). Exenatida de liberación inmediata disminuyó el HbA1c un 1,7 % desde el inicio de 8,3 % mientras que placebo disminuyó el HbA1c un 1,0 % desde el inicio de 8,5 %. La proporción de pacientes que alcanzó un HbA1c < 7 % y HbA1c ≤ 6,5 % fue de 56 % y 42 % con exenatida de liberación inmediata y 29 % y 13 % con placebo. Se observó una pérdida de peso de 1,8 kg desde el inicio de 95 kg con exenatida de liberación inmediata mientras que con placebo se observó un aumento de peso de 1,0 kg desde el inicio de 94 kg.

En el brazo de exenatida de liberación inmediata, la dosis de insulina se incrementó en 13 unidades/día comparado con 20 unidades/día en el brazo de placebo. Exenatida de liberación inmediata redujo la glucosa sérica en ayunas en 1,3 mmol/l y el placebo en 0,9 mmol/l. En el brazo de la exenatida de liberación inmediata en comparación con placebo, se obtuvieron oscilaciones de la glucemia posprandial significativamente menores en el desayuno (-2,0 frente a -0,2 mmol/l) y en la cena (-1,6 frente a + 0,1 mmol/l), no hubo diferencias entre los tratamientos a mediodía.

En un estudio de 24 semanas, donde se añadió o una suspensión de insulina lispro protamina o insulina glargina a la terapia existente de exenatida de liberación inmediata y metformina, metformina y sulfonilurea o metformina y pioglitazona, la HbA1c disminuyó un 1,2 % (n=170) y un 1,4 % (n=167) respectivamente desde el inicio de 8,2 %. Se observó un aumento de peso de 0,2 kg en los pacientes tratados con la suspensión de insulina lispro protamina y de 0,6 kg en los pacientes tratados con insulina glargina desde el inicio de 102 kg y 103 kg respectivamente.

En un estudio de no inferioridad de 30 semanas, abierto, controlado con comparador activo, se evaluó la seguridad y la eficacia de exenatida de liberación inmediata (n=315) comparada con insulina lispro titulada tres veces al día (n=312) sobre una base optimizada de insulina glargina basal y metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

Después de una fase de optimización de insulina basal (BIO), los pacientes con HbA1c >7,0% se aleatorizaron para añadirles exenatida de liberación inmediata o insulina lispro a su régimen previo de insulina glargina y metformina. En ambos grupos de tratamiento, a los sujetos se les continuó titulando su dosis de insulina glargina utilizando un algoritmo que reflejara la práctica clínica habitual.

Todos los pacientes asignados a exenatida de liberación inmediata recibieron inicialmente 5 mcg dos veces al día durante cuatro semanas. Después de cuatro semanas, su dosis se aumentó a 10 mcg dos veces al día. Los pacientes del grupo tratado con exenatida de liberación inmediata con una HbA1c

≤8,0% al final de la fase de BIO disminuyeron su dosis de insulina glargina en al menos un 10%.

Exenatida de liberación inmediata redujo la HbA1c en un 1,1% desde un valor basal de 8,3% y la insulina lispro redujo la HbA1c en un 1,1% desde un valor basal de 8,2% y se demostró la no inferioridad de exenatida de liberación inmediata frente a lispro titulada. La proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c <7% fue del 47,9% con exenatida de liberación inmediata y del 42,8% con insulina lispro. Se observó una pérdida de peso de 2,6 kg desde un valor inicial de 89,9 kg con exenatida de liberación inmediata, mientras que se observó un aumento de peso de 1,9 kg desde un valor inicial de 89,3 kg con insulina lispro.

Lípidos en ayunas

Exenatida de liberación inmediata no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Se ha observado una tendencia a la disminución en triglicéridos con la pérdida de peso.

Función de la célula beta

Estudios clínicos con exenatida de liberación inmediata han demostrado mejoras en la función de las células beta, utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célula beta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina.

Un estudio farmacodinámico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina y una mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

Peso corporal

En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción del peso corporal en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata, independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg).

La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución de apetito y aumento de la saciedad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de ensayos con exenatida de liberación inmediata en uno o más subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico de concentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. La media del pico de concentración de

exenatida (Cmax) fue de 211 pg/ml y la media global del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de 1.036 pg •h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 μg de exenatida. La exposición a exenatida

se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 μg a 10 μg. Se logra una exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.

Distribución

El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 1.

Biotransformación y eliminación

Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. En los estudios clínicos, el aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en la insuficiencia renal leve y un 36 % de reducción en la moderada). El aclaramiento se redujo significativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo y raza

El sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Edad avanzada

Los datos controlados a largo plazo en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta los 75 años. En un estudio farmacocinético en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 μg) produjo un aumento medio del AUC de exenatida del 36 % en 15 sujetos de edad avanzada de edades comprendidas entre 75 y 85 años en comparación con 15 sujetos de edades comprendidas entre 45 y 65 años, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver sección 4.2).

Población pediátrica

En un estudio farmacocinético a dosis única en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y con edades comprendidas entre los 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 μg) dio como resultado una

media ligeramente más baja del AUC (16 % más baja) y de la Cmax (25 % más baja) en comparación con la observada en adultos.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos, los datos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

En ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la incidencia de adenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta, 250 µg/kg/día, una dosis que produjo una exposición de exenatida en plasma 130 veces superior a la exposición clínica en humanos. Esta incidencia no fue estadísticamente significativa cuando se ajustó para supervivencia. No hubo respuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos.

Estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos en la fertilidad o gestación. Altas dosis de exenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron el crecimiento fetal en ratones y redujeron el crecimiento fetal en conejos. El crecimiento neonatal se redujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

metacresol manitol

ácido acético glacial acetato sódico trihidrato

agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Periodo de validez

3 años Pluma en uso: 30 días.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

En uso

Conservar por debajo de 25º C.

La pluma no se debe guardar con la aguja puesta.

Colocar la capucha en la pluma para protegerla de la luz.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Cartucho de vidrio Tipo I con un émbolo de goma (bromobutilo), disco de goma y sello de aluminio. Cada cartucho está ensamblado dentro de una pluma de inyección desechable (pluma).

5 mcg: Cada pluma precargada contiene 60 dosis (aproximadamente 1,2 ml de solución). 10 mcg: Cada pluma precargada contiene 60 dosis (aproximadamente 2,4 ml de solución).

Tamaño del envase de 1 y 3 plumas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

No se incluyen las agujas para inyección.

Las agujas Becton, Dickinson and Company son adecuadas para utilizarse con la pluma de Byetta.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se debe instruir al paciente para desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso

Byetta debe ser utilizado por una sola persona.

Se deben seguir cuidadosamente las instrucciones de uso de la pluma incluidas en el prospecto.

No se debe almacenar la pluma con la aguja puesta.

Byetta no debe ser usado si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o coloreada.

No utilice Byetta si se ha congelado.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de noviembre de 2006

Fecha de la última renovación: 20 de noviembre de 2011

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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