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Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Nombre del medicamentoCabometyx
Código ATCL01XE26
Sustanciacabozantinib s-malate
FabricanteIpsen Pharma

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITITATIVA Y CUANTITATIVA

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 20 mg de cabozantinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 15,54 mg de lactosa.

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 40 mg de cabozantinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 31,07 mg de lactosa.

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 60 mg de cabozantinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 46,61 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA

FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son amarillos, de forma redonda sin ranura, y con la inscripción « XL » en una cara del comprimido y « 20 » en la otra.

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son amarillos, de forma triangular sin ranura, y con la inscripción « XL » en una cara del comprimido y « 40 » en la otra.

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son amarillos, de forma ovalada sin ranura, y con la inscripción « XL » en una cara del comprimido y « 60 » en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

CABOMETYX está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con CABOMETYX se debe iniciar por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos.

Posología

CABOMETYX (cabozantinib) comprimidos y COMETRIQ (cabozantinib) cápsulas no son bioequivalentes y no se deben utilizar de manera intercambiable (ver sección 5.2). En caso de que un paciente deba cambiar de cabozantinib cápsulas a cabozantinib comprimidos, el paciente debe continuar con una dosis de CABOMETYX que no exceda de 60 mg o la dosis de COMETRIQ actual (la que sea menor).

La dosis recomendada de CABOMETYX es de 60 mg una vez al día. El tratamiento se mantendrá hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente del tratamiento hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables.

El manejo de las sospechas de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis del tratamiento con CABOMETYX (ver la Tabla 1). Cuando sea necesario reducir la dosis, se recomienda hacerlo a 40 mg diarios, y después a 20 mg diarios. Se recomienda la interrupción de la administración para tratar toxicidades de grado 3 o superior, o toxicidades intolerables de grado 2, según la clasificación Common terminology criteria for adverse events (CTCAE, por sus siglas en inglés). Se recomienda reducir la dosis en caso de acontecimientos que, de persistir, podrían volverse graves o intolerables.

Si un paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar esa dosis olvidada si faltan menos de 12 horas antes de la siguiente dosis.

Tabla 1: Modificaciones recomendadas de la dosis de CABOMETYX según las reacciones adversas

Reacción adversa e intensidad

Modificación del tratamiento

 

 

Reacciones adversas de grado 1 y de

Habitualmente no se precisa ningún ajuste de la dosis

grado 2 que sean tolerables y se puedan

Considerar complementar con medidas terapéuticas de apoyo

manejar fácilmente

según lo indicado.

 

 

 

Reacciones adversas de grado 2 que sean

Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se

intolerables y que no se puedan tratar

resuelva hasta considerarse de grado ≤1.

con una reducción de la dosis o medidas

Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo

terapéuticas de apoyo.

indicado.

 

 

Considerar reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.

 

 

Reacciones adversas de grado 3 (a

Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se

excepción de anomalías de laboratorio

resuelva hasta considerarse de grado ≤1.

sin relevancia clínica)

Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo

 

 

indicado.

 

Reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.

 

 

Reacciones adversas de grado 4 (a

Interrumpir el tratamiento.

excepción de anomalías de laboratorio

Instaurar medidas terapéuticas adecuadas.

sin relevancia clínica)

Si la reacción adversa se resuelve hasta considerarse de grado

 

 

≤1, reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.

 

Si la reacción adversa no se resuelve, interrumpir

 

permanentemente la administración de CABOMETYX.

 

 

Nota: La clasificación de los grados de toxicidad está de conformidad con los criterios de terminología del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Versión 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Medicamentos concomitantes

Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. Se debe evitar el uso crónico concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Se debe valorar la selección de un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inducción o inhibición de CYP3A4 sea bajo o nulo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda un ajuste específico de la dosis de cabozantinib en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Raza

Existe poca experiencia del uso de cabozantinib en pacientes no caucásicos.

Pacientes con insuficiencia renal

Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Cabozantinib no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis recomendada de cabozantinib es de 40 mg una vez al día. Los pacientes se deben monitorizar para posibles reacciones adversas y se debe considerar el ajustar o interrumpir la dosis, en caso necesario (ver sección 4.2). Cabozantinib no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia en esta población.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia cardiaca son limitados. No es posible hacer recomendaciones de dosificación específicas.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de cabozantinib en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles al respecto.

Forma de administración

CABOMETYX es para administración por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros y sin triturar. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que no ingieran ningún alimento durante al menos 2 horas antes de tomar CABOMETYX y una hora después de hacerlo.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dado que la mayoría de las reacciones adversas pueden manifestarse en las fases iniciales del tratamiento, el médico debe evaluar al paciente cuidadosamente durante las primeras ocho semanas de tratamiento para determinar si está justificado modificar la dosis. Entre las reacciones que se manifiestan generalmente de forma precoz se incluyen: hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), proteinuria, y reacciones adversas gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de mucosas, estreñimiento, diarrea, vómitos).

Las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis a consecuencia de un acontecimiento adverso (AA) se produjeron en un 59,8% y 70%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico pivotal. En el 19,3% de los pacientes se precisaron dos reducciones de dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 55 días, y hasta la primera interrupción de dosis fue de 38 días.

Perforaciones y fístulas

Se han observado perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) graves, en ocasiones mortales, con cabozantinib. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis, o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto gastrointestinal, o complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta) se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib y monitorizar atentamente con posterioridad para detectar la aparición de síntomas de perforaciones y fístulas, incluidos abscesos. La incidencia de diarrea persistente o recurrente durante el tratamiento puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo de fístula anal. La administración de cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación o fístula gastrointestinal que no pueda ser tratada de forma adecuada.

Acontecimientos tromboembólicos

Se han observado episodios de tromboembolismo venoso, incluido tromboembolismo pulmonar, y casos de tromboembolismo arterial con cabozantinib. Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo o con antecedentes de este tipo de acontecimientos. Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen infarto de miocardio agudo o cualquier otra complicación tromboembólica arterial clínicamente significativa.

Hemorragia

Se han observado casos de hemorragia grave con la utilización de cabozantinib. Los pacientes que presenten antecedentes de sangrado considerable antes del inicio del tratamiento se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib. No se debe administrar Cabozantinib a pacientes que presenten o estén en riesgo de sufrir una hemorragia considerable.

Complicaciones de cicatrización

Se han observado complicaciones de cicatrización con la utilización de cabozantinib. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida cirugía dental. La decisión de reiniciar el tratamiento con cabozantinib después de la intervención se debe basar en la evaluación clínica de que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con complicaciones de cicatrización de las heridas que requieran intervención médica.

Hipertensión

Se han observado casos de hipertensión con la utilización de cabozantinib. La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib. Durante el tratamiento con cabozantinib, todos los pacientes deben monitorizarse para detectar la aparición de hipertensión, que se tratará si es necesario con tratamiento antihipertensivo estándar. La dosis de cabozantinib se debe reducir en caso de hipertensión persistente pese al uso de antihipertensivos. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de hipertensión grave y persistente pese al uso de tratamiento antihipertensivo y reducción de la dosis de cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de crisis hipertensiva.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP)

Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de cabozantinib. Si el SEPP es grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con cabozantinib. El tratamiento con cabozantinib debe reanudarse a la dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1.

Proteinuria

Se han observado casos de proteinuria con la utilización de cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el tratamiento con cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Se han observado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con la utilización de cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluidos convulsiones, cefalea, trastornos visuales, confusión o función mental alterada. El tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con SLPR.

Prolongación del intervalo QT

Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos, o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente relevante, bradicardia, o trastornos electrolíticos. Cuando se utiliza cabozantinib, se debe considerar la monitorización periódica con ECG durante el tratamiento y de electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos).

Inductores e inhibidores de CYP3A4

Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La administración conjunta de cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un incremento en la exposición plasmática de cabozantinib. Se debe proceder con precaución cuando cabozantinib se administre de forma conjunta con agentes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. La administración conjunta de cabozantinib con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, dio como resultado una reducción de la exposición plasmática de cabozantinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración crónica de agentes que sean inductores potentes de CYP3A4 con cabozantinib (ver secciones 4.2 y 4.5).

Sustratos de la glucoproteína P

Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp

administrados de forma conjunta. Se debe advertir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadine, aliskiren, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib (ver sección 4.5).

Inhibidores de MRP2

La administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina) (ver sección 4.5).

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre cabozantinib

Inhibidores e inductores de CYP3A4

La administración de ketoconazol, inhibidor potente de CYP3A4 (400 mg diarios durante 27 días), a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de cabozantinib (un 29 %) e incrementó la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de cabozantinib un 38 %. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) y cabozantinib debe hacerse con precaución.

La administración de rifampicina, inductor potente de CYP3A4 (600 mg diarios durante 31 días), a voluntarios sanos incrementó el aclaramiento de cabozantinib (4,3 veces) y redujo la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de cabozantinib un 77 %. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales con hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con cabozantinib.

Agentes modificadores del pH gástrico

La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de cabozantinib a voluntarios sanos no provocó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición plasmática (AUC) de cabozantinib. No está indicado el ajuste de la dosis al administrar de forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBPs, antagonistas de los receptores H2, y antiácidos) con cabozantinib.

Inhibidores de MRP2

Los datos de estudios in vitro demuestran que cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib.

Quelantes de las sales biliares

Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam, pueden interactuar con cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposición (ver sección 5.2). Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales.

Efecto de cabozantinib sobre otros medicamentos

No se ha investigado el efecto de cabozantinib sobre la farmacocinética de esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse que no se produzcan cambios sobre el efecto anticonceptivo, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera.

Sustratos de la glucoproteína P

Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe prevenir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con cabozantinib. Igualmente, las parejas de sexo femenino de pacientes varones que reciban cabozantinib también deben evitar quedarse embarazadas. Tanto los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento. Dado que los anticonceptivos orales posiblemente no pueden considerarse

“métodos anticonceptivos eficaces”, deben utilizarse junto con otro método, como un método de barrera (ver sección 4.5).

Embarazo

No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. No se debe utilizar cabozantinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con cabozantinib.

Lactancia

Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre la fertilidad humana. Basándose en datos de seguridad preclínicos, el tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos (ver sección 5.3). Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Con el tratamiento con cabozantinib se han asociado reacciones adversas como fatiga y debilidad. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves asociadas con cabozantinib más frecuentes son dolor abdominal (3 %), derrame pleural (3 %), diarrea (2 %) y náuseas (2 %). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25 % de pacientes) incluyen: diarrea (74 %), fatiga (56 %), náuseas (50 %), disminución del apetito (46 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP) (42 %), hipertensión (37 %), vómitos (32 %), disminución de peso (31 %) y estreñimiento (25 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se listan en la Tabla 2 según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencias. Las frecuencias se basan en todos los grados y su definición es la siguiente: muy frecuente

(≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas comunicadas con el uso de cabozantinib

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos del sistema

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

 

absceso

 

infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la sangre

anemia

 

 

y del sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

hipotiroidismo

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

disminución del apetito,

deshidratación

 

metabolismo y de la

hipofosfatemia,

 

 

nutrición

hipoalbuminemia,

 

 

 

hipomagnesemia,

 

 

 

hiponatremia,

 

 

 

hipopotasemia,

 

 

 

hiperpotasemia,

 

 

 

hipocalcemia,

 

 

 

hiperbilirrubinemia

 

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema

disgeusia, cefalea, mareos

 

convulsiones

nervioso

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del oído y el

 

tinnitus

 

laberinto

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos vasculares

hipertensión

embolia pulmonar

 

 

 

 

 

Trastornos respiratorios,

disfonía, disnea, tos

 

 

torácicos y

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

diarrea, náuseas, vómitos,

dolor en la zona superior

fístula anal, pancreatitis

gastrointestinales

estomatitis, estreñimiento,

del abdomen,

 

 

dolor abdominal,

enfermedad por reflujo

 

 

dispepsia

gastroesofágico,

 

 

 

hemorroides

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

hepatitis colestática

hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel y

síndrome de

prurito, alopecia

 

del tejido subcutáneo

eritrodisestesia

 

 

 

palmoplantar, erupción,

 

 

 

piel seca

 

 

 

 

 

 

Trastornos

dolor en una extremidad,

 

osteonecrosis de la

musculoesqueléticos y

espasmos musculares,

 

mandíbula

del tejido conjuntivo

artralgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos del sistema

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos renales y

proteinuria

 

 

urinarios

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

fatiga, inflamación de las

edema periférico

 

alteraciones en el lugar

mucosas, astenia

 

 

de administración

 

 

 

 

 

 

 

Exploraciones

disminución de peso,

 

 

complementarias

aumento de ALT, AST y

 

 

 

ALP séricas, creatinina

 

 

 

elevada, aumento de

 

 

 

triglicéridos,

 

 

 

hiperglucemia,

 

 

 

hipoglucemia, linfopenia,

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

trombocitopenia, GGT

 

 

 

aumentada, amilasa

 

 

 

elevada, colesterol

 

 

 

elevado en sangre, lipasa

 

 

 

elevada

 

 

 

 

 

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones se basan en los resultados de pacientes que recibieron Cabometyx 60 mg una vez al día por vía oral en el estudio pivotal en CCR (sección 5.1).

Perforación gastrointestinal (GI)

Se notificaron perforaciones GI en un 0,9 % de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib (3/331). Los acontecimientos fueron de grado 2 o 3. La mediana del tiempo de aparición fue de 10,0 semanas. Ha habido casos de perforaciones letales en el programa clínico de cabozantinib.

Fístulas

Se notificaron fístulas en un 1,2 % (4/331) de los pacientes tratados con cabozantinib, e incluyeron fístulas anales en un 0,6 % (2/331) de estos pacientes. Uno de los acontecimientos fue de grado 3, el resto fue de grado 2. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 30,3 semanas.

Hemorragia

La incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 2,1 % en los pacientes con CCR tratados con cabozantinib (7/331). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 20,9 semanas. Ha habido incidencias de hemorragias letales en el programa clínico de cabozantinib.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

No se notificó ningún caso de SLPR en este estudio, pero se ha notificado la incidencia de SLPR en otros estudios clínicos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de cabozantinib. No se han establecido los posibles síntomas de sobredosis.

En caso de sospecha de sobredosis, se suspenderá la administración de cabozantinib y se instaurará tratamiento de soporte. Los parámetros metabólicos de las pruebas clínicas de laboratorio deben supervisarse con una periodicidad semanal como mínimo, o la que se considere apropiada para evaluar cualquier posible tendencia de cambio. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben tratarse sintomáticamente.

5.PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa, código ATC: L01XE26.

Mecanismo de acción

Cabozantinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores tirosin quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. Se ha evaluado la actividad inhibitoria de cabozantinib con una serie de quinasas y se ha identificado como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosin quinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosin quinasa 3 tipo Fms (FLT3), y TIE-2.

Efectos farmacodinámicos

Cabozantinib demostró inhibir el crecimiento tumoral relacionado con la dosis, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en una gran variedad de modelos de tumores preclínicos.

Electrofisiología cardiaca:

En un ensayo clínico controlado en pacientes con cáncer medular de tiroides se observó un incremento, con respecto al valor inicial, del intervalo QT (usando la corrección de Fridericia, QTcF) de 10 – 15 ms en el Día 29 (pero no en el Día 1) después del inicio del tratamiento con cabozantinib (a una dosis de 140 mg diarios). Este efecto no se asoció con cambios en la morfología de las formas de onda cardiacas ni con nuevos ritmos. Ningún sujeto tratado con cabozantinib presentó un QTcF >500 ms confirmado, ni tampoco lo hizo ningún sujeto tratado con cabozantinib en el estudio en CCR (a una dosis de 60 mg).

Eficacia clínica y seguridad

Datos clínicos en carcinoma de células renales

La seguridad y eficacia de CABOMETYX se ha evaluado en un estudio de Fase III aleatorizado, abierto y multicéntrico. Los pacientes (N=658) con CCR avanzado con un componente de células claras que habían recibido anteriormente al menos 1 inhibidor del receptor tirosin quinasa del VEGF (VEGFR TKI) fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir CABOMETYX (N=330) o everolimus (N=328). Los pacientes podían haber recibido otros tratamientos previos, incluidas citocinas, y anticuerpos con acción selectiva sobre VEGF, el receptor de muerte programada 1 (PD-1), o sus ligandos. Se permitieron en el estudio pacientes con metástasis cerebrales tratadas. Un comité de revisión radiológica independiente realizó de forma enmascarada la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP), y el análisis principal se llevó a cabo entre los primeros 375 sujetos aleatorizados. Las variables de eficacia secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y posteriormente cada 12 meses.

La demografía y las características de la enfermedad iniciales fueron similares entre los grupos de CABOMETYX y de everolimus. La mayoría de los pacientes eran varones (75 %), con una edad mediana de

62 años. Setenta y un por ciento (71%) recibieron únicamente un VEGFR TKI previo; de estos pacientes el 41 % recibió sunitinib como su único VEGFR TKI previo. Según los criterios del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) sobre la categoría de riesgo pronóstico, el 46 % eran favorables (factor de riesgo 0), el 42 % eran intermedios (factor de riesgo 1) y el 13 % eran desfavorables (factor de riesgo 2 ó 3). Cincuenta y cuatro por ciento (54 %) de los pacientes presentaban 3 o más órganos con enfermedad metastásica, incluido pulmón (63 %), ganglios linfáticos (62 %), hígado (29 %) y hueso (22 %). La duración mediana del tratamiento fue de 7,6 meses (intervalo 0,3 – 20,5) para los pacientes tratados con CABOMETYX y de

4,4 meses (intervalo 0,21 – 18,9) para los pacientes que recibieron everolimus.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para CABOMETYX en comparación con everolimus (Figura 1 y Tabla 3). En el punto del análisis de la SLP, se realizó un análisis intermedio planeado de SG y no alcanzó el límite intermedio de significación estadística (HR (hazard

ratio) =0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). En un análisis intermedio no planeado posterior de SG, se demostró una mejora estadísticamente significativa para los pacientes asignados aleatoriamente a CABOMETYX en comparación con everolimus (mediana de 21,4 meses frente a 16,5 meses; HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; Figura 2).

Asimismo, los análisis exploratorios de la SLP y la SG en la población ITT han mostrado resultados coherentes a favor de CABOMETYX en comparación con everolimus entre los diferentes subgrupos según edad (<65 frente a ≥65, sexo, grupo de riesgo conforme a MSKCC (favorable, intermedio, desfavorable), estatus ECOG (0 frente a 1), tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta la aleatorización (<1 año frente a ≥1 año), estatus MET tumoral (alto -frente a- bajo -frente a- desconocido), metástasis óseas (ausencia frente a presencia), metástasis viscerales (ausencia frente a presencia), metástasis viscerales y óseas (ausencia frente a presencia), número de tratamientos VEGFR-TKI previos (1 frente a ≥2), duración del primer tratamiento VEGFR-TKI (≤6 meses frente a >6 meses).

En la Tabla 4 se resumen los resultados de la tasa de respuesta objetiva.

Figura 1: Curva de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión según un comité de revisión radiológica independiente (primeros 375 sujetos aleatorizados)

librede

uSrv iv a l

1,0

0,8

supervivencia

progresión

0,9

0,4

 

e e

0,7

 

fr - n io

0,6

 

es s

0,5

 

r o g r

 

 

de P

 

Probabilidad

lityibaborPo f

0,3

 

 

 

 

0,2

 

 

0,1

 

 

0,0

Número de

sujetos en riesgo:

No. at Risk

CABOMETCABOMETYXX 187

Everolimus 188

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

Meseso n th s

 

 

 

Tabla 3: Resumen de los resultados de SLP según un comité de revisión radiológica independiente

 

Población del análisis SLP

Población con intención de tratar

 

principal

 

 

Variable

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Mediana SLP

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

(IC 95 %), meses

 

 

 

 

HR (IC 95 %),

0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001

valor de p1

 

 

 

 

1 prueba del orden logarítmico estratificada

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global

 

1,0

global ivv a l

0,9

0,8

supervivencia SllraevOfou r

0,7

 

 

0,6

 

0,5

Probabilidadde baborPility

0,4

0,3

 

 

0,2

 

0,1

 

0,0

Número de

sujetos en riesgo:

CABOMETYX

Everolimus

 

CABOMETYX

C A B O M E T Y X

EverolimusE v e ro lim u s

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MesesM o n th s

 

 

 

 

 

Tabla 4: Resumen de los resultados de la TRO según la revisión del comité de radiología independiente (CRI) y la revisión del investigador

 

Análisis TRO principal según

TRO según la revisión del

 

CRI - Población con intención de

investigador - Población con

 

tratar

intención de tratar

Variable

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

TRO (solo

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

respuestas

22 %)

 

29 %)

 

parciales)

 

 

 

 

(IC 95 %)

 

 

 

 

valor de p1

p<0,0001

p< 0,0001

Respuesta parcial

17 %

3 %

24 %

4 %

Mediana de tiempo

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

hasta la Primera

 

 

 

 

respuesta, meses

 

 

 

 

(IC 95 %)

 

 

 

 

Enfermedad estable

65 %

62%

63%

63%

como Mejor

 

 

 

 

respuesta

 

 

 

 

Enfermedad

12 %

27 %

9 %

27 %

progresiva como

 

 

 

 

Mejor respuesta

 

 

 

 

1 prueba de chi-cuadrado

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con cabozantinib en todos los grupos de la población pediátrica en tratamiento de carcinoma de riñón y pelvis renal (excluidos nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal y tumor rabdoide del riñón) (para información sobre el uso pediátrico ver sección 4.2).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de cabozantinib, las concentraciones plasmáticas máximas de cabozantinib se alcanzan entre 2 y 3 horas después de dicha administración. Los perfiles de concentración plasmática con respecto al tiempo muestran un segundo pico de absorción máxima aproximadamente 24 horas después de la administración, lo que sugiere que cabozantinib puede verse sujeto a recirculación enterohepática.

La administración diaria repetida con 140 mg de cabozantinib durante 19 días dio como resultado una acumulación media de cabozantinib (basada en el AUC) aproximadamente 4 a 5 veces superior a la administración de una dosis única. El estado estacionario se alcanza aproximadamente el día 15.

Una comida con alto contenido graso incrementó moderadamente los valores de Cmax y AUC (41 % y 57 %, respectivamente) con respecto a las condiciones de ayuno en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 140 mg de cabozantinib oral. No se dispone de información sobre el efecto exacto de los alimentos cuando se ingieren una hora después de la administración de cabozantinib.

No pudo demostrarse que hubiera bioequivalencia entre las formulaciones en cápsulas y comprimidos de cabozantinib tras la administración de una dosis única de 140 mg a sujetos sanos. Se observó un aumento del 19 % en la Cmax de la formulación en comprimidos (CABOMETYX) en comparación con la formulación en cápsulas (COMETRIQ). Se observó una diferencia de menos del 10 % en la AUC entre las formulaciones de cabozantinib comprimido (CABOMETYX) y de cápsula (COMETRIQ).

Distribución

Cabozantinib presenta una elevada unión a proteínas en el plasma humano in vitro (≥ 99,7%). Basándose en el modelo farmacocinético (PK) poblacional, el volumen de distribución (Vz) es de

aproximadamente: ± 2,7 %). La unión a proteínas no se altera en sujetos con insuficiencia renal o hepática leve o moderada.

Biotransformación

Cabozantinib se metabolizó in vivo. Hubo cuatro metabolitos presentes en el plasma a exposiciones (AUC) superiores al 10% de la molécula original: XL184-N-óxido, producto de degradación XL184 amida, XL184 monohidroxi sulfato, y sulfato de producto de degradación 6-desmetil amida. Dos metabolitos no conjugados (XL184-N-óxido y producto de degradación XL184 amida), que poseen <1 % de la potencia de inhibición de la quinasa en la diana del cabozantinib original, representan cada uno de ellos <10 % de la exposición plasmática total relacionada con el fármaco.

Cabozantinib es un sustrato para el metabolismo de CYP3A4 in vitro, puesto que un anticuerpo neutralizador de CYP3A4 inhibió la formación del metabolito XL184-N-óxido en >80 % en una incubación con microsomas de hígado humano (HLM) catalizada por NADPH. Por contra, los anticuerpos neutralizadores de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no tuvieron efecto alguno en la formación de metabolitos de cabozantinib. Un anticuerpo neutralizador de CYP2C9 demostró tener un efecto mínimo sobre la formación de metabolitos de cabozantinib (es decir, una reducción <20 %).

Eliminación

En un análisis farmacocinético poblacional de cabozantinib utilizando datos recogidos de 318 pacientes con CCR y 63 voluntarios sanos normales tras la administración oral de dosis de 60 mg, 40 mg y 20 mg, la semivida plasmática terminal es de aproximadamente 99 horas. Se calculó que el aclaramiento medio (CL/F) en estado estacionario era de 2,2 l/h. En un período de recogida de 48 días tras una sola dosis de cabozantinib-14C en voluntarios sanos, se recuperó aproximadamente el 81 % del total de radiactividad administrada, siendo el 54 % en heces y el 27 % en orina.

Farmacocinética en poblaciones de pacientes especiales

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal indican que los cocientes de la media geométrica de mínimos cuadrados para cabozantinib en plasma, Cmax y AUC0-inf fueron un 19 % y un 30 % más elevados para sujetos con insuficiencia renal leve (IC 90 % para Cmax 91,60 % a 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % a 171,26 %) y un 2 % y un 6-7 % más elevados (IC 90 % para Cmax 78,64 % a 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % a 140,11 %), para sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con un funcionamiento renal normal. No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática

Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia hepática indican que la exposición (AUC0-inf) aumentó un 81 % y un 63 % en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente (IC 90 % para AUC0-inf: 121,44 % a 270,34 % para leve y 107,37 % a 246,67 % para moderada). No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave.

Raza

En un análisis farmacocinético poblacional no se identificó ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de cabozantinib basada en la raza.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

En estudios de toxicidad de hasta seis meses de duración con dosis repetidas en la rata y en el perro, los órganos diana de la toxicidad fueron: el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los tejidos linfoides, el riñón y los tejidos suprarrenales y del aparato reproductor. El nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) de estos hallazgos se situó por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

En una serie de pruebas de genotoxicidad, cabozantinib no mostró potencial mutagénico ni clastogénico. Cabozantinib no fue cancerígeno en el modelo del ratón rasH2 a una exposición ligeramente superior a la exposición terapéutica propuesta en humanos.

Los estudios de fertilidad en ratas han mostrado una reducción de la fertilidad en machos y hembras. Asimismo, se ha observado hipoespermatogénesis en el perro por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

Se han realizado estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos. En la rata, cabozantinib provocó pérdidas postimplantación, edema fetal, paladar hendido/labio leporino, aplasia cutánea y cola deforme o rudimentaria. En el conejo, cabozantinib provocó cambios en los tejidos blandos del feto (reducción del tamaño del bazo, lóbulo medio del pulmón de tamaño reducido o ausente) y un incremento de la incidencia fetal de malformaciones totales. Los NOAEL de los resultados de toxicidad embriofetal y teratogénica se situaron por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

Las ratas jóvenes (comparables a una población pediátrica >2 años de edad) que recibieron cabozantinib presentaron un aumento de los valores de leucocitos, una disminución de la hematopoyesis, sistema reproductor femenino puberal/inmaduro (sin retraso de la abertura vaginal), anomalías dentales, disminución de la densidad y del contenido mineral óseo, pigmentación hepática e hiperplasia nodular linfoide. Las manifestaciones en el útero/los ovarios y la disminución de la hematopoyesis fueron aparentemente pasajeras, mientras que los efectos sobre los parámetros óseos y la pigmentación hepática se mantuvieron. Las ratas jóvenes (que se correlacionan con una población pediátrica <2 años de edad) mostraron hallazgos relacionados con el tratamiento similares. Sin embargo, fueron aparentemente más sensibles a la toxicidad relacionada con cabozantinib a niveles de dosis comparables.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Contenido del comprimido

Celulosa microcristalina

Lactosa anhidra

Hidroxipropilcelulosa

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular Hipromelosa 2910 Dióxido de titanio (E171) Triacetina

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PCTFE con parte posterior de papel de aluminio de apertura por presión, que contiene

7 comprimidos recubiertos con película. Cada caja contiene 4 blísteres con 28 comprimidos recubiertos con película.

Frasco de HDPE con cierre de polipropileno de seguridad a prueba de niños y tres cartuchos de desecante de gel de sílice. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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