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Celsentri (maraviroc) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Nombre del medicamentoCelsentri
Código ATCJ05AX09
Sustanciamaraviroc
FabricanteViiV Healthcare UK Limited  

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CELSENTRI 25 mg comprimidos recubiertos con película

CELSENTRI 75 mg comprimidos recubiertos con película

CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película

CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

CELSENTRI 25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de maraviroc.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 25 mg contiene 0,14 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 75 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de maraviroc.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 75 mg contiene 0,42 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de maraviroc.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene 0,84 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de maraviroc.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 300 mg contiene 1,68 mg de lecitina de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

CELSENTRI 25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color azul, con unas dimensiones aproximadas de 4,6 mm por 8,0 mm y grabados con “MV C 25”.

CELSENTRI 75 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color azul, con unas dimensiones aproximadas de 6,74 mm por 12,2 mm y grabados con “ MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color azul, con unas dimensiones aproximadas de 8,56 mm por 15,5 mm y grabados con “ MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color azul, con unas dimensiones aproximadas de 10,5 mm por 19,0 mm y grabados con “ MVC 300”.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

CELSENTRI, en combinación con otros medicamentos an tirretrovirales, está indicado para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad con un peso mínimo de 10 kg, con tratamiento previo e infectados solamente por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento deber ser iniciado únicamente por unmédico cualificado para el manejo de la infección por HIV.

Posología

Antes de administrar CELSENTRI se tiene que haber confirmado, con un método de detección debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 únicamente (es decir, que no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clínicos de CELSENTRI se utilizó el test Monogram Trofile (ver secciones 4.4 y 5.1). No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante el análisis demuestras almacenadas.

No hay datos relativos a la reinstauración del trat amiento con CELSENTRI en pacientes en los que actualmente sólo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5 , y con historia previa de fallo a CELSENTRI (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay datos relativos a la sustitución de un medicamento de otra clase de a ntirretrovirales a CELSENTRI en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de tratamiento.

Adultos

La dosis recomendada de CELSENTRI es de 150 mg, (con inhibidor potente del CYP3A y con o sin un inductor potente del CYP3A), 300 mg (sin inhibidores o inductores potentes del CYP3A) ó 600 mg dos veces al día (con un inductor potente del CYP3A y sin un inhibidor potente del CYP3A) dependiendo de las interacciones con el tratamiento antirretroviral concomitante y con otros medicamentos (ver sección 4.5).

Niños a partir de 2 años de edad con un peso mínimode 10 kg

La dosis recomendada de CELSENTRI debe estar basada en el peso corporal (kg) y no debe exceder la dosis recomendada en adultos. Si el niño es incapaz de tragar CELSENTRI comprimidos de forma fiable, se le debe prescribir la solución oral (20 mg por ml) (consultar la ficha técnica de CELSENTRI solución oral).

La dosis recomendada de CELSENTRI difiere dependiendo de las interacciones con la terapia antirretroviral concomitante y con otros medicamentos. Consultar la sección 4.5 para la dosificación correspondiente en adultos.

Muchos medicamentos tienen importantes efectos en la exposición a maraviroc debido a interacciones medicamentosas. Antes de decidir la dosis de CELSENTRI en función del peso, por favor, consultar la tabla 2 de la sección 4.5 para determinar cuidadosa mente la dosis correspondiente en adultos. La dosis pediátrica correspondiente se puede obtener de laablat 1 que se muestra a continuación. Si todavía tiene dudas, contacte con el farmacéutico para pedir consejo.

Tabla 1 Pauta de dosis recomendada en niños a partir de 2 años con un peso mínimo de 10 kg

 

 

Dosis de CELSENTRI en niños según el peso

Dosis en

Medicación

 

 

 

 

Entre 10 kg y

Entre 20 kg y

Entre 30 kg y

Mínimo 40

adultos*

concomitante

menos de

menos de 40

 

 

menos de 20 kg

kg

 

 

30 kg

kg

 

 

 

 

 

CELSENTRI con

 

 

 

 

 

medicamentos que

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg dos

son inhibidores

50 mg

dos veces al

dos veces al

dos veces al

veces al día

potentes del

dos veces al día

día

día

día

 

CYP3A (con o sin

 

 

 

 

 

 

 

inductor CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI con

 

 

 

 

 

medicamentos que

 

 

 

 

 

no son inhibidores

 

 

300 mg

300 mg

300 mg dos

potentes del

No hay datos que avalen esta

dos veces al

dos veces al

veces al día

CYP3A o

dosis

día

día

 

inductores

 

 

 

 

 

 

 

 

potentes del

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI con

 

 

 

 

 

medicamentos

No hay datos que avalen esta dosis, CELSENTRI no está

600 mg dos

inductores del

recomendado en niños que tomen medicamentosque interaccionen

veces al día

CYP3A (sin

de forma concomintante, que en adultos requeriría una dosis de

 

inhibidor potente

600 mg dos veces al día.

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Basado en interacciones medicamentosas (consultar sección 4.5)

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en pacientes >65 años de edad es limitada (ver sección 5.2), por lo tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia renal

En pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina de <80 ml/min, y que reciben también inhibidores potentes del CYP3A4, el intervalo de dosis de maraviroc se debe ajustar a 150 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Ejemplos de agentes/regímenes con potente actividad de inhibición del CYP3A4 son:

inhibidores de la proteasa potenciados con ritona vir (con la excepción de tipranavir/ritonavir),

cobicistat,

• itraconazol, voriconazol, claritromicina y telitr omicina,

• telaprevir y boceprevir.

CELSENTRI se debe utilizar con precaución en pacien tes adultos con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) que están recibiendo inhibidorespotentes del CYP3A4 (ver secciones 4.4 y 5.2).

No hay datos disponibles para recomendar una dosis específica en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Por tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática

Los datos disponibles en pacientes adultos con insuficiencia hepática son limitados y no hay datos disponibles para recomendar una dosis específica en pacientes pediátricos, por tanto, CELSENTRI debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica (niñosmenores de 2 años de edad o con un peso inferior a 10 kg)

La seguridad y eficacia de CELSENTRI en niños menores de 2 años de edad o con un peso inferior a 10 kg no ha sido establecida (ver sección 5.2). No hay datos disponibles.

Forma de administración

Vía oral.

CELSENTRI puede tomarse con o sin alimentos.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete, la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Enfermedad hepática

La seguridad y la eficacia de maraviroc no han sido estudiadas específicamente en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática con características alérgicas en asociación con maraviroc. Asimismo, se ha observado un aumento en las reacciones adversas hepáticas con maraviroc en los ensayos en sujetos previamente tratados con infección por el VIH, aunque no se produjo un incremento global en ACTG Grado 3/4 de las anomalías de las pruebas de función hepática (ver sección 4.8). Los casos de trastornos hepatobiliares notificados en pacientes naïve fueron poco frecuentes y equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver sección 4.8). Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis activa crónica, pueden experimentar un incremento de las anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar.

Se debe considerar seriamente la interrupción del t ratamiento con maraviroc en cualquier paciente con signos o síntomas de hepatitis aguda, en particular si se sospecha de hipersensibilidad relacionada con el medicamento, o con elevación de las transaminasa s hepáticas junto con erupción u otros síntomas sistémicos de hipersensibilidad potencial (por ejemplo, erupción pruriginosa, eosinofilia o IgE elevada).

Existen datos limitados en pacientes co-infectados con el virus de las hepatitis B y/o C (ver sección 5.1). Se debe tener precaución al tratar estos paci entes. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B y/o C, por favor consulte la ficha técnica del producto para estos medicamentos.

La experiencia en pacientes con función hepática reducida es limitada y, por lo tanto, maraviroc debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).

Reacciones graves de la piel e hipersensibilidad

En pacientes que toman maraviroc se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones graves y potencialmente amenazantes para la vida, en la mayoría de los casos cuando se administró concomitantemente con otros medicamentos a los que se asocia estas reacciones. Estas reacciones incluyen erupciones, fiebre y a veces insuficiencia orgánica e insuficiencia hepática. Sies desarrollan signos o síntomas de reacciones graves de la piel o hipersensibilidad, se debe discontinuar inmediatamente maraviroc y los otros medicamentos sospechosos. Se debe monitorizar el estado clínico y bioquímico de la sangre e iniciar la apropiada terapia sintomática.

Seguridad cardiovascular

Existen datos limitados sobre el uso de maraviroc en pacientes con enfermedad cardiovascular grave, por lo que se debe tener precaución cuando estos pa cientes sean tratados con maraviroc. En los estudios pivotales con pacientes previamente tratados, los acontecimientos de enfermedad coronaria fueron más frecuentes en los pacientes tratados conmaraviroc que en los pacientes del brazo placebo (11 en 609 Pacientes-Año vs 0 en 111 Pacientes-Añode seguimiento). En pacientes naïve estos acontecimientos ocurrieron en una proporción baja s imilar con maraviroc y control (efavirenz).

Hipotensión postural

En los ensayos con voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión postural sintomática con una mayor frecuencia cuando se administró maraviroc a d osis más altas que la dosis recomendada, que con placebo. Se debe tener precaución al administrar ma raviroc en pacientes que están recibiendo de forma concomitante medicación que se sabe que disminuye l a tensión arterial. Maraviroc también se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficien cia renal grave y en pacientes que tengan factores de riesgo o antecedentes de hipotensión postural. Los pacientes con co-morbilidades cardiovasculares podrían presentar un riesgo aumentado de reacciones adversas cardiovasculares desencadenadas por la hipotensión postural.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave que están en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A o inhibidores de la proteasa (IPs) potenciados y con maraviroc pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión postural. Este riesgo es debi do al incremento potencial de las concentraciones máximas plasmáticas de maraviroc cuando se co-administra maraviroc con inhibidores potentes del CYP3A o IPs potenciados en estos pacientes.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviralcombinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e iniciar un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Tropismo

Se debe administrar maraviroc como parte de un régimen antirretroviral combinado. Maraviroc debe ser combinado de forma óptima con otros antirretrov irales a los que el virus del paciente sea sensible (ver sección 5.1).

Solo debe utilizarse maraviroc si se detecta únicamente VIH-1 con tropismo CCR5 (es decir, cuando no se detecta virus con tropismo CXCR4 ni dual/mixto), determinado por un método de detección debidamente validado y sensible (ver las secciones 4.1, 4.2 y 5.1). En los ensayos clínicos de maraviroc se utilizó el test Monogram Trofile. No s e puede predecir el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante análisis de muestras almacenadas.

En el transcurso del tiempo, se producen cambios de tropismo en el virus de los pacientes infectados por el VIH-1. Por tanto, es necesario iniciar el tratamiento lo antes posible una vez se tenga el resultado del test de tropismo.

Se ha visto que el patrón de resistencias es simila r en virus CXCR4 de poblaciones virales minoritarias inicialmente indetectables, que en virus con tropismo CCR5.

No se recomienda el uso de maraviroc en pacientes no tratados previamente (naïve), en base a los resultados obtenidos en un ensayo clíníco en esta población (ver sección 5.1).

Ajuste de dosis

Los médicos deben asegurarse de que se hace un ajuste de dosis apropiado de maraviroc cuando se administra concomitantemente con inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A4 puesto que las concentraciones de maraviroc y sus efectos terapéuticos pueden verse afectados (ver secciones 4.2 y 4.5). Por favor, consulte también el Resumen de lasCaracterísticas del Producto o Ficha Técnica de los otros medicamentos antirretrovirales utilizados en la combinación.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Efecto potencial sobre la inmunidad

Los antagonistas CCR5 pueden alterar la respuesta inmune a ciertas infecciones. Esto debe tenerse presente cuando se estén tratando infecciones comola tuberculosis activa o infecciones fúngicas invasoras. La incidencia de infecciones determinantes de SIDA en los ensayos pivotales fue similar en el grupo de maraviroc y el brazo placebo.

Lecitina de soja:

CELSENTRI contiene lecitina de soja. Si un pacientes presenta hipersensibilidad al cacahuete o a la soja, no debe utilizarse CELSENTRI.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras form as de interacción

Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administración concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La administración conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra maraviroc de forma

concomitante con inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A4. A continuación se proporciona más información sobre la administración concomitante de medicamentos (ver tabla 2).

Los estudios en microsomas hepáticos humanos y lossistemas enzimáticos recombinantes han demostrado que maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas P450 a las concentraciones clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni sobre la proporción de 6 β-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibición ni indu cción del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar una inhibición p otencial del CYP2D6. Basándose en los datosin vitro y clínicos, el potencial de maraviroc para modificar la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente es bajo.

El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Dado que están implicados procesos pasivos y activos, es posible que se produzca competencia para la eliminación con otros principios activos que

se eliminan por vía renal. Sin embargo, la administración concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminación renal) y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no demostró ningún efecto sobre la farmacocinética de maraviroc. Además, en la administración concomitante de maraviroc y lamiv udina/zidovudina no se observó ningún efecto de maraviroc sobre la farmacocinética de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina (metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). Maraviroc inhibe la glicoproteína-P in vitro (IC50 es 183 µM). Sin embargo, maraviroc no afecta de manera significativa a la farmacocinética de la digoxinain vivo. No puede excluirse que maraviroc puede aumentar la exposición al sustrato de la glicoproteína-P, dabigatrán etexilato.

Tabla 2: Interacciones y recomendaciones de dosis en adultosª con otros medicamentos

Medicamento por áreas

Efectos sobre los niveles de principio

Recomendaciones relativas

terapéuticas

activo

a la coadministración en

(dosis de CELSENTRI

Cambio en la media geométrica, si no se

adultos

utilizada en el estudio)

especifica otra cosa

 

ANTINFECCIOSOS

 

 

Antirretrovirales

 

 

Potenciadores farmacocinéticos

 

Cobicistat

Interacción no estudiada.

Cuando se administre

 

 

conjuntamente con un

 

Cobicistat es un potente inhibidor del

tratamiento que contenga

 

CYP3A.

cobicistat, se debe disminuir

 

 

la dosis de CELSENTRI a

 

 

150 mg dos veces al día

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos denucleósidos/nucleótidos (INTIs)

Lamivudina 150 mg dos

Lamivudina AUC12: 1,13

No se ha visto/no se espera

veces al día (BID)

Lamivudina Cmax: 1,16

interacción significativa.

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de maraviroc no

CELSENTRI 300 mg dos

 

determinadas, no se espera efecto

veces al día y los INTIs

Tenofovir 300 mg una vez

Maraviroc AUC12: 1,03

pueden coadministrarse sin

al día (QD)

Maraviroc Cmax: 1,03

ajuste de dosis.

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de tenofovir no

 

 

determinadas, no se espera efecto.

 

Zidovudina 300 mg BID

Zidovudina AUC12: 0,98

 

(maraviroc 300 mg BID)

Zidovudina Cmax: 0,92

 

 

Concentraciones de maraviroc no

 

 

determinadas, no se espera efecto

 

Inhibidores de la integrasa

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir como agente

150/100mg QD

Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)

único, sólo está indicado en

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)

combinación con ciertos IPs

 

 

potenciados con ritonavir.

 

Elvitegravir AUC24: 1.07 (0,96-1,18)

 

 

Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)

No se espera que elvitegravir

 

Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)

por si solo afecte a la

 

 

exposición de maraviroc en

 

 

un grado clínicamente

 

 

relevante y el efecto

 

 

observado se atribuye a

 

 

ritonavir.

 

 

Así, se debe modificar la

 

 

dosis de CELSENTRI en

 

 

consonancia con la

 

 

recomendación para la co-

 

 

administración con la

 

 

respectiva combinación IP

 

 

/ritonavir (ver “Inhibidores de

 

 

la proteasa del VIH”).

Raltegravir 400 mg BID

Maraviroc AUC12: 0.86

No se ha visto interacción

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0.79

clínicamente significativa.

 

 

CELSENTRI 300 mg dos

 

Raltegravir AUC12: 0.63

veces al día y raltegravir

 

Raltegravir Cmax: 0.67

pueden coadministrarse sin

 

Raltegravir C12: 0.72

ajuste de dosis.

 

 

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogosde nucleósidos (INNTIs)

Efavirenz 600 mg QD

Maraviroc AUC12: 0,55

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0.49

debe aumentarse a 600 mg

 

Concentraciones de efavirenz no

dos veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con efavirenz en

 

 

ausencia de un inhibidor

 

 

potente del CYP3A4. Para la

 

 

combinación con efavirenz +

 

 

IP, ver las recomendaciones

 

 

específicas más adelante.

Etravirina 200 mg BID

Maraviroc AUC12: 0.47

Etravirina solo está aprobado

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0.40

para su uso con inhibidores de

 

 

la proteasa potenciados. Para

 

Etravirina AUC12: 1.06

la combinación con etravirina

 

Etravirina Cmax: 1.05

+ IP, ver abajo.

 

Etravirina C12: 1.08

 

Nevirapina 200 mg BID

Maraviroc AUC12: comparado con

La comparación con el

(maraviroc 300 mg Dosis

controles históricos

control histórico sugiere que

Única)

Maraviroc Cmax: comparado con controles

CELSENTRI 300 mg y

 

históricos

nevirapina pueden

 

Concentraciones de nevirapina no

coadministrarse sin ajuste de

 

determinadas, no se espera efecto

dosis.

Inhibidores de la proteasa del VHC

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 3,02 (2,53; 3,59)

Maraviroc 150 mg dos veces

800 mg TID

Maraviroc Cmax: 3,33 (2,54; 4,36)

al día cuando se coadministra

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc C12: 2,78 (2,40-3,23)

con boceprevir

 

No es probable que las concentraciones de

 

 

boceprevir se vean afectadas por la

 

 

coadministración de maraviroc (basado en

 

 

datos históricos y la vía de eliminación de

 

 

bocepravir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 9,49 (7,94; 11,34)

Maraviroc 150 mg dos veces

750 mg TID

Maraviroc Cmax: 7.81 (5,92; 10,32)

al día cuando se coadministra

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc C12: 10.17 (8,73-11,85)

con telaprevir

 

No es probable que las concentraciones de

 

 

telaprevir se vean afectadas por la

 

 

coadministración de maraviroc (basado en

 

 

datos históricos y la vía de eliminación de

 

 

telaprevir).

 

Inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH

 

Atazanavir 400 mg QD

Maraviroc AUC12 3,57

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: 2,09

debe reducirse a 150 mg dos

 

Concentraciones de atazanavir no

veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con un IP;

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,88

excepto en combinación con

300 mg/100 mg QD

Maraviroc Cmax: 2,67

tipranavir/ritonavir, donde la

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de atazanavir/ritonavir no

dosis de CELSENTRI debe

 

determinadas, no se espera efecto

ser de 300 mg BID.

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 3,95

 

400 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 1,97

 

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de lopinavir/ritonavir no

 

 

determinadas, no se espera efecto

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 9,77

 

1000 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 4,78

 

(maraviroc 100 mg BID)

Concentraciones de saquinavir/ritonavir no

 

 

determinadas, no se espera efecto

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,05

 

600 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 2,29

 

(maraviroc 150 mg BID)

Las concentraciones de darunavir y

 

 

ritonavir fueron consistentes con los datos

 

 

históricos.

 

Nelfinavir

Los datos disponibles sobre la

 

 

coadministración con nelfinavir son

 

 

limitados. Nelfinavir es un inhibidor potente

 

 

del CYP3A4 y es de esperar que aumente

 

 

las concentraciones de maraviroc

 

Indinavir

Los datos disponibles sobre la

 

 

coadministración con indinavir son

 

 

limitados. Indinavir es un inhibidor potente

 

 

del CYP3A4. El análisis PK de población

 

 

en los ensayos fase 3 sugieren que la

 

 

reducción de dosis de maraviroc cuando se

 

 

coadministra con indinavir proporciona una

 

 

exposición adecuada de maraviroc

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 1,02

 

500 mg/200 mg BID

Maraviroc Cmax: 0,86

 

(maraviroc 150 mg BID)

Las concentraciones de tipranavir/ritonavir

 

 

fueron consistentes con los datos de la

 

 

historia clínica.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 2,49

No se recomienda el uso

700 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 1,52

concomitante. Se han

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc C12: 4,74

observado reducciones

 

Amprenavir AUC12: 0,65

significativas en la Cmin de

 

amprenavir que pueden dar

 

Amprenavir Cmax: 0,66

lugar a fracaso virológico de

 

Amprenavir C12: 0,64

los pacientes

 

Ritonavir AUC12: 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: 0,61

 

 

Ritonavir C12: 0,86

 

 

 

 

INNTI + IP

 

 

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc AUC12: 2,53

La dosis de CELSENTRI

lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 1,25

debe reducirse a 150 mg dos

400mg/100 mg BID

 

veces al día cuando se

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de efavirenz,

coadministra con efavirenz y

 

lopinavir/ritonavir no determinadas, no se

un IP (excepto

 

espera efecto

tipranavir/ritonavir, donde la

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc ABC12: 5,00

dosis debe ser 600 mg dos

saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 2,26

veces al día).

1000 mg/100 mg BID

Concentraciones de efavirenz,

 

(maraviroc 100 mg BID)

saquinavir/ritonavir no determinadas, no se

No se recomienda el uso

 

espera efecto

concomitante de

Efavirenz y

No estudiado. En base al grado de

CELSENTRI y

atazanavir/ritonavir o

inhibición por atazanavir/ritonavir o

fosamprenavir/ritonavir

darunavir/ritonavir

darunavir/ritonavir en ausencia de

 

 

efavirenz, se espera un incremento de la

 

 

exposición

 

Etravirina y

Maraviroc AUC12: 3,10

La dosis de CELSENTRI

darunavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 1,77

debe reducirse a 150 mg dos

(maraviroc 150 mg BID)

 

veces al día cuando se

 

Etravirina AUC12: 1,00

coadministra con etravirina y

 

Etravirina Cmax: 1,08

un IP

 

Etravirina C12: 0,81

 

 

 

No se recomienda el uso

 

Darunavir AUC12: 0,86

concomitante de

 

Darunavir Cmax: 0,96

CELSENTRI y

 

Darunavir C12: 0,77

fosamprenavir/ritonavir

 

Ritonavir AUC12: 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: 1,02

 

 

Ritonavir C12: 0,74

 

 

 

 

Etravirina y

No estudiado. En base al grado de la

 

lopinavir/ritonavir,

inhibición por lopinavir/ritonavir,

 

saquinavir/ritonavir o

saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir

 

atazanavir/ritonavir

en ausencia de etravirina, se espera un

 

 

incremento de la exposición.

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

Sulfametoxazol/

Maraviroc AUC12: 1,11

CELSENTRI 300 mg dos

Trimetoprim

Maraviroc Cmax: 1,19

veces al día y

800 mg/160 mg BID

Concentraciones de

sulfametoxazol/trimetoprim

(maraviroc 300 mg BID)

sulfametoxazol/trimethoprim no

pueden coadministrarse sin

 

determinadas, no se espera efecto.

ajuste de dosis.

Rifampicina 600 mg QD

Maraviroc AUC: 0,37

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0,34

debe incrementarse a 600 mg

 

Concentraciones de rifampicina no

dos veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con rifampicina

 

 

en ausencia de inhibidor

 

 

potente del CYP3A4. Este

 

 

ajuste de dosis no ha sido

 

 

estudiado en pacientes HIV.

 

 

Ver sección 4.4.

Rifampicina + efavirenz

La combinación con dos indu ctores no se ha

No se recomienda la

 

estudiado. Puede haber riesgo de obtener

coadministración de

 

niveles subóptimos con riesgo de pérdida de

CELSENTRI con

 

respuesta virológica y desarrollo de

rifampicina+efavirenz.

 

resistencias

 

Rifabutina + IP

No estudiado. Rifabutina se considera que

La dosis de CELSENTRI

 

es un inductor más débil que rifampicina.

debe reducirse a 150 mg dos

 

Cuando se combina rifabutina con

veces al día cuando se

 

inhibidores de la proteasa que son

coadministra con rifabutina y

 

inhibidores potentes del CYP3A4 se espera

un IP (excepto

 

un efecto inhibitorio neto sobre maraviroc

tipranavir/ritonavir, donde la

 

 

dosis debe ser de 300 mg dos

 

 

veces al día). Ver también

 

 

sección 4.4.

 

 

No se recomienda el uso

 

 

concomitante de

 

 

CELSENTRI y

 

 

fosamprenavir/ritonavir

Claritromicina,

No estudiado, pero ambos son inhibidores

La dosis de CELSENTRI

Telitromicina

potentes del CYP3A4 y es de esperar que

debe reducirse a 150 mg dos

 

aumenten las concentraciones de maraviroc.

veces al día cuando se

 

 

coadministra con

 

 

claritromicina y telitromicina.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamacepina,

No estudiado, pero son inductores potentes

La dosis de CELSENTRI

Fenobarbital,

del CYP3A4 por lo que se espera que

debe ser incrementada a 600

Fenitoína

disminuyan la concentración de maraviroc.

mg dos veces al día cuando

 

 

sea administrada de forma

 

 

concomitante con

 

 

carbamacepina, fenobarbital o

 

 

fenitoína en ausencia de un

 

 

inhibidor potente del

 

 

CYP3A4

ANTIFÚNGICOS

 

 

Ketoconazol 400 mg QD

Maraviroc AUCtau: 5,00

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: 3,38

debe reducirse a 150 mg dos

 

Concentraciones de ketoconazol no

veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con

 

 

ketoconazol.

Itraconazol

No estudiado. Itraconazol es un inhibidor

La dosis de CELSENTRI

 

potente del CYP3A4 y es de esperar que

debe reducirse a 150 mg dos

 

aumente la exposición de maraviroc

veces al día cuando se

 

 

coadministra con itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol es considerado un inhibidor

CELSENTRI 300 mg dos

 

moderado del CYP3A4. Los estudios PK

veces al día debe administrase

 

poblacionales sugieren que no se requiere

con precaución cuando se

 

ajuste de dosis de maraviroc.

coadministra con fluconazol.

ANTIVIRALES

 

 

Agentes VHC

No se han estudiado interferón pegilad o y

CELSENTRI 300 mg dos

 

ribavirina, no se espera interacción.

veces al día y el interferón

 

 

pegilado o ribavirina pueden

 

 

coadministrarse sin ajuste de

 

 

dosis.

FARMACOS PARA TRATAR ADICCIONES

 

Metadona

No estudiado, no se espera interacción

CEL SENTRI 300 mg dos

 

 

veces al día y metadona

 

 

pueden coadministrarse sin

 

 

ajuste de dosis.

Buprenorfina

No estudiado, no se espera interacción

CELSENTRI 300 mg dos

 

 

veces al día y buprenorfina

 

 

pueden coadministrarse sin

 

 

ajuste de dosis.

AGENTES ANTILIPEMIANTES

 

Estatinas

No estudiado, no se espera interacción

CELSENTRI 300 mg dos

 

 

 

veces al día puede

 

 

 

coadministrarse con estatinas,

 

 

 

sin ajuste de dosis.

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Digoxina 0,25 mg

 

Digoxina. AUCt: 1,00

CELSENTRI 300 mg dos

Dosis única

 

Digoxina. Cmax: 1,04

veces al día puede

(maraviroc 300 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

coadministrarse con digoxina,

 

 

determinadas, no se espera interacción

sin ajuste de dosis.

 

 

 

No se ha estudiado el efecto

 

 

 

de una dosis de 600 mg de

 

 

 

maraviroc BID sobre la

 

 

 

digoxina.

ANTICONCEPTIVOS ORALES

 

Etinilestradiol

 

Etinilestradiol. AUCt: 1,00

CELSENTRI 300 mg dos

30 microgramos QD

 

Etinilestradiol. Cmax: 0,99

veces al día y etinilestradiol

(maraviroc 100 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

pueden coadministrarse sin

 

 

determinadas, no se espera interacción

ajuste de dosis.

Levonorgestrel 150

 

Levonorgestrel. AUC12: 0,98

CELSENTRI 300 mg dos

microgramos QD

 

Levonorgestrel. Cmax: 1,01

veces al día y levonorgestrel

(maraviroc 100 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

pueden coadministrarse sin

 

 

determinadas, no se espera interacción

ajuste de dosis.

SEDANTES

 

 

Benzodiazepinas

 

 

 

Midazolam 7.5 mg Dosis

 

Midazolam. AUC: 1,18

CELSENTRI 300 mg dos

Única

 

Midazolam. Cmax: 1,21

veces al día y midazolam

(maraviroc 300 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

pueden coadministrarse sin

 

 

determinadas, no se espera interacción

ajuste de dosis.

PLANTAS MEDICINALES

 

 

Hierba de San Juan

 

La coadministración de maraviroc con la

No se recomienda el uso

(Hypericum Perforatum)

 

Hierba de San Juan se espera que disminuya

concomitante de maraviroc y

 

 

substancialmente las concentraciones de

la Hierba de San Juan o de

 

 

maraviroc y pueden resultar niveles

productos que contienen

 

 

subóptimos de maraviroc y producir pérdida

Hierba de San Juan.

 

 

de la respuesta virológica y posible

 

 

 

aparición de resistencia a maraviroc.

 

ªConsultar la tabla 1 para la pauta de dosis recomendada de maraviroc pediátrico cuando se administra de forma concomitante con terapia antiretroviral y otros medicamentos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de maraviroc en mujeres embarazadas. El efecto de maraviroc en mujeres embarazadas es desconocido. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva con la exposición a altas dosis. La actividad farma cológica primaria (afinidad por el receptor CCR5) fue limitada en las especies estudiadas (ver secció n 5.3). Maraviroc solo debe utilizarse durante el embarazo si el efecto beneficioso esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si maraviroc se excreta o no en leche materna. Datos toxicológicos disponibles en animales han demostrado una extensa excreción de ma raviroc en leche. La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) era limitada en las especies estudiadas (ver sección 5.3). El riesgo para el lactante no puede ser excluido.

Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de maraviroc en la fertilidad humana. En ratas, no hubo efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Maraviroc puede tener una influencia mínima sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben, sin embargo, ser informados de que se han notificado casos de mareo durante el tratamiento con maraviroc. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de maraviroc se deben tener en cuenta a la hora de considerar la capacidad del paciente para conducir, montar en bicicleta o utilizar maquinaria.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Adultos

La evaluación de las reacciones adversas relacionad as con el tratamiento se basa en los datos combinados de los dos ensayos de Fase 2b/3 en pacientes adultos previamente tratados (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) y de un ensayo en pacientes adultos naïve (MERIT) infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 (ver secciones 4.4 y 5.1).

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos de Fase 2b/3 fueron náuseas, diarrea, fatiga y dolor de cabeza. Estas reacciones adversas fueron frecuentes (1/100 a <1/10).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según la frecuencia y mediante la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (1/10), frecuente (1/100 a <1/10), poco frecuente (1/1.000 a <1/100), rara (1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas y las anomalías en las pruebas de laboratorio que figuran a continuación n o están ajustadas a la exposición.

Tabla 3: Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos o post comercialización

Sistema de clasificación de

Reacción adversa

Frecuencia

órganos

 

 

 

Infecciones e infestaciones

Neumonía, candidiasis esofágic

poco frecuente

Neoplasias benignas, malignas y

Cáncer del conducto biliar, linfoma

 

no especificadas (incluyendo

difuso de células B grandes,

 

quistes y pólipos)

enfermedad de Hodgkin, metástasis

rara

 

en hueso, metástasis en hígado,

 

 

 

metástasis en peritoneo, cáncer

 

 

nasofaríngeo, carcinoma de esófago

 

Trastornos de la sangre y del

Anemia

frecuente

sistema linfático

Pancitopenia, granulocitopenia

rara

Trastornos del metabolismo y de

Anorexia

frecuente

la nutrición

 

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Depresión, insomnio

frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Convulsiones, trastornos convulsivos

poco frecuente

Trastornos cardiacos

Angina de pecho

rara

Trastornos vasculares

Hipotensión postur al (ver sección 4.4)

poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, flatulencia, náuseas

frecuente

 

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Alanina aminotransferasa elevada,

frecuente

 

aspartato aminotransferasa elevada

 

 

 

 

 

 

 

Hiperbilirrubinemia,

poco frecuente

 

gammaglutamiltransferasa elevada

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitis tóxica, fallo hepático,

 

 

cirrosis hepática, fosfatasa alcalina en

rara

 

sangre aumentada

 

 

 

 

 

 

Insuficiencia hepática con

muy raras

 

características alérgicas

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido

Erupción

frecuente

subcutáneo

Síndrome de Stevens-Johnson/

rara/ no

 

Necrólisis epidérmica tóxica

conocida

Trastornos musculoesqueléticos y

Miositis, creatinfosfokinasa elavada

poco frecuente

del tejido conjuntivo

en sangre

 

 

 

 

 

 

Atrofia muscular

rara

Trastornos renales y urinarios

Fallo renal, proteinuria

poco frecuente

Trastornos generales y alteraciones

Astenia

frecuente

en el lugar de la administración

 

 

 

 

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionada s

Se han reportado casos de reacciones de hipersensibilidad retardada, que suelen aparecer entre las semanas 2-6 tras el inicio de la terapia y cursan con erupción, fiebre, eosinofilia y reacciones hepáticas (ver también sección 4.4). Las reacciones hepáticas o cutáneas pueden ocurrir de forma aislada o en combinación.

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC). También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden sucedermuchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de síncope causado por la hipotensión postural.

Anomalías de Laboratorio

En la tabla 4 se muestran las anomalías de grado 3-4 (Criterio ACTG) con una incidencia 1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas deaboratorio,l con independencia de los valores basales.

Tabla 4: Anomalías de Grado 3-4 (Criterios ACTG) con una incidencia 1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas de laboratorio, independientemente de los valores basales de los ensayos MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (análisis combinado, hasta la semana 48)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TBO

Parámetro de laboratorio

Límite

dos veces al día

N =207*

 

 

+ TBO

(%)

 

 

N =421*

 

 

 

(%)

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

 

Aspartato aminotransferasa

>5.0x LSN

4,8

2,9

Alanina aminotransferasa

>5.0x LSN

2,6

3,4

Bilirrubina total

>5.0x LSN

5,5

5,3

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

Amilasa

>2.0x LSN

5,7

5,8

Lipasa

>2.0x LSN

4,9

6,3

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Recuento absoluto de

<750/mm3

4,3

1,9

neutrófilos

 

 

 

LSN: Límite Superior del Normal TBO: Terapia de Base Optimizada

* Porcentajes basados en el total de los pacientes evaluados para cada parámetro de laboratorio

Los estudios MOTIVATE se extendieron más allá de 96semanas, con una fase observacional ampliada a 5 años con el fin de evaluar la seguridad a largo plazo de maraviroc. La Seguridad a Largo Plazo /Variables Seleccionadas (LTS/SE) incluyeron muerte, eventos definitorios de SIDA, insuficiencia hepática, infarto de miocardio/ isquemia cardiaca, neoplasias, rabdomiólisis y otros eventos infecciosos graves con el tratamiento con maraviroc. La incidencia de estas variables seleccionadas para sujetos tratados con maraviroc en esta fase observacional, fue consistente con la incidencia en anteriores puntos de tiempo en los estudios.

En pacientes naïve, la incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 utilizando el criterio ACTG fue similar entre el grupo de tratamiento de maraviroc y de efavirenz.

Población pediátrica

El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos está basado en datos de seguridad del estudio A4001031 a 48 semanas, en el cual 103 pacientes entre 2 y 18 años infectados por el VIH-1 y previamente tratados recibieron maraviroc dos veces al día, con una terapia de base optimizada (TBO). En general, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado en los ensayos clínicos en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación b eneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

4.9Sobredosis

Síntomas

La dosis más alta administrada en los ensayos clínicos fue de 1200 mg. La reacción adversa limitante de la dosis fue la hipotensión postural.

Se observó la prolongación del intervalo QT en perr os y monos con concentraciones plasmáticas 6 y 12 veces mayores, respectivamente, de las esperadas en seres humanos con la dosis máxima recomendada de 300 mg dos veces al día. Sin embargo, no se observó prolongación del QT clínicamente significativa en comparación con place bo + TBO en los ensayos clínicos de Fase 3, utilizando la dosis recomendada de maraviroc, o en un estudio farmacocinético específico para evaluar el potencial de maraviroc para prolongar el intervalo QT.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para la sobredosis con maraviroc. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas generales de soporte incluyendo el mantenimiento del paciente en posición supina y una evaluación minuciosa de las constantes vitales, tensión arterial y ECG.

En el caso de que estuviera indicada la eliminación de maraviroc activo no absorbido se debe hacer mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como maraviroc se une moderadamente a proteínas, la diálisis puede ser beneficiosa para eliminar este medicamento. El control adicional, debe ser el recomendado por el Centro Nacional de Toxicología siempre que sea posible.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, otros antivirales, código ATC: J05AX09

Mecanismo de acción

Maraviroc pertenece a una clase terapéutica denominada antagonistas de CCR5. Maraviroc se une selectivamente al co-receptor humano de quimioquinas CCR5, impidiendo la entrada en las células del VIH-1 con tropismo CCR5.

Actividad antiviral in vitro

Maraviroc no presenta actividad antiviral in vitro frente a virus que pueden utilizar CXCR4 como co- receptor de entrada (virus con tropismo dual o virus con tropismo CXCR4, conjuntamente denominados en adelante como “virus CXCR4”). El val or EC90 sérico ajustado en 43 aislados clínicos principales de VIH-1 fue 0,57 (0,06 – 10,7 ) ng/ml sin cambios significativos entre los diferentes subtipos evaluados. La actividad antiviral de maraviroc frente al VIH-2 no ha sido estudiada. Para ampliar los detalles, por favor, consulte la sección de farmacología del Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR por sus siglas en inglés) de CELSENTRI en la página web de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).

Cuando se utilizó con otros medicamentos antirretro virales en cultivos celulares, la combinación de maraviroc no antagonizó una variedad de INTIs, INNT I IP ni el inhibidor de la fusión del VIH enfuvirtida.

Resistencia

Puede producirse escape viral de maraviroc por dos vías: la selección del virus que puede utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus CXCR4) o la selección de virus que continúa utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).

In vitro

Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2 aislados clínicos). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4

Resistencia fenotípica

Las curvas concentración-respuesta para los virus r esistentes a maraviroc se caracterizaban fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los ensayos utilizando diluciones seriadas de maraviroc. El cambio tradicional de orden IC50/IC90 no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores permanecen inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.

Resistencia genotípica

Se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la región de la glicoproteína gp 120 (proteína viral que se une al co-receptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue consistente entre los distintos aislados. Por tanto, se desconoce la relevancia de estas mutaciones en la sensibilidad a maraviroc en otros virus.

Resistencia cruzada in vitro

Los aislados clínicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), a inhibidores de la transcripta sa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a maraviroc en líneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa saquinavir.

In vivo

Pacientes previamente tratados

En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/mixto entre el screening y la situación basal (un periodo de 4-6 semanas).

Fallo con virus CXCR4

Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que falló el tratamiento con maraviroc, en comparación con el 6% de los suje tos que experimentaron fracaso al tratamiento en el brazo con placebo + TBO. Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con maraviroc y 4 del brazo con placebo + TBO) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento. Este análisisndicó que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la situación basal, más que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un análisis deltropismo después del fallo del tratamiento con maraviroc con virus CXCR4 en pacientes con virus CCR5 en la basal, demostró que la población viral revirtió a tropismo CCR5 en 33 de 36 pacientes con más de 35 días de seguimiento.

En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en la situación basal, de acuerdo a los datos disponibles . Por lo tanto, en la selección del régimen de tratamiento, debe asumirse que los virus que forman parte de la población de virus con tropismo CXCR4 no dete ctados previamente (por ejemplo población viral menor) poseen el mismo patrón de resistencia que la población con tropismo CCR5.

Fallo con virus con tropismo CCR5

Resistencia fenotípica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento del fallo al tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida a maraviroc. En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con sensibilidad reducida a maraviroc como se identificó mediante análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo. El último grupo tenía marcadores relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de fármaco bajos y variables y a menudo un resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual). Maraviroc puede considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es95% (Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no respondan al tratamiento. No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI <95 %.

Resistencia genotípica

En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Región V3) debido a la elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo número de muestras analizadas.

Población pediátrica

En el análisis a la semana 48 (N=103), se detectó virus con tropismo no CCR5 en 5/23 (22%) de los sujetos en fallo virológico. Un sujeto adicional mo stró virus con tropismo CCR5 con sensibilidad reducida a maraviroc en el fallo virológico, aunque no se mantuvo al final de tratamiento. Los pacientes con fallo virológico en general, parecen tener bajo cumplimiento tanto a maraviroc como al resto de antirretrovirales de la pauta. En general, los mecanismos de resistencia a maraviroc observados en esta población pediátrica previamentetratada fueron similares a aquellos observados en poblaciones adultas.

Resultados clínicos

Estudios en Pacientes previamente tratados con tropismo CCR5

Se ha investigado la eficacia clínica de maraviroc (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre los niveles plasmáticos deARN del VIH y el recuento de células CD4+ en dos ensayos pivotales multicéntricos doble ciego y aleatorizados (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n=1076) en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, determinado mediante el test Monogram Trofile.

Los pacientes elegibles para estos estudios habían sido expuestos previamente a al menos 3 clases de medicamentos antirretrovirales [1 inhibidores de la transcriptasa inversa análogosde nucleósidos (INTI), 1 inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), 2 inhibidores de la proteasa (IP), y/o enfuvirtida] o con resistencia documentada a por lo menos un miembro de cada clase. Los pacientes fueron randomizados en una proporción 2:2:1 a maraviroc 300 mg (equivalencia de dosis) una vez al día, dos veces al día o placebo, en combinación con un tratamiento de base optimizado consistente en 3 a 6 medicamentos antirretrovirales (excluido dosis bajas de ritonavir). El TBO fue seleccionado en base a la historia del sujeto antes del tratamiento y a las medidas basales de resistencia viral genotípicas y fenotípicas.

Tabla 5: Características demográficas y basales delos pacientes (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

 

 

Maraviroc

Placebo + TBO

Características demográficas y basales

300 mg dos veces al día

 

 

 

+ TBO

 

 

 

 

N = 209

 

 

N = 426

 

Edad (años)

 

46,3

45,7

(Rango, años

 

21-73

29-72

Sexo masculino

 

89,7%

88,5%

Raza (Blanca, de Color, Otra)

 

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% /

 

 

 

2,4%

Nivel basal medio del ARN de VIH-1 (log10 copias/ml)

4,85

4,86

Mediana del recuento basal de células CD4+

166,8

171,3

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(células/mm)(rango, células/mm)

Carga Viral en el Screening >100.000 copias/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

 

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Recuento de células CD4+ basal200 células/mm

Número (porcentaje) de pacientes con puntuación GSS:

 

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

 

138 (32,4%)

53 (25,4%)

 

80 (18,8%)

41 (19,6%)

3

 

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test de resistencias GeneSeq.

Se incluyó un número limitado de pacientes de origen étnico distinto del Caucásico en los ensayos clínicos pivotales, por lo tanto, en dichas poblaciones de pacientes existen datos muy limitados.

El incremento medio en el recuento de células CD4+desde la situación basal en pacientes que fallaron con un cambio del tropismo que resultó en tropismo dual/mixto ó CXCR4, en el grupo de maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO (+56 células/mm3) fue mayor que el observado en pacientes que fallaron al placebo + TBO (+13,8 células/mm3) independientemente del tropismo.

Tabla 6: Resultados de eficacia en la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

Placebo +

 

 

TBO

 

 

dos veces al día

Diferencia 1

 

 

Resultados

+ TBO

 

(Intervalo de

 

 

 

Confianza2)

 

N=426

N=209

 

 

 

 

ARN de VIH-1

 

 

 

Cambio medio con respecto al

-1,837

 

-1,055

basal

-0,785

 

(-1,327 , -0,783)

(log copias/ml)

 

 

 

 

 

Porcentaje de pacientes con

 

 

Odds ratio: 4,76

ARN de VIH-1 <400

56,1%

22,5%

(3,24 - 7,00)

copias/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Porcentaje de pacientes con

45,5%

16,7%

Odds ratio: 4,49

ARN de VIH-1 <50 copias/ml

(2,96 – 6,83)

 

 

 

 

 

 

Recuento de células CD4+

 

 

 

Cambio medio con respecto a

122,78

59,17

63,13

la basal (células/µl)

 

 

(44,28 – 81,99) 2

1valores p < 0,0001

2Para todas las variables de eficacia los intervalos de confianza fueron del 95%, con excepción del Cambio de ARN de VIH-1 con respecto al basal, para lo que fue del 97,5%

En un análisis retrospectivo de los estudios MOTIVATE con un ensayo más sensible para la detección de tropismo (Trofile ES), las tasas de respuesta (<50 copias/ml en la semana 48) en pacientes en los que en el punto de partida sólo se detectó virus CC R5-trópico, fueron un 48,2 % en aquellos tratados con maraviroc + TBO (n=328) y un 16,3 % en aquellos tratados con placebo + TBO (n=178).

Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO fue superior al placebo + TBO para todos los subgrupos de pacientes analizados (ver Tabla 7). Los pacientes con recuento CD4+ muy bajo en la situación basal (por ejemplo < 50 células/μl) tuvieron una respuesta menos favorable. Este subgrupo tenía alto grado de marcadores de mal pronóstico, es decir, alto gra do de resistencia y alta carga viral en la situació n basal. Sin embargo, todavía se ha demostrado un beneficio significativo debido al tratamiento con maraviroc en comparación con el que fue demostrado con el placebo + TBO (ver tabla 7).

Tabla 7: Proporción de pacientes que alcanzaron <50 copias/ml a la Semana 48 por subgrupo (ensayos combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

 

ARN del HIV-1 <50 copias/ml

Subgrupos

Maraviroc 300 mg

Placebo + TBO

dos veces al día + TBO

 

 

 

N=209

 

N=426

 

Screening ARN de VIH-1

 

 

(copias/ml):

58,4%

26,0%

< 100.000

34,7%

9,5%

100.000

 

 

CD4+ basales (células/µl):

 

 

< 50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

350

72,9%

38,5%

Número de ARVs activos en el

 

 

TBO1

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

3

62%

38,6%

 

 

 

1Basado en la puntuación GSS.

Ensayos en pacientes previamente tratados con tropismo no CCR5

El ensayo A4001029 fue un ensayo exploratorio en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo dual/mixto o CXCR4, con un diseño similar al del MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2. En este ensayo no se demostró ni superioridad ni no-inferioridad al p lacebo + TBO, aunque no se produjo un resultado adverso en la carga viral ni en el recuento de CD4+.

Ensayos en pacientes no tratados previamente (naïve)

Un estudio aleatorizado y doble ciego (MERIT), valoró maraviroc versus efavirenz, ambos en combinación con zidovudina/lamivudina (n=721, 1:1). Tras 48 semanas de tratamiento maraviroc no cumplió el criterio de no-inferioridad para la vari able ARN de VIH-1 <50 copias/ml (65,3 vs 69,3 respectivamente, límite inferior de intervalo de confianza -11,9%). Más pacientes tratados con maraviroc discontinuaron debido a falta de eficacia (43 vs 15) y, entre los pacientes con falta de eficacia, la proporción que adquirió resistencia a los INTI (principalmente a lamivudina) fue mayor en el brazo de maraviroc. Menos pacientes discontinuaron maraviroc debido a acontecimientos adversos (15 vs 49).

Ensayos en pacientes co infectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó la seguridad hepática de maravicoc en combinación con otros agentes antirretrovirales en sujetos infectados por el VIH-1 con RNA VIH<50 copias/ml, coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C. Se aleatorizaron 70 sujetos (Clase A de Child-Pugh, n=64; Clase B de Child-Pugh, n=6) en el grupo de maraviroc y otros 67 sujetos (Clase A de Child-Pugh, n=59; Clase B de Child-Pugh, n=8) se aleatorizaron en el grupo placebo.

El objetivo primario evaluó la incidencia de las an omalías ALT de grado 3 y 4 (>5x límite superior de la normalidad (ULN) si la línea basal ALT ULN; o >3,5 x la línea basal si la línea basal ALT >

ULN) en la semana 48. Uno de los sujetos en cada brazo de tratamiento cumplió la variable principal en la semana 48 (en la semana 8 para placebo y en la semana 36 para el brazo de maraviroc).

Estudios en pacientes pediátricos con tropismo CCR5previamententratados

El estudio A4001031 es un estudio abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos (de 2 años hasta menos de 18 años) infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 determinado por el ensayo Trofile de sensibilidad aumentada. Los sujetos debían tener ARN de VIH-1 mayor de 1000 copias por ml en el screening.

Todos los sujetos (n = 103) recibieron maraviroc dos veces al día así como la terapia de base optimizada (TBO). La dosis de maraviroc se basó en el área de superficie corporal y las dosis fueron ajustadas basándose en si el sujeto estaba o no recibiendo inhibidores/inductores potentes del CYP3A.

En pacientes pediátricos con un test de tropismo positivo se detectó virus con tropismo dual mixto o CXCR4 en alrededor del 40% de las muestras del screening (alrededor del 30% entre 2-6 años de edad y alrededor del 45% entre 12-18 años de edad), enfatizando la importancia del test de tropismo también en la población pediátrica.

La población fue en un 52% mujeres y en un 69% de r aza negra, con una edad media de 10 años (rango: 2 años a 17 años). En la visita basal, la media de ARN de VIH-1 en plasma fue de 4,3 log10 copias/ml (rango: de 2,4 a 6,2 log10 copias/ml). La media del recuento de células CD4+fue de 551 células/mm3 (rango: de 1 a 1654 células/mm3) y el porcentaje medio de CD4+ fue de 21% (rango: de 0% a 42%).

A 48 semanas, en el análisis de pérdida, cambio osuspensión iguales a fracaso el 48% de los sujetos tratados con maraviroc y TBO consiguieron concentraciones plasmáticas de ARN de VIH-1 menores de 48 copias/ml y el 65% de los sujetos consiguieron concentraciones plasmáticas de ARN de VIH-1 menores de 400 copias/ml. El incremento medio de células CD4+ (porcentaje) desde la visita basal a la semana 48 fue de 247 células/mm3 (5%).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción de maraviroc es variable con múltiples picos. El pico medio de las concentraciones plasmáticas de maraviroc se alcanzó a las 2 horas (rango 0,5-4 horas) después de la administración de dosis únicas de comprimidos comerciales de 300 mg administrados por vía oral a voluntarios sanos. La farmacocinética de maraviroc oral no es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del 33% para

300 mg. Maraviroc es un sustrato para la P-glicoproteina transportadora de salida.

La administración concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto contenido graso disminuyó la C max y el AUC de maraviroc en un 33% y la administración concomitante de 75 mg de solución oral con un desayuno de alto conteni do en grasa disminuyó el AUC de maraviroc en un 73 % en voluntarios adultos sanos. Estudios con los comprimidos demostraron una disminución del efecto de los alimentos a dosis elevadas.

No hubo ninguna restricción alimenticia en los estu dios en adultos (utilizando la formulación en comprimidos) ni en el estudio pediátrico (utilizando formulaciones tanto en comprimidos como solución oral). Los resultados no indicaron ningún hecho relevante en la eficacia o seguridad relacionada con las condiciones de dosificación en ayunas o con alimentos. Por lo tanto, maraviroc comprimidos y solución oral pueden administrarse co n o sin alimentos a las dosis recomendadas en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años ycon un peso mínimo de 10 kg (ver sección 4.2).

Distribución

Maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteina ácida. El volumen de distribución de maraviroc es de aproximadamente 194 L.

Biotransformación

Los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente alVIH-1. Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de maraviroc. Además, los estudiosin vitro indican que las enzimas polimórficas, CYP2C9, CYP2 D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al metabolismo de maraviroc.

Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de radioactividad) después de una única dosis oral de 300 mg. El metabolito circulante más significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el 22% de radioactividad) obtenido por la N-desalquilación. Este metabolito polar no tiene actividad farmacológica s ignificativa. Otros metabolitos son productos de la mono-oxidación y solamente son componentes menores de la radioactividad plasmática.

Eliminación

Se realizó un estudio de balance masa/excreción uti lizando una dosis única de 300 mg de maraviroc marcado con 14C. Se recuperó aproximadamente el 20% del radiomarc ado en la orina y el 76% en las heces durante un periodo de 168 horas. Maraviroc fue el principal componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y heces (25% de la dosis de media). El resto se excretó como metabolitos. Tras la administración intravenosa (30mg), la semiv ida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de la dosis fue excretada inalterada en la orina y los valores del aclaramiento renal fueron 44,0 L/h y 10,17 L/h respectivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica

Se hizo un estudio intensivo de la farmacocinéticade maraviroc en 50 pacientes pediátricos con tratamiento previo con edades de 2 a 18 años (pesoentre 10,0 y 57,6 kg), infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 durante la fase de determinación de d osis del ensayo clínico A4001031. Las dosis se administraron con alimento en los días de evaluació n farmacocínetica intensiva y se optimizaron para conseguir una concentración media en el intervalo d e dosificación (C avg) de más de 100 ng/ml; En el resto de casos, se administró maraviroc con o sin a limento. La dosis inicial de maraviroc se ajustó de la dosis en adultos a partir del área de superficiecorporal de 1,73 m2 a bandas de superficie corporal (m2) de niños y adolescentes. Además, la dosificaciónse basó en si los sujetos estaban recibiendo inhibidores potentes del CYP3A (38/50), inductores potentes del CYP3A (2/50) u otra medicación concomitante que no fueran inhibidores potentes del CYP3A o inductores potentes del CYP3A (10/50) como parte de la terapia de base optimizada (TBO). Se realizó el estudio farmacocinético de forma puntual en todos los sujetos incluyendo los 47 sujetos adicionales que recibían inhibidores potentes del CYP3A que no participaron en la fase de búsqueda dedosis. El impacto de los inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A en los parámetros farmacocinéticos de maraviroc en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

Las bandas de superficie corporal (m2) se modificaron para simplificar la dosificación y reducir los errores de dosificación (ver sección 4.2). El uso d e dosis basadas en el peso (kg) en niños y adolescentes previamente tratados infectados por el VIH-1 resultó en unas exposiciones a maraviroc similares a las observadas en adultos previamente tratados que recibían las dosis recomendadas junto con medicación concomitante. No se ha establecido l a farmacocinética de maraviroc en pacientes pediátricos menores de 2 años (ver sección 4.2)

Pacientes de edad avanzada

Se ha realizado un análisis poblacional de los estudios de Fase 1/2a y Fase 3 (16-65 años de edad) y no se ha observado efecto de la edad (ver sección 4.2) .

Insuficiencia renal

En un estudio se comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en sujetos con alteración renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=6) y en estadío final de enfermedad renal (ESRD) con voluntarios sanos (n=6). La media geométrica del AUCinf (%CV) para maraviroc fue la siguiente: voluntarios sanos (función renal normal) 1348,4 ng. h/ml (61%); insuficiencia renal grave 4367,7 ng.h/ml (52%); ESRD (administración después de la diálisis) 2677,4 ng.h/ml (40%); y ESRD (administración antes de la diálisis) 2805,5 ng.h/ml (45%). La Cmax (%CV) fue 335,6 ng/ml (87%) en voluntarios sanos (función renal normal); 801,2 ng/ ml (56%) en insuficiencia renal grave; 576,7 ng/ml (51%) en ESRD (administración después de la diálisis) y 478,5 ng/ml (38%) en ESRD (administración antes de la diálisis). La diálisis tuvo un efecto ínimo en la exposición en sujetos con ESRD. Las exposiciones observadas en sujetos con alteración r enal grave y ESRD estaban dentro del rango observado en los estudios de dosis únicas de 300 mgmaraviroc en voluntarios sanos con la función renal normal. Por tanto, no es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración renal en tratamie nto con maraviroc sin inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Además, el estudio comparó la farmacocinética de dosis múltiples de maraviroc en combinación con saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (un inhibidor potente del CY3A4) durante 7 días en sujetos con alteración renal leve (CLcr>50 y 80 ml/min, n=6) y alteración renal moderada (CLcr 30 y 50 ml/min, n=6) con voluntarios sanos (n=6). Se administró 150 mg de maraviroc a los sujetos del estudio, a diferentes intervalos de dosis (voluntarios sanos-cada 12 horas; alteración renal leve-cada 24 horas; alteración renal moderada-cada 48 horas). La concentración media (C med) de maraviroc durante 24 horas fue 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml y 223,7 ng/ml en sujetos con función renal normal, con alteración renal leve y con alteración renal modera da, respectivamente. La Cmed de maraviroc de 24-48 horas para sujetos con alteración renal moderada fu e baja (Cmed: 32,8 ng/ml). Por tanto, los intervalos de dosis de más de 24 horas en sujetos con alteración renal pueden resultar en exposiciones inadecuadas entre 24-48 horas.

Se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal en tratamiento con maraviroc y con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Maraviroc se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. Un estudio comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, n=8) e insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh, n=8) con la de sujetos sanos (n=8). La tasa media geométrica para la Cmax y AUCfinal fueron el 11% y 25% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática leve, y el 32% y 46% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática moderada, comparado con sujetos con función hepática normal. Los efectos de la insuficiencia hepática moderada pueden haber sido subestimados debido a los datos limitados en pacientes con capacidad metabólica disminuida y el mayor aclaramiento renal en estos sujetos. Por tanto, los resultados deberían ser interpretados con cautela. La farmacocinética de maraviroc no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Raza

No se han observado diferencias relevantes entre Caucasianos, Asiáticos y sujetos de raza negra. La farmacocinética en otras razas no ha sido estudiada.

Sexo

No se han observado diferencias relevantes en la farmacocinética.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) estuvo presente en monos (100% de ocupación de receptores) y fue limitada en raton es, ratas, conejos y perros. En ratones y en seres humanos sin receptores CCR5 por delección genética, no se han notificado consecuencias adversas significativas.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que maraviroc tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc a dosis supraterapéuticas sin que se produjeran arritmias.

En los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas se identificó el hígado como órgano diana principal para toxicidad (aumento de las transaminasas, hiperplasia del conducto biliar y necrosis).

El potencial carcinogénico de maraviroc fue evaluado en un estudio en ratones transgénicos de 6 meses de duración y en un estudio en ratas de 24 me ses de duración. En ratones, no se notificó incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a exposiciones sistémicas de 7 a 39 veces mayor que la exposición humana (medidas de 0-24 horas del AUC de la fracción libre) a la dosis de 300 mg, dos veces al día. En ratas, la administración de maraviroc a exposiciones sistémicas de 21 veces la exposición sistémica esperada en humanos produjo adenomas tiroideos asociados con cambios hepáticos adaptativos. Estos hallazgos sonconsiderados de baja relevancia en humanos. Adicionalmente, se notificaron colangio carcinomas (2/60 machos de 900 mg/kg) y colangiomas (1/60 hembras de 500 mg/kg) en las ratas en estudio a exposiciones sistémicas al menos 15 veces la exposición sistémica esperada en humanos.

Maraviroc no fue mutagénico ni genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bacteriana inversa, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y el test del micronúcleos de médula ósea de rata.

Maraviroc no deterioró el apareamiento ni la fertil idad de ratas hembras y machos y no afectó al esperma de las ratas machos tratadas hasta con 1.000 mg/kg. La exposición a este nivel de dosis correspondió a 39 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día.

Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos a dosis de hasta 39 y 34 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día. En conejos, 7 fetos tenían anomalías externas a dosis maternalmente tóxicas y 1 feto a la mitad de la dosis de 75 mg/kg.

Se realizaron estudios de desarrollo prenatal y postnatal en ratas a dosis de hasta 27 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosi s de 300 mg dos veces al día. Se observó un ligero aumento en la actividad motora en ratas machos con dosis altas tanto en las crías como en los adultos, mientras que no se observó ningún efecto en hembras. Otros parámetros de desarrollo de estas crías, incluyendo la fertilidad y el rendimiento reproductivo, no se vieron afectados por la administración materna de maraviroc.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Hidrógeno fosfato de calcio anhidro

Almidón glicolato de sodio

Estearato de magnesio

Revestimiento

Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Lecitina de Soja

Laca alumínica de carmín de índigo (E132)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

5 años.

6.4Precauciones especiales de conservacion

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

CELSENTRI 25 mg comprimidos recubiertos con película

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un sello de inducción por calor de aluminio /polietileno que contienen 120 comprimidos recubiertos con película.

CELSENTRI 75 mg comprimidos recubiertos con película

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un sello de inducción por calor de aluminio /polietileno que contienen 120 comprimidos recubiertos con película.

CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un sello de inducción por calor de aluminio /polietileno que contienen 180 comprimidos recubiertos con película.

Blister de cloruro de polivinilo (PVC) con el reverso de aluminio, en cajas que contienen 30, 60, 90 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 180 (2 cajas de 90) comprimidos recubiertos con película.

CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un sello de inducción por calor de aluminio /polietileno que contienen 180 comprimidos recubiertos con película.

Blister de cloruro de polivinilo (PVC) con el reverso de aluminio, en cajas que contienen 30, 60, 90 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 180 (2 cajas de 90) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de t odos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CELSENTRI 25 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/07/418/001 (180 comprimidos)

EU/1/07/418/002 (30 comprimidos)

EU/1/07/418/003 (60 comprimidos)

EU/1/07/418/004 (90 comprimidos)

EU/1/07/418/005 (envase múltiple con 2 x 90 comprimidos)

CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/07/418/006 (180 comprimidos)

EU/1/07/418/007 (30 comprimidos)

EU/1/07/418/008 (60 comprimidos)

EU/1/07/418/009 (90 comprimidos)

EU/1/07/418/010 (envase múltiple con 2 x 90 comprimidos)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE L A AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:18 septiembre 2007

Fecha de la última renovación: 20 julio 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CELSENTRI 20 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución oral contiene 20 mg de maraviro c.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

Solución oral transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CELSENTRI, en combinación con otros medicamentos an tirretrovirales, está indicado para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad con un peso mínimo de 10 kg, con tratamiento previo e infectados solamente por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento deber ser iniciado únicamente por unmédico cualificado para el manejo de la infección por HIV.

Posología

Antes de administrar CELSENTRI se tiene que haber confirmado, con un método de detección debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 únicamente (es decir, que no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clínicos de CELSENTRI se utilizó el test Monogram Trofile (ver secciones 4.4 y 5.1). No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante el análisis demuestras almacenadas.

No hay datos relativos a la reinstauración del trat amiento con CELSENTRI en pacientes en los que actualmente sólo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5 , y con historia previa de fallo a CELSENTRI (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay datos relativos a la sustitución de un medicamento de otra clase de a ntirretrovirales a CELSENTRI en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de tratamiento.

Adultos

La dosis recomendada de CELSENTRI es de 150 mg, (con inhibidor potente del CYP3A y con o sin un inductor potente del CYP3A), 300 mg (sin inhibidores o inductores potentes del CYP3A) ó 600 mg dos veces al día (con un inductor potente del CYP3A y sin un inhibidor potente del CYP3A) dependiendo de las interacciones con el tratamiento antirretroviral concomitante y con otros medicamentos (ver sección 4.5).

Niños a partir de 2 años de edad con un peso mínimode 10 kg

La dosis recomendada de CELSENTRI debe estar basada en el peso corporal (kg) y no debe exceder la dosis recomendada en adultos. CELSENTRI 20 mg/ml solución oral debe ser prescrito si el niño es incapaz de tragar CELSENTRI comprimidos de forma fiable.

La dosis recomendada de CELSENTRI difiere dependiendo de las interacciones con la terapia antirretroviral concomitante y con otros medicamentos. Consultar la sección 4.5 para la dosificación correspondiente en adultos.

Muchos medicamentos tienen importantes efectos en la exposición a maraviroc debido a interacciones medicamentosas. Antes de decidir la dosis de CELSENTRI en función del peso, por favor, consultar la tabla 2 de la sección 4.5 para determinar cuidadosa mente la dosis correspondiente en adultos. La dosis pediátrica correspondiente se puede obtener de laablat 1 que se muestra a continuación. Si todavía tiene dudas, contacte con el farmacéutico para pedir consejo.

Tabla 1. Pauta de dosis recomendada en niños a partir de 2 años con un peso mínimo de 10 kg

 

 

Dosis de CELSENTRI en niños según el peso

Dosis en

Medicación

 

 

 

 

Entre 10 kg y

Entre 20 kg y

Entre 30 kg y

Mínimo 40

adultos*

concomitante

menos de

menos de 40

 

 

menos de 20 kg

kg

 

 

30 kg

kg

 

 

 

 

 

CELSENTRI con

 

 

 

 

 

medicamentos que

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg dos

son inhibidores

50 mg

dos veces al

dos veces al

dos veces al

veces al día

potentes del

dos veces al día

día

día

día

 

CYP3A (con o sin

 

 

 

 

 

 

 

inductor CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI con

 

 

 

 

 

medicamentos que

 

 

 

 

 

no son inhibidores

 

 

300 mg

300 mg

300 mg dos

potentes del

No hay datos que avalen esta

dos veces al

dos veces al

veces al día

CYP3A o

dosis

día

día

 

inductores

 

 

 

 

 

 

 

 

potentes del

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI con

 

 

 

 

 

medicamentos

No hay datos que avalen esta dosis, CELSENTRI no está

600 mg dos

inductores del

recomendado en niños que tomenmedicamentos que interaccionen

veces al día

CYP3A (sin

de forma concomintante, que en adultos requeriría una dosis de

 

inhibidor potente

600 mg dos veces al día.

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Basado en interacciones medicamentosas (consultar sección 4.5)

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en pacientes > 65 años de edad es limitada (ver sección 5.2), por lo tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia renal

En pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina de <80 ml/min, y que reciben también inhibidores potentes del CYP3A4, el intervalo de dosis de maraviroc se debe ajustar a 150 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Ejemplos de agentes/regímenes con potente actividad de inhibición del CYP3A4 son:

inhibidores de la proteasa potenciados con ritona vir (con la excepción de tipranavir/ritonavir),

cobicistat,

• itraconazol, voriconazol, claritromicina y telitr omicina,

• telaprevir y boceprevir.

CELSENTRI se debe utilizar con precaución en pacien tes adultos con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) que están recibiendo inhibidorespotentes del CYP3A4 (ver secciones 4.4 y 5.2).

No hay datos disponibles para recomendar una dosis específica en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Por tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática

Los datos disponibles en pacientes adultos con insuficiencia hepática son limitados y no hay datos disponibles para recomendar una dosis específica en pacientes pediátricos, por tanto, CELSENTRI debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica (niñosmenores de 2 años de edad o con un peso inferior a 10 kg)

La seguridad y eficacia de CELSENTRI en niños menores de 2 años de edad o con un peso inferior a 10 kg no ha sido establecida (ver sección 5.2). No hay datos disponibles.

Forma de administración

Vía oral.

CELSENTRI puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Enfermedad hepática

La seguridad y la eficacia de maraviroc no han sido estudiadas específicamente en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática con características alérgicas en asociación con maraviroc. Asimismo, se ha observado un aumento en las reacciones adversas hepáticas con maraviroc en los ensayos en sujetos previamente tratados con infección por el VIH, aunque no se produjo un incremento global en ACTG Grado 3/4 de las anomalías de las pruebas de función hepática (ver sección 4.8). Los casos de trastornos hepatobiliares notificados en pacientes naïve fueron poco frecuentes y equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver sección 4.8). Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis activa crónica, pueden experimentar un incremento de las anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar.

Se debe considerar seriamente la interrupción del t ratamiento con maraviroc en cualquier paciente con signos o síntomas de hepatitis aguda, en particular si se sospecha de hipersensibilidad relacionada con el medicamento, o con elevación de las transaminasa s hepáticas junto con erupción u otros síntomas sistémicos de hipersensibilidad potencial (por ejemplo, erupción pruriginosa, eosinofilia o IgE elevada).

Existen datos limitados en pacientes co-infectados con el virus de las hepatitis B y/o C (ver sección 5.1). Se debe tener precaución al tratar estos paci entes. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B y/o C, por favor consulte la ficha técnica del producto para estos medicamentos.

La experiencia en pacientes con función hepática reducida es limitada y, por lo tanto, maraviroc debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).

Reacciones graves de la piel e hipersensibilidad

En pacientes que toman maraviroc se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones graves y potencialmente amenazantes para la vida, en la mayoría de los casos cuando se administró concomitantemente con otros medicamentos a los que se asocia estas reacciones. Estas reacciones incluyen erupciones, fiebre y a veces insuficiencia orgánica e insuficiencia hepática. Sies desarrollan signos o síntomas de reacciones graves de la piel o hipersensibilidad, se debe discontinuar inmediatamente maraviroc y los otros medicamentos sospechosos. Se debe monitorizar el estado clínico y bioquímico de la sangre e iniciar la apropiada terapia sintomática.

Seguridad cardiovascular

Existen datos limitados sobre el uso de maraviroc en pacientes con enfermedad cardiovascular grave, por lo que se debe tener precaución cuando estos pa cientes sean tratados con maraviroc. En los estudios pivotales con pacientes previamente tratados, los acontecimientos de enfermedad coronaria fueron más frecuentes en los pacientes tratados conmaraviroc que en los pacientes del brazo placebo (11 en 609 Pacientes-Año vs 0 en 111 Pacientes-Añode seguimiento). En pacientes naïve estos acontecimientos ocurrieron en una proporción baja s imilar con maraviroc y control (efavirenz).

Hipotensión postural

En los ensayos con voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión postural sintomática con una mayor frecuencia cuando se administró maraviroc a d osis más altas que la dosis recomendada, que con placebo. Se debe tener precaución al administrar ma raviroc en pacientes que están recibiendo de forma concomitante medicación que se sabe que disminuye l a tensión arterial. Maraviroc también se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficien cia renal grave y en pacientes que tengan factores de riesgo o antecedentes de hipotensión postural. Los pacientes con co-morbilidades cardiovasculares podrían presentar un riesgo aumentado de reacciones adversas cardiovasculares desencadenadas por la hipotensión postural.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave que están en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A o inhibidores de la proteasa (IPs) potenciados y con maraviroc pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión postural. Este riesgo es debi do al incremento potencial de las concentraciones

máximas plasmáticas de maraviroc cuando se co-administra maraviroc con inhibidores potentes del CYP3A o IPs potenciados en estos pacientes.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviralcombinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e iniciar un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Tropismo

Se debe administrar maraviroc como parte de un régimen antirretroviral combinado. Maraviroc debe ser combinado de forma óptima con otros antirretrov irales a los que el virus del paciente sea sensible (ver sección 5.1).

Solo debe utilizarse maraviroc si se detecta únicamente VIH-1 con tropismo CCR5 (es decir, cuando no se detecta virus con tropismo CXCR4 ni dual/mixto), determinado por un método de detección debidamente validado y sensible (ver las secciones 4.1, 4.2 y 5.1). En los ensayos clínicos de maraviroc se utilizó el test Monogram Trofile. No s e puede predecir el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante análisis de muestras almacenadas.

En el transcurso del tiempo, se producen cambios de tropismo en el virus de los pacientes infectados por el VIH-1. Por tanto, es necesario iniciar el tratamiento lo antes posible una vez se tenga el resultado del test de tropismo.

Se ha visto que el patrón de resistencias es simila r en virus CXCR4 de poblaciones virales minoritarias inicialmente indetectables, que en virus con tropismo CCR5.

No se recomienda el uso de maraviroc en pacientes no tratados previamente (naïve), en base a los resultados obtenidos en un ensayo clíníco en esta población (ver sección 5.1).

Ajuste de dosis

Los médicos deben asegurarse de que se hace un ajuste de dosis apropiado de maraviroc cuando se administra concomitantemente con inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A4 puesto que las concentraciones de maraviroc y sus efectos terapéuticos pueden verse afectados (ver secciones 4.2 y 4.5). Por favor, consulte también el Resumen de lasCaracterísticas del Producto o Ficha Técnica de los otros medicamentos antirretrovirales utilizados en la combinación.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Efecto potencial sobre la inmunidad

Los antagonistas CCR5 pueden alterar la respuesta inmune a ciertas infecciones. Esto debe tenerse presente cuando se estén tratando infecciones comola tuberculosis activa o infecciones fúngicas invasoras. La incidencia de infecciones determinantes de SIDA en los ensayos pivotales fue similar en el grupo de maraviroc y el brazo placebo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras form as de interacción

Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administración concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La administración conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra maraviroc de forma concomitante con inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A4. A continuación se proporciona más información sobre la administración concomitante de medicamentos (ver tabla 2).

Los estudios en microsomas hepáticos humanos y lossistemas enzimáticos recombinantes han demostrado que maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas P450 a las concentraciones clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni sobre la proporción de 6 β-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibición ni indu cción del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar una inhibición p otencial del CYP2D6. Basándose en los datosin vitro y clínicos, el potencial de maraviroc para modificar la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente es bajo.

El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Dado que están implicados procesos pasivos y activos, es posible que se produzca competencia para la eliminación con otros principios activos que

se eliminan por vía renal. Sin embargo, la administración concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminación renal) y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no demostró ningún efecto sobre la farmacocinética de maraviroc. Además, en la administración concomitante de maraviroc y lamiv udina/zidovudina no se observó ningún efecto de maraviroc sobre la farmacocinética de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina (metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). Maraviroc inhibe la glicoproteína-P in vitro (IC50 es 183 µM). Sin embargo, maraviroc no afecta de manera significativa a la farmacocinética de la digoxinain vivo. No puede excluirse que maraviroc puede aumentar la exposición al sustrato de la glicoproteína-P, dabigatrán etexilato.

Tabla 2: Interacciones y recomendaciones de dosis en adultosª con otros medicamentos

Medicamento por áreas

Efectos sobre los niveles de principio

Recomendaciones relativas

terapéuticas

activo

a la coadministración en

(dosis de CELSENTRI

Cambio en la media geométrica, si no se

adultos

utilizada en el estudio)

especifica otra cosa

 

ANTINFECCIOSOS

 

 

Antirretrovirales

 

 

Potenciadores farmacocinéticos

 

Cobicistat

Interacción no estudiada.

Cuando se administre

 

 

conjuntamente con un

 

Cobicistat es un potente inhibidor del

tratamiento que contenga

 

CYP3A.

cobicistat, se debe disminuir

 

 

la dosis de CELSENTRI a

 

 

150 mg dos veces al día

 

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos denucleósidos/nucleótidos (INTIs)

Lamivudina 150 mg dos

Lamivudina AUC12: 1,13

veces al día (BID)

Lamivudina Cmax: 1,16

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de maraviroc no

 

determinadas, no se espera efecto

Tenofovir 300 mg una vez

Maraviroc AUC12: 1,03

al día (QD)

Maraviroc Cmax: 1,03

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de tenofovir no

 

determinadas, no se espera efecto.

Zidovudina 300 mg BID

Zidovudina AUC12: 0,98

(maraviroc 300 mg BID)

Zidovudina Cmax: 0,92

 

Concentraciones de maraviroc no

 

determinadas, no se espera efecto

No se ha visto/no se espera interacción significativa. CELSENTRI 300 mg dos veces al día y los INTIs pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.

Inhibidores de la integrasa

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir como agente

150/100mg QD

Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)

único, sólo está indicado en

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)

combinación con ciertos IPs

 

 

potenciados con ritonavir.

 

Elvitegravir AUC24: 1.07 (0,96-1,18)

 

 

Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)

No se espera que elvitegravir

 

Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)

por si solo afecte a la

 

 

exposición de maraviroc en

 

 

un grado clínicamente

 

 

relevante y el efecto

 

 

observado se atribuye a

 

 

ritonavir.

 

 

Así, se debe modificar la

 

 

dosis de CELSENTRI en

 

 

consonancia con la

 

 

recomendación para la co-

 

 

administración con la

 

 

respectiva combinación IP

 

 

/ritonavir (ver “Inhibidores de

 

 

la proteasa del VIH”).

Raltegravir 400 mg BID

Maraviroc AUC12: 0.86

No se ha visto interacción

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0.79

clínicamente significativa.

 

 

CELSENTRI 300 mg dos

 

Raltegravir AUC12: 0.63

veces al día y raltegravir

 

Raltegravir Cmax: 0.67

pueden coadministrarse sin

 

Raltegravir C12: 0.72

ajuste de dosis.

 

 

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogosde nucleósidos (INNTIs)

Efavirenz 600 mg QD

Maraviroc AUC12: 0,55

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0.49

debe aumentarse a 600 mg

 

Concentraciones de efavirenz no

dos veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con efavirenz en

 

 

ausencia de un inhibidor

 

 

potente del CYP3A4. Para la

 

 

combinación con efavirenz +

 

 

IP, ver las recomendaciones

 

 

específicas más adelante

Etravirina 200 mg BID

Maraviroc AUC12: 0.47

Etravirina solo está aprobado

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0.40

para su uso con inhibidores de

 

 

la proteasa potenciados. Para

 

Etravirina AUC12: 1.06

la combinación con etravirina

 

Etravirina Cmax: 1.05

+ IP, ver abajo.

 

Etravirina C12: 1.08

 

Nevirapina 200 mg BID

Maraviroc AUC12: comparado con

La comparación con el

(maraviroc 300 mg Dosis

controles históricos

control histórico sugiere que

Única)

Maraviroc Cmax: comparado con controles

CELSENTRI 300 mg y

 

históricos

nevirapina pueden

 

Concentraciones de nevirapina no

coadministrarse sin ajuste de

 

determinadas, no se espera efecto

dosis.

Inhibidores de la proteasa del VHC

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 3,02 (2,53; 3,59)

Maraviroc 150 mg dos veces

800 mg TID

Maraviroc Cmax: 3,33 (2,54; 4,36)

al día cuando se coadministra

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc C12: 2,78 (2,40-3,23)

con boceprevir

 

No es probable que las concentraciones de

 

 

boceprevir se vean afectadas por la

 

 

coadministración de maraviroc (basado en

 

 

datos históricos y la vía de eliminación de

 

 

bocepravir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 9,49 (7,94; 11,34)

Maraviroc 150 mg dos veces

750 mg TID

Maraviroc Cmax: 7.81 (5,92; 10,32)

al día cuando se coadministra

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc C12: 10.17 (8,73-11,85)

con telaprevir

 

No es probable que las concentraciones de

 

 

telaprevir se vean afectadas por la

 

 

coadministración de maraviroc (basado en

 

 

datos históricos y la vía de eliminación de

 

 

telaprevir).

 

Inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH

 

Atazanavir 400 mg QD

Maraviroc AUC12 3,57

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: 2,09

debe reducirse a 150 mg dos

 

Concentraciones de atazanavir no

veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con un IP;

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,88

excepto en combinación con

300 mg/100 mg QD

Maraviroc Cmax: 2,67

tipranavir/ritonavir, donde la

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de atazanavir/ritonavir no

dosis de CELSENTRI debe

 

determinadas, no se espera efecto

ser de 300 mg BID.

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 3,95

 

400 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 1,97

 

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de lopinavir/ritonavir no

 

 

determinadas, no se espera efecto

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 9,77

 

1000 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 4,78

 

(maraviroc 100 mg BID)

Concentraciones de saquinavir/ritonavir no

 

 

determinadas, no se espera efecto

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 4,05

 

600 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 2,29

 

(maraviroc 150 mg BID)

Las concentraciones de darunavir y

 

 

ritonavir fueron consistentes con los datos

 

 

históricos.

 

Nelfinavir

Los datos disponibles sobre la

 

 

coadministración con nelfinavir son

 

 

limitados. Nelfinavir es un inhibidor potente

 

 

del CYP3A4 y es de esperar que aumente

 

 

las concentraciones de maraviroc

 

Indinavir

Los datos disponibles sobre la

 

 

coadministración con indinavir son

 

 

limitados. Indinavir es un inhibidor potente

 

 

del CYP3A4. El análisis PK de población

 

 

en los ensayos fase 3 sugieren que la

 

 

reducción de dosis de maraviroc cuando se

 

 

coadministra con indinavir proporciona una

 

 

exposición adecuada de maraviroc

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 1,02

 

500 mg/200 mg BID

Maraviroc Cmax: 0,86

 

(maraviroc 150 mg BID)

Las concentraciones de tipranavir/ritonavir

 

 

fueron consistentes con los datos de la

 

 

historia clínica.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: 2,49

No se recomienda el uso

700 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: 1,52

concomitante. Se han

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc C12: 4,74

observado reducciones

 

Amprenavir AUC12: 0,65

significativas en la Cmin de

 

amprenavir que pueden dar

 

Amprenavir Cmax: 0,66

lugar a fracaso virológico de

 

Amprenavir C12: 0,64

los pacientes

 

Ritonavir AUC12: 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: 0,61

 

 

Ritonavir C12: 0,86

 

 

 

 

INNTI + IP

 

 

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc AUC12: 2,53

La dosis de CELSENTRI

lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 1,25

debe reducirse a 150 mg dos

400mg/100 mg BID

 

veces al día cuando se

(maraviroc 300 mg BID)

Concentraciones de efavirenz,

coadministra con efavirenz y

 

lopinavir/ritonavir no determinadas, no se

un IP (excepto

 

espera efecto

tipranavir/ritonavir, donde la

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc ABC12: 5,00

dosis debe ser 600 mg dos

saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 2,26

veces al día).

1000 mg/100 mg BID

Concentraciones de efavirenz,

 

(maraviroc 100 mg BID)

saquinavir/ritonavir no determinadas, no se

No se recomienda el uso

 

espera efecto

concomitante de

Efavirenz y

No estudiado. En base al grado de

CELSENTRI y

atazanavir/ritonavir o

inhibición por atazanavir/ritonavir o

fosamprenavir/ritonavir

darunavir/ritonavir

darunavir/ritonavir en ausencia de

 

 

efavirenz, se espera un incremento de la

 

 

exposición

 

Etravirina y

Maraviroc AUC12: 3,10

La dosis de CELSENTRI

darunavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: 1,77

debe reducirse a 150 mg dos

(maraviroc 150 mg BID)

 

veces al día cuando se

 

Etravirina AUC12: 1,00

coadministra con etravirina y

 

Etravirina Cmax: 1,08

un IP

 

Etravirina C12: 0,81

 

 

 

No se recomienda el uso

 

Darunavir AUC12: 0,86

concomitante de

 

Darunavir Cmax: 0,96

CELSENTRI y

 

Darunavir C12: 0,77

fosamprenavir/ritonavir

 

Ritonavir AUC12: 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: 1,02

 

 

Ritonavir C12: 0,74

 

 

 

 

Etravirina y

No estudiado. En base al grado de la

 

lopinavir/ritonavir,

inhibición por lopinavir/ritonavir,

 

saquinavir/ritonavir o

saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir

 

atazanavir/ritonavir

en ausencia de etravirina, se espera un

 

 

incremento de la exposición.

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

Sulfametoxazol/

Maraviroc AUC12: 1,11

CELSENTRI 300 mg dos

Trimetoprim

Maraviroc Cmax: 1,19

veces al día y

800 mg/160 mg BID

Concentraciones de

sulfametoxazol/trimetoprim

(maraviroc 300 mg BID)

sulfametoxazol/trimethoprim no

pueden coadministrarse sin

 

determinadas, no se espera efecto.

ajuste de dosis.

Rifampicina 600 mg QD

Maraviroc AUC: 0,37

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: 0,34

debe incrementarse a 600 mg

 

Concentraciones de rifampicina no

dos veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con rifampicina

 

 

en ausencia de inhibidor

 

 

potente del CYP3A4. Este

 

 

ajuste de dosis no ha sido

 

 

estudiado en pacientes HIV.

 

 

Ver sección 4.4 .

Rifampicina + efavirenz

La combinación con dos indu ctores no se ha

No se recomienda la

 

estudiado. Puede haber riesgo de obtener

coadministración de

 

niveles subóptimos con riesgo de pérdida de

CELSENTRI con

 

respuesta virológica y desarrollo de

rifampicina+efavirenz.

 

resistencias

 

Rifabutina + IP

No estudiado. Rifabutina se considera que

La dosis de CELSENTRI

 

es un inductor más débil que rifampicina.

debe reducirse a 150 mg dos

 

Cuando se combina rifabutina con

veces al día cuando se

 

inhibidores de la proteasa que son

coadministra con rifabutina y

 

inhibidores potentes del CYP3A4 se espera

un IP (excepto

 

un efecto inhibitorio neto sobre maraviroc

tipranavir/ritonavir, donde la

 

 

dosis debe ser de 300 mg dos

 

 

veces al día). Ver también

 

 

sección 4.4.

 

 

No se recomienda el uso

 

 

concomitante de

 

 

CELSENTRI y

 

 

fosamprenavir/ritonavir

Claritromicina,

No estudiado, pero ambos son inhibidores

La dosis de CELSENTRI

Telitromicina

potentes del CYP3A4 y es de esperar que

debe reducirse a 150 mg dos

 

aumenten las concentraciones de maraviroc.

veces al día cuando se

 

 

coadministra con

 

 

claritromicina y telitromicina.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamacepina

No estudiado, pero son inductores potentes

La dosis de CELSENTRI

Fenobarbital

del CYP3A4 por lo que se espera que

debe ser incrementada a 600

Fenitoína

disminuyan la concentración de maraviroc.

mg dos veces al día cuando

 

 

sea administrada de forma

 

 

concomitante con

 

 

carbamacepina, fenobarbital o

 

 

fenitoína en ausencia de un

 

 

inhibidor potente del

 

 

CYP3A4

ANTIFÚNGICOS

 

 

Ketoconazol 400 mg QD

Maraviroc AUCtau: 5,00

La dosis de CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: 3,38

debe reducirse a 150 mg dos

 

Concentraciones de ketoconazol no

veces al día cuando se

 

determinadas, no se espera efecto

coadministra con

 

 

ketoconazol.

Itraconazol

No estudiado. Itraconazol es un inhibidor

La dosis de CELSENTRI

 

potente del CYP3A4 y es de esperar que

debe reducirse a 150 mg dos

 

aumente la exposición de maraviroc

veces al día cuando se

 

 

coadministra con itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol es considerado un inhibidor

CELSENTRI 300 mg dos

 

moderado del CYP3A4. Los estudios PK

veces al día debe administrase

 

poblacionales sugieren que no se requiere

con precaución cuando se

 

ajuste de dosis de maraviroc.

coadministra con fluconazol.

ANTIVIRALES

 

 

Agentes VHC

No se han estudiado interferón pegilad o y

CELSENTRI 300 mg dos

 

ribavirina, no se espera interacción.

veces al día y el interferón

 

 

pegilado o ribavirina pueden

 

 

coadministrarse sin ajuste de

 

 

dosis.

FARMACOS PARA TRATAR ADICCIONES

 

Metadona

No estudiado, no se espera interacción

CEL SENTRI 300 mg dos

 

 

veces al día y metadona

 

 

pueden coadministrarse sin

 

 

ajuste de dosis.

Buprenorfina

No estudiado, no se espera interacción

CELSENTRI 300 mg dos

 

 

veces al día y buprenorfina

 

 

pueden coadministrarse sin

 

 

ajuste de dosis.

AGENTES ANTILIPEMIANTES

 

Estatinas

No estudiado, no se espera interacción

CE LSENTRI 300 mg dos

 

 

veces al día puede

 

 

coadministrarse con estatinas,

 

 

sin ajuste de dosis.

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Digoxina 0,25 mg

 

Digoxina. AUCt: 1,00

CELSENTRI 300 mg dos

Dosis única

 

Digoxina. Cmax: 1,04

veces al día puede

(maraviroc 300 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

coadministrarse con digoxina,

 

 

determinadas, no se espera interacción

sin ajuste de dosis.

 

 

 

No se ha estudiado el efecto

 

 

 

de una dosis de 600 mg de

 

 

 

maraviroc BID sobre la

 

 

 

digoxina.

ANTICONCEPTIVOS ORALES

 

Etinilestradiol

 

Etinilestradiol. AUCt: 1,00

CELSENTRI 300 mg dos

30 microgramos QD

 

Etinilestradiol. Cmax: 0,99

veces al día y etinilestradiol

(maraviroc 100 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

pueden coadministrarse sin

 

 

determinadas, no se espera interacción

ajuste de dosis.

Levonorgestrel 150

 

Levonorgestrel. AUC12: 0,98

CELSENTRI 300 mg dos

microgramos QD

 

Levonorgestrel. Cmax: 1,01

veces al día y levonorgestrel

(maraviroc 100 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

pueden coadministrarse sin

 

 

determinadas, no se espera interacción

ajuste de dosis.

SEDANTES

 

 

Benzodiazepinas

 

 

 

Midazolam 7.5 mg Dosis

 

Midazolam. AUC: 1,18

CELSENTRI 300 mg dos

Única

 

Midazolam. Cmax: 1,21

veces al día y midazolam

(maraviroc 300 mg BID)

 

Concentraciones de maraviroc no

pueden coadministrarse sin

 

 

determinadas, no se espera interacción

ajuste de dosis.

PLANTAS MEDICINALES

 

 

Hierba de San Juan

 

La coadministración de maraviroc con la

No se recomienda el uso

(Hypericum Perforatum)

 

Hierba de San Juan se espera que disminuya

concomitante de maraviroc y

 

 

substancialmente las concentraciones de

la Hierba de San Juan o de

 

 

maraviroc y pueden resultar niveles

productos que contienen

 

 

subóptimos de maraviroc y producir pérdida

Hierba de San Juan.

 

 

de la respuesta virológica y posible

 

 

 

aparición de resistencia a maraviroc.

 

ªConsultar la tabla 1 para la pauta de dosis recomendada de maraviroc pediátrico cuando se administra de forma concomitante con terapia antiretroviral y otros medicamentos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de maraviroc en mujeres embarazadas. El efecto de maraviroc en mujeres embarazadas es desconocido. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva con la exposición a altas dosis. La actividad farma cológica primaria (afinidad por el receptor CCR5) fue limitada en las especies estudiadas (ver secció n 5.3). Maraviroc solo debe utilizarse durante el embarazo si el efecto beneficioso esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si maraviroc se excreta o no en leche materna. Datos toxicológicos disponibles en animales han demostrado una extensa excreción de m araviroc en leche. La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) era limitada en las especies estudiadas (ver sección 5.3). El riesgo para el lactante no puede ser excluido.

Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de maraviroc en la fertilidad humana. En ratas, no hubo efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Maraviroc puede tener una influencia mínima sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben, sin embargo, ser informados de que se han notificado casos de mareo durante el tratamiento con maraviroc. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de maraviroc se deben tener en cuenta a la hora de considerar la capacidad del paciente para conducir, montar en bicicleta o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Adultos

La evaluación de las reacciones adversas relacionad as con el tratamiento se basa en los datos combinados de los dos ensayos de Fase 2b/3 en pacientes adultos previamente tratados (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) y de un ensayo en pacientes adultos naïve (MERIT) infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 (ver secciones 4.4 y 5.1).

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos de Fase 2b/3 fueron náuseas, diarrea, fatiga y dolor de cabeza. Estas reacciones adversas fueron frecuentes (1/100 a <1/10).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según la frecuencia y mediante la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (1/10), frecuente (1/100 a <1/10), poco frecuente (1/1.000 a <1/100), rara (1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas y las anomalías en las pruebas de laboratorio que figuran a continuación n o están ajustadas a la exposición.

Tabla 3: Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos o post comercialización

Sistema de clasificación de

Reacción adversa

Frecuencia

órganos

 

 

 

Infecciones e infestaciones

Neumonía, candidiasis esofágic

poco frecuente

Neoplasias benignas, malignas y

Cáncer del conducto biliar, linfoma

 

no especificadas (incluyendo

difuso de células B grandes,

 

quistes y pólipos)

enfermedad de Hodgkin, metástasis

rara

 

en hueso, metástasis en hígado,

 

 

 

metástasis en peritoneo, cáncer

 

 

nasofaríngeo, carcinoma de esófago

 

Trastornos de la sangre y del

Anemia

frecuente

sistema linfático

Pancitopenia, granulocitopenia

rara

Trastornos del metabolismo y de

Anorexia

frecuente

la nutrición

 

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Depresión, insomnio

frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Convulsiones, trastornos convulsivos

poco frecuente

Trastornos cardiacos

Angina de pecho

rara

Trastornos vasculares

Hipotensión postu ral (ver sección 4.4)

poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, flatulencia, náuseas

frecuente

 

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Alanina aminotransferasa elevada,

frecuente

 

aspartato aminotransferasa elevada

 

 

 

 

 

 

 

Hiperbilirrubinemia,

poco frecuente

 

gammaglutamiltransferasa elevada

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitis tóxica, fallo hepático,

 

 

cirrosis hepática, fosfatasa alcalina en

rara

 

sangre aumentada

 

 

 

 

 

 

Insuficiencia hepática con

muy raras

 

características alérgicas

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido

Erupción

frecuente

subcutáneo

Síndrome de Stevens-Johnson/

rara/ no

 

Necrólisis epidérmica tóxica

conocida

Trastornos musculoesqueléticos y

Miositis, creatinfosfokinasa elavada

poco frecuente

del tejido conjuntivo

en sangre

 

 

 

 

 

 

Atrofia muscular

rara

Trastornos renales y urinarios

Fallo renal, proteinuria

poco frecuente

Trastornos generales y alteraciones

Astenia

frecuente

en el lugar de la administración

 

 

 

 

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionada s

Se han reportado casos de reacciones de hipersensibilidad retardada, que suelen aparecer entre las semanas 2-6 tras el inicio de la terapia y cursan con erupción, fiebre, eosinofilia y reacciones hepáticas (ver también sección 4.4). Las reacciones hepáticas o cutáneas pueden ocurrir de forma aislada o en combinación.

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC). También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden sucedermuchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de síncope causado por la hipotensión postural.

Anomalías de Laboratorio

En la tabla 4 se muestran las anomalías de grado 3-4 (Criterio ACTG) con una incidencia 1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas deaboratorio,l con independencia de los valores basales.

Tabla 4: Anomalías de Grado 3-4 (Criterios ACTG) con una incidencia 1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas de laboratorio, independientemente de los valores basales de los ensayos MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (análisis combinado, hasta la semana 48)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TBO

Parámetro de laboratorio

Límite

dos veces al día

N =207*

 

 

+ TBO

(%)

 

 

N =421*

 

 

 

(%)

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

 

Aspartato aminotransferasa

>5.0x LSN

4,8

2,9

Alanina aminotransferasa

>5.0x LSN

2,6

3,4

Bilirrubina total

>5.0x LSN

5,5

5,3

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

Amilasa

>2.0x LSN

5,7

5,8

Lipasa

>2.0x LSN

4,9

6,3

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Recuento absoluto de

<750/mm3

4,3

1,9

neutrófilos

 

 

 

LSN: Límite Superior del Normal TBO: Terapia de Base Optimizada

* Porcentajes basados en el total de los pacientes evaluados para cada parámetro de laboratorio

Los estudios MOTIVATE se extendieron más allá de 96semanas, con una fase observacional ampliada a 5 años con el fin de evaluar la seguridad a largo plazo de maraviroc. La Seguridad a Largo Plazo /Variables Seleccionadas (LTS/SE) incluyeron muerte, eventos definitorios de SIDA, insuficiencia hepática, infarto de miocardio/ isquemia cardiaca, neoplasias, rabdomiólisis y otros eventos infecciosos graves con el tratamiento con maraviroc. La incidencia de estas variables seleccionadas para sujetos tratados con maraviroc en esta fase observacional, fue consistente con la incidencia en anteriores puntos de tiempo en los estudios.

En pacientes naïve, la incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 utilizando el criterio ACTG fue similar entre el grupo de tratamiento de maraviroc y de efavirenz.

Población pediátrica

El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos está basado en datos de seguridad del estudio A4001031 a 48 semanas, en el cual 103 pacientes entre 2 y 18 años infectados por el VIH-1 y previamente tratados recibieron maraviroc dos veces al día, con una terapia de base optimizada (TBO). En general, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado en los ensayos clínicos en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación b eneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

4.9 Sobredosis

Síntomas

La dosis más alta administrada en los ensayos clínicos fue de 1200 mg. La reacción adversa limitante de la dosis fue la hipotensión postural.

Se observó la prolongación del intervalo QT en perr os y monos con concentraciones plasmáticas 6 y 12 veces mayores, respectivamente, de las esperadas en seres humanos con la dosis máxima recomendada de 300 mg dos veces al día. Sin embargo, no se observó prolongación del QT clínicamente significativa en comparación con place bo + TBO en los ensayos clínicos de Fase 3, utilizando la dosis recomendada de maraviroc, o en un estudio farmacocinético específico para evaluar el potencial de maraviroc para prolongar el intervalo QT.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para la sobredosis con maraviroc. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas generales de soporte incluyendo el mantenimiento del paciente en posición supina y una evaluación minuciosa de las constantes vitales, tensión arterial y ECG.

En el caso de que estuviera indicada la eliminación de maraviroc activo no absorbido se debe hacer mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como maraviroc se une moderadamente a proteínas, la diálisis puede ser beneficiosa para eliminar este medicamento. El control adicional, debe ser el recomendado por el Centro Nacional de Toxicología siempre que sea posible.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, otros antivirales, código ATC: J05AX09

Mecanismo de acción

Maraviroc pertenece a una clase terapéutica denominada antagonistas de CCR5. Maraviroc se une selectivamente al co-receptor humano de quimioquinas CCR5, impidiendo la entrada en las células del VIH-1 con tropismo CCR5.

Actividad antiviral in vitro

Maraviroc no presenta actividad antiviral in vitro frente a virus que pueden utilizar CXCR4 como co- receptor de entrada (virus con tropismo dual o virus con tropismo CXCR4, conjuntamente denominados en adelante como “virus CXCR4”). El val or EC90 sérico ajustado en 43 aislados clínicos principales de VIH-1 fue 0,57 (0,06 – 10,7 ) ng/ml sin cambios significativos entre los diferentes subtipos evaluados. La actividad antiviral de maraviroc frente al VIH-2 no ha sido estudiada. Para ampliar los detalles, por favor, consulte la sección de farmacología del Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR por sus siglas en inglés) de CELSENTRI en la página web de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).

Cuando se utilizó con otros medicamentos antirretro virales en cultivos celulares, la combinación de maraviroc no antagonizó una variedad de INTIs, INNT I IP ni el inhibidor de la fusión del VIH enfuvirtida.

Resistencia

Puede producirse escape viral de maraviroc por dos vías: la selección del virus que puede utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus CXCR4) o la selección de virus que continúa utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).

In vitro

Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2 aislados clínicos). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4

Resistencia fenotípica

Las curvas concentración-respuesta para los virus r esistentes a maraviroc se caracterizaban fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los ensayos utilizando diluciones seriadas de maraviroc. El cambio tradicional de orden IC50/IC90 no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores permanecen inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.

Resistencia genotípica

Se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la región de la glicoproteína gp 120 (proteína viral que se une al co-receptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue consistente entre los distintos aislados. Por tanto, se desconoce la relevancia de estas mutaciones en la sensibilidad a maraviroc en otros virus.

Resistencia cruzada in vitro

Los aislados clínicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), a inhibidores de la transcripta sa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a maraviroc en líneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa saquinavir.

In vivo

Pacientes previamente tratados

En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/mixto entre el screening y la situación basal (un periodo de 4-6 semanas).

Fallo con virus CXCR4

Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que falló el tratamiento con maraviroc, en comparación con el 6% de los suje tos que experimentaron fracaso al tratamiento en el brazo con placebo + TBO. Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con maraviroc y 4 del brazo con placebo + TBO) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento. Este análisisndicó que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la situación basal, más que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un análisis deltropismo después del fallo del tratamiento con maraviroc con virus CXCR4 en pacientes con virus CCR5 en la basal, demostró que la población viral revirtió a tropismo CCR5 en 33 de 36 pacientes con más de 35 días de seguimiento.

En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en la situación basal, de acuerdo a los datos disponibles . Por lo tanto, en la selección del régimen de tratamiento, debe asumirse que los virus que forman parte de la población de virus con tropismo CXCR4 no dete ctados previamente (por ejemplo población viral menor) poseen el mismo patrón de resistencia que la población con tropismo CCR5.

Fallo con virus con tropismo CCR5

Resistencia fenotípica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento del fallo al tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida a maraviroc. En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con sensibilidad reducida a maraviroc como se identificó mediante análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo. El último grupo tenía marcadores relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de fármaco bajos y variables y a menudo un resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual). Maraviroc puede considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es95% (Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no respondan al tratamiento. No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI <95 %.

Resistencia genotípica

En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Región V3) debido a la elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo número de muestras analizadas.

Población pediátrica

En el análisis a la semana 48 (N=103), se detectó virus con tropismo no CCR5 en 5/23 (22%) de los sujetos en fallo virológico. Un sujeto adicional mo stró virus con tropismo CCR5 con sensibilidad reducida a maraviroc en el fallo virológico, aunque no se mantuvo al final de tratamiento. Los pacientes con fallo virológico en general, parecen tener bajo cumplimiento tanto a maraviroc como al resto de antirretrovirales de la pauta. En general, los mecanismos de resistencia a maraviroc observados en esta población pediátrica previamentetratada fueron similares a aquellos observados en poblaciones adultas.

Resultados clínicos

Estudios en Pacientes previamente tratados con tropismo CCR5

Se ha investigado la eficacia clínica de maraviroc (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre los niveles plasmáticos deARN del VIH y el recuento de células CD4+ en dos ensayos pivotales multicéntricos doble ciego y aleatorizados (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n=1076) en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, determinado mediante el test Monogram Trofile.

Los pacientes elegibles para estos estudios habían sido expuestos previamente a al menos 3 clases de medicamentos antirretrovirales [1 inhibidores de la transcriptasa inversa análogosde nucleósidos (INTI), 1 inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), 2 inhibidores de la proteasa (IP), y/o enfuvirtida] o con resistencia documentada a por lo menos un miembro de cada clase. Los pacientes fueron randomizados en una proporción 2:2:1 a maraviroc 300 mg (equivalencia de dosis) una vez al día, dos veces al día o placebo, en combinación con un tratamiento de base optimizado consistente en 3 a 6 medicamentos antirretrovirales (excluido dosis bajas de ritonavir). El TBO fue seleccionado en base a la historia del sujeto antes del tratamiento y a las medidas basales de resistencia viral genotípicas y fenotípicas.

Tabla 5: Características demográficas y basales delos pacientes (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

 

 

Maraviroc

Placebo + TBO

Características demográficas y basales

300 mg dos veces al día

 

 

 

+ TBO

 

 

 

 

N = 209

 

 

N = 426

 

Edad (años)

 

46,3

45,7

(Rango, años

 

21-73

29-72

Sexo masculino

 

89,7%

88,5%

Raza (Blanca, de Color, Otra)

 

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% /

 

 

 

2,4%

Nivel basal medio del ARN de VIH-1 (log10 copias/ml)

4,85

4,86

Mediana del recuento basal de células CD4+

166,8

171,3

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(células/mm)(rango, células/mm)

Carga Viral en el Screening >100.000 copias/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

 

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Recuento de células CD4+ basal200 células/mm

Número (porcentaje) de pacientes con puntuación GSS:

 

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

 

138 (32,4%)

53 (25,4%)

 

80 (18,8%)

41 (19,6%)

3

 

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test de resistencias GeneSeq.

Se incluyó un número limitado de pacientes de origen étnico distinto del Caucásico en los ensayos clínicos pivotales, por lo tanto, en dichas poblaciones de pacientes existen datos muy limitados.

El incremento medio en el recuento de células CD4+desde la situación basal en pacientes que fallaron con un cambio del tropismo que resultó en tropismo dual/mixto ó CXCR4, en el grupo de maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO (+56 células/mm3) fue mayor que el observado en pacientes que fallaron al placebo + TBO (+13,8 células/mm3) independientemente del tropismo.

Tabla 6: Resultados de eficacia en la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

Placebo +

 

 

TBO

 

 

dos veces al día

Diferencia 1

 

 

Resultados

+ TBO

 

(Intervalo de

 

 

 

Confianza2)

 

N=426

N=209

 

 

 

 

ARN de VIH-1

 

 

 

Cambio medio con respecto al

-1,837

-0,785

-1,055

basal (log copias/ml)

 

(-1,327 , -0,783)

 

 

Porcentaje de pacientes con

 

 

Odds ratio: 4,76

ARN de VIH-1 <400

56,1%

22,5%

(3,24 - 7,00)

copias/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Porcentaje de pacientes con

45,5%

16,7%

Odds ratio: 4,49

ARN de VIH-1 <50 copias/ml

(2,96 – 6,83)

 

 

 

 

 

 

Recuento de células CD4+

 

 

 

Cambio medio con respecto a

122,78

59,17

63,13

la basal (célulasµ l)

 

 

(44,28 – 81,99)2

1valores p < 0,0001

2Para todas las variables de eficacia los intervalos de confianza fueron del 95%, con excepción del Cambio de ARN de VIH-1 con respecto al basal, para lo que fue del 97,5%

En un análisis retrospectivo de los estudios MOTIVATE con un ensayo más sensible para la detección de tropismo (Trofile ES), las tasas de respuesta (<50 copias/ml en la semana 48) en pacientes en los que en el punto de partida sólo se detectó virus CC R5-trópico, fueron un 48,2 % en aquellos tratados con maraviroc + TBO (n=328) y un 16,3 % en aquellos tratados con placebo + TBO (n=178).

Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO fue superior al placebo + TBO para todos los subgrupos de pacientes analizados (ver Tabla 7). Los pacientes con recuento CD4+ muy bajo en la situación basal (por ejemplo < 50 células/μl) tuvieron una respuesta menos favorable. Este subgrupo tenía alto grado de marcadores de mal pronóstico, es decir, alto gra do de resistencia y alta carga viral en la situació n basal. Sin embargo, todavía se ha demostrado un beneficio significativo debido al tratamiento con maraviroc en comparación con el que fue demostrado con el placebo + TBO (ver tabla 7).

Tabla 7: Proporción de pacientes que alcanzaron <50 copias/ml a la Semana 48 por subgrupo (ensayos combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

 

ARN del HIV-1 <50 copias/ml

Subgrupos

Maraviroc 300 mg

Placebo + TBO

dos veces al día + TBO

 

 

 

N=209

 

N=426

 

Screening ARN de VIH-1

 

 

(copias/ml):

58,4%

26,0%

< 100.000

34,7%

9,5%

100.000

 

 

CD4+ basales (células/µl):

 

 

< 50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

350

72,9%

38,5%

Número de ARVs activos en el

 

 

TBO1

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

3

62%

38,6%

 

 

 

1Basado en la puntuación GSS.

Ensayos en pacientes previamente tratados con tropismo no CCR5

El ensayo A4001029 fue un ensayo exploratorio en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo dual/mixto o CXCR4, con un diseño similar al del MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2. En este ensayo no se demostró ni superioridad ni no-inferioridad al p lacebo + TBO, aunque no se produjo un resultado adverso en la carga viral ni en el recuento de CD4+.

Ensayos en pacientes no tratados previamente (naïve)

Un estudio aleatorizado y doble ciego (MERIT), valoró maraviroc versus efavirenz, ambos en combinación con zidovudina/lamivudina (n=721, 1:1). Tras 48 semanas de tratamiento maraviroc no cumplió el criterio de no-inferioridad para la vari able ARN de VIH-1 <50 copias/ml (65,3 vs 69,3 respectivamente, límite inferior de intervalo de confianza -11,9%). Más pacientes tratados con maraviroc discontinuaron debido a falta de eficacia (43 vs 15) y, entre los pacientes con falta de eficacia, la proporción que adquirió resistencia a los INTI (principalmente a lamivudina) fue mayor en el brazo de maraviroc. Menos pacientes discontinuaron maraviroc debido a acontecimientos adversos (15 vs 49).

Ensayos en pacientes co infectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó la seguridad hepática de maravicoc en combinación con otros agentes antirretrovirales en sujetos infectados por el VIH-1 con RNA VIH<50 copias/ml, coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C. Se aleatorizaron 70 sujetos (Clase A de Child-Pugh, n=64; Clase B de Child-Pugh, n=6) en el grupo de maraviroc y otros 67 sujetos (Clase A de Child-Pugh, n=59; Clase B de Child-Pugh, n=8) se aleatorizaron en el grupo placebo.

El objetivo primario evaluó la incidencia de las an omalías ALT de grado 3 y 4 (>5x límite superior de la normalidad (ULN) si la línea basal ALT ULN; o >3,5 x la línea basal si la línea basal ALT >

ULN) en la semana 48. Uno de los sujetos en cada brazo de tratamiento cumplió la variable principal en la semana 48 (en la semana 8 para placebo y en la semana 36 para el brazo de maraviroc).

Estudios en pacientes pediátricos con tropismo CCR5previamente tratados

El estudio A4001031 es un estudio abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos (de 2 años hasta menos de 18 años) infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 determinado por el ensayo Trofile de sensibilidad aumentada. Los sujetos debían tener ARN de VIH-1 mayor de 1000 copias por ml en el screening.

Todos los sujetos (n = 103) recibieron maraviroc dos veces al día así como la terapia de base optimizada (TBO). La dosis de maraviroc se basó en el área de superficie corporal y las dosis fueron ajustadas basándose en si el sujeto estaba o no recibiendo inhibidores/inductores potentes del CYP3A.

En pacientes pediátricos con un test de tropismo positivo se detectó virus con tropismo dual mixto o CXCR4 en alrededor del 40% de las muestras del screening (alrededor del 30% entre 2-6 años de edad y alrededor del 45% entre 12-18 años de edad), enfatizando la importancia del test de tropismo también en la población pediátrica.

La población fue en un 52% mujeres y en un 69% de r aza negra, con una edad media de 10 años (rango: 2 años a 17 años). En la visita basal, la media de ARN de VIH-1 en plasma fue de 4,3 log10 copias/ml (rango: de 2,4 a 6,2 log10 copias/ml). La media del recuento de células CD4+fue de 551 células/mm3 (rango: de 1 a 1654 células/mm3) y el porcentaje medio de CD4+ fue de 21% (rango: de 0% a 42%).

A 48 semanas, en el análisis de pérdida, cambio osuspensión iguales a fracaso el 48% de los sujetos tratados con maraviroc y TBO consiguieron concentraciones plasmáticas de ARN de VIH-1 menores de 48 copias/ml y el 65% de los sujetos consiguieron concentraciones plasmáticas de ARN de VIH-1 menores de 400 copias/ml. El incremento medio de células CD4+ (porcentaje) desde la visita basal a la semana 48 fue de 247 células/mm3 (5%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción de maraviroc es variable con múltiples picos. El pico medio de las concentraciones plasmáticas de maraviroc se alcanzó a las 2 horas (rango 0,5-4 horas) después de la administración de dosis únicas de comprimidos comerciales de 300 mg administrados por vía oral a voluntarios sanos. La farmacocinética de maraviroc oral no es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del 33% para

300 mg. Maraviroc es un sustrato para la P-glicoproteina transportadora de salida.

La administración concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto contenido graso disminuyó la C max y el AUC de maraviroc en un 33% y la administración concomitante de 75 mg de solución oral con un desayuno de alto conteni do en grasa disminuyó el AUC de maraviroc en un 73 % en voluntarios adultos sanos. Estudios con los comprimidos demostraron una disminución del efecto de los alimentos a dosis elevadas.

No hubo ninguna restricción alimenticia en los estu dios en adultos (utilizando la formulación en comprimidos) ni en el estudio pediátrico (utilizando formulaciones tanto en comprimidos como solución oral). Los resultados no indicaron ningún hecho relevante en la eficacia o seguridad relacionada con las condiciones de dosificación en ayunas o con alimentos. Por lo tanto, maraviroc comprimidos y solución oral pueden administrarse co n o sin alimentos a las dosis recomendadas en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años ycon un peso mínimo de 10 kg (ver sección 4.2).

Distribución

Maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteina ácida. El volumen de distribución de maraviroc es de aproximadamente 194 L.

Biotransformación

Los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente alVIH-1. Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de maraviroc. Además, los estudiosin vitro indican que las enzimas polimórficas, CYP2C9, CYP2 D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al metabolismo de maraviroc.

Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de radioactividad) después de una única dosis oral de 300 mg. El metabolito circulante más significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el 22% de radioactividad) obtenido por la N-desalquilación. Este metabolito polar no tiene actividad farmacológica s ignificativa. Otros metabolitos son productos de la mono-oxidación y solamente son componentes menores de la radioactividad plasmática.

Eliminación

Se realizó un estudio de balance masa/excreción uti lizando una dosis única de 300 mg de maraviroc marcado con 14C. Se recuperó aproximadamente el 20% del radiomarc ado en la orina y el 76% en las heces durante un periodo de 168 horas. Maraviroc fue el principal componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y heces (25% de la dosis de media). El resto se excretó como metabolitos. Tras la administración intravenosa (30mg), la semiv ida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de la dosis fue excretada inalterada en la orina y los valores del aclaramiento renal fueron 44,0 L/h y 10,17 L/h respectivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica

Se hizo un estudio intensivo de la farmacocinéticade maraviroc en 50 pacientes pediátricos con tratamiento previo con edades de 2 a 18 años (pesoentre 10,0 y 57,6 kg), infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 durante la fase de determinación de d osis del ensayo clínico A4001031. Las dosis se administraron con alimento en los días de evaluació n farmacocínetica intensiva y se optimizaron para conseguir una concentración media en el intervalo d e dosificación (C avg) de más de 100 ng/ml; En el resto de casos, se administró maraviroc con o sin a limento. La dosis inicial de maraviroc se ajustó de la dosis en adultos a partir del área de superficiecorporal de 1,73 m2 a bandas de superficie corporal (m2) de niños y adolescentes. Además, la dosificaciónse basó en si los sujetos estaban recibiendo inhibidores potentes del CYP3A (38/50), inductores potentes del CYP3A (2/50) u otra medicación concomitante que no fueran inhibidores potentes del CYP3A o inductores potentes del CYP3A (10/50) como parte de la terapia de base optimizada (TBO). Se realizó el estudio farmacocinético de forma puntual en todos los sujetos incluyendo los 47 sujetos adicionales que recibían inhibidores potentes del CYP3A que no participaron en la fase de búsqueda dedosis. El impacto de los inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A en los parámetros farmacocinéticos de maraviroc en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

Las bandas de superficie corporal (m2) se modificaron para simplificar la dosificación y reducir los errores de dosificación (ver sección 4.2). El uso d e dosis basadas en el peso (kg) en niños y adolescentes previamente tratados infectados por el VIH-1 resultó en unas exposiciones a maraviroc similares a las observadas en adultos previamente tratados que recibían las dosis recomendadas junto con medicación concomitante. No se ha establecido l a farmacocinética de maraviroc en pacientes pediátricos menores de 2 años (ver sección 4.2)

Pacientes de edad avanzada

Se ha realizado un análisis poblacional de los estudios de Fase 1/2a y Fase 3 (16-65 años de edad) y no se ha observado efecto de la edad (ver sección 4.2) .

Insuficiencia renal

En un estudio se comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en sujetos con alteración renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=6) y en estadío final de enfermedad renal (ESRD) con voluntarios sanos (n=6). La media geométrica del AUCinf (%CV) para maraviroc fue la siguiente: voluntarios sanos (función renal normal) 1348,4 ng. h/ml (61%); insuficiencia renal grave 4367,7 ng.h/ml (52%); ESRD (administración después de la diálisis) 2677,4 ng.h/ml (40%); y ESRD (administración antes de la diálisis) 2805,5 ng.h/ml (45%). La Cmax (%CV) fue 335,6 ng/ml (87%) en voluntarios sanos (función renal normal); 801,2 ng/ ml (56%) en insuficiencia renal grave; 576,7 ng/ml (51%) en ESRD (administración después de la diálisis) y 478,5 ng/ml (38%) en ESRD (administración antes de la diálisis). La diálisis tuvo un efecto ínimo en la exposición en sujetos con ESRD. Las exposiciones observadas en sujetos con alteración r enal grave y ESRD estaban dentro del rango observado en los estudios de dosis únicas de 300 mgmaraviroc en voluntarios sanos con la función renal normal. Por tanto, no es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración renal en tratamie nto con maraviroc sin inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Además, el estudio comparó la farmacocinética de dosis múltiples de maraviroc en combinación con saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (un inhibidor potente del CY3A4) durante 7 días en sujetos con alteración renal leve (CLcr>50 y 80 ml/min, n=6) y alteración renal moderada (CLcr 30 y 50 ml/min, n=6) con voluntarios sanos (n=6). Se administró 150 mg de maraviroc a los sujetos del estudio, a diferentes intervalos de dosis (voluntarios sanos-cada 12 horas; alteración renal leve-cada 24 horas; alteración renal moderada-cada 48 horas). La concentración media (C med) de maraviroc durante 24 horas fue 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml y 223,7 ng/ml en sujetos con función renal normal, con alteración renal leve y con alteración renal modera da, respectivamente. La Cmed de maraviroc de 24-48 horas para sujetos con alteración renal moderada fu e baja (Cmed: 32,8 ng/ml). Por tanto, los intervalos de dosis de más de 24 horas en sujetos con alteración renal pueden resultar en exposiciones inadecuadas entre 24-48 horas.

Se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal en tratamiento con maraviroc y con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Maraviroc se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. Un estudio comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, n=8) e insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh, n=8) con la de sujetos sanos (n=8). La tasa media geométrica para la Cmax y AUCfinal fueron el 11% y 25% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática leve, y el 32% y 46% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática moderada, comparado con sujetos con función hepática normal. Los efectos de la insuficiencia hepática moderada pueden haber sido subestimados debido a los datos limitados en pacientes con capacidad metabólica disminuida y el mayor aclaramiento renal en estos sujetos. Por tanto, los resultados deberían ser interpretados con cautela. La farmacocinética de maraviroc no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Raza

No se han observado diferencias relevantes entre Caucasianos, Asiáticos y sujetos de raza negra. La farmacocinética en otras razas no ha sido estudiada.

Sexo

No se han observado diferencias relevantes en la farmacocinética.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) estuvo presente en monos (100% de ocupación de receptores) y fue limitada en raton es, ratas, conejos y perros. En ratones y en seres humanos sin receptores CCR5 por delección genética, no se han notificado consecuencias adversas significativas.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que maraviroc tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc a dosis supraterapéuticas sin que se produjeran arritmias.

En los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas se identificó el hígado como órgano diana principal para toxicidad (aumento de las transaminasas, hiperplasia del conducto biliar y necrosis).

El potencial carcinogénico de maraviroc fue evaluado en un estudio en ratones transgénicos de 6 meses de duración y en un estudio en ratas de 24 me ses de duración. En ratones, no se notificó incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a exposiciones sistémicas de 7 a 39 veces mayor que la exposición humana (medidas de 0-24 horas del AUC de la fracción libre) a la dosis de 300 mg, dos veces al día. En ratas, la administración de maraviroc a exposiciones sistémicas de 21 veces la exposición sistémica esperada en humanos produjo adenomas tiroideos asociados con cambios hepáticos adaptativos. Estos hallazgos sonconsiderados de baja relevancia en humanos. Adicionalmente, se notificaron colangio carcinomas (2/60 machos de 900 mg/kg) y colangiomas (1/60 hembras de 500 mg/kg) en las ratas en estudio a exposiciones sistémicas al menos 15 veces la exposición sistémica esperada en humanos.

Maraviroc no fue mutagénico ni genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bacteriana inversa, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y el test del micronúcleos de médula ósea de rata.

Maraviroc no deterioró el apareamiento ni la fertil idad de ratas hembras y machos y no afectó al esperma de las ratas machos tratadas hasta con 1.000 mg/kg. La exposición a este nivel de dosis correspondió a 39 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día.

Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos a dosis de hasta 39 y 34 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día. En conejos, 7 fetos tenían anomalías externas a dosis maternalmente tóxicas y 1 feto a la mitad de la dosis de 75 mg/kg.

Se realizaron estudios de desarrollo prenatal y postnatal en ratas a dosis de hasta 27 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosi s de 300 mg dos veces al día. Se observó un ligero aumento en la actividad motora en ratas machos con dosis altas tanto en las crías como en los adultos, mientras que no se observó ningún efecto en hembras. Otros parámetros de desarrollo de estas crías, incluyendo la fertilidad y el rendimiento reproductivo, no se vieron afectados por la administración materna de maraviroc.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ácido cítrico (anhidro) Citrato de sodio dihidratado Sucralosa

Benzoato de sodio Saborizante de fresa Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Tras primera apertura: 60 días.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30 ºC. Desechar transcurridos 60 días desde su apertura. Anotar la fecha de cuando la solución oral deba desecharse en el espac io habilitado para ello en el cartonaje. La fecha debe anotarse tan pronto como se abra por primera vez el frasco.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad a prueba de niños que contiene 230 ml de la solución de 20 mg/ml de maraviroc. El envase también incluye un adaptador para el frasco elastomérico termoplástico y un aplicador oral de 10 ml compuesto de un cuerpo de polipropileno (con graduación en ml) y un émbolo de polietileno.

Se proporciona un aplicador oral para una medición precisa de la dosis de solución oral prescrita.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de to dos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/418/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE L A AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:18 septiembre 2007

Fecha de la última renovación: 20 julio 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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