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Capecitabine SUN (capecitabine) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nombre del medicamentoCapecitabine SUN
Código ATCL01BC06
Sustanciacapecitabine
FabricanteSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Comprimidos recubiertos con película.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Capecitabina SUN 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película, contiene 150 mg de capecitabina.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película, contiene 20,69 mg de lactosa anhidra. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Capecitabina SUN 150 mg comprimidos recubiertos con película sonanuladacomprimi os de color melocotón claro, de forma ovalada, biconvexa, de 11,5 mm x 5,7 mm, con marca “150” en uno de los lados y liso en el otro.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

autorización

 

Capecitabina está indicado para el tratamiento ady van e tras cirugía en pacientes con cáncer de colon

estadio III (estadio C de Dukes) (ver sección 5.1).

con

 

Capecitabina está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver sección 5.1).

Capecitabina está indicadoMedicamentoen el tra amiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen que i cluya platino (ver sección 5.1).

Capecitabina en combinación con docetaxel (ver sección 5.1) está indicado para el tratamiento de

pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Capecitabina está también indicado

en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

4.2Posología y forma de administración

Capecitabina solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una monitorización minuciosa para todos los pacientes

durante el primer ciclo de tratamiento.

El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de capecitabina de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se recogen en las tablas 1 y 2, respectivamente.

Posología

Posología recomendada (ver sección 5.1):

Monoterapia

Cáncer de colon, colorrectal y de mama

La dosis inicial recomendada de capecitabina cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces al día (por la mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses.

Tratamiento en combinación Cáncer colon, colorrectal y gástrico

En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de capecitabina debe reducirse a 800 – 1000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un periodo de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continuada (ver sección 5.1). En la combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es 800 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días, seguido de un periodo de descanso de 7 días y en combinación en el

día 1 con 200 mg/m2 de irinotecán. La inclusión de bevacizumab en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de capecitabina.

Para aquellos pacientes que reciban capecitabina en combinación con cisplatino, la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, deberán ser iniciadas antes de la administración de cisplatino. P ra aquellos pacientes que reciban capecitabina en combinación con oxaliplatino, se recomienda premedicación antiemética, de acuerdo con la ficha técnica de oxaliplatino. Para pacientes con cáncer de colon estadío III, se

recomienda tratamiento adyuvante durante 6 meses.

anulada

 

autorización

Cáncer de mama

 

En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de capecitabina en el tratamiento del

cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguidos de 7 días de descanso, combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa, administrada

durante 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la Ficha Técnica de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel.

Cálculo de la dosis de capecitabina

con

 

 

 

 

Tabla 1

Cálculo de la dosis stá

dar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial

 

 

de capecitabina de 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivel de dosis de 1250 mg/m2 (dos veces al día)

 

 

 

 

Dos s ompleta

Número de

Dosis reducida (75%)

 

Dosis reducida (50%)

 

 

 

 

comprimidos de 150 m

 

 

 

 

 

 

 

g y/o comprimidos de

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

 

1250 mg/m2

500 mg por

 

 

 

 

 

 

Medicamento

administración (cada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toma ha de ser

 

 

 

 

 

 

 

administrada por la

 

 

 

 

 

 

 

mañana y por la noche)

 

 

 

 

Superficie

Dosis por

 

 

Dosis por

 

Dosis por

corporal (m2)

administración

150 mg

500 mg

administración (mg)

 

administración (mg)

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

≤1,26

 

-

 

1,27

– 1,38

 

 

1,39

– 1,52

 

 

1,53

– 1,66

 

-

 

1,67

– 1,78

 

 

1,79

– 1,92

 

 

1,93

– 2,06

 

-

 

2,07

– 2,18

 

 

≥2,19

 

 

Tabla 2 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de capecitabina de 1000 mg/m2

Nivel de dosis de 1000 mg/m2 (dos veces al día)

 

Dosis completa

Número de

Dosis reducida

Dosis reducida (50%)

 

 

comprimidos de

 

(75%)

 

 

 

150 mg y/o

 

 

 

 

1000 mg/m2

comprimidos de

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

500 mg por

 

 

 

 

 

administración (cada

 

 

 

 

 

toma ha de ser

 

 

 

 

 

administrada por la

 

 

 

 

 

mañana y por la

 

 

 

 

 

noche)

 

 

 

Superficie

Dosis por

 

 

Dosis por

Dosis por

corporal (m2)

administración

150 mg

500 mg

administración (mg)

administración (mg)

 

(mg)

 

 

 

 

 

≤1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

anulada

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥2,19

 

Ajustes posológicos durante el tratamiento

autorización

 

 

General

 

 

 

 

La toxicidad debida a la administración de capecitabina se puede controlar mediante tratamiento

 

 

con

 

 

 

 

sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una

vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellas

toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento on apecitabina sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de capecitabina no

administradas debido toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones

posológicas recomendadas en función de la toxicidad:

 

 

 

 

Medicamento

 

 

Tabla 3

Pauta de reducción de dosis de capecitabina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)

Grados de toxicidad*

Cambios de dosis dentro de un ciclo

Ajuste de dosis para el

 

 

 

 

de tratamiento

próximo ciclo/dosis (% de

 

 

 

 

 

dosis inicial)

 

Grado 1

 

Mantener el nivel de dosis

Mantener el nivel de dosis

 

Grado 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

Interrumpir hasta que remita a grado

100%

 

-1 aparición

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

75%

 

-2 aparición

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

o

 

 

50%

 

-3 aparición

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

Interrumpir el tratamiento de forma

No procede

 

-4 aparición

 

 

 

permanente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sección 4.4.

Grados de toxicidad*

Cambios de dosis dentro de un ciclo

Ajuste de dosis para el

 

 

 

de tratamiento

próximo ciclo/dosis (% de

 

 

 

 

dosis inicial)

 

Grado 3

 

 

 

 

a

Interrumpir hasta que remita a grado

75%

 

-1 aparición

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

50%

 

-2 aparición

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Interrumpir el tratamiento de forma

No procede

 

-3 aparición

 

permanente

 

 

 

 

 

 

Grado 4

 

 

 

 

a

Interrumpir de forma permanente

50%

 

-1 aparición

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

Si el médico considera que es más

 

 

 

 

beneficioso para el paciente continuar,

 

 

 

 

interrumpir hasta que remita a grado

 

 

 

 

 

 

 

a

Interrumpir de forma permanente

No procede

 

-2 aparición

 

 

 

CTG)

*Según los Criterios Comunes

de Toxicidad del Clinical Trial Group del National Cancer Institute e Canadá (NCIC

 

 

 

anulada

(versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer del US Nacional Cancer Institute, versión 4.0. Para el síndrome mano-pie e hiperbilirrubinemia, ver

Hematología

autorización

Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o recuento de trombocitos

< 100 x 109/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si lguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/L, se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina.

Modificaciones de la dosis por toxicidad cua do se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos

con

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación conMedicamentootros medicamen os se deben realizar de acuerdo a la tabla 3 anterior para capecitabina y conforme lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) medicamento(s).

Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a capecitabina o a otro(s) medi amento(s), entonces la administración de todo el tratamiento se retrasará

hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los medicamentos.

Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con capecitabina, se debe continuar el tratamiento con capecitabina y se debe ajustar la dosis del otro medicamento de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica.

Si el tratamiento con el(los) otro(s) medicamento(s) tiene que ser interrumpido permanentemente, se podrá reanudar el tratamiento con capecitabina cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el

tratamiento con capecitabina.

Esta advertencia es de aplicación para todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales.

Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina de forma continua en combinación con otros medicamentos

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina de forma continua en combinación con otros medicamentos se deben realizar según lo indicado en la tabla 3 para

capecitabina y de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) medicamento(s).

Ajustes posológicos en poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.

Insuficiencia renal

Capecitabina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de las reacciones

adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis inicial de 1250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada no es necesaria una reducción de dosis para una dosis inicial de 1000 mg/m2. En pacientes con insuficiencia

renal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento

si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la tabla 3, incluida más arriba, el posterior ajuste de dosis necesario.anuladaSi durante el tratamiento el

aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (ver también

la sección siguiente “Pacientes de edad avanzada”).

Pacientes de edad avanzadaautorización

Durante el tratamiento con capecitabina en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes ≥ 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes.

Cuando capecitabina se utilizó en combinación con ros medicamentos los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) desarrollaron más reacciones dversas a medicamentos de grado 3 y 4,

-En combinación con docetaxel: se haconobservado una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadasMedicamentocon el ratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el

No existe una recomendación de uso específica para capecitabina en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.

Forma de administración

Los comprimidos de Capecitabina SUN se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida.

4.3Contraindicaciones

-Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a fluorouracilo.

-Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.

-En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) (ver sección 4.4).

-Durante el embarazo y la lactancia.

-En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves.

-En pacientes con insuficiencia hepática grave.

-En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min).

-Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.5).

-Si existen contraindicaciones a cualquiera de los medicamentos del régimen combinado, no se deberá utilizar ese medicamento.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.

Diarrea. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos

antidiarreicos estándar (ej. loperamida). La NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4anuladacomo un umento de ≥ 10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (ver sección 4.2).

insuficiencia renal preexistente o cuando capecitabina se da concomitantemente con otros

Deshidratación. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea puedenautorizacióndeshidratarse con mayor rapidez. La deshidratación puede causar una insuficiencia renal aguda, espec almente en pacientes con

medicamentos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda, secundaria por deshidratación,

puede ser potencialmente mortal. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con capeci abina y se corregirá la deshidratación. No se

reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidr tado al paciente y se hayan corregido o controlado

las causas desencadenantes. Las modificaciocones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver sección 4.2).

Síndrome mano-pieMedicamento(también conocido mo reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimiot rapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como

entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no ltera las actividades normales del paciente.

El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente.

El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse. Cuando capecitabina y cisplatino se utilizan en combinación, no se

recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su

uso podría disminuir la eficacia del cisplatino. En pacientes tratados con capecitabina existe cierta evidencia de que el dexpantenol es eficaz en la profilaxis del síndrome mano-pie.

Cardiotoxicidad. Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el

electrocardiograma (incluidos los casos muy raros de la prolongación QT). Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. En

pacientes tratados con capecitabina se ha descrito arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia

cardiaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina de pecho (ver sección 4.8).

Hipo- o hipercalcemia. Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia pre-existente (ver sección 4.8).

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección 4.8).

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos. Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.

Anticoagulación con derivados de cumarina. En un estudio de interacción medicamentosa con la

administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una

inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que

debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempoanuladade protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (ver sección 4.5).

reciban terapia concomitante con capecitabina y anticoagulantes derivados de cum rina por vía oral se

hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe

Insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente elautorizaciónuso de capecitabi a en pacientes con disfunción Insuficiencia renal. La incidencia de reaccio es adversas grado 3 4 está aumentada en pacientes con

interrumpir la administración de capecitabina en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de

>2,5 x ULN. El tratamiento con capecitabina en mon terapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ≤3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤2,5 x ULN.

insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población

normal (ver secciones 4.2 y 4.3).

 

con

Medicamento

 

Deficiencia de dihidropirimidina d

hidrogenasa (DPD). Raramente, se ha asociado con el 5-FU una

toxicidad grave e inesperada por una deficiencia en la actividad del DPD, (por ejemplo estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad). No se puede excluir ya que existe una relación entre los niveles

bajos de DPD y el aumento de efectos tóxicos y potencialmente graves del 5-FU.

Los pacientes con proba deficiencia de DPD no deben ser tratados con capecitabina (ver sección 4,3). En pacientes con deficiencia no probada de DPD y tratados con capecitabina, pueden sufrir toxicidades potencialmente mortales, como una sobredosis aguda (ver sección 4.9). En caso de una toxicidad aguda de grado 2-4, el tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente hasta que se resuelva la toxicidad observada. Una interrupción permanente se debe considerar basado en la evaluación clínica, del inicio, duración y gravedad de la toxicidad que se ha observado.

Complicaciones oftalmológicas. Los paciente deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar complicaciones oftalmológicas, tales como queratitis y trastornos de la córnea, sobre todo si tienen

antecedentes de trastornos oculares. Se debe iniciar el tratamiento de los trastornos oculares cuando clínicamente se considere apropiado.

Reacciones cutáneas graves. Capecitabina puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Debe interrumpirse el tratamiento con capecitabina en los pacientes que sufran una reacción cutánea grave durante el tratamiento.

Excipientes. Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacción con otros medicamentos

Sustratos del citocromo P-450 2C9: Aparte de la warfarina, no hay interacciones entre medicamentos

en los estudios formales que se han llevado a cabo entre la capecitabina y otros sustratos del CYP2C9. Se debe tener especial cuidado cuando se co-administra capecitabina y el sustrato 2C9 (p. ejemplo la

fenitoína.). Ver también las interacciones con anticoagulantes y derivados de cumarina a continuación, y en la sección 4.4.

Anticoagulantes derivados de cumarina: se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados

de cumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con capecitabina y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras

finalizar el tratamiento con capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamientoanuladacon capecitabina aumentó el

AUC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el met bolismo de R-warfarina

no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe el isoenzima 2C9 pero no tiene efecto

sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de cumarina

Fenitoína: se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína que, en

concomitantemente con capecitabina deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y laautorizacióndosis del anticoagulante se ajustará convenientemente.

casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación p fenitoína durante el uso concomitante de

capecitabina con fenitoína. Se debe monitorizar reg larmente aquellos pacientes que tomen fenitoína concomitantemente con capecitabina para detect r umento de la concentración plasmática de

Ácido folínico/ácido fólico: un estudio de concombinación de capecitabina y ácido folínico (leucovorina) mostró que el ácidoMedicamentofolínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de

fenitoína.

capecitabina y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día

mientras que es de sólo 2000 mg/m2 por día cuando capecitabina se combina con ácido folínico

(30 mg dos veces al día por vía oral). Puede ser relevante un aumento de la toxicidad cuando se pasa de 5-FU/LV a un régimen de capecitabina. Esto también puede ser relevante con los suplementos de ácido fólico para la deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidin

dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, capecitabina no debe administrarse junto con

sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.3). Debe existir al menos un periodo de espera de 4 semanas entre el fin del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con capecitabina.

Antiácido: se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un pequeño aumento de las concentraciones

plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5’-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).

Alopurinol: se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia del 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con capecitabina.

Interferón alfa: cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de capecitabina fue de 2000 mg/m2 por día mientras que fue de 3000 mg/m2 por día cuando se empleó capecitabina sola.

Radioterapia: la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina en monoterapia usando el régimen

intermitente es de 3000 mg/m2 mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD de capecitabina es de 2000 mg/m2 por día independientemente de que se siga una pauta

continua de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas.

Oxaliplatino: cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total.

Bevacizumab: bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o susanuladametabolitos.

Interacción con alimentos

En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados

en la administración con alimentos, se recomienda administrar capecitabina con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina (ver sección 5.2).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil p ra evitar el embarazo mientras son tratadas con

 

 

autorización

capecitabina. Si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con capecitabina, esta debe ser

informada acerca del riesgo potencial para el feto. Durante el tratamiento se debe utilizar un

tratamiento eficaz de anticoncepción.

con

 

Embarazo

No existen estudiosMedicamentosobre capecitabina en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que

capecitabina puede causar ño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de

capecitabina produjo mortaldad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la

fluoropirimidina. Capecitabina está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si capecitabina se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con capecitabina.

Fertilidad

No hay datos sobre capecitabina y su impacto en la fertilidad. En los estudios pivotales de capecitabina se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres, sólo si estaban de acuerdo en utilizar un método aceptable del control de la natalidad para evitar el embarazo durante el estudio y durante un período razonable después de finalizar éste.

En estudios en animales se han observado efectos en la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de capecitabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son

comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados,

incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga,

astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas

administrada en monoterapia y en la tabla 5 para capecitabina administranuladaen combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiplesautorizaciónindicaciones. Para clasificar las RAMs por

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 4 para capecitabina

frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10),

poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10,000 <1/1,000), muy raras (<1/10,000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Capecitabina en monoterapia

En la tabla 4 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un

análisis combinado de los datos de seguridadconde los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las RAMs se añaden en el grupo de

frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

Tabla 4

Resumen de las RAMs

otificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia

 

Sistema de

Muy

 

Frecuentes

Poco Frecuentes

Raras/Muy raras

 

Clasificación

Frecuentes

 

 

 

 

(Experiencia post-

 

de

 

 

 

 

 

Grave y/o

comercialización)

 

Órganos

To os los

 

Todos los

potencialmente mortal

 

 

 

 

grados

 

 

grados

(grado 3-4) o

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

considerado de

 

 

 

 

 

 

relevancia médica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

-

 

Infección por

Sepsis, Infección del

 

 

infestaciones

 

 

herpes,

tracto urinario, Celulitis,

 

 

 

 

 

 

Nasofaringitis,

Amigdalitis, Faringitis,

 

 

 

 

 

 

Infección del

Candidiasis oral, Gripe,

 

 

 

 

 

 

tracto

Gastroenteritis, Infección

 

 

 

 

 

 

respiratorio

por hongos, Infección,

 

 

 

 

 

 

inferior

Abscesos dentales

 

 

Neoplasias

 

-

 

-

 

Lipoma

 

 

benignas,

 

 

 

 

 

 

 

 

malignas y no

 

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

 

(incl. quistes y

 

 

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Muy

Frecuentes

Poco Frecuentes

Raras/Muy raras

Clasificación

Frecuentes

 

 

 

 

(Experiencia post-

de

 

 

 

Grave y/o

comercialización)

Órganos

Todos los

Todos los

potencialmente mortal

 

 

grados

 

grados

(grado 3-4) o

 

 

 

 

 

considerado de

 

 

 

 

 

relevancia médica

 

Trastornos de

-

Neutropenia,

Neutropenia febril,

 

la sangre y del

 

Anemia

Pancitopenia,

 

 

sistema

 

 

 

Granulocitopenia,

 

linfático

 

 

 

Trombocitopenia,

 

 

 

 

 

Leucopenia, Anemia

 

 

 

 

 

hemolítica, Aumento del

 

 

 

 

 

índice normalizado

 

 

 

 

 

internacional (INR)/

 

 

 

 

 

Tiempo prolongado de

 

 

 

 

 

protrombina

 

 

Trastornos del

-

-

 

Hipersensibilidad

 

sistema

 

 

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

Anorexia

Deshidratación,

Diabetes,

 

 

metabolismo y

 

Disminución del

Hipopotasemia,

 

 

de la nutrición

 

peso

 

Alteración del apetito,

 

 

 

 

 

Malnutrición,

 

 

 

 

 

 

Hipertrigliceridemia,

 

 

 

 

 

 

anulada

Trastornos

-

Insomnio,

Estado de co fusión,

 

psiquiátricos

 

Depresión

Ataques de pánico,

 

 

 

 

 

Humor deprimido,

 

 

 

 

 

D sm nución de la líbido

 

Trastornos del

-

Cefalea,

Afasia, Alteración de la

Leucoencefalopatía tóxica

sistema

 

Letargia,

memoria, Ataxia,

(muy rara)

nervioso

 

Vértigo,

Síncope, Trastorno del

 

 

 

Parestesia,

autorizaciónequilibrio, Trastornos

 

 

 

Disgeusia

sensoriales, Neuropatía

 

 

 

 

con

periférica

 

 

Trastornos

-

Aumento del

Agudeza visual

 

Estenosis del conducto

oculares

 

lagrimeo,

disminuida, Diplopía

lacrimal (rara), alteración

 

 

Conjuntivitis,

 

 

corneal (rara), queratitis

 

 

Irritación ocular

 

 

(rara), queratitis

 

 

 

 

 

 

puntiforme (rara)

Trastornos del

-

-

 

Vértigo, Dolor de oídos

 

oído y del

 

 

 

 

 

 

laberinto

 

 

 

 

 

 

Trastornos

-

-

 

Angina inestable, Angina

Fibrilación ventricular

cardíacos

Medicamento

 

 

de pecho, Isquemia

(rara), prolongación QT

 

 

 

 

 

 

 

miocárdica, Fibrilación

(rara),Torsade de pointes

 

 

 

 

atrial, Arritmia,

 

(rara), bradicardia (rara),

 

 

 

 

Taquicardia, Taquicardia

vasoespasmo (rara

 

 

 

 

sinusal, Palpitaciones

 

Trastornos

-

Tromboflebitis

Trombosis de venas

 

vasculares

 

 

 

profundas, Hipertensión,

 

 

 

 

 

Petequias, Hipotensión,

 

 

 

 

 

Rubor con sensación de

 

 

 

 

 

calor, Sensación de frío

 

 

 

 

 

periférico

 

 

Trastornos

-

Disnea,

Embolia pulmonar,

 

respiratorios,

 

Epistaxis, Tos,

Neumotórax,

 

 

torácicos y

 

Rinorrea

Hemoptisis, Asma,

 

mediastínicos

 

 

 

Disnea de esfuerzo

 

Trastornos

Diarrea,

Hemorragia

Obstrucción intestinal,

 

gastrointes-

Vómitos,

gastrointestinal,

Ascitis, Enteritis,

 

tinales

Náuseas,

Estreñimiento,

Gastritis, Disfagia, Dolor

 

Sistema de

Muy

Frecuentes

Poco Frecuentes

Raras/Muy raras

Clasificación

Frecuentes

 

 

 

 

 

(Experiencia post-

de

 

 

 

Grave y/o

comercialización)

Órganos

Todos los

Todos los

potencialmente mortal

 

 

grados

grados

(grado 3-4) o

 

 

 

 

 

considerado de

 

 

 

 

 

relevancia médica

 

 

Estomatitis,

Dolor en el

en el tracto inferior del

 

 

Dolor

tracto superior

abdomen, Esofagitis,

 

 

abdominal

del abdomen,

Malestar abdominal,

 

 

 

Dispepsia,

Enfermedad de reflujo

 

 

 

Flatulencia,

gastroesofágico, Colitis,

 

 

 

Sequedad de

Sangre en las heces

 

 

 

boca

 

 

 

 

 

Trastornos

-

Hiperbilirrubine

Ictericia

 

 

Insuficiencia hepática

hepatobiliares

 

mia,

 

 

 

 

(rara), hepatitis colestásica

 

 

Alteraciones en

 

 

 

(rara)

 

 

las pruebas de la

 

 

 

 

 

 

función hepática

 

 

 

 

Trastornos de

Síndrome

Rash, Alopecia,

 

 

anulada

Ampollas, Úlceras

Lupus eritematoso cutáneo

la piel y del

eritrodisestesia

Eritema,

 

cutáneas, Rash, Urticaria,

(rara), reacciones cutáneas

tejido

palmoplantar

Sequedad de la

Reacción de

 

graves como síndrome de

subcutáneo

 

piel, Prurito,

fotosensibilidad, Eritema

Stevens-Johnson y

 

 

Hiperpigmentac

palmar, Hinchazón de

necrólisis epidérmica

 

 

ión de la piel,

cara, Púrpura, Síndrome

tóxica (muy rara) (ver

 

 

ungueal

 

autorización

 

sección 4.4)

 

 

Rash macular,

de hipersensibilización a

 

 

Descamación

la radia

.

 

 

 

 

cutánea,

 

 

 

 

 

 

Dermatitis,

 

 

 

 

 

 

Alteración de la

 

 

 

 

 

 

pigmentación,

 

 

 

 

 

 

Alteración

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

-

Dolor en las

Hinchazón de las

 

musculoesquelé

 

extremidades,

articulaciones, Dolor de

 

ticos y del

Medicamento

 

huesos, Dolor facial,

 

 

D l rconde

 

tejido

 

espalda,

Rigidez

 

 

 

conjuntivo

 

Artralgia

musculoesquelética,

 

 

 

 

 

Debilidad muscular

 

Trastornos

-

-

 

Hidronefrosis,

 

 

renales y

 

 

 

Incontinencia urinaria,

 

urinarios

 

 

 

Hematuria, Nicturia,

 

 

 

 

 

Aumento de la creatinina

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

Trastornos del

-

-

 

Hemorragia vaginal

 

aparato

 

 

 

 

 

 

 

reproductor y

 

 

 

 

 

 

 

de la mama

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Fatiga, Astenia

Pirexia,

Edema

Edema, Escalofríos,

 

generales y

 

periférico,

Sintomatología gripal,

 

alteraciones en

 

Malestar, Dolor

Rigidez, Aumento de la

 

el lugar de la

 

torácico

 

temperatura corporal

 

administración

 

 

 

 

 

 

 

Capecitabina en terapia de combinación

La tabla 5 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (Muy frecuentes o

Frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con

una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia (ver tabla 4). Las RAMs

poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con

el medicamento de combinación (en la literatura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Algunas de las RAMs son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento de combinación (ej. neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Tabla 5 Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado

con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia

Sistema de

Muy Frecuentes

Frecuentes

 

Raras/Muy raras

Clasificación de

Todos los grados

Todos los grados

 

(Experiencia post-

Órganos

 

 

 

 

 

comercialización

Infecciones e

-

 

Herpes zoster, Infección del

 

infestaciones

 

 

tracto urinario, Candidiasis

 

 

 

 

oral, Infección del tracto

 

 

 

 

respiratorio superior, Rinitis,

 

 

 

 

Gripe, +Infección, Herpes

 

 

 

 

oral

 

 

 

Trastornos de la

+Neutropenia,

 

Depresión de la medula

 

 

sangre y del sistema

+Leucopenia,

 

ósea, +Neutropenia febril

 

linfático

+Anemia, +Fiebre

 

 

 

anulada

 

neutropénica,

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema

-

 

Hipersensibilidad

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

Disminución del

 

Hipopotasemia,

 

 

metabolismo y de la

apetito

 

Hiponat emia,

 

 

nutrición

 

 

Hipomagnesemia,

 

 

 

 

 

Hipocalcemia,

 

 

 

 

 

Hiperglicemiaautorización

 

 

Trastornos

-

con

Alteraciones del sueño,

 

 

psiquiátricos

 

Ansiedad

 

 

 

Trastornos del sistema

Parestesia, Disestesia,

Neurotoxicidad, Temblor,

 

nervioso

Neuropatía periférica,

Neuralgia, Reacción de

 

 

 

Neuropatía periférica

hipersensibilidad,

 

 

 

sensitiva Disgeusia,

Hipoestesia

 

 

 

Cef lea

 

 

 

 

 

Trastornos oculares

Aumento de la

 

Trastornos visuales, Ojo

 

 

 

lagrimeo

 

seco, Dolor ocular,

 

 

 

Medicamento

 

Alteración visual, Visión

 

 

 

borrosa

 

 

 

Trastornos del oído y

-

 

Zumbido en los oídos,

 

 

del laberinto

 

 

Hipoacusia

 

 

 

Trastornos cardíacos

-

 

Fibrilación

atrial, Isquemia

 

 

 

 

cardiaca/infarto

 

 

Trastornos vasculares

Edema de las

 

Rubor, Hipotensión, Crisis

 

 

extremidades

 

hipertensiva, Acaloramiento,

 

 

inferiores,

 

Flebitis

 

 

 

 

Hipertensión,

 

 

 

 

 

 

+Embolismo y

 

 

 

 

 

 

trombosis

 

 

 

 

 

Trastornos

Dolor en la garganta,

Hipo, Dolor faringolaríngeo,

 

respiratorios,

Disestesia faríngea

Disfonía

 

 

 

torácicos y

 

 

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Estreñimiento,

 

Hemorragia

del tracto

 

 

gastrointestinales

Dispepsia

 

superior gastrointestinal,

 

 

 

 

Ulceración de la boca,

 

 

marcados con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han añadido en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de

 

Sistema de

 

Muy Frecuentes

 

Frecuentes

Raras/Muy raras

 

Clasificación de

 

Todos los grados

 

Todos los grados

(Experiencia post-

 

Órganos

 

 

 

 

 

comercialización

 

 

 

 

 

Gastritis, Distensión

 

 

 

 

 

 

abdominal, Enfermedad del

 

 

 

 

 

 

reflujo gastroesofágico,

 

 

 

 

 

 

Dolor bucal, Disfagia,

 

 

 

 

 

 

Hemorragia rectal, Dolor en

 

 

 

 

 

 

el tracto inferior del

 

 

 

 

 

 

abdomen, Disestesia oral,

 

 

 

 

 

 

Parestesia oral, Hipoestesia

 

 

 

 

 

 

oral, Molestia abdominal

 

 

Trastornos

 

-

 

Alteración de la función

 

 

hepatobiliares

 

 

 

hepática

 

 

Trastornos de la piel y

Alopecia, Alteración

Hiperhidrosis, Rash

 

 

del tejido subcutáneo

ungueal

 

eritematoso, Urticaria,

 

 

 

 

 

 

Sudores nocturnos

 

 

Trastornos

 

Mialgia, Artralgia,

Dolor en la mandíbula,

 

 

musculoesqueléticos y

Dolor en las

 

Espasmos musculares,

 

 

del tejido conjuntivo

extremidades

 

Trismo, Debilidad muscular

 

 

Trastornos renales y

-

 

Hematuria, Proteinuria,

Insuficiencia renal aguda

 

urinarios

 

 

 

Disminución del

secundaria a deshidratación

 

 

 

 

 

aclaramiento renal de

(rara)

 

 

 

 

 

creatinina, Disuria

 

 

 

 

anulada

 

Trastornos generales

Pirexia, Debilidad,

Inflamación de la mucosa,

 

y alteraciones en el

+Letargia,

 

Dolor en las extremidades,

 

 

lugar de la

 

Intolerancia a

 

Dolor, Escalofríos, Dolor

 

 

administración

 

temperatura

 

torácico, Sintom tología

 

 

 

 

 

 

gripal, +F ebre, Reacciones

 

 

 

 

 

 

relaci

nadas con la

 

 

 

 

 

 

perfusión, Reacción en el

 

 

 

 

 

 

lug

de la inyección, Dolor

 

 

 

 

 

 

en el lugar de la perfusión,

 

 

 

 

 

con

autorización

 

 

 

 

 

Dolor en el lugar de la

 

 

 

 

 

inyección

 

 

Lesiones traumáticas,

-

 

Contusión

 

 

intoxicaciones y

 

 

 

 

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

 

+

terapéuticos

 

 

 

 

 

 

Para el cálculo de la fre

uencia de cada RAM se tuvo en cuenta todos los grados. Para los términos

combinación.

Medicamento

 

 

 

 

Descripción de las reacciones adversas relevantes

Síndrome mano-pie (ver sección 4.4)

Para la dosis de capecitabina de 1250 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para

el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53%

al 60% y en un brazo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1000 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de

quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó

Cardiotoxicidad (ver sección 4.4)
la dosis relativa en las primeras seis semanas.

que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina [IC del 95%: 201 - 288]. En

todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1* kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ≥1).

Diarrea (ver sección 4.4)

Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas

con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio

(semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar anuladadiarrea fueron estadísticamente

significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento en la intensidad de

en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5,autorizacióny basado en un álisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos fase III y 5 ensayos fase II

en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

Encefalopatía

seguridad de 7 ensayos clínicos descrito antericonrmente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en el análisis combinado de los datos de

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%. Poblaciones especialesMedicamento

El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥60 años tratados con capecitabina en

monoterapia y un análisis los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel,

mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron

asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes <60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento

de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

Sexo

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo

femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2)

El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, versus 41% en leves n=257 y 54% en moderados n=59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos

prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V*.

4.9Sobredosis

Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, anuladadiarre , mucositis, irritación

gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis

debe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte e caminadas a corregir las

manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICASautorización

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina, código ATC: L01BC06

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidinacon

no citotóxica que, administrado por vía oral,

actúa como un precursorMedicamentodel citotóxico 5-fluorouracil (5-FU). La capecitabina se activa a través de

varios pasos enzimáticos (ver sección 5.2). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunque con niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabina

mostró un efecto sinérgico combinación con docetaxel lo cual puede estar relacionado con la

estimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel.

Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un

crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.

Cáncer de colon y colorrectal

Terapia adyuvante con capecitabina en monoterapia, en cáncer de colon

Los datos provenientes de un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado (ensayo

XACT; M66001) realizado en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) apoyan el empleo de capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este

ensayo, se aleatorizaron 1987 pacientes en tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 de descanso, administrándose en ciclos de 3 semanas durante

24 semanas) ó 5-FU y leucovorin (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin por vía IV

seguidos de 425 mg/m2 de 5-FU en bolus por vía IV, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en cuanto a la supervivencia libre de

enfermedad en la población incluida en el protocolo (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80-1,06). En toda la población aleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de capecitabina versus 5-FU/LV dieron unos índices de riesgo de 0,88 (IC del 95%: 0,77–1.01; p = 0,068) y de 0,86 (IC del 95%: 0,74-1,01; p = 0.060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6,9 años. En un análisis multivariante de Cox predefinido se demostró la superioridad de capecitabina frente a 5-FU/LV administrado en bolo.

En el plan de análisis estadístico se pre-especificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno

carcinoembriogénico (CEA), nódulos linfáticos al inicio, y país. Para toda la población aleatorizada, capecitabina demostró ser superior a 5FU/LV en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,849; IC del 95%: 0,739 - 0,976, p = 0,0212), así como en términos de supervivencia global (índice de riesgo 0,828; IC del 95%: 0,705-0,971, p = 0,0203).

Terapia adyuvante en combinación, en cáncer de colon

Los datos de un ensayo clínico (NO16968) fase III, aleatorizado, multicéntrico y controlado, en pacientes con cáncer de colon estadío III (Estadío C de Dukes) avalan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvanteanuladade pacientes con cáncer de

colon. En este ensayo, 944 pacientes fueron aleatorizados para recibir ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión intravenosa

durante 2 horas, administrado el día 1, cada 3 semanas); 942 pacientes fueron aleatorizados para recibir 5-FU en bolus y leucovorina. En el análisisautorizaciónprimario de SLE en población por intención de tratar, XELOX mostró ser significativamente superior 5-FU/LV (HR=0,80, IC del 95%= [0,69;

0,93]; p=0,0045). El valor de SLE a los 3 años fue 71% para XELOX frente a 67% para 5 FU/LU. El análisis del objetivo secundario de SLR avala estos resultados con un HR de 0,78 (IC del 95%= [0,67; 0,92]; p=0,0024) para XELOX frente a 5-FU/LV. XELOX mostró una tendencia hacia una SG superior con un HR de 0,87 (IC del 95%= [0,72; 1,05]; p=0,1486), que se traduce en un 13% de reducción del riesgo de muerte. El valor de SG los 5 años fue 78% para XELOX frente a 74% para

5-FU/LV. Los datos de eficacia están basadosconen la mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y 57 meses para SLE. En población por intención de tratar, el porcentaje de abandonos

Monoterapia con capecitabina el cáncer colorrectal metastásico

debido acontecimientos adversos fue mayor en el brazo del tratamiento de combinación de XELOX (21%) que en el brazoMedicamentode tratamiento n 5FLU/LV (9%) en monoterapia.

Los datos provenientes de dos ensayos clínicos fase III controlados, idénticamente diseñados,

multicéntricos y aleatorizados (SO14695; SO14796) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, se aleatorizaron 603 pacientes

en tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de

1 semana de reposo, considerándose ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se aleatorizaron en el tratamiento con 5-FU y leucovorin (régimen Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin IV seguido de un bolus IV de 5-FU 425 mg/m2 los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación de investigador) fueron 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (régimen Mayo); p<0,0002. La mediana del tiempo hasta progresión fue de 140 días (capecitabina)

versus 144 días (régimen Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (capecitabina) versus 391 días (régimen Mayo). Actualmente no se dispone de datos comparativos de capecitabina en

monoterapia en cáncer colorrectal con regímenes de combinación en primera línea.

Terapia de combinación en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico

Los datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16966) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con

oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El ensayo tuvo dos etapas: una etapa inicial con 2 brazos donde 634 pacientes fueron aleatorizados a dos

grupos de tratamiento diferentes, que incluyeron XELOX o FOLFOX-4, y una etapa posterior con un diseño factorial 2x2 en la cual 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento

5-Fluorouracilo: IV en bolus inmediatamente después de leucovorin

diferentes que incluyeron XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, y FOLFOX-4 + bevacizumab. En la tabla 6 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.

Tabla 6 Regímenes de tratamiento en el ensayo NO16966 (CCRm)

 

Tratamiento

Dosis Inicial

 

Esquema

FOLFOX-4

Oxaliplatino

85 mg/m2 IV durante 2 h

Oxaliplatino

el Día 1, cada 2 semanas

o

 

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m2

IV durante 2 h

Leucovorin los Días 1 y 2, cada

Bevacizumab

 

 

 

2 semanas

 

 

5-Fluorouracilo

400 mg/m2 IV en bolus,

5-fluorouracilo IV bolus/perfusión,

 

 

seguido de 600 mg/m2 IV

administrado en Días 1 y 2, cada

 

 

durante 22 h

2 semanas

 

 

 

 

 

 

Placebo o

5 mg/kg IV durante

Día 1, previo a FOLFOX-4, cada

 

Bevacizumab

30-90 minutos

2 semanas

 

XELOX

Oxaliplatino

130 mg/m2

IV durante 2 h

Oxaliplatino

el Día 1, cada 3 semanas

o

 

1000 mg/m2

oral dos veces

Capecitabina oral dos veces al día

XELOX+

Capecitabina

al día

durante

 

Bevacizumab

 

 

 

2 semanas (seguido de 1 semana de

 

 

 

 

descanso)

 

 

Placebo o

7,5 mg/kg IV durante

Día 1, previo

XELOX, cada 3 semanas

 

Bevacizumab

30-90 minutos

anulada

 

 

 

 

En la comparación global realizada sobre la poblaciónautorizaciónde pacientes aptos y sobre la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión de

los brazos que contenían XELOX frente a los brazos que contenían FOLFOX-4 (ver tabla 7). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver tabla 7). Se realizó un análisis exploratorio preespecificado comparando XELOX + bevacizumab

frente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX + bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevaciz mab en términos de supervivencia libre de

progresión (índice de riesgo 1,01; IC del 97,5% 0,84; 1,22). El seguimiento medio en el momento de

los análisis principales en la población porconintención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentes

de riesgo (HR) de XELOX frente FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%: de 1,07 - 1,44. Aunque los nálisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de

del análisis tras un año adicional de seguimiento también se han incluido en la tabla 7. Sin embargo, el análisis de la supervivenciaMedicamentolibre de pr gresión durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de supervivencia libre de progresión y del análisis de supervivencia global: el índice

régimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.

Tabla 7 Resultados principales de eficacia del análisis de no-inferioridad del ensayo NO16966

ANÁLISIS PRINCIPAL

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N= 937; ITT**: N= 1017)

Población

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

HR

 

 

 

(IC del 97,5%)

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

Parámetro: Supervivencia global

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

SEGUIMIENTO ADICIONAL DE UN AÑO

 

Población

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

HR

 

 

 

(IC del 97,5%)

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

 

 

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

Parámetro: Supervivencia global

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=población de pacientes aptos; **ITT=población por intención de tratar

Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a

una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas

para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectalanuladametastásico. Se aleatorizaron

autorización

820 pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n=410) bien tratamiento de combinación (n=410). El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en pr mera línea con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecán (350 mg/m2 en el día 1), y tratamiento combinado en tercera línea de capec tabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante

14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). El ratamiento de combinación consistió en tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m2 en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina

los ciclos de tratamiento fueron administradcons a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8

(1000 mg/m dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m en el día 1). Todos

8,3 meses; p=0,0002) con XELIRI.

meses (IC del 95% 5,1 - 6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95% 7,0-

Medicamento

Sin embargo esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia

durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y primera línea de capecitabina, respectivamente).

XELIRI se ha comparado con el 5-FU + irinotecán (FOLFIRI) en tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los regímenes de XELIRI, incluyen 1000 mg/m de capecitabina dos veces al día durante 14 días, en un ciclo de 3 semanas en combinación con 250 mg/m2 irinotecán en el día 1. En el estudio más grande (estudio BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir de forma abierta ya fuera FOLFIRI (n=144), bolo de 5-FU (mIFL) (n=145) o

XELIRI (n=141) y, además, fueron aleatorizados para recibir el tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 7,6 meses en FOLFIRI, 5,9

meses en mIFL (p=0,004 en comparación con FOLFIRI) y 5,8 meses en XELIRI (p=0,015). La mediana de la supervivencia global fue de 23,1 meses en FOLFIRI, 17,6 meses en mIFL (p=0,09) y 18,9 meses en XELIRI (p=0,27). Los pacientes tratados con XELIRI sufrieron excesiva toxicidad gastrointestinal en comparación con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% en XELIRI y FOLFIRI respectivamente).

En el estudio EORTC los pacientes fueron aleatorizados para recibir de forma abierta FOLFIRI (n=41) o XELIRI (n=44) con una aleatorización adicional para recibir el tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global fue más pequeña para XELIRI que para FOLFIRI (SLP de 5,9 frente a 9,6 meses y SG de 14.8 frente a

19,9 meses), además se notificaron tasas excesivas de diarrea en los pacientes que recibían el régimen de XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

En el estudio publicado por Skof et al., los pacientes fueron aleatorizados para recibir el tratamiento de FOLFIRI o de XELIRI. La tasa de respuesta global fue del 49% en el brazo de XELIRI y del 48% en el brazo de FOLFIRI (p = 0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes del brazo de XELIRI y el 26% de los pacientes del brazo de FOLFIRI no tenían la enfermedad (p = 0,56). La toxicidad entre los tratamientos fue similar a excepción de la neutropenia que se notificaron más casos en pacientes tratados con FOLFIRI.

Monatgnani et al. utilizaron los resultados de los tres estudios anteriores para ofrecer un análisis global de los estudios aleatorizados comparando las pautas de FOLFIRI y las de XELIRI en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Se asoció con una reducción significativa del riesgo de progresión con FOLFIRI (HR 0,76; 95 % IC 0,62-0,95; p < 0,01), como resultado en parte a la mala tolerancia de los regímenes usados de XELIRI.

Los datos de un estudio clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) comparando el tratamiento de

recibir FOLFIRI más bevacizumab (brazo A, n=167) o XELIRI más bevacizum b (brazo B, n=166).

FOLFIRI + bevacizumab con el tratamiento de XELIRI + bevacizumab, no mostraron diferencias significativas en la SLP o en la SG entre ambos tratamientos. Los pacientesanuladafueron leatorizados para de 10,0 y 8,9 meses, p = 0,64, la supervivencia global 25,7 y 27,5 meses, p = 0,55 y la tasa de

En el brazo B, el régimen de XELIRI utilizaba capecitabina 1000 mg/m2dos veces al día durante 14

días + irinotecán 250 mg/m2 en el día 1. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue

pacientes tratados con XELIRI + bevacizumab registraron un nc dencia significativamente más alta

respuesta 45,5 y el 39,8 %, p = 0,32 para FOLFIRIautorización- Bev y XELIRI - Bev, respectivamente. Los multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina la dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2

de diarrea, neutropenia febril y síndrome mano-pie, que los p cientes tratados con FOLFIRI + bevacizumab con un incremento significativo en retrasos de tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones del tratamiento.

Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado,

semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera

línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.con

Se aleatorizaron 120 pacientes para recibir el

régimen de XELIRIMedicamentomodificado con capecitabina 800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas

seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); 127 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días),

oxaliplatino (130 mg/m2

perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5

mg/kg en perfusión de 30

90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). Como consecuencia de la duración

media de seguimiento de la población en estudio, 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las que se muestran a continuación:

Tabla 8 Resultados principales de eficacia del estudio AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificado +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

95% IC

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valor P

Supervivencia libre de progresión a los 6 meses

 

 

ITT

76%

84%

-

95% IC

69 - 84%

77 - 90%

 

 

 

 

 

La mediana de supervivencia libre de progresión

 

 

 

 

 

 

ITT

10,4 meses

12,1 meses

0,93

95% IC

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

P=0,30

La mediana de supervivencia global

 

 

ITT

24,4 meses

25,5 meses

0,90

95% IC

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

P=0,45

Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico

Los datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16967) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea, fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4

(sin la adición de placebo o bevacizumab), ver la tabla 6. En la población por protocolo y en la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en

términos de supervivencia libre de progresión (ver tabla 9). Los resultados indicaron que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver tabla 9). La mediana de seguimiento en los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 2,1 años; en la tabla 9 también se incluyen datos procedentes de los análisis realizados tras un periodo de seguimiento adicional de 6 meses.

Cáncer gástrico avanzado

Tabla 9

Resultados principales de eficacia en el análisis de no-inferioridad del ensayo NO16967

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANÁLISIS PRINCIPAL

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Población

 

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

(IC del 95%)

 

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

 

anulada

 

 

 

PPP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parámetro: Supervivencia global

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SEGUIMIENTO ADICIONAL DE 6 MESES

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Población

 

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

(IC del 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

autorización

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parámetro: Supervivencia global

con

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

*PPP=población por protocolo; **ITT=población por intención de tratar

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento 2

 

 

 

 

 

Los resultados de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes a un tratamiento con capecitabina (1000 mg/m dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Se aleatorizaron un total de 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 por día, en infusión continua los días 1-5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas el día 1,

cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino fue no inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (índice de

riesgo 0,81; IC del 95%: 0,63 – 1,04). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (capecitabina + cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El índice de riesgo de la duración de supervivencia (supervivencia global) fue similar al índice de riesgo de la supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,85; IC del 95%: 0,64 – 1,13). La mediana de la duración de supervivencia fue de 10,5 meses (capecitabina + cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU + cisplatino).

Los resultados de un ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado, que comparaba capecitabina con 5- FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, mediante un diseño factorial, se aleatorizaron 1002 pacientes 2x2 a cada uno de los siguientes 4 brazos:

Cáncer de mama

-ECF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como perfusión de dos horas en el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 administrado

diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).

-ECX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como perfusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas), y capecitabina (625 mg/m2 dos veces al día de forma continuada).

-EOF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2

administrado como perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y 5-FU (200 mg/m2 administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).

-EOX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 administrado cono perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y capecitabina

(625 mg/m2 dos veces al día de forma continuada).

Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de la

capecitabina frente a los regímenes basados en 5-FU (índice de riesgo 0,86; IC del 95%:0,8– 0,99) y del oxaliplatino frente a los regímenes basados en cisplatino (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80 –

y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de la supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.

1,1). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina anulada

Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metaanálsis

Capecitabina también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino p ra el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los ensayos con capecitabinaautorizaciónen monoterapia i dican que capecitabina tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.

Un metaanálisis de seis ensayos clínicos (ensayos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoya la utilización de capecitabina en s s ución de 5-FU en monoterapia y en el

tratamiento de combinación en cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes

tratados con regímenes que contienen capecitabi a y 3074 pacientes tratados con regímenes que

contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC del 95%: 671;

745) en los pacientes tratados con regímenesconque contenían capecitabina y de 683 días (IC del 95%:

metastásico

Medicamento

646; 715) en los pacientes que fueron ratados con regímenes que contenían 5-FU. El índice de riesgo para la supervivencia global fue de 0,94 (IC del 95%: 0,89; 1,00; p=0,0489) indicando que los regímenes que contienen capecitabina no son inferiores a los regímenes que contienen 5-FU.

Terapia de combinación con capecitabina y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado o

Los datos provenientes de un ensayo clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese ensayo, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces

al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para

ser tratados con docetaxel sólo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado con capecitabina + docetaxel (p=0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (capecitabina + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fue del 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel sólo);

p=0,0058. El tiempo hasta progresión de la enfermedad fue superior en el brazo tratado con la combinación capecitabina + docetaxel (p<0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue

186 días (capecitabina + docetaxel) versus 128 días (docetaxel sólo).

Monoterapia con capecitabina tras fallo a taxanos, quimioterapia que contenga antraciclinas o para aquellos pacientes en los que la terapia con antraciclinas no esté indicada

Los datos provenientes de 2 ensayos clínicos fase II multicéntricos apoyan el empleo de capecitabina en monoterapia para el tratamiento de pacientes que no hayan respondido a los taxanos ni a un régimen de quimioterapia con antraciclinas o que no puedan ser tratados posteriormente con antraciclinas. En estos ensayos, fueron tratados un total de 236 pacientes con capecitabina

(1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de una 1 semana de descanso). Los índices de respuesta objetiva globales (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y 25%

(segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.

Todas las indicaciones

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se demostró que los pacientes tratados con capecitabina que desarrollaron el síndrome mano-pie tuvieron una

mayor supervivencia global comparada con los pacientes que no desarrollaron el síndrome mano-pie: supervivencia media global de 1100 días (IC del 95%:1007 - 1200) frente a 691 días (IC del 95%: 638 - 754) con un índice de riesgo del 0,61 (IC del 95%: 0,56 - 0,66).

Población pediátrica

anulada

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de llevar a cabo estudios con el medicamento de referencia que contiene la capecitabina en todos los subgrupos de la población

pediátrica en el adenocarcinoma de colon y recto, adenocarcinoma gástrico y carcinoma de mama (ver sección 4.2 para información del uso en pediatría).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de capecitabina se ha evaluadoautorizaciónen el intervalo posológico de 502-3.514 mg/m2/día. Los parámetros de capecitabina, 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-deoxi-5-fluorouridina (5’-

DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14. La

reducción de dosis de capecitabina disminuye la exposición

sistémica a 5-FU de forma mayor que la

proporción de dosis, debido a una farmacocinéticacon

no lineal

del metabolito activo.

Absorción Medicamento

Tras la administración oral, la capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente de forma amplia en los

metabolitos 5’-DFCR y 5’-DFUR. La administración con los alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor de AUC de 5’-DFUR y del

AUC del metabolito subsiguiente, 5-FU. A la dosis de 1250 mg/m2 en el día 14 administrada después

de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax en μg/ml) para capecitabina, 5’-

DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46 respectivamente. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) fue 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. Los valores del AUC0−∞ en μg.h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3.

Distribución

Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, el 5’-DFCR, el 5’-DFUR y el 5-FU se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente.

Biotransformación

En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxiesterasa hepática en 5’-DFCR, que se

transforma después en 5’-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5’-DFUR tiene lugar mediante la

timidina fosforilasa (ThyPase). Los enzimas que intervienen en la activación catalítica se localizan en los tejidos tumorales pero también se encuentran en los tejidos sanos, pero normalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a

concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-FU está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Después de la

administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 3,2 (osciló de 0,9 a 8,0). La relación de concentración de 5-FU en tumor frente a plasma fue 21,4 (osciló de 3,9 a 59,9, n=8), mientras que la relación entre los tejidos sanos y plasma fue 8,9 (osciló de 3,0 a 25,8, n=8). La actividad de la timidina fosforilasa fue medida y se encontró que era 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral.

Posteriormente el 5-FU se cataboliza por el enzima dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) a dihidro- 5-fluorouracil (FUH2) el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la β–ureido-propionasa transforma el FUPA a α-fluoro-β-alanina (FBAL) la cual es eliminada por la orina. La actividad dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina (ver secciones 4.3 y 4.4).

Eliminación

La vida media de eliminación (t1/2 en horas) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fue 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 respectivamente. Los metabolitos de la capecit bina se eliminan fundamentalmente por excreción urinaria. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL,

Terapia en combinación

representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de dosis administrada se excreta

como capecitabina inalterada por la orina.

autorización

anulada

 

 

 

Los ensayos fase I para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmax y AUC) ni del docetaxel paclitaxel sobre la farmacocinética del 5'- DFUR.

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Se ha realizado un análisis de farmacocinéticaconen la población tras el tratamiento con capecitabina de

Medicamento

sis de 1250 mg/m2

dos veces al día. El sexo, presencia o

505 pacientes con cáncer colorrectal

ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes cancerosos con insuficiencia hepática leve a moderada causada por metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: En base a un estudio de farmacocinética en pacientes cancerosos

con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia que exista un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y el 5-FU. Se observó que el aclaramiento

de creatinina tiene influencia sobre la exposición sistémica a 5’-DFUR (35% de incremento en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%) y a FBAL (114% aumento del AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Pacientes de edad avanzada: En base a los análisis de farmacocinética en la población, que incluyeron pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyó 234 (46%) de pacientes con edades

iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó la farmacocinética del 5’-DFUR ni del 5-FU. El AUC del FBAL aumentó con la edad (20% de aumento en la edad supone un 15% de aumento en el AUC del FBAL). Este aumento es debido probablemente a un cambio en la función renal.

Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg/m2 de capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) tuvieron una Cmax inferior, alrededor de un 36%, y un AUC un 24% menor de capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses tuvieron también una Cmax un 25% inferior y una AUC un 34% menor de FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a macacos de Java y ratones se asoció a efectos tóxicos sobre los sistemas gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico de las fluoropirimidinas. Estos efectos tóxicos fueron reversibles. Se ha observado con capecitabina toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática ni sobre el SNC. Se ha

detectado toxicidad cardiovascular (p.ej. prolongación de los intervalos PR y QT) en macacos de Java

tras la administración intravenosa (100 mg/kg) pero no así tras la administración oral repetida

(1379 mg/m2/día).

anulada

 

Un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones no ha evidenci o carcinogenicidad

con capecitabina.

 

Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó una alteración de fertilidad en ratones

autorización

 

hembras tratadas con capecitabina; sin embargo, este efecto revertió después de un descanso

terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas, aparec eron cambios degenerativos y

atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron

reversibles después de un descanso terapéutico (ver secc 4.6).

 

En los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se observó un incremento

en las reabsorciones fetales y en la teratogenia que guardaba relación con la dosis. A altas dosis se observaron abortos y muertes embrionariasconen los monos, pero ningún signo de teratogenia.

La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutaciónMedicamentogénica V79/HPRT de hámster Chino). No obstante, como ocurre con otros

análogos de los nucleósidos (ej: 5-FU), la capecitabina mostró efecto clastogénico sobre los linfocitos humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los tests de micronúcleo de médula ósea murina (in vivo).

6. DATOS FAR ACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: talco (E553b)

lactosa anhidra croscarmelosa sódica (E468)

hipromelosa (E464)

celulosa microcristalina (E460) estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento del comprimido:

hipromelosa (E464) dióxido de titanio (E171)

lactosa monohidrato macrogol

óxido de hierro amarillo (E172) y rojo (E172).

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blísters de Alu/Alu que contienen 10 comprimidos recubiertos con película. Cada caja contiene 60 comprimidos recubiertos con película (6 blísters de 10 comprimidos).

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

autorización

anulada

 

 

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Países Bajos

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/831/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primeraMedicamentoautorización: 21 junio 2013

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu

Comprimidos recubiertos con película.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Capecitabina SUN 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película, contiene 500 mg de capecitabina.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película, contiene 68,95 mg de lactosa anhidra. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA

Capecitabina SUN 500 mg comprimidos recubiertos con película son anuladacomprimi os de color melocotón claro, de forma ovalada, biconvexa, de 17,5 mm x 8,7 mm, con la marca “500” en uno de los lados y liso en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

autorización

 

Capecitabina está indicado para el tratamiento ady van e tras cirugía en pacientes con cáncer de colon

estadio III (estadio C de Dukes) (ver sección 5.1).

con

 

Capecitabina está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver sección 5.1).

Capecitabina está indicadoMedicamentoen el tra amiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen que i cluya platino (ver sección 5.1).

Capecitabina en combinación con docetaxel (ver sección 5.1) está indicado para el tratamiento de

pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Capecitabina está también indicado

en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

4.2 Posología y forma de administración

Capecitabina solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una monitorización minuciosa para todos los pacientes

durante el primer ciclo de tratamiento.

El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de capecitabina de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se recogen en las tablas 1 y 2, respectivamente.

Posología

Posología recomendada (ver sección 5.1):

Monoterapia

Cáncer de colon, colorrectal y de mama

La dosis inicial recomendada de capecitabina cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces al día (por la mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses.

Tratamiento en combinación Cáncer colon, colorrectal y gástrico

En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de capecitabina debe reducirse a 800 – 1000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un periodo de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continuada (ver sección 5.1). En la combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es 800 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días, seguido de un periodo de descanso de 7 días y en combinación en el

día 1 con 200 mg/m2 de irinotecán. La inclusión de bevacizumab en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de capecitabina.

Para aquellos pacientes que reciban capecitabina en combinación con cisplatino, la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, deberán ser iniciadas antes de la administración de cisplatino. P ra aquellos pacientes que reciban capecitabina en combinación con oxaliplatino, se recomienda premedicación antiemética, de acuerdo con la ficha técnica de oxaliplatino. Para pacientes con cáncer de colon estadío III, se

recomienda tratamiento adyuvante durante 6 meses.

anulada

 

Cáncer de mama

En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendadaautorizaciónde capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguidos de 7 días de

descanso, combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa, administrada durante 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la Ficha Técnica de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel.

Cálculo de la dosis de capecitabina

 

con

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Tabla 1 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de

capecitabina de 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivel de dosis de 1250 mg/m2 (dos veces al día)

 

 

 

Dosis

Número de comprimidos

Dosis reducida (75%)

 

Dosis reducida (50%)

 

 

completa

 

de 150 mg y/o

 

 

 

 

 

 

comprimidos de 500 mg

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

 

por administración (cada

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

 

toma ha de ser

 

 

 

 

 

 

administrada por la

 

 

 

 

 

 

mañana y por la noche)

 

 

 

 

Superficie

Dosis por

 

 

 

Dosis por

 

Dosis por

corporal (m2)

administración

150 mg

500 mg

administración (mg)

 

administración (mg)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

-

 

1,27

– 1,38

 

 

1,39

– 1,52

 

 

1,53

– 1,66

 

-

 

1,67

– 1,78

 

 

1,79

– 1,92

 

 

1,93

– 2,06

 

-

 

2,07

– 2,18

 

 

≥2,19

 

 

Tabla 2 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de capecitabina de 1000 mg/m2

Nivel de dosis de 1000 mg/m2 (dos veces al día)

 

Dosis completa

Número de

Dosis reducida

Dosis reducida (50%)

 

 

comprimidos de

(75%)

 

 

 

150 mg y/o

 

 

 

1000 mg/m2

comprimidos de

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

500 mg por

 

 

 

 

administración (cada

 

 

 

 

toma ha de ser

 

 

 

 

administrada por la

 

 

 

 

mañana y por la

 

 

 

 

noche)

 

 

Superficie

Dosis por

 

 

Dosis por

Dosis por

corporal (m2)

administración

150 mg

500 mg

administración (mg)

administración (mg)

 

(mg)

 

 

 

 

≤1,26

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

 

 

 

 

anulada

 

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

≥2,19

Generalautorización

Ajustes posológicos durante el tratamiento

La toxicidad debida a la administración de capecitabina se puede controlar mediante tratamiento

sintomático y/o modificación de la dosis (interrupcióncon del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá in rementarse en ningún momento posterior. Para aquellas

toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con pecitabina sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de capecitabina no

administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones

posológicas recomendadas función de la toxicidad:

 

 

Tabla 3

Medicamento

 

 

Pauta de reducción de dosis de capecitabina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)

Grados de toxicidad*

Cambios de dosis dentro de un ciclo

Ajuste de dosis para el

 

 

 

 

de tratamiento

próximo ciclo/dosis (% de

 

 

 

 

 

dosis inicial)

 

Grado 1

 

Mantener el nivel de dosis

Mantener el nivel de dosis

 

Grado 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1a aparición

 

Interrumpir hasta que remita a grado

100%

 

 

 

 

 

 

-2a aparición

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

-3o aparición

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

Interrumpir el tratamiento de forma

No procede

 

-4 aparición

 

 

 

permanente

 

 

 

 

 

 

 

Grados de toxicidad*

Cambios de dosis dentro de un ciclo

Ajuste de dosis para el

 

 

 

de tratamiento

próximo ciclo/dosis (% de

 

 

 

 

dosis inicial)

 

Grado 3

 

 

 

-1a aparición

Interrumpir hasta que remita a grado 0-

75%

 

 

 

 

 

-2 a aparición

 

50%

 

 

 

 

 

-3a aparición

Interrumpir el tratamiento de forma

No procede

 

 

 

permanente

 

 

Grado 4

 

 

 

-1a aparición

Interrumpir de forma permanente

50%

 

 

 

o

 

 

 

 

Si el médico considera que es más

 

 

 

 

beneficioso para el paciente continuar,

 

 

 

 

interrumpir hasta que remita a grado

 

 

 

 

 

 

- 2a aparición

Interrumpir de forma permanente

No procede

 

*Según los Criterios Comunes

de Toxicidad del Clinical Trial Group del National Cancer Institute e Canadá (NCIC

CTG)

 

 

 

anulada

(versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer del US Nacional Cancer Institute, versión 4.0. Para el síndrome mano-pie e hiperbilirrubinemia, ver sección 4.4.

Hematologíaautorización

Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o recuento de trombocitos

< 100 x 109/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si lguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/L, se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina.

Modificaciones de la dosis por toxicidadconcua do se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación conMedicamentootros medicamen s se deben realizar de acuerdo a la tabla 3 anterior para capecitabina y conforme lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) medicamento(s).

Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a capecitabina o a otro(s) medi amento(s), entonces la administración de todos el tratamiento se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los medicamentos.

Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con capecitabina, se debe continuar el tratamiento con capecitabina y se debe ajustar la dosis del otro medicamento de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica.

Si el tratamiento con el(los) otro(s) medicamento(s) tiene que ser interrumpido permanentemente, se podrá reanudar el tratamiento con capecitabina cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento con capecitabina.

Esta advertencia es de aplicación para todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales.

Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina de forma continua en combinación con otros medicamentos

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina de forma continua en combinación con otros medicamentos se deben realizar según lo indicado en la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) medicamento(s).

Ajustes posológicos en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.

Insuficiencia renal

Capecitabina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de las reacciones

adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis inicial de 1250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada no es necesaria una reducción de dosis para una dosis inicial de 1000 mg/m2. En pacientes con insuficiencia

renal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento

si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la tabla 3, incluida más arriba, el posterior ajuste de dosis necesario.anuladaSi durante el tratamiento el

aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (ver también

la sección siguiente “Pacientes de edad avanzada”).

Pacientes de edad avanzadaautorización

Durante el tratamiento con capecitabina en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes ≥ 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes.

Cuando capecitabina se utilizó en combinación con ros medicamentos, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) desarrollaron más reacciones dversas a medicamentos de grado 3 y 4,

-En combinación con docetaxel: se haconobservado una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadasMedicamentocon el ratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con elmás

No existe una recomendación de uso específica para capecitabina en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.

Forma de administración

Los comprimidos de Capecitabina SUN se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida.

4.3 Contraindicaciones

-Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a fluorouracilo.

-Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.

-En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) (ver sección 4.4).

-Durante el embarazo y la lactancia.

-En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves.

-En pacientes con insuficiencia hepática grave.

-En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min).

-Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.5).

-Si existen contraindicaciones a cualquiera de los medicamentos del régimen combinado, no se deberá utilizar ese medicamento.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.

Diarrea. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos

antidiarreicos estándar (ej. loperamida). La NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4anuladacomo un umento de ≥ 10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (ver sección 4.2).

insuficiencia renal preexistente o cuando capecitabina se da concomitantemente con otros

Deshidratación. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea puedenautorizacióndeshidratarse con mayor rapidez. La deshidratación puede causar una insuficiencia renal aguda, espec almente en pacientes con

medicamentos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda, secundaria por deshidratación,

puede ser potencialmente mortal. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá

interrumpirse de inmediato el tratamiento con capeci abina y se corregirá la deshidratación. No se

reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidr tado al paciente y se hayan corregido o controlado

las causas desencadenantes. Las modificaciocones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver sección 4.2).

Síndrome mano-pieMedicamento(también conocido mo reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimiot rapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como

entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no ltera las actividades normales del paciente.

El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente.

El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse. Cuando capecitabina y cisplatino se utilizan en combinación, no se

recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su

uso podría disminuir la eficacia del cisplatino. En pacientes tratados con cisplatina existe cierta evidencia de que el dexpantenol es eficaz en la profilaxis del síndrome mano-pie.

Cardiotoxicidad. Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el

electrocardiograma (incluidos los casos muy raros de la prolongación QT). Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. En

pacientes tratados con capecitabina se ha descrito arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia

cardiaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina de pecho (ver sección 4.8).

Hipo- o hipercalcemia. Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia pre-existente (ver sección 4.8).

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección 4.8).

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos. Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.

Anticoagulación con derivados de cumarina. En un estudio de interacción medicamentosa con la

administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una

inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que

debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempoanuladade protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (ver sección 4.5).

reciban terapia concomitante con capecitabina y anticoagulantes derivados de cum rina por vía oral se

hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe

Insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente elautorizaciónuso de capecitabi a en pacientes con disfunción Insuficiencia renal. La incidencia de reaccio es adversas grado 3 4 está aumentada en pacientes con

interrumpir la administración de capecitabina en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de

>2,5 x ULN. El tratamiento con capecitabina en mon terapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ≤3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤2,5 x ULN.

insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población

normal (ver secciones 4.2 y 4.3).

 

con

Medicamento

 

Deficiencia de dihidropirimidina d

hidrogenasa (DPD). Raramente, se ha asociado con el 5-FU una

toxicidad grave e inesperada por una deficiencia en la actividad del DPD, (por ejemplo estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad). No se puede excluir ya que existe una relación entre los niveles

bajos de DPD y el aumento de efectos tóxicos y potencialmente graves del 5-FU.

Los pacientes con proba deficiencia de DPD no deben ser tratados con capecitabina (vea sección 4,3). En pacientes con deficiencia no probada de DPD y tratados con capecitabina, pueden sufrir toxicidades potencialmente mortales, como una sobredosis aguda (ver sección 4,9). En caso de una toxicidad aguda de grado 2-4, el tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente hasta que se resuelva la toxicidad observada. La interrupción permanente se debe considerar en la evaluación clínica, del inicio, duración y gravedad de la toxicidad que se ha observado.

Complicaciones oftalmológicas. Los paciente deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar complicaciones oftalmológicas, tales como queratitis y trastornos de la córnea, sobre todo si tienen

antecedentes de trastornos oculares. Se debe iniciar el tratamiento de los trastornos oculares cuando clínicamente se considere apropiado.

Reacciones cutáneas graves. Capecitabina puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Debe interrumpirse el tratamiento con capecitabina en los pacientes que sufran una reacción cutánea grave durante el tratamiento.

Excipientes. Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacción con otros medicamentos:

Sustratos del citocromo P-450 2C9: Aparte de la warfarina, no hay interacciones entre medicamentos

en los estudios formales que se han llevado a cabo entre la capecitabina y otros sustratos del CYP2C9. Se debe tener especial cuidado cuando se co-administra capecitabina y el sustrato 2C9 (p. ejemplo la

fenitoína.). Ver también las interacciones con anticoagulantes y derivados de cumarina a continuación, y en la sección 4.4.

Anticoagulantes derivados de cumarina: se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados

de cumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con capecitabina a y, en unos pocos casos, dentro del primer mes

tras finalizar el tratamiento con capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con c pecitabina aumentó el AUC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el met bolismo de R- warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe el isoenzima 2C9 pero no

tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados

de cumarina concomitantemente con capecitabina deben monitorizarseanuladade forma regular para detectar

fenitoína.

autorización

alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente.

Fenitoína: se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína que, en casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación p r fenitoína durante el uso concomitante de capecitabina con fenitoína. Se debe monitorizar reg larmente aquellos pacientes que tomen fenitoína concomitantemente con capecitabina para detect r umento de la concentración plasmática de

capecitabina y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día

Ácido folínico/ácido fólico: un estudio de concombinación de capecitabina y ácido folínico (leucovorina) mostró que el ácidoMedicamentofolínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de

mientras que es de sólo 2000 mg/m2 por día cuando se combina capecitabina con ácido folínico

(30 mg dos veces al día por vía oral). Puede ser relevante un aumento de la toxicidad cuando se pasa de 5-FU/LV a un régimen de capecitabina. Esto también puede ser relevante con los suplementos de ácido fólico para la deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidin

dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, capecitabina no debe administrarse junto con

sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.3). Debe existir al menos un periodo de espera de 4 semanas entre el fin del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con capecitabina.

Antiácido: se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un pequeño aumento de las concentraciones

plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5’-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).

Alopurinol: se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia del 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con capecitabina.

Interferón alfa: cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de capecitabina fue de 2000 mg/m2 por día mientras que fue de 3000 mg/m2 por día cuando se empleó capecitabina sola.

Radioterapia: la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina en monoterapia usando el régimen

intermitente es de 3000 mg/m2 mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD de capecitabina es de 2000 mg/m2 por día independientemente de que se siga una pauta

continua de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas.

Oxaliplatino: cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total.

Bevacizumab: bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o susanuladametabolitos.

Interacción con alimentos

En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados

en la administración con alimentos, se recomienda administrar capecitabina con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina (ver sección 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil p ra evitar el embarazo mientras son tratadas con

 

 

autorización

capecitabina. Si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con capecitabina, esta debe ser

informada acerca del riesgo potencial para el feto. Durante el tratamiento se debe utilizar un

tratamiento eficaz de anticoncepción.

con

 

Embarazo

No existen estudiosMedicamentosobre capecitabina en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que

capecitabina puede causar ño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de

capecitabina produjo mortaldad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la

fluoropirimidina. Capecitabina está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si capecitabina se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con capecitabina.

Fertilidad

No hay datos sobre capecitabina y su impacto en la fertilidad. En los estudios pivotales de capecitabina se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres, sólo si estaban de acuerdo en utilizar un método aceptable del control de la natalidad para evitar el embarazo durante el estudio y durante un período razonable después de finalizar éste.

En estudios en animales se han observado efectos en la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de capecitabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son

comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados,

incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga,

astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas

administrada en monoterapia y en la tabla 5 para capecitabina administranuladaen combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiplesautorizaciónindicaciones. Para clasificar las RAMs por

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 4 para capecitabina

frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10),

poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10,000 <1/1,000), muy raras (<1/10,000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Capecitabina en monoterapia

En la tabla 4 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un

más de 1900 pacientes (estudios M66001,conSO14695, y SO14796). Las RAMs se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a

Tabla 4

Resumen de las RAMs

otificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia

 

Sistema de

Muy

 

 

Frecuentes

Poco Frecuentes

Raras/Muy raras

 

Clasificación de

Frecuentes

 

 

 

Grave y/o

(Experiencia post-

 

Órganos

 

 

 

 

potencialmente mortal

comercialización)

 

 

 

Todos los

 

 

Todos los grados

(grado 3-4) o

 

 

 

 

grados

 

 

 

considerado de

 

 

 

 

Medicamento

 

 

relevancia médica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

-

 

Infección por herpes,

Sepsis, Infección del

 

 

infestaciones

 

 

Nasofaringitis,

tracto urinario,

 

 

 

 

 

 

Infección del tracto

Celulitis, Amigdalitis,

 

 

 

 

 

 

respiratorio inferior

Faringitis, Candidiasis

 

 

 

 

 

 

 

 

oral, Gripe,

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

Infección por hongos,

 

 

 

 

 

 

 

 

Infección, Abscesos

 

 

 

 

 

 

 

 

dentales

 

 

Neoplasias

 

-

 

-

 

Lipoma

 

 

benignas,

 

 

 

 

 

 

 

 

malignas y no

 

 

 

 

 

 

 

especificadas(incl.

 

 

 

 

 

 

 

quistes y pólipos)

 

 

 

 

 

 

Sistema de

 

Muy

 

Frecuentes

Poco Frecuentes

Raras/Muy raras

Clasificación de

 

Frecuentes

 

 

 

Grave y/o

(Experiencia post-

Órganos

 

 

 

 

 

potencialmente mortal

comercialización)

 

 

Todos los

 

Todos los grados

(grado 3-4) o

 

 

 

grados

 

 

 

considerado de

 

 

 

 

 

 

 

relevancia médica

 

Trastornos de la

 

-

Neutropenia, Anemia

Neutropenia febril,

 

sangre y del

 

 

 

 

 

Pancitopenia,

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

Granulocitopenia,

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia,

 

 

 

 

 

 

 

Leucopenia, Anemia

 

 

 

 

 

 

 

hemolítica, Aumento

 

 

 

 

 

 

 

del índice normalizado

 

 

 

 

 

 

 

internacional (INR)/

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo prolongado de

 

 

 

 

 

 

 

protrombina

 

Trastornos del

 

-

-

 

 

Hipersensibilidad

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

Anorexia

Deshidratación,

Diabetes,

 

metabolismo y de

 

 

Disminución del peso

Hipopotasemia,

 

la nutrición

 

 

 

 

 

Alteración del petito,

 

 

 

 

 

 

 

Malnutrición,

 

 

 

 

 

 

 

Hipertrigliceridemia,

 

 

 

 

 

anulada

 

Trastornos

 

-

Insomnio, Depresión

Estado de confusión,

 

psiquiátricos

 

 

 

 

 

Ataques de pánico,

 

 

 

 

 

 

 

Humor deprimido,

 

 

 

 

 

 

 

Disminución de la

 

 

 

 

 

 

 

líbido

 

Trastornos del

 

-

Cefalea, Letargia,

Afasia, Alteración de la

Leucoencefalopatía

sistema nervioso

 

 

Vértigo, Pares esia,

memoria, Ataxia,

tóxica (muy rara)

 

 

 

Disgeusia

Síncope, Trastorno del

 

 

 

 

 

con

autorizaciónequilibrio, Trastornos

 

 

 

 

 

 

sensoriales, Neuropatía

 

 

 

 

 

 

periférica

 

Trastornos

 

-

Aumento del

Agudeza visual

Estenosis del

oculares

 

 

lagrimeo,

 

disminuida, Diplopía

conducto lacrimal

 

 

 

Conjuntivitis,

 

(rara), alteración

 

 

 

Irritación ocular

 

corneal (rara),

 

 

 

 

 

 

 

queratitis (rara),

 

 

 

 

 

 

 

queratitis

 

 

 

 

 

 

 

puntiforme (rara)

Trastornos del

 

-

-

 

 

Vértigo, Dolor de oídos

 

oído y del

 

Medicamento

 

 

 

 

 

laberinto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

-

-

 

 

Angina inestable,

Fibrilación

cardíacos

 

 

 

 

 

Angina de pecho,

ventricular (rara),

 

 

 

 

 

 

Isquemia miocárdica,

prolongación QT

 

 

 

 

 

 

Fibrilación atrial,

(rara),Torsade de

 

 

 

 

 

 

Arritmia, Taquicardia,

pointes (rara),

 

 

 

 

 

 

Taquicardia sinusal,

bradicardia (rara),

 

 

 

 

 

 

Palpitaciones

vasoespasmo (rara)

Trastornos

 

-

Tromboflebitis

Trombosis de venas

 

vasculares

 

 

 

 

 

profundas,

 

 

 

 

 

 

 

Hipertensión,

 

 

 

 

 

 

 

Petequias, Hipotensión,

 

 

 

 

 

 

 

Rubor con sensación de

 

 

 

 

 

 

 

calor, Sensación de frío

 

 

 

 

 

 

 

periférico

 

Trastornos

 

-

Disnea, Epistaxis,

Embolia pulmonar,

 

respiratorios,

 

 

Tos, Rinorrea

Neumotórax,

 

torácicos y

 

 

 

 

 

Hemoptisis, Asma,

 

Sistema de

Muy

Frecuentes

Poco Frecuentes

Raras/Muy raras

Clasificación de

Frecuentes

 

 

Grave y/o

(Experiencia post-

Órganos

 

 

 

potencialmente mortal

comercialización)

 

Todos los

Todos los grados

(grado 3-4) o

 

 

grados

 

 

considerado de

 

 

 

 

 

relevancia médica

 

mediastínicos

 

 

 

Disnea de esfuerzo

 

Trastornos

Diarrea,

Hemorragia

 

Obstrucción intestinal,

 

gastrointestinales

Vómitos,

gastrointestinal,

Ascitis, Enteritis,

 

 

Náuseas,

Estreñimiento, Dolor

Gastritis, Disfagia,

 

 

Estomatitis,

en el tracto superior

Dolor en el tracto

 

 

Dolor

del abdomen,

 

inferior del abdomen,

 

 

abdominal

Dispepsia,

 

Esofagitis, Malestar

 

 

 

Flatulencia, Sequedad

abdominal,

 

 

 

de boca

 

Enfermedad de reflujo

 

 

 

 

 

gastroesofágico,

 

 

 

 

 

Colitis, Sangre en las

 

 

 

 

 

heces

 

Trastornos

-

Hiperbilirrubinemia,

Ictericia

Insuficiencia

hepatobiliares

 

Alteraciones en las

 

hepática (rara),

 

 

pruebas de la función

 

hepatitis colestásica

 

 

hepática

 

 

(rara)

Trastornos de la

Síndrome

Rash, Alopecia,

Ampollas, Úlceras

Lupus eritematoso

piel y del tejido

eritrodisestesia

Eritema, Sequedad de

cutáne s, R sh,

cutáneo (rara),

subcutáneo

palmoplantar

la piel, Prurito,

Urticaria,anuladaReacción de

reacciones cutáneas

 

 

Alteraciónautorizaciónungueal

graves como

 

 

Hiperpigmentación

fotosensibilidad,

 

 

de la piel, Rash

Er tema palmar,

síndrome de

 

 

macular,

 

Hinchazón de la cara,

Stevens-Johnson y

 

 

Descamación

 

Púrpura, Síndrome de

necrólisis

 

 

cutánea, Dermatitis,

hipersensibilización a

epidérmica tóxica

 

 

Alteración de la

la radiación.

(muy rara) (ver

 

 

pigment ción,

 

 

sección 4.4)

 

 

 

 

 

 

Trastornos

-

Dol r en las

 

Hinchazón de las

 

musculoesquelétic

Medicamento

extremidades,con

Dolor

articulaciones, Dolor

 

os y del tejido

de espalda, Artralgia

de huesos, Dolor facial,

 

conjuntivo

 

 

 

Rigidez

 

 

 

 

 

musculoesquelética,

 

 

 

 

 

Debilidad muscular

 

Trastornos renales

-

-

 

Hidronefrosis,

 

y urinarios

 

 

 

Incontinencia urinaria,

 

 

 

 

 

Hematuria, Nicturia,

 

 

 

 

 

Aumento de la

 

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

Trastornos del

-

-

 

Hemorragia vaginal

 

aparato

 

 

 

 

 

reproductor y de la

 

 

 

 

 

mama

 

 

 

 

 

Trastornos

Fatiga, Astenia

Pirexia, Edema

Edema, Escalofríos,

 

generales y

 

periférico, Malestar,

Sintomatología gripal,

 

alteraciones en el

 

Dolor torácico

 

Rigidez, Aumento de la

 

lugar de la

 

 

 

temperatura corporal

 

administración

 

 

 

 

 

Capecitabina en terapia de combinación

La tabla 5 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (Muy frecuentes o Frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos

clínicos y que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia (ver tabla 4). Las RAMs

poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con

el medicamento de combinación (en la literatura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Algunas de las RAMs son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento de combinación (ej. neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Tabla 5 Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado

con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia

Sistema de

Muy Frecuentes

Frecuentes

Raras/Muy raras

Clasificación de

Todos los grados

Todos los grados

(Experiencia post-

Órganos

 

 

 

comercialización

Infecciones e

-

 

Herpes zoster, Infección

 

infestaciones

 

 

del tracto urinario,

 

 

 

 

Candidiasis oral,

 

 

 

 

Infección del tracto

 

 

 

 

respiratorio superior,

 

 

 

 

Rinitis, Gripe, +Infección,

 

 

 

 

Herpes oral

 

Trastornos de la

+Neutropenia,

 

Depresión de la medula

 

sangre y del

+Leucopenia,

 

ósea, +Neutropenia febrilanulada

sistema linfático

+Anemia, +Fiebre

 

 

 

 

neutropénica,

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

Trastornos del

-

 

Hipersens b ldad

 

sistema

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

Trastornos del

Disminución del

 

Hipopotasemia,

 

metabolismo y de

apetito

 

autorización

 

 

Hiponatremia,

 

la nutrición

 

 

Hipomagnesemia,

 

 

 

con

 

 

 

 

Hipocalcemia,

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

Trastornos

-

 

Alteraciones del sueño,

 

psiquiátricos

 

 

Ansiedad

 

Trastornos del

Parestesia,

 

Neurotoxicidad, Temblor,

 

sistema nervioso

Disestesia,

 

Neuralgia, Reacción de

 

 

Neuropatía

 

hipersensibilidad,

 

 

periférica,

 

Hipoestesia

 

 

Medicamento

 

 

 

 

Neuropatía

 

 

 

 

periférica sensitiva

 

 

 

Disgeusia, Cefalea

 

 

Trastornos

Aumento de la

 

Trastornos visuales, Ojo

 

oculares

lagrimeo

 

seco, Dolor ocular,

 

 

 

 

Alteración visual, Visión

 

 

 

 

borrosa

 

Trastornos del

-

 

Zumbido en los oídos,

 

oído y del

 

 

Hipoacusia

 

laberinto

 

 

 

 

Trastornos

-

 

Fibrilación atrial,

 

cardíacos

 

 

Isquemia cardiaca/infarto

 

Trastornos

Edema de las

 

Rubor, Hipotensión,

 

vasculares

extremidades

 

Crisis hipertensiva,

 

 

inferiores,

 

Acaloramiento, Flebitis

 

 

Hipertensión,

 

 

 

Sistema de

Muy Frecuentes

 

Frecuentes

 

Raras/Muy raras

Clasificación de

Todos los grados

 

Todos los grados

 

(Experiencia post-

Órganos

 

 

 

 

 

comercialización

 

+Embolismo y

 

 

 

 

 

 

trombosis

 

 

 

 

 

Trastornos

Dolor en la

 

Hipo, Dolor

 

 

respiratorios,

garganta, Disestesia

faringolaríngeo, Disfonia

 

torácicos y

faríngea

 

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Estreñimiento,

 

Hemorragia del tracto

 

 

gastrointestinales

Dispepsia

 

superior gastrointestinal,

 

 

 

 

Ulceración de la boca,

 

 

 

 

 

Gastritis, Distensión

 

 

 

 

 

abdominal, Enfermedad

 

 

 

 

del reflujo

 

 

 

 

 

gastroesofágico, Dolor

 

 

 

 

 

bucal, Disfagia,

 

 

 

 

 

Hemorragia rectal, Dolor

 

 

 

 

en el tracto inferior del

 

 

 

 

 

abdomen, Disestesia oral,

 

 

 

 

Parestesia oral,

 

 

 

 

 

Hipoestesia oral, Molestia

 

 

 

 

abdominal

anulada

Trastornos

-

 

Alteración de la función

hepatobiliares

 

 

hepática

 

 

Trastornos de la

Alopecia,

 

Hiperhidrosis, R sh

 

 

piel y del tejido

Alteración ungueal

eritematoso, Urticaria,

 

 

subcutáneo

 

 

Sudores cturnos

 

 

Trastornos

Mialgia, Artralgia,

Dolor en la mandíbula,

 

 

musculoesquelétic

Dolor en las

 

Espasmos musculares,

 

 

os y del tejido

extremidades

 

 

autorización

 

 

 

Trismo, Debilidad

 

 

conjuntivo

 

 

muscular

 

 

 

 

con

 

 

 

Trastornos renales

-

 

Hematuria, Proteinuria,

 

Insuficiencia renal aguda

y urinarios

 

 

Disminución del

 

secundaria a deshidratación

 

 

 

aclaramiento renal de

 

(rara)

 

 

 

creatinina, Disuria

 

 

Trastornos

P rexia, Debilidad,

Inflamación de la mucosa,

generales y

+Letargia,

 

Dolor en las

 

 

alteraciones en el

Intolerancia la

 

extremidades, Dolor,

 

 

lugar de la

temperatura

 

Escalofríos, Dolor

 

 

administración

Medicamento

 

torácico, Sintomatología

 

 

 

gripal, +Fiebre,

 

 

 

 

 

Reacciones relacionadas

 

 

 

con la perfusión,

 

 

 

 

 

Reacción en el lugar de la

 

 

 

inyección, Dolor en el

 

 

 

 

 

lugar de la perfusión,

 

 

 

 

 

Dolor en el lugar de la

 

 

 

 

 

inyección

 

 

Lesiones

-

 

Contusión

 

 

traumáticas,

 

 

 

 

 

 

intoxicaciones y

 

 

 

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

 

terapéuticos

 

 

 

 

 

 

+Para el cálculo de la frecuencia de cada RAM se tuvo en cuenta todos los grados. Para los términos marcados con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han

añadido en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.

Experiencia Post-Comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos postcomercialización:

Descripción de las reacciones adversas relevantes

Síndrome mano-pie (ver sección 4.4)

Para la dosis de capecitabina de 1250 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y

tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un brazo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la

frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1000 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 anuladapacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de

quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2066 pacientes (43%) después de un

tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con pecitabina [IC del 95%: 201 - 288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis ac m lada de capecitabina (0,1* kg), aumento en la

intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del

 

autorización

estudio (semanas), aumento de la edad (increme tos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado

general en la escala ECOG (0 frente ≥1).

 

con

 

Diarrea (ver secciónMedica4.4) mento

Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas

con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

Cardiotoxicidad (ver sección 4.4)

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos fase III y 5 ensayos fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

Encefalopatía

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descrito anteriormente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes

menores de 60 años. Los pacientes con ≥60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con

pacientes <60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie

y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

Sexo

anulada

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más e 4700 pacientes

tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, asociación del sexo

femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

función renal normal (36% en pacientes sin insuficienciaautorizaciónrenal n=268, versus 41% en leves n=257 y 54% en moderados n=59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con función renal

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2)

El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las

reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con

moderadamente alterada mostraron un aumeconto en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos

prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión

ontinuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios

notificar las sospechas de reacciones adversas a través del

 

 

sistema nacional

de notificación incluido

el Anexo V*.

 

 

Medicamento

4.9 Sobredosis

 

 

 

Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis

debe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina, código ATC: L01BC06

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxica que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracil (5-FU). La capecitabina se activa a través de

varios pasos enzimáticos (ver sección 5.2). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunque con niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabina mostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel lo cual puede estar relacionado con la estimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel.

Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido

desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.

Cáncer de colon y colorrectal

Terapia adyuvante con capecitabina en monoterapia, en cáncer de colonanulada

Los datos provenientes de un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatoriz o, controlado (ensayo XACT; M66001) realizado en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) apoyan el empleo de capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este

ensayo, se aleatorizaron 1987 pacientes en tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 de descanso, administrándoseautorizaciónen ciclos de 3 semanas durante

24 semanas) ó 5-FU y leucovorin (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin por vía IV seguidos de 425 mg/m2 de 5-FU en bolus por vía IV, los dí s 1 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en la población incluida en el protocolo (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80-1,06). En toda la población aleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de capecitabina versus 5-FU/LV dieron unos índices de riesgo de 0,88 (IC del

95%: 0,77–1,01; p = 0,068) y de 0,86 (IC condel 95%: 0,74-1,01; p =0,060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6,9 años. En un análisis multivariante de Cox

carcinoembriogénico (CEA), nódulos linfáticos al inicio, y país. Para toda la población aleatorizada, capecitabina demostró ser superior a 5FU/LV en términos de supervivencia libre de progresión (índice

predefinido se demostró la superioridad de capecitabina frente a 5-FU/LV administrado en bolo. En el plan de análisis estadísticoMedicamentose pre-especificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno

de riesgo 0,849; IC del 95%: 0,739 - 0,976, p = 0,0212), así como en términos de supervivencia global (índice de riesgo 0,828; IC del 95%: 0,705 - 0,971, p = 0,0203).

Terapia adyuvante combinación, en cáncer de colon

Los datos de un ensayo clínico (NO16968) fase III, aleatorizado, multicéntrico y controlado, en pacientes con cáncer de colon estadío III (Estadío C de Dukes) avalan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este ensayo, 944 pacientes fueron aleatorizados para recibir ciclos de 3 semanas durante

24 semanas con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión intravenosa

durante 2 horas, administrado el día 1, cada 3 semanas); 942 pacientes fueron aleatorizados para recibir 5-FU en bolus y leucovorina. En el análisis primario de SLE en población por intención de tratar, XELOX mostró ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0,80, IC del 95%= [0,69; 0,93]; p=0,0045). El valor de SLE a los 3 años fue 71% para XELOX frente a 67% para 5 FU/LU. El análisis del objetivo secundario de SLR avala estos resultados con un HR de 0,78 (IC del 95%=[0,67;

0,92]; p=0,0024) para XELOX frente a 5-FU/LV. XELOX mostró una tendencia hacia una SG superior con un HR de 0,87 (IC del 95%=[0,72; 1,05]; p=0,1486), que se traduce en un 13% de

reducción del riesgo de muerte. El valor de SG a los 5 años fue 78% para XELOX frente a 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia están basados en la mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y 57 meses para SLE. En población por intención de tratar, el porcentaje de abandonos

debido acontecimientos adversos fue mayor en el brazo del tratamiento de combinación de XELOX (21%) que en el brazo de tratamiento con 5FLU/LV (9%) en monoterapia.

Monoterapia con capecitabina en el cáncer colorrectal metastásico

Los datos provenientes de dos ensayos clínicos fase III controlados, idénticamente diseñados, multicéntricos y aleatorizados (SO14695; SO14796) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, se aleatorizaron 603 pacientes en tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de

1 semana de reposo, considerándose ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se aleatorizaron en el tratamiento con 5-FU y leucovorin (régimen Mayo: 20 mg/m2 de leucovorin IV seguido de un bolus

IV de 5-FU 425 mg/m2 los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación de investigador) fueron 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (régimen Mayo); p<0,0002. La mediana del tiempo hasta progresión fue de 140 días (capecitabina) versus 144 días (régimen Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (capecitabina) versus 391 días (régimen Mayo). Actualmente no se dispone de datos comparativos de capecitabina en monoterapia en cáncer colorrectal con regímenes de combinación en primera línea.

Terapia de combinación en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico

Los datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16966) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer co orrectal metastásico. El ensayo tuvo dos etapas: una etapa inicial con 2 brazos donde 634 pacie tes fueron aleatorizados a dos

grupos de tratamiento diferentes, que incluyeron XELOX o FOLFOX-4, y una etapa posterior con un

diseño factorial 2x2 en la cual 1401 pacientes fueron aleatorizados

anulada

cuatro grupos de tratamiento

diferentes que incluyeron XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, y

FOLFOX-4 + bevacizumab. En la tabla 6 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.

Tabla 6

Regímenes de tratamiento en el ensayo NO16966 (CCRm)

 

 

 

Tratamiento

 

Dosis Inicial

 

 

Esquema

FOLFOX-4

 

Oxaliplatino

 

85 mg/m2

IV durante 2 h

 

Oxaliplatino

el Día 1, cada 2 semanas

o

 

 

 

 

autorización

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

Leucovorin

200 mg/m2

IV durante 2 h

 

Leucovorin los Días 1 y 2, cada

Bevacizumab

 

 

 

con

 

 

 

 

2 semanas

 

 

 

5- Fluorouracilo

 

 

 

IV en bolus,

 

5-fluorouracilo IV bolus/perfusión,

 

 

 

400 mg/m2

 

 

 

 

 

seguido de 600 mg/m2 IV

 

administrado en Días 1 y 2, cada

 

 

 

 

durante 22 h

 

2 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

5 mg/kg IV durante 30-

 

Día 1, previo a FOLFOX-4, cada

 

 

Bevac zumab

 

90 minutos

 

2 semanas

 

XELOX

 

Oxaliplatino

130 mg/m2

IV durante 2 h

 

Oxaliplatino

el Día 1, cada 3 semanas

o

 

 

1000 mg/m2

oral dos veces

 

Capecitabina oral dos veces al día

XELOX+

 

Capecitabina

 

 

 

al día

 

durante

 

Bevacizumab

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

2 semanas (seguido de 1 semana de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso)

 

 

 

Placebo o

7,5 mg/kg IV durante 30-

 

Día 1, previo a XELOX, cada 3 semanas

 

 

Bevacizumab

90 minutos

 

 

 

 

5-Fluorouracilo: IV en bolus inmediatamente después de leucovorin

En la comparación global realizada sobre la población de pacientes aptos y sobre la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión de los brazos que contenían XELOX frente a los brazos que contenían FOLFOX-4 (ver tabla 7). Los

resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver tabla 7). Se realizó un análisis exploratorio preespecificado comparando XELOX + bevacizumab

frente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX + bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 1,01; IC del 97,5% 0,84; 1,22). El seguimiento medio en el momento de los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentes del análisis tras un año adicional de seguimiento también se han incluido en la tabla 7. Sin embargo, el

análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de supervivencia libre de progresión y del análisis de supervivencia global: el índice

de riesgo (HR) de XELOX frente a FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%: de 1,07 -1,44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.

Tabla 7 Resultados principales de eficacia del análisis de no-inferioridad del ensayo NO16966

ANÁLISIS PRINCIPAL

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017)

Población

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

HR

 

 

 

 

(IC del 97,5%)

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parámetro: Supervivencia global

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

SEGUIMIENTO ADICIONAL DE UN AÑO

 

 

Población

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

HR

 

 

 

 

(IC del 97,5%)

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

 

 

 

EPP

anulada

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

Parámetro: Supervivencia global

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=población de pacientes aptos; **ITT=población por intenciónautorizaciónde tr r

Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a

una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas

para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron

con

820 pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n=410) o bien tratamiento de combinación

(n=410). El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con capecitabina (1250

mg/m dos veces al día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecán (350 mg/m en el

Medicamento

 

día 1), y tratamiento combinado

ercera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante

14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2

el día 1). El tratamiento de combinación consistió en

tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días)

combinado con irinotecán (250 mg/m2

 

el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina

(1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). Todos los ciclos de tratami nto fueron administrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95% 5,1 - 6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95% 7,0- 8,3 meses; p=0,0002) con XELIRI.

Sin embargo esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y primera línea de capecitabina, respectivamente).

XELIRI se ha comparado con el 5-FU + irinotecán (FOLFIRI) en tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los regímenes de XELIRI, incluyen 1000 mg/m2 de capecitabina dos veces al día durante 14 días en un ciclo de 3 semanas en combinación con 250 mg/m2 de irinotecán en el día 1. En el estudio más grande (estudio BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir de forma abierta ya fuera FOLFIRI (n=144), bolo de 5-FU (mIFL) (n=145) o

XELIRI (n=141) y, además, fueron aleatorizados para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 7,6 meses en FOLFIRI, 5,9 meses

en mIFL (p=0,004 en comparación con FOLFIRI) y 5,8 meses en XELIRI (p=0,015). La mediana de la supervivencia global fue de 23,1 meses en FOLFIRI, 17,6 meses en mIFL (p=0,09) y 18,9 meses en XELIRI (p=0,27). Los pacientes tratados con XELIRI sufrieron excesiva toxicidad gastrointestinal en comparación con FOLFIRI ( diarrea 48% y 14% en XELIRI y FOLFIRI respectivamente).

En el estudio EORTC los pacientes fueron aleatorizados para recibir de forma abierta FOLFIRI (n=41) o XELIRI (n=44), con una aleatorización adicional para recibir el tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global fue más pequeña para XELIRI que para FOLFIRI (SLP de 5,9 frente a 9,6 meses y SG de 14.8 frente a 19,9 meses), además se notificaron tasas excesivas de diarrea en los pacientes que recibían el régimen de XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

En el estudio publicado por Skof et al., los pacientes fueron aleatorizados para recibir el tratamiento de FOLFIRI o de XELIRI. La tasa de respuesta global fue del 49% en el brazo de XELIRI y del 48%

en el brazo de FOLFIRI (p = 0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes del brazo de XELIRI y el 26% de los pacientes del brazo de FOLFIRI no tenían la enfermedad (p = 0,56). La toxicidad entre los tratamientos fue similar, a excepción de la neutropenia, que se notificaron más casos en pacientes tratados con FOLFIRI.

Monatgnani et al. utilizaron los resultados de los tres estudios anteriores para ofrecer un análisis global de los estudios aleatorizados comparando las pautas de FOLFIRI y las de XELIRI en el tratamiento

Los datos de un estudio clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) comparando el tratamiento de

del cáncer colorrectal metastásico. Se asoció una reducción significativa del riesgo de progresión con FOLFIRI (HR 0,76; 95 % IC 0,62-0,95; p < 0,01), como resultado enanuladaparte la m la tolerancia de los regímenes usados de XELIRI .

recibir FOLFIRI más bevacizumab (brazo A, n=167) XELIRI más bevacizumab (brazo B, n=166).

FOLFIRI + bevacizumab con el tratamiento de XELIRI + bevacizum b, no mostraron diferencias significativas en la SLP o en la SG entre ambos tratamientosautorización. Los pacientes fueron aleatorizados para

En el brazo B, el régimen de XELIRI utilizaba capecitabina 1000 mg/m2dos veces al día durante 14

días + irinotecán 250 mg/m2 en el día 1. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10,0 y 8,9 meses, p = 0,64, la supervivencia global 25,7 y 27,5 meses , p = 0,55 y la tasa de respuesta 45,5 y el 39,8 %, p = 0,32 para FOLFIRI - Bev y XELIRI - Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI + bevacizumab registraron un incidencia significativamente más alta

de diarrea, neutropenia febril y síndrome conma -pie, que los pacientes tratados con FOLFIRI + bevacizumab con un incremento significativo en retrasos de tratamiento, reducciones de dosis e

interrupciones del tratamiento.

Los datos procedentesMedicamentode un análisis termedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado,

multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a la dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera

línea de pacientes con cán er colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 120 pacientes para recibir el régimen de XELIRI mo ificado con capecitabina 800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas

seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); 127 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). Como consecuencia de la duración

media de seguimiento de la población en estudio, 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las que se muestran a continuación:

Tabla 8 Resultados principales de eficacia del estudio AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificado +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

95% I

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valor CP

Supervivencia libre de progresión a los 6 meses

 

 

ITT

76%

84%

-

95% IC

69 - 84%

77 - 90%

 

La mediana de supervivencia libre de progresión

 

 

ITT

10,4 meses

12,1 meses

0,93

95% IC

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

P=0,30

La mediana de supervivencia global

 

 

ITT

24,4 meses

25,5 meses

0.90

95% IC

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

P=0,45

Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico

Los datos procedentes de un ensayo clínico fase III (NO16967) controlado, multicéntrico y

régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea, fueronanuladaaleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4

aleatorizado apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma

colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un

(sin la adición de placebo o bevacizumab), ver la tabla 6. En la población por protocolo y en la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión (ver tabla 9). Los resultados indicaron que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver tabla 9). La mediana de seguimiento en los análisis principales en la población p intención de tratar fue de 2,1 años; en la

tabla 9 también se incluyen datos procedentes de los análisis realizados tras un periodo de seguimiento

adicional de 6 meses.

 

 

autorización

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 9 Resultados principales de eficacia en el análisis de no-inferioridad del ensayo

 

NO16967

 

 

con

 

 

 

 

 

 

 

 

ANÁLISIS PRINCIPAL

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

(PPP*: N=252; ITT**: N=314)

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Población

 

na del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

(IC del 95%)

 

Parámetro: Supervivencia l bre de progresión

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parámetro: Supervivencia global

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

SEGUIMIENTO ADICIONAL DE 6 MESES

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Población

 

Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)

(IC del 95%)

 

Parámetro: Supervivencia libre de progresión

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parámetro: Supervivencia global

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

*PPP=población por protocolo; **ITT=población por intención de tratar

Cáncer gástrico avanzado

Los resultados de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes a un tratamiento con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo

de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Se aleatorizaron un total de 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 por día, en infusión

continua los días 1-5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino fue no inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (índice de riesgo 0,81; IC del 95%: 0,63 – 1,04). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (capecitabina + cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El índice de riesgo de la duración de supervivencia (supervivencia global) fue similar al índice de riesgo de la supervivencia

libre de progresión (índice de riesgo 0,85; IC del 95%: 0,64 – 1,13). La mediana de la duración de supervivencia fue de 10,5 meses (capecitabina + cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU + cisplatino).

Los resultados de un ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado, que comparaba capecitabina con 5- FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, mediante un diseño factorial, se aleatorizaron 1002 pacientes 2x2 a cada uno de los siguientes 4 brazos:

-

ECF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2

como

 

día de forma continuada).

anulada

 

 

perfusión de dos horas en el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2

administrado

 

 

diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).

 

 

-

ECX: epirubicina (50 mg/m2

como bolus en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2

 

 

como perfusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas), y capecitabi

(625 mg/m2 dos veces al

-

 

autorización

EOF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino

 

(130 mg/m2

administrado como perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y 5-FU

 

(200 mg/m2

administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).

-

EOX: epirubicina (50 mg/m2 como bolus en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2

 

administrado cono perfusión de 2 horas en el día 1 cada tres semanas), y capecitabina

 

(625 mg/m2

dos veces al día de forma contin ada).

Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de la

capecitabina frente a los regímenes basad s en 5-FU (índice de riesgo 0,86; IC del 95%: 0,8 – 0,99) y

del oxaliplatino frente a los regímenes basadosconen cisplatino (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80 –

 

Medicamento

1,1). La mediana de supervivencia gl bal fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina

y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de la supervivencia global fue de

10,0 meses en los regímenes basados

cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en

oxaliplatino.

 

 

Capecitabina también se ha utilizado

en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer

gástrico avanzado. Los ensayos con capecitabina en monoterapia indican que capecitabina tiene

actividad en el cáncer gástrico avanzado.

Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metaanálisis

Un metaanálisis de seis ensayos clínicos (ensayos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoya la utilización de capecitabina en sustitución de 5-FU en monoterapia y en el

tratamiento de combinación en cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y 3074 pacientes tratados con regímenes que

contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC del 95% : 671; 745) en los pacientes tratados con regímenes que contenían capecitabina y de 683 días (IC del 95%: 646; 715) en los pacientes que fueron tratados con regímenes que contenían 5-FU. El índice de riesgo para la supervivencia global fue de 0,94 (IC del 95%: 0,89; 1,00; p=0,0489) indicando que los regímenes que contienen capecitabina no son inferiores a los regímenes que contienen 5-FU.

Cáncer de mama

Terapia de combinación con capecitabina y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

Los datos provenientes de un ensayo clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese ensayo, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para

ser tratados con docetaxel sólo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado con capecitabina + docetaxel

(p=0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (capecitabina + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fue del 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel sólo); p=0,0058. El tiempo hasta progresión de la enfermedad fue superior en el brazo tratado con la combinación capecitabina + docetaxel (p<0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue

186 días (capecitabina + docetaxel) versus 128 días (docetaxel sólo).

Monoterapia con capecitabina tras fallo a taxanos, quimioterapia que contenga antraciclinas o para aquellos pacientes en los que la terapia con antraciclinas no esté indicada

régimen de quimioterapia con antraciclinas o que no puedan ser tratadosanulaposteriormenteda con antraciclinas. En estos ensayos, fueron tratados un total de 236 pacientes con capecitabina

Los datos provenientes de 2 ensayos clínicos fase II multicéntricos apoyan el empleo de capecitabina en monoterapia para el tratamiento de pacientes que no hayan respondido os taxanos ni a un

(1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de una 1 semana de descanso). Los índices de respuesta objetiva globales (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y 25%

(segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.

Todas las indicaciones

 

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con

 

autorización

capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de

quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se demostró

que los pacientes tratados con capecitabinaconque desarrollaron el síndrome mano-pie tuvieron una

con el medicamentoMedicamentosde referencia que contiene la capecitabina en todos los subgrupos de la población pediátrica en el adenocarcinoma de colon y recto, adenocarcinoma gástrico y carcinoma de mama (ver

mayor supervivencia global comparada con los pacientes que no desarrollaron el síndrome mano-pie: supervivencia media global de 1100 días (IC del 95%: 1007 - 1200) frente a 691 días (IC del 95%: 638 - 754) con un índice de riesgo del 0,61 (IC del 95%: 0,56 - 0,66).

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de

ha eximido al titular de la obligación de llevar a cabo estudios

sección 4.2 para información del uso en pediatría).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en el intervalo posológico de 502-3.514 mg/m2/día. Los parámetros de capecitabina, 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-deoxi-5-fluorouridina (5’-

DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14. La reducción de dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU de forma mayor que la proporción de dosis, debido a una farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción

Tras la administración oral, la capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente de forma amplia en los

metabolitos 5’-DFCR y 5’-DFUR. La administración con los alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor de AUC de 5’-DFUR y del AUC del metabolito subsiguiente, 5-FU. A la dosis de 1250 mg/m2 en el día 14 administrada después

de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax en μg/ml) para capecitabina, 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46 respectivamente. El tiempo para

las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) fue 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. Los valores del AUC0−∞ en μg.h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3.

Distribución

Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, el 5’-DFCR, el 5’-DFUR y el 5-FU se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente.

Biotransformación

En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxiesterasa hepática en 5’-DFCR, que se transforma después en 5’-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5’-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa (ThyPase). Los enzimas que intervienen en la activación catalítica se localizan en

los tejidos tumorales pero también se encuentran en los tejidos sanos, pero normalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a

administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, rel ción entre concentración

concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-FU está localizada en mayor medida en las células delanuladaestroma tumoral. Después de la

de 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 3,2 (osciló de 0,9 a 8,0). La relación

de concentración de 5-FU en tumor frente a plasma fue 21,4 (osciló de 3,9 a 59,9, n=8), mientras que

fosforilasa está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral.

la relación entre los tejidos sanos y plasma fue 8,9 (osciló de 3,0 a 25,8, n=8). La actividad de la timidina fosforilasa fue medida y se encontró queautorizaciónera 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios nmunohistoquímicos, la timidina

Posteriormente el 5-FU se cataboliza por el enzima dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) a dihidro- 5-fluorouracil (FUH2) el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de

pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la β–ureido-propionasa

transforma el FUPA a α-fluoro-β-alanina (FBAL) la cual es eliminada por la orina. La actividad

dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a

un aumento de la toxicidad de capecitabinacon(ver secciones 4.3 y 4.4).

Eliminación

Medicamento

La vida media de eliminación (t1/2 horas) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR,

5-FU y FBAL fue 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se

eliminan fundamentalmente por excreción urinaria. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina

es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta como capecitabina inalterada por la orina.

Terapia en combinación

Los ensayos fase I para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de

docetaxel o paclitaxel (Cmax y AUC) ni del docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética del 5'- DFUR.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Se ha realizado un análisis de farmacocinética en la población tras el tratamiento con capecitabina de 505 pacientes con cáncer colorrectal a dosis de 1250 mg/m2 dos veces al día. El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina

sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes cancerosos con insuficiencia hepática leve a moderada causada por metástasis

hepáticas, la biodisponibilidad con pacientes sin insuficiencia

insuficiencia hepática grave.

de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con

Pacientes con insuficiencia renal: En base a un estudio de farmacocinética en pacientes cancerosos con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia que exista un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y el 5-FU. Se observó que el aclaramiento de creatinina tiene influencia sobre la exposición sistémica a 5’-DFUR (35% de incremento en el AUC

cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%) y a FBAL (114% aumento del AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%). FBAL es un metabolito sin actividad

antiproliferativa.

Pacientes de edad avanzada: En base a los análisis de farmacocinética en la población, que incluyeron pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyó 234 (46%) de pacientes con edades iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó la farmacocinética del 5’-DFUR ni del 5-FU. El

AUC del FBAL aumentó con la edad (20% de aumento en la edad supone un 15% de aumento en el AUC del FBAL). Este aumento es debido probablemente a un cambio en la función renal.

Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg/m2 de capecitabinaanuladados veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) tuvieron una Cmax inferior, alrededor de un 36%, y un AUC un

24% menor de capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses tuvieron también una Cmax un 25% inferior y una AUC un 34% menor de FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observ ron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a macacos de Java y ratones se asoció efectos tóxicos sobre los sistemas

gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico de las fluoropirimidinas. Estos efectos tóxicos

autorización

fueron reversibles. Se ha observado con capecitabina toxicidad cutánea, caracterizada por cambios

degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática ni sobre el SNC. Se ha

detectado toxicidad cardiovascular (p.ej. prolongacióncon

de los intervalos PR y QT) en macacos de Java

tras la administraciónMedicamentointravenosa (100 mg/kg) pero no así tras la administración oral repetida (1379 mg/m2/día).

Un estudio de carcinogenicid de dos años realizado en ratones no ha evidenciado carcinogenicidad con capecitabina.

Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó una alteración de la fertilidad en ratones hembras tratadas con capecitabina; sin embargo, este efecto revertió después de un descanso terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas, aparecieron cambios degenerativos y atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron reversibles después de un descanso terapéutico (ver sección 4.6).

En los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se observó un incremento en las reabsorciones fetales y en la teratogenia que guardaba relación con la dosis. A altas dosis se

observaron abortos y muertes embrionarias en los monos, pero ningún signo de teratogenia.

La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutación génica V79/HPRT de hámster Chino). No obstante, como ocurre con otros análogos de los nucleósidos (ej: 5-FU), la capecitabina mostró efecto clastogénico sobre los linfocitos

humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los tests de micronúcleo de médula ósea murina (in vivo).

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: talco (E553b)

lactosa anhidra croscarmelosa sódica (E468) hipromelosa (E464)

celulosa microcristalina (E460) estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento del comprimido: hipromelosa (E464)

dióxido de titanio (E171) lactosa monohidrato

macrogol

óxido de hierro amarillo y rojo (E172).

6.2

Incompatibilidades

 

anulada

 

 

No procede.

 

 

6.3

Periodo de validez

autorización

 

2 años.

 

 

 

6.4

Precauciones especiales de conservación

 

No conservar a temperatura superior a 25°C.

 

 

6.5

con

 

 

Naturaleza y contenido del envase

 

 

Blísters de Alu/AluMedicamentoque contienen 10 comprimidos recubiertos con película. Cada caja contiene

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/831/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 junio 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu

 

 

autorización

anulada

 

con

 

Medicamento

 

 

 

 

 

anulada

A.FABRICANTE RESPONSABLEautorizaciónDE LA LIBERACIÓN DE

LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

con

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

MedicamentoAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A.FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holanda

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Informes periódicos de seguridad (IPS)

No se exige la presentación de los informes periódicos de seguridad para este me icamento en el momento de la concesión de la autorización de comercialización. No obstante, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) deberá presentar los correspo dientes infomes

periódicos de seguridad para este medicamento si figura en la lista de fechas de referencia de la

 

 

 

 

 

anulada

Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y

publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

 

D.

CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y

 

EFICAZ DEL MEDICAMENTO

autorización

 

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

 

No procede.

Medicamento

con

 

 

 

 

 

 

 

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