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Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Nombre del medicamentoCaelyx
Código ATCL01DB
Sustanciadoxorubicin hydrochloride
FabricanteJanssen-Cilag International N.V.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Caelyx 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de Caelyx contiene 2 mg de doxorubicina clorhidrato en una formulación liposomal pegilada.

Caelyx en formulación liposomal, es doxorubicina clorhidrato encapsulada en liposomas con metoxipolietilenglicol (MPEG) unido a su superficie. Este proceso se denomina pegilación y evita que los liposomas sean detectados por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo cual aumenta el tiempo de permanencia en sangre.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión

La suspensión es estéril, translúcida y roja.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Caelyx está indicado:

-En monoterapia para pacientes con cáncer de mama metastásico en los que existe un riesgo cardíaco aumentado.

-Para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en mujeres en las que ha fallado un régimen de quimioterapia de primera línea conteniendo platino.

-En combinación con bortezomib para el tratamiento de mieloma múltiple progresivo en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y que ya hayan recibido un trasplante de médula ósea o no sean candidatos a recibirlo.

-Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi (SK) asociado con SIDA en pacientes con recuentos bajos de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral. Caelyx se puede utilizar como quimioterapia sistémica de primera línea, o como quimioterapia de segunda línea en pacientes con SK-SIDA cuya enfermedad haya progresado con, o no toleren, la quimioterapia sistémica de combinación previa que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina).

4.2Posología y forma de administración

Caelyx sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo titulado especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Caelyx presenta unas propiedades farmacocinéticas particulares por lo que no debe utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Posología

Cáncer de mama/Cáncer de ovario

Caelyx se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m² una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.

Mieloma múltiple

Caelyx se administra en dosis de 30 mg/m², mediante perfusión de 1 hora de duración inmediatamente después de la perfusión de bortezomib, en el día 4 del régimen de 3 semanas de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1,3 mg/m² administrados los días 1, 4, 8, y 11 cada 3 semanas. La dosis se debe repetir siempre que los pacientes respondan satisfactoriamente y toleren el tratamiento. La administración de ambos medicamentos en el día 4 se puede retrasar hasta 48 horas según criterio médico. Las dosis de bortezomib se deben distanciar al menos 72 horas.

SK asociado con SIDA

Caelyx se administra por vía intravenosa a 20 mg/m² cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de tiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni el incremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica.

Para todos los pacientes

Si el paciente experimenta signos o síntomas precoces de reacción a la perfusión (ver secciones 4.4 y 4.8), interrumpir inmediatamente la perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado (antihistamínico y/o corticosteroide de corta acción) y reanudar a una velocidad más lenta.

Pautas para la modificación de la dosis de Caelyx

Para manejar acontecimientos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis o toxicidad hematológica, la dosis puede reducirse o espaciarse. En las tablas que se muestran a continuación se proporcionan las normas de modificación de la dosis de Caelyx en función de estos efectos adversos. El grado de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de Toxicidad Común del National Cancer Institute (CTC-NCI).

Las tablas para EPP (Tabla 1) y estomatitis (Tabla 2) proporcionan la pauta seguida para los ajustes de dosis en ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de mama o de ovario (modificación del ciclo de tratamiento recomendado de 4 semanas): si estas toxicidades se producen en pacientes con SK asociado con SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 2 a 3 semanas se puede modificar de una forma similar.

La tabla para la toxicidad hematológica (Tabla 3) proporciona la pauta seguida para el ajuste de dosis en ensayos clínicos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o de ovario solamente. El ajuste de dosis en pacientes con SK-SIDA se describe en la sección 4.8.

Tabla 1.

Eritrodisestesia palmo – plantar

 

 

 

 

Semana después a la dosis previa de Caelyx

Grado de toxicidad

Semana 4

Semana 5

Semana 6

en la valoración

 

 

 

actual

 

 

 

Grado 1

Volver a

Volver a

Disminuir la dosis

(eritema leve,

administrar la dosis

administrar la dosis

en un 25 %; volver

tumefacción o

a menos que el

a menos que el

al intervalo de

descamación que no

paciente haya

paciente haya

4 semanas

interfiera con las

experimentado una

experimentado una

 

actividades diarias)

toxicidad cutánea de

toxicidad cutánea de

 

 

 

grado 3 ó 4 previa, en

grado 3 ó 4 previa, en

 

 

 

cuyo caso esperar

cuyo caso esperar

 

 

 

una semana adicional

una semana adicional

 

Grado 2

 

Esperar una semana

Esperar una semana

Disminuir la dosis

(eritema, descamación

 

adicional

adicional

en un 25 %; volver

o tumefacción que

 

 

 

al intervalo de

interfiera, pero que no

 

 

 

4 semanas

imposibilite las

 

 

 

 

actividades físicas

 

 

 

 

normales; pequeñas

 

 

 

 

ampollas o

 

 

 

 

ulceraciones de menos

 

 

 

 

de 2 cm de diámetro)

 

 

 

 

Grado 3

 

Esperar una semana

Esperar una semana

Retirada del

(aparición de

 

adicional

adicional

tratamiento del

ampollas, ulceración o

 

 

 

paciente

tumefacción que

 

 

 

 

interfiera al caminar o

 

 

 

 

con las actividades

 

 

 

 

diarias normales; no

 

 

 

 

poder llevar la ropa

 

 

 

 

habitual)

 

 

 

 

Grado 4

 

Esperar una semana

Esperar una semana

Retirada del

(proceso difuso o local

 

adicional

adicional

tratamiento del

que cause

 

 

 

paciente

complicaciones

 

 

 

 

infecciosas o

 

 

 

 

postración u

 

 

 

 

hospitalización)

 

 

 

 

Tabla 2.

Estomatitis

 

 

 

 

 

 

Semana después a la dosis previa de Caelyx

Grado de toxicidad

 

Semana 4

Semana 5

Semana 6

en la valoración

 

 

 

 

actual

 

 

 

 

Grado 1

 

Volver a

Volver a

Disminuir la dosis

(úlceras indoloras,

 

administrar la dosis

administrar la dosis

en un 25 %; volver

eritema o inflamación

 

a menos que el

a menos que el

al intervalo de

 

leve)

 

paciente haya

paciente haya

4 semanas o retirada

 

 

 

experimentado una

experimentado una

del tratamiento del

 

 

 

estomatitis de grado

estomatitis de grado

paciente a juicio del

 

 

 

3 ó 4 previa, en cuyo

3 ó 4 previa, en cuyo

médico

 

 

 

caso esperar una

caso esperar una

 

 

 

 

semana adicional

semana adicional

 

Grado 2

 

Esperar una semana

Esperar una semana

Disminuir la dosis

(eritema doloroso,

 

adicional

adicional

en un 25 %; volver

edema o úlceras, pero

 

 

 

al intervalo de

puede comer)

 

 

 

4 semanas o retirada

 

 

 

 

 

del tratamiento del

 

 

 

 

 

paciente a juicio del

 

 

 

 

 

médico

Grado 3

 

Esperar una semana

Esperar una semana

Retirada del

(eritema doloroso,

 

adicional

adicional

tratamiento del

edema o úlceras, pero

 

 

 

paciente

no puede comer)

 

 

 

 

Grado 4

Esperar una semana

Esperar una semana

Retirada del

(requiere

adicional

adicional

tratamiento del

mantenimiento

 

 

paciente

parenteral o enteral)

Tabla 3. Toxicidad hematológica (recuento absoluto de neutrófilos o plaquetas) – Manejo de pacientes con cáncer de mama o de ovario

GRADO

Recuento absoluto

PLAQUETAS

MODIFICACIÓN

 

de neutrófilos

 

 

Grado 1

1.500 – 1.900

75.000 – 150.000

Reanudar el tratamiento sin

 

 

 

reducción de dosis.

Grado 2

1.000 – < 1.500

50.000 – < 75.000

Esperar hasta que el recuento

 

 

 

absoluto de neutrófilos 1.500 y las

 

 

 

plaquetas 75.000; volver a

 

 

 

administrar la dosis sin reducción de

 

 

 

dosis.

Grado 3

500 – < 1.000

25.000 – < 50.000

Esperar hasta que el recuento

 

 

 

absoluto de neutrófilos 1.500 y las

 

 

 

plaquetas 75.000; volver a

 

 

 

administrar la dosis sin reducción de

 

 

 

dosis.

Grado 4

< 500

< 25.000

Esperar hasta que el recuento

 

 

 

absoluto de neutrófilos 1.500 y las

 

 

 

plaquetas 75.000; disminuir la

 

 

 

dosis en un 25 % o continuar la

 

 

 

dosis completa con la ayuda de

 

 

 

factor de crecimiento.

En los pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx en combinación con bortezomib que experimenten EPP o estomatitis, la dosis de Caelyx se debe modificar tal y como se describe en las Tablas 1 y 2 anteriores, respectivamente. La Tabla 4 que figura a continuación incluye la posología que se siguió en otras modificaciones de dosis durante el ensayo clínico para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que recibían el tratamiento combinado de Caelyx y bortezomib. Para obtener una información más detallada sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de bortezomib.

Tabla 4. Ajustes posológicos durante el tratamiento combinado con Caelyx y bortezomib - pacientes con mieloma múltiple

Estado del paciente

Caelyx

Bortezomib

Fiebre ≥ 38C y

Si es antes del día 4 no

Reducir la siguiente dosis en

Recuento absoluto de

administrar la dosis

un 25 %.

neutrófilos < 1.000/mm3

correspondiente a ese ciclo; si

 

 

es después del día 4, reducir la

 

 

siguiente dosis en un 25 %.

 

En cualquier día de

Si es antes del día 4 no

No administrar la dosis; si no

administración de

administrar la dosis

se administran 2 o más dosis

medicamento después del día 1

correspondiente a ese ciclo; si

en un ciclo, reducir la dosis

de cada ciclo:

es después del día 4 reducir la

en un 25 % en los siguientes

Recuento plaquetario

siguiente dosis en un 25 % en

ciclos.

< 25.000/mm3

los siguientes ciclos si se

 

Hemoglobina < 8 g/dl

reduce la dosis de bortezomib

 

Recuento absoluto de

por toxicidad hematológica.*

 

neutrófilos < 500/mm3

 

 

Toxicidad no hematológica de

No administrar la dosis hasta

No administrar la dosis hasta

grado 3 o 4 relacionada con el

que se recupere un grado < 2 y

que se recupere un grado

medicamento

reducir la dosis en un 25 %

< 2 y reducir todas las dosis

 

todas las dosis posteriores.

posteriores en un 25 %.

Dolor neuropático o

No se requieren ajustes

Ver la Ficha Técnica o el

neuropatía periférica

posológicos.

Resumen de las

 

 

Características del Producto

 

 

de bortezomib.

* para mayor información sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver la Ficha Técnica o el Resumen de las Características del Producto de bortezomib

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de Caelyx determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Caelyx en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse en base a la experiencia de los programas de ensayo clínico en mama y ovario de la siguiente forma: si al iniciar la terapia la bilirrubina se encuentra entre 1,2 - 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25 %. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 50 %. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25 % en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en el ciclo 2; si se reduce en un 50 % en la primera dosis, aumentar hasta el 75 % de la dosis completa en el ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera. Caelyx se puede administrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta

4 veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de Caelyx, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Insuficiencia renal

Como la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en el intervalo de aclaramiento de creatinina ensayado de 30 - 156 ml/min) demuestran que el aclaramiento de Caelyx no se ve influenciado por la función renal. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con SK asociado a SIDA con esplenectomía

Debido a que no hay experiencia con Caelyx en pacientes que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Caelyx.

Población pediátrica

La experiencia en niños es limitada. Caelyx no está recomendado en pacientes menores de 18 años de edad.

Edad avanzada

El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21 – 75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Caelyx.

Forma de administración

Caelyx se administra en forma de perfusión intravenosa. Para más instrucciones sobre la preparación y precauciones especiales de manipulación ver la sección 6.6.

No administrar Caelyx en forma de inyección en bolus o en solución sin diluir. Se recomienda que el gotero de Caelyx se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para conseguir una mayor dilución y reducir el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de perfusión. No se debe administrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea (ver sección 6.6).

Para dosis < 90 mg: diluir Caelyx en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Para dosis 90 mg: diluir Caelyx en 500 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Cáncer de mama/Cáncer de ovario/Mieloma múltiple

Para reducir el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se administra a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusiones posteriores de Caelyx se pueden administrar durante un periodo de 60 minutos.

En aquellos pacientes que experimenten una reacción a la perfusión, el método de perfusión se debe modificar de la siguiente manera:

el 5 % de la dosis total se debe perfundir lentamente durante los primeros 15 minutos. Si se tolera sin reacción, la tasa de perfusión se puede entonces doblar durante los siguientes 15 minutos. Si se tolera, la perfusión se puede entonces completar durante la siguiente hora hasta un tiempo de perfusión total de 90 minutos.

SK asociado a SIDA

La dosis de Caelyx se diluye en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml) y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No debe utilizarse Caelyx para tratar SK-SIDA que puede ser tratado eficazmente con terapia local o interferón-alfa sistémico.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, Caelyx no debe utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Toxicidad cardíaca

Se recomienda que todos los pacientes que reciban Caelyx sean monitorizados de forma rutinaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con Caelyx. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardíaca. Si se produce este cambio, deberá considerarse la prueba más definitiva de daño miocárdico por antraciclinas, esto es, la biopsia endomiocárdica.

Métodos más específicos que el ECG para la evaluación y monitorización de las funciones cardíacas son la medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o preferiblemente mediante ventriculografía isotópica (MUGA). Estos métodos deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento con Caelyx y deben repetirse periódicamente durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de Caelyx que exceda de una dosis de antraciclina acumulada de por vida de 450 mg/m2.

Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización de la función cardíaca durante el tratamiento con antraciclina se realizarán en el siguiente orden: monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica posible daño cardíaco asociado al tratamiento con Caelyx se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de daño miocárdico.

En los pacientes con enfermedad cardíaca que requiera tratamiento, sólo se administrará Caelyx cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente.

Proceder con precaución con los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciban Caelyx.

Siempre que se sospeche una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda haya disminuido sustancialmente con respecto a los valores previos al tratamiento y/o la fracción de eyección ventricular izquierda sea menor a un valor pronósticamente relevante (por ejemplo, < 45 %), se puede considerar la práctica de una biopsia endomiocárdica y se deberá evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de desarrollar un daño cardíaco irreversible.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir de forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la interrupción del tratamiento.

Se deberá tener precaución con los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas. La dosis total de doxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como otras antraciclinas/antraquinonas o por ejemplo, 5-fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o en aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante.

El perfil de seguridad cardiaco para el régimen posológico recomendado para ambos cánceres de mama y de ovario (50 mg/m2) es similar al perfil de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA (ver sección 4.8).

Mielosupresión

Muchos pacientes tratados con Caelyx presentan mielosupresión basal debida a factores tales como su enfermedad VIH preexistente o numerosos tratamientos concomitantes o previos, o tumores que afecten la médula ósea. En el ensayo principal en pacientes con cáncer de ovario tratados a la dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada, reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de Caelyx frente a topotecan, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con Caelyx que en el grupo de tratamiento con topotecan. En pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron Caelyx en un ensayo clínico de primera línea se observó una baja incidencia similar de mielosupresión. A diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario, en pacientes con SK-SIDA el acontecimiento adverso limitante de dosis parece ser la mielosupresión (ver sección 4.8). Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicos frecuentemente durante el transcurso del tratamiento con Caelyx y como mínimo, antes de cada dosis de Caelyx.

La mielosupresión grave persistente, puede producir superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Caelyx. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna.

Neoplasias hematológicas secundarias

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se han notificado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Neoplasias orales secundarias

Se han notificado casos muy raros de cáncer oral secundario en pacientes expuestos a Caelyx durante un periodo de tiempo prolongado (más de un año) o en aquellos que reciben una dosis acumulada de Caelyx mayor de 720 mg/m2. Los casos de cáncer oral secundario fueron diagnosticados tanto, durante el tratamiento con Caelyx como hasta 6 años después de la última dosis. Se debe explorar a los pacientes regularmente sobre la existencia de úlceras bucales o cualquier molestia bucal que pueda ser indicativo de cáncer oral secundario.

Reacciones asociadas a la perfusión

A los pocos minutos de iniciar la perfusión de Caelyx pueden producirse reacciones a la perfusión graves y a veces con amenaza para la vida, de tipo alérgico o anafilactoide, con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor lumbar, opresión en el pecho y garganta e/o hipotensión. En relación con las reacciones a la perfusión también se han observado convulsiones muy raramente (ver sección 4.8). Estos síntomas generalmente se resuelven con la interrupción temporal de la perfusión, sin terapia adicional. No obstante, deberán estar disponibles para un uso inmediato medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivantes) así como un equipo de emergencia. En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto, sin recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la perfusión después del primer ciclo de tratamiento. Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, se deberá administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto (ver sección 4.2).

Pacientes diabéticos

Se debe tener en cuenta que cada vial de Caelyx contiene sacarosa y que la dosis se administra en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Ver sección 4.8 para información acerca de las reacciones adversas frecuentes que requieren modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con Caelyx, aunque se han realizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administren de forma concomitante medicamentos que se sabe que interaccionan con doxorubicina clorhidrato estándar. Caelyx, al igual que otros preparados de doxorubicina clorhidrato, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de mama y de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha notificado el agravamiento de la cistitis con hemorragia inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con la doxorubicina clorhidrato estándar. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se cree que doxorubicina clorhidrato puede producir graves defectos congénitos si se administra durante el embarazo. Por lo tanto, Caelyx no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Mujeres en edad fértil

Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo Caelyx y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia con Caelyx (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si Caelyx se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo antraciclinas, se excretan en la leche materna, y debido a las potenciales reacciones adversas graves en lactantes, las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el tratamiento con Caelyx. Los expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de doxorubicina clorhidrato sobre la fertilidad humana (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Caelyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha la administración de Caelyx se asoció a mareo y somnolencia de forma infrecuente (< 5 %). Los pacientes que sufran estos efectos deben evitar conducir y utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia global notificada de EPP fue del 44,0 % - 46,1 %. Estas reacciones fueron principalmente leves, siendo graves (grado 3) entre un 17 % y un 19,5 % de las mismas. La notificación de reacciones adversas amenazantes para la vida (grado 4) constituyó menos de un 1 %. La EPP provocó una interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (3,7 % - 7,0 %). La EPP se caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente tras dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanas aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina a dosis de 50 - 150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de EPP sin embargo, estas terapias no se han evaluado en ensayos clínicos de fase III. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños o nadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines, guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con la pauta de administración y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis 1 -

2 semanas (ver sección 4.2). No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento.

También se notificaron frecuentemente en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama/ovario casos de estomatitis/mucositis y náuseas, mientras que en el Programa de SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas), la reacción adversa más frecuente fue la mielosupresión (principalmente leucopenia) (ver SK-SIDA). Se notificó EPP en el 16 % de los pacientes con mieloma múltiple tratados con el tratamiento combinado de Caelyx más bortezomib. Se notificó EPP de grado 3 en el 5 % de los pacientes. No se notificó ningún caso de EPP de grado 4. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (relacionadas con el medicamento y derivadas del tratamiento) con el tratamiento combinado (Caelyx + bortezomib) fueron náuseas (40 %), diarrea (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vómitos (28 %), fatiga (27 %), y estreñimiento (22 %).

Programa de cáncer de mama

En un ensayo clínico de fase III (I97-328), 509 pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, se trataron con Caelyx (n=254) a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, o doxorubicina (n=255) a una dosis de 60 mg/m2 cada 3 semanas. De las reacciones adversas frecuentes, las siguientes se notificaron con una frecuencia superior para doxorubicina que para Caelyx: náuseas (53 % frente a 37 %; grado 3/4 5 % frente a 3 %), vómitos (31 % frente a 19 %; grado 3/4 4 % frente a menos del 1 %), cualquier alopecia (66 % frente a 20 %), alopecia marcada (54 % frente a 7 %) y neutropenia (10 % frente a 4 %; grado 3/4 8 % frente a 2 %).

Las siguientes reacciones adversas se notificaron con una frecuencia superior en el grupo de Caelyx que en el de doxorubicina: mucositis (23 % frente a 13 %; grado 3/4 4 % frente a 2 %) y estomatitis (22 % frente a 15 %; grado 3/4 5 % frente a 2 %). La duración media de las reacciones clasificadas como severas (grado 3/4) para ambos grupos fue de 30 días o menos. La lista completa de reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx se proporciona en la tabla 5.

La incidencia de efectos hematológicos con amenaza para la vida (grado 4) fue < 1,0 % y se notificaron casos de sepsis en el 1 % de los pacientes. Fue necesario el tratamiento con factor estimulante de colonias celulares o transfusiones en el 5,1 % y 5,5 % de los pacientes respectivamente (ver sección 4.2).

Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (grados 3 y 4) en este grupo fueron bajas con elevación de la bilirrubina total, AST y ALT notificadas en el 2,4 %, 1,6 % y < 1 % de los pacientes respectivamente. No se notificaron aumentos clínicamente significativos de la creatinina sérica.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos en cáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Caelyx) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Reacciones adversas

Cáncer de mama

Cáncer de mama

Cáncer de mama

por sistemas

Todos los grados

n=404

 

n=254

n=254

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 % )

no notificados

 

 

 

previamente en ensayos

 

 

 

clínicos

Infecciones e infestaciones

 

 

Frecuentes

Faringitis

 

Foliculitis, infección

 

 

 

fúngica, herpes febril

 

 

 

(no herpético),

 

 

 

infección del tracto

 

 

 

respiratorio superior

Poco frecuentes

 

Faringitis

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Frecuentes

Leucopenia, anemia,

Leucopenia, anemia

Trombocitopenia

 

neutropenia,

 

 

 

trombocitopenia

 

 

Poco frecuentes

 

Neutropenia

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

Muy frecuentes

Anorexia

 

 

Frecuentes

 

Anorexia

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

Frecuentes

Parestesia

Parestesia

Neuropatía periférica

Poco frecuentes

Somnolencia

 

 

Trastornos oculares

Frecuentes

 

 

 

Lagrimeo,visión

 

 

 

 

borrosa

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frecuentes

 

 

 

Arritmia ventricular

 

 

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Frecuentes

 

 

 

Epistaxis

Trastornos gastrointestinales

 

 

Muy Frecuentes

Náuseas, estomatitis,

 

 

 

 

vómitos

 

 

 

Frecuentes

Dolor abdominal,

 

Dolor abdominal,

Dolor de boca

 

estreñimiento, diarrea,

 

diarrea, náuseas,

 

 

dispepsia, ulceración en

 

estomatitis

 

 

la boca

 

 

 

Poco frecuentes

 

 

Ulceración en la boca,

 

 

 

 

estreñimiento, vómitos

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy Frecuentes

EPP*, alopecia, rash

 

EPP*

 

Frecuentes

Sequedad cutánea,

 

Rash

Erupción bullosa,

 

decoloración de la piel,

 

 

dermatitis, rash

 

pigmentation anormal,

 

 

eritematoso, alteración

 

eritema

 

 

en las uñas, piel

 

 

 

 

escamosa

Poco frecuentes

 

 

Pigmentación

 

 

 

 

anormal, eritema

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Frecuentes

 

 

 

Calambres en las

 

 

 

 

piernas, dolor de

 

 

 

 

huesos, dolor

 

 

 

 

musculoesquelético

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

Frecuentes

 

 

 

Dolor de mamas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Muy Frecuentes

Astenia, fatiga, mucositis

 

 

 

Frecuentes

Debilidad, fiebre, dolor

 

Astenia, mucositis

Edema, edema en las

 

 

 

 

piernas.

Poco frecuentes

 

 

Fatiga, debilidad,

 

 

 

 

dolor

 

*eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome mano-pie)

Programa de cáncer de ovario

En los distintos ensayos clínicos, 512 pacientes con cáncer de ovario (subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2. El listado de reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx se encuentra en la tabla 6.

Tabla 6. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos de cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Caelyx) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Reacciones adversas

Cáncer de ovario

Cáncer de ovario

Cáncer de ovario

por sistemas

Todos los grados

n=512

 

n=512

n=512

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

 

Infecciones e infestaciones

 

 

Frecuentes

Faringitis

 

Infección, moniliasis

 

 

 

oral, herpes zoster,

 

 

 

infección del tracto

 

 

 

urinario

Poco frecuentes

 

Faringitis

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy frecuentes

Leucopenia, anemia,

Neutropenia

 

 

neutropenia,

 

 

 

trombocitopenia

 

 

Frecuentes

 

Leucopenia, anemia,

Anemia hipocrómica

 

 

trombocitopenia

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

 

Frecuentes

 

 

Reacción alérgica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

Muy frecuentes

Anorexia

 

 

Frecuentes

 

 

Deshidratación,

Poco frecuentes

 

Anorexia

caquexia

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

Frecuentes

 

 

Ansiedad, depresión,

 

 

 

insomnio

Trastornos del sistema nervioso

 

 

Frecuentes

Parestesia,

 

Cefalea, mareo,

 

somnolencia

 

neuropatía, hipertonía

Poco frecuentes

 

Parestesia, somnolencia

 

Trastornos oculares

 

 

 

Frecuentes

 

 

Conjuntivitis

Trastornos cardiacos

 

 

 

Frecuentes

 

 

Trastorno

 

 

 

cardiovascular

Trastornos vasculares

 

 

 

Frecuentes

 

 

Vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes

 

 

Disnea, aumento de la

 

 

 

tos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Estreñimiento, diarrea,

 

 

 

náuseas, estomatitis,

 

 

 

vómitos

 

 

Frecuentes

Dolor abdominal,

Náuseas, estomatitis,

Ulceración en la boca,

 

dispepsia, ulceración

vómitos, dolor

esofagitis, náuseas y

 

en la boca

abdominal, diarrea

vómitos, gastritis,

 

 

 

disfagia, sequedad de

 

 

 

boca, flatulencia,

 

 

 

gingivitis, alteración

 

 

 

del gusto

Poco frecuentes

 

Estreñimiento, dispepsia,

 

 

 

ulceración en la boca

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy frecuentes

EPP*, alopecia, rash

EPP*

 

Frecuentes

Sequedad cutánea,

Alopecia, rash

Rash vesiculobulloso,

 

decoloración de la piel

 

prurito, dermatitis

 

 

 

exfoliativa, alteración

 

 

 

cutánea, rash

 

 

 

maculopapular,

 

 

 

sudoración, acné,

 

 

 

úlcera cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Frecuentes

 

 

Dolor de espalda,

 

 

 

mialgia

Trastornos renales y urinarios

 

 

Frecuentes

 

 

Disuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

Frecuentes

 

 

Vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Muy frecuentes

Astenia, alteración de

 

 

 

mucosas

 

 

Frecuentes

Fiebre, dolor

Astenia, alteración de

Escalofríos, dolor

 

 

mucosas, dolor

torácico, malestar

 

 

 

general, edema

Poco frecuentes

 

Fiebre

periférico

 

 

Exploraciones complementarias

 

 

Frecuentes

 

 

Pérdida de peso

*eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome mano-pie).

La mayoría de los casos de mielosupresión fueron leves o moderados y controlables. Se observaron de manera infrecuente (< 1 %) casos de sepsis asociada con leucopenia. En escasas ocasiones (< 5 %) se requirió la ayuda de factores estimulantes de colonias y aproximadamente el 15 % de los pacientes necesitaron transfusión (ver sección 4.2).

En un subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario, las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas ocurridas en ensayos clínicos con Caelyx incluyeron aumentos en la bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5 %) y en los niveles de creatinina sérica (5 %). Los aumentos en la AST se notificaron menos frecuentemente (< 1 %).

Pacientes con tumores sólidos: en una cohorte más amplia de 929 pacientes con tumores sólidos (incluidos cáncer de mama y de ovario) tratados en su mayoría con una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de efectos adversos son comparables a los de los pacientes tratados en los ensayos pivotales de cáncer de mama y de ovario.

Programa de mieloma múltiple

En un ensayo clínico fase III que incluyó a 646 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo, 318 pacientes fueron tratados con la combinación de 30 mg/m2 de Caelyx en perfusión intravenosa de una hora, administrada el día 4 tras la administración de bortezomib el cual se administra en dosis de 1,3 mg/m² los días 1, 4, 8, y 11, cada tres semanas o con bortezomib en monoterapia. Ver la Tabla 7 para las reacciones adversas notificadas en ≥ 5 % de los pacientes tratados con el tratamiento combinado de Caelyx junto con bortezomib.

Las reacciones hematológicas notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia, trombocitopenia y anemia tanto con el tratamiento combinado de Caelyx junto con bortezomib como con bortezomib en monoterapia. La incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue superior en el grupo que recibía el tratamiento combinado que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (28 % frente a 14 %). La incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue superior en el grupo que recibía el tratamiento combinado que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (22 % frente a 14 %). La incidencia de anemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (7 % frente a 5 %).

La estomatitis se notificó más frecuentemente en el grupo que recibía el tratamiento combinado (16 %) que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (3 %), y la mayoría de los casos fueron de gravedad de grado 2 o menor. Se notificó estomatitis de grado 3 en el 2 % de los pacientes del grupo que recibía el tratamiento combinado. No se notificó ningún caso de estomatitis de grado 4.

Se notificaron náuseas y vómitos más frecuentemente en el grupo que recibía el tratamiento combinado (40 % y 28 %) que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (32 % y 15 %) y la mayoría fueron de gravedad de grado 1 y 2.

El 38 % de los pacientes interrumpió el tratamiento con uno o ambos medicamentos a consecuencia de las reacciones adversas. Las reacciones adversas frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con bortezomib y Caelyx incluyen EPP, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y fatiga.

Tabla 7. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en un ensayo clínico en mieloma múltiple (Caelyx 30 mg/m2 en combinación con bortezomib cada

3 semanas) clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Reacciones adversas

Todos los Grados

Grados 3/4**

Todos los Grados

por sistemas

n=318

n=318

n=318

 

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

Infecciones e infestaciones

 

 

Frecuentes

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Neumonía, nasofaringitis,

 

zoster

 

infección del tracto

 

 

 

respiratorio superior,

 

 

 

candidiasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemia, neutropenia,

Neutropenia,

 

 

trombocitopenia

trombocitopenia

 

Frecuentes

Leucopenia

Anemia, leucopenia

Neutropenia febril,

 

 

 

linfopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

Muy frecuentes

Anorexia

 

 

Frecuentes

Disminución del apetito

Anorexia

Deshidratación,

 

 

 

hipopotasemia,

 

 

 

hiperpotasemia,

 

 

 

hipomagnesemia,

 

 

 

hiponatremia,

 

 

 

hipocalcemia

Poco frecuentes

 

Disminución del

 

 

 

apetito

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

Frecuentes

Insomnio

 

Ansiedad

 

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

Muy frecuentes

Neuropatía sensorial

 

 

 

periférica, neuralgia,

 

 

 

cefalea

 

 

Frecuentes

Neuropatía periférica,

Neuralgia,

Letargia, hipoestesia,

 

neuropatía, parestesia,

neuropatía

síncope, disestesia

 

polineuropatía, mareos,

periférica,

 

 

disgeusia

neuropatía

 

Poco frecuentes

 

Cefalea, neuropatía

 

 

 

sensorial periférica,

 

 

 

parestesia, mareo

 

Trastornos oculares

 

 

 

Frecuentes

 

 

Conjuntivitis

Trastornos vasculares

 

 

 

Frecuentes

 

 

Hipotensión, hipotensión

 

 

 

ortostática, enrojecimiento

 

 

 

facial, hipertensión,

 

 

 

flebitis

 

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes

Disnea

 

Tos, epistaxis, disnea por

 

 

 

esfuerzo

Poco frecuentes

 

Disnea

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náuseas, diarrea,

 

 

 

 

vómitos, estreñimiento,

 

 

 

 

estomatitis

 

 

 

Frecuentes

Dolor abdominal,

 

Náuseas, diarrea,

Dolor abdominal superior,

 

dispepsia

 

vómitos, estomatitis

ulceración en la boca,

 

 

 

 

boca seca, disfagia,

 

 

 

 

estomatitis aftosa

Poco frecuentes

 

 

Estreñimiento, dolor

 

 

 

 

abdominal,

 

 

 

 

dispepsia

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy frecuentes

EPP*, rash

 

 

 

Frecuentes

Sequedad cutánea

 

EPP*

Prurito, rash papular,

 

 

 

 

dermatitis alérgica,

 

 

 

 

eritema,

 

 

 

 

hiperpigmentación de la

 

 

 

 

piel, petequias, alopecia,

 

 

 

 

erupción por

 

 

 

 

medicamentos

Poco frecuentes

 

 

Rash

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Frecuentes

Dolor en extremidades

 

 

Artralgia, mialgia,

 

 

 

 

espasmos musculares,

 

 

 

 

debilidad muscular, dolor

 

 

 

 

musculoesquelético, dolor

 

 

 

 

musculoesquelético de

 

 

 

 

pecho

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

Frecuentes

 

 

 

Eritema escrotal

 

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Muy frecuentes

Astenia, fatiga, pirexia

 

 

 

Frecuentes

 

 

Astenia, fatiga

Edema periférico,

 

 

 

 

escalofríos, enfermedad

 

 

 

 

pseudogripal, malestar

 

 

 

 

general, hipertermia

Poco frecuentes

 

 

Pirexia

 

 

 

 

 

 

Exploraciones complementarias

 

 

Frecuentes

Pérdida de peso

 

 

Elevación de la aspartato

 

 

 

 

aminotransferasa,

 

 

 

 

disminución de la fracción

 

 

 

 

de eyección, aumento de

 

 

 

 

la creatinina sérica,

 

 

 

 

aumento de alanina

 

 

 

 

aminotransferasa

*Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).

**Las reacciones adversas de grado 3/4 se basan en las reacciones adversas de todos los niveles de gravedad con una incidencia global ≥ 5 % (ver las reacciones adversas mencionadas en la primera columna).

SK asociado a SIDA

Ensayos clínicos en pacientes con SK-SIDA tratados con 20 mg/m2 de Caelyx muestran que la mielosupresión fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada con Caelyx, apareciendo muy frecuentemente (en aproximadamente la mitad de los pacientes).

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente experimentada con Caelyx en esta población; también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la dosis o una interrupción o retraso del tratamiento. Se deberá interrumpir de forma temporal el tratamiento con Caelyx en los pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea

< 1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50.000/mm3. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 puede administrarse G-CSFGM-CSF) en los ciclos posteriores como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la observada en el SK-SIDA (ver la sección para los pacientes con cáncer de ovario más arriba).

En estudios clínicos con Caelyx aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias que pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA. Las infecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la administración de Caelyx y se observan de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simplex, neumonía por Pneumocystis carinii y el complejo mycobacterium avium.

Tabla 8. Las reacciones adversas observadas en pacientes con SK asociado a SIDA según las categorías de frecuencia CIOMS III

Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100)

Infecciones e infestaciones

frecuentes

moniliasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

muy frecuentes

neutropenia, anemia, leucopenia

frecuentes

trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

frecuentes

anorexia

Trastornos psiquiátricos

 

poco frecuentes

confusión

Trastornos del sistema nervioso

 

frecuentes

mareo

poco frecuentes

parestesia

Trastornos oculares

 

frecuentes

retinitis

Trastornos vasculares

 

frecuentes

vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

frecuentes

disnea

Trastornos gastrointestinales

 

muy frecuentes

náuseas

frecuentes

diarrea, estomatitis, vómitos, ulceración en la

 

boca, dolor abdominal, glositis, estreñimiento,

 

náuseas y vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuentes

alopecia, rash

poco frecuentes

eritrodisestesia palmo-plantar (EPP)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuentes

astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas a la

 

perfusión

Exploraciones complementarias

 

frecuentes

pérdida de peso

Otras reacciones adversas observadas menos frecuentemente (< 5 %) incluyeron reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas. Después de la comercialización, se han notificado raramente casos de erupción bullosa.

Se han notificado frecuentemente ( 5 %) alteraciones significativas de las pruebas clínicas de laboratorio entre las que se incluyen incrementos en la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina; se creía que estas reacciones estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y no con Caelyx. De forma menos frecuente (< 5 %) se han notificado disminuciones en los niveles de hemoglobina y en el número de plaquetas. Raramente (< 1 %) se observó sepsis relacionada con leucopenia. Algunas de estas anormalidades se pueden haber relacionado con la infección VIH subyacente y no con Caelyx.

Todos los pacientes

En 100 de los 929 pacientes (10,8 %) con tumores sólidos se describió una reacción asociada a la perfusión durante el tratamiento con Caelyx definida bajo los siguientes términos Costart (Símbolos de codificación para un tesauro de términos de reacciones adversas): reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación, urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náuseas, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el punto de inyección e interacción farmacológica. El 2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento de manera permanente. En el programa de cáncer de mama se observó una incidencia similar de reacciones a la perfusión (12,4 %) y de interrupción del tratamiento (1,5 %). En pacientes con mieloma múltiple que recibieron Caelyx junto con bortezomib, se han notificado reacciones adversas asociadas a la perfusión con una frecuencia del 3 %. En los pacientes con SK-SIDA, las reacciones asociadas a la perfusión se caracterizaron por enrojecimiento facial, dificultad al respirar, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión y su frecuencia de aparición fue del 5 % al 10 %. En relación con las reacciones a la perfusión se han observado convulsiones muy raramente. En todos los pacientes, las reacciones asociadas a la perfusión ocurrieron principalmente durante la primera perfusión. La interrupción temporal de la perfusión generalmente revierte estos síntomas sin necesidad de terapia posterior. El tratamiento con Caelyx se puede continuar en casi todos los pacientes una vez que todos los síntomas se hayan resuelto sin que los mismos recurran. Las reacciones a la perfusión raramente vuelven a producirse después del primer ciclo de tratamiento con Caelyx (ver sección 4.2).

Se ha notificado en pacientes tratados con Caelyx mielosupresión asociada con anemia, trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

Se ha notificado estomatitis en pacientes que recibieron perfusiones continuas de doxorubicina clorhidrato convencional; esta reacción se ha notificado de forma frecuente en pacientes que recibieron Caelyx. La aparición de la reacción no impidió a los pacientes terminar el tratamiento y generalmente no requiere ajuste de la dosis, salvo en los casos en los que la estomatitis afecte la capacidad de comer del paciente. En este caso, el intervalo de dosis se puede ampliar 1-2 semanas o bien se puede reducir la dosis (ver sección 4.2).

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o a dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardíaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que

recibieron dosis acumuladas de Caelyx mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de Caelyx para los pacientes con SK-SIDA es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a ser preocupante en estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con Caelyx durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosis acumuladas de antraciclina de 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones de cardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0 - 1,5. Estos grados de afectación están de acuerdo con una toxicidad cardíaca leve o ausencia de ella.

En el ensayo pivotal fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11,4 %) pacientes aleatorizados (10 tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2/cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicina a una dosis de 60 mg/m2/cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardíaca definidos en el protocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardíaca como una disminución en 20 puntos o más del valor basal si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal o una disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior de la normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con Caelyx que tuvieron toxicidad cardíaca según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. En contraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardíaca según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y de ovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2/ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta 1.532 mg/m2, la incidencia de alteración cardíaca clínicamente significativa fue baja. De los

418 pacientes tratados con 50 mg/m2/ciclo de Caelyx, y con una medida basal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y por lo menos una medida de seguimiento evaluada mediante ventriculografía isotópica (MUGA), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina

> 400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular con doxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15 %) presentaron una alteración en su FEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45 % o una disminución de por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclina de 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han notificado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Aunque muy raramente se ha notificado necrosis local tras la extravasación, Caelyx se considera un agente irritante. Estudios en animales indican que la administración de doxorubicina clorhidrato como una formulación liposomal reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema) se debe detener inmediatamente la perfusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de la extravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debe administrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa raramente ha tenido lugar con la administración de Caelyx.

Experiencia poscomercialización

Las reacciones adversas identificadas durante la experiencia post-comercialización con Caelyx se describen en la Tabla 9. Las frecuencias se establecen de acuerdo con el siguiente convenio:

Muy frecuente

1/10

Frecuente

1/100 a < 1/10

Poco frecuente

1/1.000 a < 1/100

Raras

1/10.000 a < 1/1.000

Muy raras

< 1/10.000 incluyendo informes aislados

Tabla 9. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia postcomercialización con Caelyx

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

muy raras

neoplasias orales secundarias1

Trastornos vasculares

 

poco frecuentes

tromboembolismo venoso, incluyendo

 

tromboflebitis, trombosis venosa y embolismo

 

pulmonar

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

muy raras

eritema multiforme, síndrome de Stevens

 

Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

1Se han notificado casos de cáncer oral secundario en pacientes expuestos a Caelyx durante un periodo de tiempo prolongado (más de un año) o en aquellos que reciben una dosis acumulada de Caelyx mayor de 720 mg/m2 (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La sobredosificación aguda de doxorubicina clorhidrato empeora los efectos tóxicos de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente intensamente mielosuprimido consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC: L01DB01.

Mecanismo de acción

El principio activo de Caelyx es doxorubicina clorhidrato, un antibiótico antraciclínico citotóxico obtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la doxorubicina. Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultado de la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo por consiguiente su desenrollamiento para la replicación.

Eficacia clínica y seguridad

Un estudio aleatorizado fase III de Caelyx frente a doxorubicina en pacientes con cáncer de mama

metastásico fue finalizado en 509 pacientes. Se cumplió el objetivo especificado en el protocolo de demostrar no inferioridad entre Caelyx y doxorubicina, el hazard ratio para la supervivencia libre de progresión fue 1,00 (95% IC para el hazard ratio = 0,82 - 1,22). Cuando se ajustó para las variables de pronóstico, el hazard ratio del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión para la población analizada por intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardíaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimiento cardíaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con Caelyx que con doxorubicina (hazard ratio = 3,16, p < 0,001). A dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardíacos con Caelyx.

Un estudio fase III comparativo de Caelyx frente a topotecan se ha concluido en 474 pacientes con cáncer epitelial de ovario después de fracasar la quimioterapia de primera línea con platino. Se observó un beneficio en la supervivencia global para los pacientes tratados con Caelyx sobre los pacientes tratados con topotecan indicado por un hazard ratio de 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 años fueron 56,3 %, 34,7 % y 20,2 % respectivamente, frente a 54,0 %, 23,6 % y 13,2 % con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible al platino la diferencia fue mayor: hazard ratio de 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 años fueron 74,1%, 51,2% y 28,4% respectivamente, frente a 66,2%, 31,0% y 17,5% con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino los tratamientos fueron similares: hazard ratio de 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 años fueron 41,5 %, 21,1 % y 13,8 % respectivamente, frente a 43,2 %, 17,2 % y 9,5 % con topotecan.

En un ensayo fase III aleatorizado, paralelo, abierto, multicéntrico, llevado a cabo en 646 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo y que no habían progresado al recibir un tratamiento basado en antraciclinas, se comparó la seguridad y la eficacia de la combinación de Caelyx más bortezomib con respecto a bortezomib en monoterapia. Se observó una mejoría significativa en la variable principal tiempo hasta progresión (THP), en los pacientes tratados con la combinación de Caelyx más bortezomib en comparación con aquellos tratados con bortezomib en monoterapia, tal y como indica la reducción del riesgo (RR) del 35% (95% IC: 21-47 %),

p < 0,0001, basada en 407 eventos definidos como THP. La mediana del THP fue de 6,9 meses para los pacientes que recibieron bortezomib en monoterapia en comparación con 8,9 meses para los pacientes que recibieron la combinación de Caelyx más bortezomib. Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 eventos definidos como THP) provocó la finalización precoz del ensayo en cuanto a eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de THP del 45% (95% IC: 29-57 %), p < 0,0001. La mediana del THP fue de 6,5 meses para los pacientes con bortezomib en monoterapia en comparación con 9,3 meses para los pacientes que recibían la combinación de Caelyx más bortezomib. Estos resultados, aunque no son definitivos, constituyen el análisis final definido en el protocolo. El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de 8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con bortezomib en monoterapia y de 33,0 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes en tratamiento con la combinación de Caelyx más bortezomib.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Caelyx es una formulación liposomal pegilada de doxorubicina clorhidrato de larga permanencia en la circulación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrofílico metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas de Caelyx circulen durante períodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados son

lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasen intactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que riegan los tumores. La penetración de los liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en tumores, ha sido comprobada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones de tipo SK. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica de baja permeabilidad y un sistema regulador acuoso interno que se combinan para mantener la doxorubicina clorhidrato encapsulada durante el tiempo de permanencia del liposoma en circulación.

La farmacocinética plasmática de Caelyx en humanos difiere de forma significativa de la presentada en la bibliografía para los preparados de doxorubicina clorhidrato estándar. Caelyx presentó una farmacocinética lineal a dosis más bajas (10 mg/m2 – 20 mg/m2). En el intervalo de dosis de

10 mg/m2 – 60 mg/m2 Caelyx presentó una farmacocinética no lineal. La doxorubicina clorhidrato estándar presenta una distribución en tejido extensa (volumen de distribución de entre

700 a 1.100 l/m2) y un rápido aclaramiento de eliminación (de 24 a 73 l/h/m2). En contraste, el perfil farmacocinético de Caelyx indica que Caelyx se restringe principalmente al volumen de fluido vascular y que el aclaramiento de doxorubicina de la sangre depende del portador liposomal. La doxorubicina se hace disponible una vez que los liposomas se extravasan y penetran en el compartimento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de Caelyx que representan principalmente la doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada (conteniendo del 90 % al 95 % de la doxorubicina medida) son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con los preparados de doxorubicina clorhidrato estándar.

Caelyx no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Farmacocinética poblacional

La farmacocinética de Caelyx se evaluó en 120 pacientes de 10 ensayos clínicos diferentes utilizando el enfoque de la farmacocinética poblacional. La descripción mejor de la farmacocinética de Caelyx en el intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética de orden cero y eliminación de Michaelis-Menten. El aclaramiento intrínseco medio de Caelyx fue 0,030 l/h/m2 (intervalo 0,008 a 0,152 l/h/m2) y el volumen de distribución central medio fue

1,93 l/m2 (intervalo 0,96 – 3,85 l/m2) aproximándose al volumen plasmático. La semivida aparente osciló entre 24 – 231 horas, con una media de 73,9 horas.

Pacientes con cáncer de mama

La farmacocinética de Caelyx determinada en 18 pacientes con carcinoma de mama fue similar a la farmacocinética determinada en la población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. El aclaramiento intrínseco medio fue 0,016 l/h/m2 (intervalo 0,008 - 0,027 l/h/m2), el volumen de distribución central medio fue 1,46 l/m2 (intervalo 1,10 - 1,64 l/m2). La media aparente de la semivida fue 71,5 horas (intervalo 45,2 - 98,5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario

La farmacocinética de Caelyx determinada en 11 pacientes con carcinoma ovárico fue similar a la farmacocinética determinada en una población más grande de 120 pacientes con diversos cánceres. El aclaramiento intrínseco medio fue 0,021 l/h/m2 (intervalo 0,009 – 0,041 l/h/m2), el volumen central medio de distribución fue 1,95 l/m2 (intervalo 1,67 – 2,40 l/m2). La semivida aparente media fue

75,0 horas (intervalo 36,1 – 125 horas).

Pacientes con SK asociado a SIDA

La farmacocinética plasmática de Caelyx se evaluó en 23 pacientes con SK, que recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 vía perfusión de 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de Caelyx (representando principalmente doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada y niveles bajos de doxorubicina clorhidrato sin encapsular) que se observaron después de las dosis de 20 mg/m2 se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10.

Parámetros farmacocinéticos en pacientes con SK-SIDA tratados con Caelyx

 

 

Media ± error estándar

Parámetro

 

20 mg/m2 (n=23)

Concentración plasmática máxima* (µg/ml)

8,34

±

0,49

Aclaramiento plasmático (l/h/m²)

0,041

±

0,004

Volumen de distribución (l/m²)

2,72 ± 0,120

AUC (µg/ml h)

590,00 ± 58,7

1 semivida (horas)

5,2

±

1,4

2 semivida (horas)

55,0 ± 4,8

*Medida al final de una perfusión de 30 minutos

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios con dosis repetidas realizados en animales, el perfil de toxicidad de Caelyx parece ser muy similar al presentado en humanos sometidos a perfusiones de larga duración de doxorubicina clorhidrato estándar. En Caelyx la encapsulación de doxorubicina clorhidrato en liposomas pegilados hace que estos efectos difieran en intensidad de la siguiente manera.

Cardiotoxicidad

Estudios en conejo han mostrado que la cardiotoxicidad de Caelyx es reducida comparada con los preparados de doxorubicina clorhidrato convencionales.

Toxicidad dérmica

En estudios realizados tras la administración repetida de Caelyx a la rata y el perro, se observaron inflamaciones dérmicas graves y formaciones ulcerosas con dosis clínicamente relevantes. En el estudio en el perro, la aparición y gravedad de estas lesiones se redujo disminuyendo la dosis o prolongando los intervalos entre dosis. Se observaron también lesiones dérmicas similares que se describen como eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes tras perfusión intravenosa de larga duración ver sección 4.8 .

Respuesta anafilactoide

Durante estudios toxicológicos con dosis repetidas en el perro, se observó una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de mucosas, salivación, emesis y períodos de hiperactividad seguidos por hipoactividad y letargo, tras la administración de liposomas pegilados (placebo). Una respuesta similar pero menos grave se observó también en perros tratados con Caelyx y doxorubicina estándar.

La respuesta hipotensiva se redujo en magnitud mediante el pretratamiento con antihistamínicos. No obstante, la respuesta no amenazó la vida y los perros se recuperaron rápidamente una vez discontinuado el tratamiento.

Toxicidad local

Estudios de tolerancia subcutánea indican que Caelyx en comparación con doxorubicina clorhidrato estándar, causa una menor irritación local o daño al tejido tras una posible extravasación.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Aunque no se han realizado estudios con Caelyx, la doxorubicina clorhidrato, el componente farmacológicamente activo de Caelyx es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva

Caelyx provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras una dosis única de

36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata tras dosis repetidas0,25 mg/kg/día y se observó degeneración difusa de los túbulos seminíferos y una marcada

disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día (ver sección 4.6).

Nefrotoxicidad

Un estudio ha demostrado que Caelyx a una dosis intravenosa única por encima del doble de la dosis clínica produce toxicidad renal en el mono. Se ha observado toxicidad renal en la rata y el conejo con dosis únicas de doxorubicina HCl incluso menores. Como la valoración de la base de datos de seguridad después de la comercialización de Caelyx en pacientes no ha sugerido responsabilidad significativa de Caelyx en la nefrotoxicidad, estos hallazgos en el mono pueden no tener relevancia en la evaluación del riesgo para el paciente.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooxi]etilcarbamoil)- -metoxipoli(oxietilen)-40 sal sódica (MPEG-DSPE)

fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC) colesterol

sulfato de amonio sacarosa histidina

agua para preparaciones inyectables ácido clorhídrico

hidróxido de sodio

6.2Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3Periodo de validez

20 meses.

Después de la dilución:

-Se comprobó la estabilidad química y física durante su utilización, por un periodo de 24 horas entre 2°C y 8°C.

-Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utilizara inmediatamente, los periodos de almacenamiento durante su utilización y las condiciones antes de utilizarlo son responsabilidad de quién lo utiliza y no debería ser superior a 24 horas entre 2°C y 8°C.

-Los viales parcialmente utilizados deberán desecharse.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio del Tipo I, con un tapón de bromobutilo gris siliconado y una cápsula de aluminio cada uno, con un volumen administrable de 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg).

Caelyx está disponible en envases individuales o en envases de diez viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No utilizar el producto si muestra evidencia de precipitación o presencia de partículas.

Se deberá tener cuidado al manejar una solución de Caelyx. Se requiere la utilización de guantes. En caso de que Caelyx entre en contacto con piel o mucosas, lávese inmediatamente la zona afectada con agua y jabón. Caelyx deberá manejarse y eliminarse como otros medicamentos anticancerosos de acuerdo con la normativa local.

Determínese la dosis de Caelyx a administrar (en base a la dosis recomendada y la superficie corporal del paciente). Tómese el volumen adecuado de Caelyx en una jeringa estéril. Se deberán seguir de forma estricta medidas asépticas dado que Caelyx no tiene ningún agente conservante o bacteriostático presente. La dosis adecuada de Caelyx se debe diluir en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml) antes de la administración. Para dosis < 90 mg, diluir Caelyx en 250 ml, y para dosis 90 mg, diluir Caelyx en 500 ml. Esto puede perfundirse durante 60 ó 90 minutos tal y como se detalla en la sección 4.2.

La utilización de cualquier diluyente que no sea solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml), o la presencia de cualquier agente bacteriostático, como puede ser el alcohol bencílico, puede causar la precipitación de Caelyx.

Se recomienda que el gotero de Caelyx se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml). La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar con filtros en la línea de perfusión.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de Junio de 1996

Fecha de la última renovación: 19 de Mayo de 2006

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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