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Ceplene (histamine dihydrochloride) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L03AX14

Updated on site: 05-Oct-2017

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 0,5 ml de solución contiene 0,5 mg de dihidrocloruro de histamina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución acuosa clara y transparente.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

El tratamiento de mantenimiento con Ceplene está indicado para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en primera remisión tratados de manera concomitante con interleucina 2 (IL-2). No se ha demostrado completamente la eficacia de Ceplene en pacientes mayores de 60 años.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento de mantenimiento con Ceplene deberá administrarse tras haber finalizado un tratamiento de consolidación en pacientes tratados de manera concomitante con IL-2 bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

Posología

Si desea ver las instrucciones de dosificación de Ceplene en combinación con IL-2, consulte el apartado Posología más adelante.

Interleucina 2 (IL-2)

La IL-2 se administra en dos dosis diarias mediante inyección subcutánea de 1 a 3 minutos antes de la administración de Ceplene; cada dosis de IL-2 son 16.400 UI/kg (1 µg/kg).

La Interleucina-2 (IL-2) está disponible comercialmente como una IL-2 recombinante; aldesleukina. Las normas abajo indicadas para la dispensación y almacenamiento son específicas para aldesleukina.

Instrucciones de dispensación para IL-2 (aldesleukina)

IL-2 (aldesleukina) se debe reconstituir de forma aséptica, diluida y dispensada por la farmacia, en jeringuillas de tuberculina de polipropileno con tapa protectora, en base al peso individual de los pacientes (ver más abajo las pautas de administración para aldesleukina) a la dosis recomendada de 16.400 UI/kg (1 µg/kg). Para la administración en casa, a los pacientes se les puede proporcionar jeringuillas de tuberculina precargadas con tapa protectora para hasta dos semanas de tratamiento, con instrucciones de que las jeringuillas se deben conservar en nevera entre 2°C – 8°C hasta la administración.

Los estudios han demostrado la estabilidad química y esterilidad de la aldesleukina diluida (dispensada en jeringuillas de tuberculina de polipropileno con tapa protectora) de hasta tres semanas, cuando se preparan en un medio aséptico controlado y se conservan en nevera entre 2°C – 8°C.

NOTA: La dispensación de aldesleukina debe llevarse a cabo en condiciones asépticas controladas.

Dispensación para cada paciente de la IL-2 (Aldesleukina) diluida

La IL-2 (aldesleukina) diluida se prepara asépticamente para cada paciente en jeringuillas estériles de tuberculina de polipropileno con tapa protectora a la dosis de 1 µg/kg, con un volumen de dosificación estándar mínimo de 0,25 ml (50 µg) y una dosis máxima de 0,5 ml (100 µg). Los volúmenes de dosificación basados en el peso del paciente se indican en la Tabla 1. Esta tabla también indica el volumen requerido en caso de prescribirse una reducción de dosis del 20% .

Tabla 1: Pauta de administración para IL-2 (aldesleukina)

 

 

 

20% de

Peso del

Dosis estándar

Volumen* de

reducción de

(µg)

inyección

dosis

paciente (kg)

 

(ml)

volumen de

 

 

 

 

 

inyección (ml)**

 

 

 

 

≤50

0.25

0.20

 

 

 

 

>50 a ≤60

0.30

0.25

 

 

 

 

>60 a ≤70

0.35

0.30

 

 

 

 

>70 a ≤80

0.40

0.30

 

 

 

 

>80 a ≤90

0.45

0.35

 

 

 

 

>90 a ≤100

0.50

0.40

 

 

 

 

>100

0.50

0.40

 

 

 

 

*Volumen de inyección redondeado al 0,05ml

**Volúmenes de inyección basados en reducciones del 20%, redondeados de forma que la reducción real de dosis varía del 15%-25%

Ceplene

0,5 ml de solución son suficientes para una sola dosis (ver sección 6.6).

Ceplene se administra entre 1 y 3 minutos después de cada inyección de IL-2. Cada dosis de 0,5 ml de Ceplene se administra lentamente, durante un periodo de 5 a 15 minutos.

Ciclos de tratamiento

Ceplene y la IL-2 se administran para 10 ciclos de tratamiento: cada ciclo consta de un periodo de tratamiento de 21 días (3 semanas), seguidos de un periodo sin tratamiento de tres o seis semanas de duración.

En el caso de los ciclos 1-3, cada ciclo consiste en 3 semanas de tratamiento, seguidas de 3 semanas sin tratamiento. En el caso de los ciclos 4-10, cada ciclo consiste en 3 semanas de tratamiento, seguidas de 6 semanas sin tratamiento.

En las tablas 2 y3 se indica el régimen de dosificación recomendado.

Tabla 2: Para los ciclos de tratamiento 1-3 con Ceplene e IL-2

Número de semana (S)*

Tratamiento*

Ciclo 1

Ciclo 2

Ciclo 3

 

S1 a S3

S7 a S9

S13 a S15

16.400 UI/kg de IL-2, seguido de 0,5 ml de

(Días 1-21)

(Días 1-21)

(Días 1-21)

Ceplene. Dos veces al día.

S4 a S6

S10 a S12

S16 a S18

Periodo sin tratamiento (3 semanas)

*Ver apartado «Modificación de la dosis» para obtener información sobre la modificación del programa de dosis y dosificación.

Tabla 3: Para los ciclos de tratamiento 4-10 con Ceplene e IL-2, igual que la tabla 2, a excepción del número de ciclos y de la duración de los periodos sin tratamiento

 

 

Número de semana (S)*

 

 

Tratamiento*

 

 

 

Ciclos

 

 

 

 

 

S19

S28

S37

S46

S55 a

S64

S73

16.400 UI/kg de IL-2, seguido de 0,5 ml

a

a

a

a

S57

a

a

de Ceplene. Dos veces al día.

S21

S30

S39

S48

 

S66

S75

 

S22

S31

S40

S49

S58 a

S67

S76

Periodo sin tratamiento (6 semanas)

a

a

a

a

S63

a

a

 

S27

S36

S45

S54

 

S72

S81

 

*ver el apartado «Modificación de la dosis» para obtener información sobre la modificación del programa de dosis y dosificación.

Modificación de la dosis

Debería controlarse si los pacientes sufren las reacciones sintomáticas adversas y los cambios clínicos habituales asociados a este tratamiento. Deberán modificarse las dosis de Ceplene e IL-2 cuando sea necesario en función de la tolerancia de cada paciente al tratamiento. Se recomienda emprender las modificaciones de dosis en primeras fases del tratamiento. Las reducciones de la dosis pueden ser temporales o permanentes.

Si se producen toxicidades relacionadas con Ceplene (como hipotensión o cefaleas), el tiempo de inyección puede incrementarse de 5 minutos hasta una duración máxima de 15 minutos.

Para pacientes que experimenten episodios de toxicidad en grado 1

No se recomienda alterar la dosis, excepto si se trata de toxicidad neurológica en grado 1 o de dermatitis tóxica generalizada en grado 1. En las secciones pertinentes que figuran a continuación pueden consultarse las dosis recomendadas para estos episodios de toxicidad en grado 1.

-En los casos de toxicidad en grados 1-3, deberá interrumpirse el tratamiento hasta llegar al episodio de toxicidad en grado 0. En ese momento, deberá reiniciarse el tratamiento con una reducción de la dosis del 20 % tanto para Ceplene como para IL-2.

-En caso de toxicidad en grado 4, deberá considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

-En caso de toxicidad en grado 1, deberá retrasarse el tratamiento 48 horas o hasta que los síntomas hayan remitido. En ese momento, deberá reiniciarse el tratamiento utilizando la dosis habitual de Ceplene, pero reduciendo la dosis de IL-2 en un 20 %.

-En caso de toxicidad de grado 2, se reducirá la dosis de IL-2 en un 50 % y sólo se volverá a la dosis habitual si los síntomas no reaparecen. Deberán transcurrir 60 minutos entre la dosis de Ceplene y la de IL-2, manteniendo esta pauta durante todo el tratamiento. En los casos de toxicidad de grados 3 y 4, deberá interrumpirse el tratamiento y no reanudarlo hasta que los episodios no hayan remitido. Sólo se deberá reanudar el tratamiento tras haber evaluado los riesgos y beneficios para el paciente.

Para pacientes que experimenten toxicidad en grado 2 (que incluye función cardiaca, renal y hepática)

-Deberá interrumpirse el tratamiento hasta que el episodio haya vuelto al grado 1;

-Deberá ampliarse el tiempo de inyección de la dosis de Ceplene hasta un máximo de 15 minutos.

-En caso de toxicidades cardiaca, hepática o renal, deberá reducirse en un 20 % tanto la dosis de Ceplene como la de IL-2.

Para pacientes que experimenten toxicidades en grados 3 y 4 (que incluyen hipotensión y arritmia)

-Deberá interrumpirse el tratamiento hasta que se resuelva el episodio. El plazo máximo para que remitan los episodios en grados 3 y 4 será de un ciclo de tratamiento.

Si persisten la hipotensión, las cefaleas, la arritmia y las toxicidades cardiaca, hepática y renal:

-Deberá ampliarse el tiempo de inyección de la dosis de Ceplene hasta un máximo de 15 minutos.

-Deberá reducirse en un 20 % tanto la dosis de Ceplene como la de IL-2.

Fiebre

-Se puede interrumpir la IL-2 durante 24 horas y retomarla a continuación con una reducción de la dosis del 20 %.

Recuentos leucocitarios anómalos

-Se puede reducir la dosis de IL-2 en un 20 % para el periodo restante del tratamiento, y si se siguen presentando recuentos leucocitarios anómalos durante el siguiente ciclo, se recomienda que la reducción de la IL-2 sea permanente.

Dermatitis tóxica localizada

-Deberá interrumpirse el tratamiento hasta que hayan remitido los síntomas. Se puede reanudar el tratamiento administrando Ceplene en su dosis habitual e IL-2 al 50 %.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden ser más sensibles a los efectos hipotensores de Ceplene. Aunque no se ha demostrado que el grado de insuficiencia renal afecte a la disposición farmacocinética de Ceplene, es necesario tener cautela al administrar Ceplene a pacientes con insuficiencia renal aguda. Sin embargo, normalmente no es necesario reducir la dosis de Ceplene en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Ceplene debería usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática entre moderada y grave (ver sección 5.2). Las concentraciones plasmáticas de Ceplene son superiores en pacientes con trastornos hepáticos moderados y agudos, y estos grupos de pacientes suelen experimentar más taquicardia e hipotensión tras una dosis de Ceplene que los pacientes con una función hepática normal o levemente afectada. Sin embargo, no se pronosticaron efectos adversos como consecuencia de las concentraciones plasmáticas del fármaco y los efectos no estuvieron directamente relacionados con la administración del fármaco. Normalmente, no es necesario reducir la dosis de Ceplene en pacientes con fallos hepáticos, aunque habrá que prestar atención a estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Ceplene en niños menores de 18 años.No se dispone de datos.

Forma de administración

Ceplene es exclusivamente para uso subcutáneo.

Ceplene debe administrarse entre 1 y 3 minutos después de finalizar la administración subcutánea de la IL-2, mediante una inyección subcutánea lenta a un ritmo máximo de 0,1 ml (0,1 mg de dihidrocloruro de histamina) por minuto. Normalmente se tarda 5 minutos en administrar una dosis de 0,5 ml de Ceplene. Para reducir las posibles reacciones adversas, el tiempo de administración puede alargarse hasta un máximo de 15 minutos (ver más abajo). Se puede administrar Ceplene mediante una bomba de jeringuilla de infusión ambulatoria o mediante una inyección subcutánea manual controlada con una jeringuilla con temporizador.

La primera dosis de Ceplene e IL-2 en el día 1 del primer ciclo de tratamiento deberá administrarse en un centro sanitario, bajo la supervisión directa de un médico. El día 1 habrá que controlar las constantes vitales del paciente, incluyendo el ritmo cardiaco, la tensión arterial y la frecuencia respiratoria. Si el paciente experimenta una alteración significativa de las constantes vitales, el médico deberá evaluar el estado del paciente y seguir controlando las constantes. El control de estos pacientes deberá repetirse en los siguientes tratamientos.

Si el paciente demuestra que comprende las precauciones necesarias y que tiene la habilidad adecuada para ponerse una inyección, puede administrarse las siguientes inyecciones de Ceplene en casa.

Lo recomendable es administrar las inyecciones en un entorno supervisado y en presencia de un familiar adulto, un amigo u otro cuidador que sepa cómo reaccionar en caso de señales o síntomas de hipotensión.

Las zonas más adecuadas para aplicar la inyección son los muslos y el abdomen. No deberá inyectarse Ceplene en la misma región anatómica que la IL-2.

Entre las dos dosis diarias de IL-2 y Ceplene deberían transcurrir al menos 6 horas. Tras la inyección de Ceplene, los pacientes deberán descansar durante 20 minutos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución de interleucina-2 (aldesleukina) antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con una considerable afectación cardiaca, por ejemplo, clases III y IV de la NYHA.

Pacientes que reciben un tratamiento corticoesteroideo sistémico, clonidina y antihistamínicos H2.

Pacientes que hayan recibido un alotransplante hemocitoblástico.

Durante el embarazo.

Durante la lactancia.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Será preciso esperar entre 1 y 3 minutos para administrar Ceplene tras la IL-2, en lugar de hacerlo de manera concomitante.

Si la inyección subcutánea es rápida o si se inyecta en un espacio vascular, puede dar lugar a hipotensión, taquicardia o síncope agudos.

El tratamiento con Ceplene combinado con IL-2 deberá emplearse con precaución en pacientes cuya actividad cardiaca esté mal compensada. En pacientes con afecciones cardiacas habrá que analizar si padecen fracción de eyección ventricular y actividad parietal mediante un ecocardiograma o mediante una prueba de esfuerzo con medicina nuclear y, posteriormente, deben ser tratados con precaución.

Debe vigilarse a los pacientes durante el tratamiento por si surgen complicaciones clínicas debidas a la hipotensión o a la hipovolemia. Ceplene deberá administrarse en la clínica bajo la supervisión de un médico el día 1 del ciclo inicial de tratamiento. El día 1 habrá que controlar las constantes vitales del paciente, incluidos el ritmo cardiaco, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

El seguimiento del paciente debe continuar durante los siguientes días o ciclos de tratamiento mientras el paciente siga experimentando cambios significativos en sus constantes vitales al administrarle Ceplene. Si se observa una hipotensión relevante o síntomas afines en los siguientes ciclos de tratamiento, habrá que iniciar una reducción de la dosis y, si es preciso, administrarla en el hospital hasta que las respuestas al tratamiento permitan administrarla a domicilio.

Se debe tener precaución con los pacientes que sufren: arteriopatía periférica sintomática, que sufren o han sufrido úlcera gastroduodenal o esofágica con antecedentes de hemorragia, una afección renal clínicamente relevante o una apoplejía en los últimos 12 meses. Cuando corresponda, habrá que considerar la posibilidad de ofrecer un tratamiento simultáneo con un inhibidor de bomba de protones.

Se debe tener precaución con aquellos pacientes que sufran una infección clínicamente relevante que exija el uso de antibióticos, antifúngicos o antivirales o que hayan concluido un tratamiento antiinfeccioso dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento, salvo que el uso de los antibióticos o antivirales tenga fines profilácticos.

Se debe tener precaución con aquellos pacientes que tengan antecedentes de enfermedades autoinmunes (como lupus sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, soriasis y artritis reumatoide).

Se recomienda el seguimiento de los resultados de las pruebas de laboratorio, incluidos los análisis bioquímicos y hemáticos habituales.

Habrá que tratar con precaución a los pacientes a los que se administren los siguientes medicamentos

(ver sección 4.5):

-Betabloqueantes u otros antihipertensores.

-Antihistamínicos H1 y neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades antagonistas de los receptores H1.

-Antidepresivos tricíclicos que puedan tener propiedades antagonistas de los receptores H1 y H2.

-Inhibidores de monoaminoxidasa y fármacos antipalúdicos y antitripanosómicos.

-Inhibidores neuromusculares, analgésicos narcóticos y varios medios de contraste.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque la posología varía, cuando se use Ceplene conjuntamente con IL-2, los médicos también deberán consultar el Resumen de Características de Producto o Ficha Técnica (RCP) de la IL-2 y observar las respectivas interacciones del medicamento.

Los antagonistas de los receptores H2 con estructuras imidazoles similares a la histamina -por ejemplo, cimetidina, esteroides sistémicos y clonidina– no deben usarse durante el tratamiento con Ceplene (ver sección 4.3).

Los betabloqueantes u otros antihipertensores deben utilizarse con prudencia durante el tratamiento con Ceplene. La administración simultánea de medicamentos con cardiotoxicidad o con efectos hipotensores puede aumentar la toxicidad de Ceplene.

Deberán evitarse los antihistamínicos o neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades antagonistas de los receptores H1 que puedan reducir la eficacia de Ceplene.

Deberán evitarse los antidepresivos tricíclicos que puedan tener propiedades antagonistas de los receptores H1 y H2.

Los inhibidores de monoaminoxidasa y sustancias activas antipalúdicas y antitripanosómicas pueden alterar el metabolismo de Ceplene y deben evitarse (ver sección 4.4).

Se ha señalado que los bloqueantes neuromusculares, los analgésicos narcóticos y varios medios de contraste pueden inducir la secreción de histamina endógena; por ello, habrá que tener en cuenta el efecto adictivo del tratamiento con Ceplene antes de una operación en los pacientes que se vayan a someterse a una intervención diagnóstica o quirúrgica (ver sección 4.4).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticonceptivo en mujeres y hombres

Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deberán usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ceplene e IL-2.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazadas expuestas a Ceplene. Estudios en animales muestran toxicidad reproductiva, pero sólo con dosis maternotóxicas, y no indican efectos dañinos directos con respecto al embarazo, al desarrollo embrionario/fetal, al parto o al desarrollo postnatal (ver sección 5.3). No se debe usar Ceplene combinado con IL-2 durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si se segrega histamina en la leche materna humana. La segregación de histamina en la leche no se ha estudiado en animales, pero con dosis maternotóxicas administradas a ratas, las crías mostraron una ligera toxicidad durante las primeras lactancias (ver sección 5.3). No se debe usar Ceplene combinado con IL-2 durante la lactancia.

Consulte el RCP de la IL-2 para obtener información sobre el embarazo y la lactancia con IL-2.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos sobre los efectos de Ceplene en la fertilidad. Estudios con animales no han revelado efectos adversos en la fertilidad, aparte de una ligera reducción en las implantaciones y en los fetos viables (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ceplene afecta de forma mínima o moderada a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La administración de Ceplene puede provocar hipotensión y puede dar lugar a mareos, ligeros aturdimientos y visión borrosa. Los pacientes no deberían conducir ni manejar máquinas durante al menos 1 hora tras recibir Ceplene.

4.8Reacciones adversas

Leucemia mieloide aguda

Se han detectado reacciones adversas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con IL-2 y Ceplene en casi todos los pacientes en estudios sobre LMA.

Las reacciones adversas más habituales, experimentadas por el 30 % o más de los pacientes que recibieron IL-2 y Ceplene (enumeradas en orden descendente según su frecuencia), fueron: rubores, cefaleas, fatiga, granuloma en el lugar de la inyección, fiebre y eritema en el lugar de la inyección.

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con dosis bajas de IL-2 con Ceplene en estudios de LMA (n=280 para el grupo de tratamiento con IL-2 y Ceplene) se enumeran a continuación por órganos y sistema, clase y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia post-comercialización, y para los que la frecuencia no se puede estimar, se han listado como “frecuencia no conocida”.

Clasificación de órganos y

muy frecuentes

frecuentes

sistema

 

 

Trastornos de la sangre y del

eosinofilia, trombocitopenia

leucopenia, neutropenia

sistema linfático

 

 

Infecciones e infestaciones

Infecciones de las vías

pneumonia

 

respiratorias superiores

 

Trastornos del metabolismo y

 

anorexia

de la nutrición

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

insomnio

Trastornos del sistema nervioso

cefalea, mareo, disgeusia

 

Trastornos cardíacos

taquicardia

palpitaciones

Trastornos vasculares

rubores, hipotensión

 

Trastornos respiratorios,

tos, disnea

congestión nasal

torácicos y mediástinicos

 

 

Trastornos gastrointestinales

nauseas, dispepsia, diarrea

vómitos, dolor abdominal alto,

 

 

sequedad de boca, gastritis,

 

 

distensión abdominal

Trastornos de la piel y del

sarpullidos

eritema, hiperhidrosis, sudores

tejido subcutáneo

 

nocturnos, prurito

 

 

Trastornos muscuesqueléticos y

artralgia, mialgia

dolor en las extremidades,

del tejido conjuntivo

 

dorsalgia

Trastornos generales y

granuloma en el lugar de la

urticaria en el lugar de la

alteraciones en el lugar de

inyección, fatiga, fiebre,

inyección, equimosis en el lugar

administración

eritema en el lugar de la

de la inyección, sarpullido en el

 

inyección, sofocos, reacción en

lugar de la inyección,

 

el lugar de la inyección, prurito

inflamación en el lugar de la

 

en el lugar de la inyección,

inyección, astenia, dolor

 

afección pseudogripal,

torácico

 

escalofríos, inflamación del

 

 

lugar de la inyección, dolor en

 

 

el lugar de la inyección

 

Otros estudios oncológicos (tumor avanzado)

Ceplene y la IL-2 en dosis bajas se han investigado en otros estudios clínicos con diferentes dosis (1,0 mg de dihidrocloruro de histamina dos veces al día) y con diferentes regímenes de dosis para la IL-2 en dosis bajas y el interferón α. Las siguientes reacciones adversas, no mencionadas anteriormente, fueron relacionadas, al menos posiblemente, con el medicamento en estudio:

Clasificación de órganos y

muy frecuentes (≥ 1/10)

frecuentes (≥ 1/100 to < 1/10)

sistema

 

 

Trastornos de la sangre y del

 

anemia

sistema linfático

 

 

Trastornos endocrinos

 

Hipotiroidismo

 

 

 

Trastornos del metabolismo y

pérdida de apetito

deshidratación

de la nutrición

 

 

Trastornos psiquiátricos

ansiedad

depresión

Trastornos del sistema nervioso

 

paraesthesia

Trastornos del oído y del

 

vértigo

laberinto

 

 

Trastornos vasculares

 

eritemas

 

 

 

Trastornos respiratorios,

 

sibilancias

torácicos y mediastínicos

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

estreñimiento, distensión

 

 

abdominal, estomatitis

Trastornos de la piel y del

sequedad de la piel

 

tejido subcutáneo

 

 

Trastornos generales y

malestar, edema periférico

fibrosis en el lugar de la

alteraciones en el lugar de

 

inyección, dolor

administración

 

 

Exploraciones complementarias

pérdida de peso

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

La administración de Ceplene o IL-2 mediante infusión rápida en los espacios vasculares, con dosis más altas que las aprobadas, puede exacerbar las reacciones adversas asociadas a Ceplene.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunoestimulantes, otros inmunoestimulantes; Código ATC: L03AX14.

Mecanismo de acción

Ceplene/IL-2 es una inmunoterapia que busca inducir la destrucción inmunitaria de células leucémicas mieloides residuales para, con ello, prevenir una recaída de la leucemia. El papel de Ceplene es proteger los linfocitos, especialmente los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T, que son los encargados de la destrucción inmunitaria de las células leucémicas residuales. El papel de la IL-2 es favorecer las funciones de los linfocitos citolíticos naturales y linfocitos T mediante la activación de las propiedades antileucémicas de estas células y mediante la expansión de estas poblaciones celulares induciendo la proliferación de los ciclos celulares.

Efectos farmacodinámicos

El mecanismo mediante el cual Ceplene mejora la función antileucémica de los linfocitos en la LMA, no está completamente establecido; se cree que lo hace inhibiendo las especies reactivas del oxígeno (ERO o «radicales libres del oxígeno»), que se sintetizan a través de monocitos/macrófagos y granulocitos. Se sabe que las ERO limitan los efectos antileucémicos de activadores de linfocitos como la IL-2, ya que desencadenan la disfunción y la muerte por apoptosis de los linfocitos citolíticos naturales y de los linfocitos T. Ceplene inhibe la NAPDH oxidasa, que inicia la formación y secreción de ERO desde los fagocitos. Al inhibir la función de oxidasa y reducir la producción de ERO, Ceplene protege los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T, activados por la IL-2, de la inhibición inducida por los radicales libres del oxígeno y de la apoptosis. En consecuencia, la administración simultánea de Ceplene y de IL-2 pretende optimizar las funciones antileucémicas de los linfocitos citolíticos naturales y de los linfocitos T.

Eficacia clínica y seguridad

Se han realizado dos ensayos clínicos para evaluar el uso de Ceplene en el mantenimiento de la remisión en pacientes adultos afectados por LMA. El ensayo LMA-1 fue exploratorio y contó con 39 pacientes afectados por LMA en remisión para determinar la dosis y la viabilidad de Ceplene si se administra conjuntamente con IL-2. Los resultados de este estudio piloto se utilizaron para diseñar y poner en marcha un ensayo multinacional de fase III. El ensayo aleatorizado de fase III (0201) comparó el tratamiento con Ceplene e IL-2 con la ausencia de tratamiento en 261 pacientes en primera remisión (RC1) y en otros 59 pacientes en una remisión posterior a una recaída (RC>1). Para los pacientes RC1, la mediana de la duración de la supervivencia sin leucemia aumentó de 291 días (9,7 meses) a 450 días (15 meses) tras la administración de Ceplene/IL-2 frente a la ausencia de tratamiento de mantenimiento (intención de tratar, p=0,01, n=261). El número de pacientes RC1 que seguían sin padecer leucemia 3 años después de administrar Ceplene e IL-2 fue del 40 %, frente al

26 % en los pacientes que no recibieron dicho tratamiento (p=0,01).

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información

nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Población perdiátrica

El uso de Ceplene está indicado en adultos. No existen datos disponibles sobre las propiedades farmacodinámicas en niños menores de 18 años.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La histamina se absorbe con rapidez tras la inyección subcutánea. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente 10 minutos después de terminar la inyección subcutánea. Las concentraciones de histamina y los valores farmacocinéticos fueron muy variables durante los ensayos, al igual que en los grupos de pacientes y voluntarios sanos.

Distribución

Los pacientes mostraron un mayor grado de variabilidad con respecto a la exposición sistémica en comparación con los sujetos sanos. La exposición sistémica global de Ceplene fue mayor en pacientes frente a sujetos sanos. Sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Se desconoce si la histamina atraviesa la placenta.

Biotransformación/Eliminación

La histamina se elimina mediante metabolismo en el riñón, hígado y otros tejidos. Las principales enzimas que participan en el metabolismo de la histamina son las HNMT (histamina-N- metiltransferasa) y DAO (diamina oxidasa). Los metabolitos son excretados principalmente en la orina. La media de la semivida en los pacientes fue de 0,75 a 1,5 horas.

Ni la edad ni el peso tienen efectos relevantes en las propiedades farmacocinéticas de la histamina. El aclaramiento de Ceplene es casi el doble de alto en las mujeres, lo que supone una exposición sistémica considerablemente inferior que en los hombres.

Insuficiencia renal

Los valores farmacocinéticos de la histamina en voluntarios sanos con una función renal normal son similares a los de los voluntarios con insuficiencia renal leve, moderada o aguda. En sujetos con una insuficiencia renal aguda se observaron descensos en la tensión sistólica y diastólica con concentraciones de histamina en plasma que no habían provocado disminución destacable en la tensión arterial de otros sujetos. Así, es posible que los sujetos con insuficiencia renal aguda sean más sensibles a los efectos hipotensores de la histamina administrada por vía exógena que los sujetos con una función renal normal o que los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque el grado de insuficiencia renal influye poco en la disposición farmacocinética de la histamina, habrá que observar prudencia al administrar histamina a pacientes con insuficiencia renal aguda.

Insuficiencia hepática

Se realizó un ensayo para medir los niveles farmacocinéticos de la histamina en voluntarios sanos comparados con pacientes afectados por insuficiencia hepática leve, moderada o aguda. No se detectaron diferencias clínicamente relevantes ni en cuanto a los parámetros de seguridad ni en cuanto a los valores farmacodinámicos. Las concentraciones de histamina en plasma eran muy variables y mucho más elevadas en los grupos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o aguda (medianas 10 y 5 veces superiores a las de los voluntarios sanos, respectivamente). Los pacientes,

independientemente de su grado de insuficiencia hepática, pueden sufrir taquicardia o hipotensión durante los 30-60 minutos posteriores a la administración de Ceplene e IL-2.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos muestran que no hay riesgos especiales para los seres humanos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, tolerabilidad general y genotoxicidad. Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. No se han realizado estudios sobre carcinogenia con Ceplene.

El dihidrocloruro de histamina no resultó teratógeno ni en ratas ni en conejos en dosis que suponen exposiciones sistémicas varios cientos de veces superiores a la exposición clínica. En ratas hembra a las que se administró el fármaco desde antes del celo hasta el séptimo día de gestación se observó una ligera reducción en el número de implantaciones y de fetos viables, pero sin que hubiera reacciones a la dosis y dentro de los datos de control históricos. En el estudio del desarrollo peri-/postnatal, las dosis altas de dihidrocloruro de histamina provocaron toxicidad materna y las crías mostraron toxicidad durante la lactancia (menos crías vivas en el día 21 en comparación con la lactancia en el día 4), pero no tras el destete.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Cloruro sódico

Hidróxido sódico (para ajustar el pH) Ácido clorhídrico (para ajustar el pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, diluyentes ni soluciones para infusión.

6.3Periodo de validez

Viales sin abrir

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ceplene

No congelar.

Interleucina-2 (IL-2; aldesleukina)

La IL-2 (aldesleukina) diluida y dispensada en jeringuillas de tuberculina de polipropileno con tapa protectora se debe conservar en nevera (2ºC– 8°C).

6.5Naturaleza y contenido del envase

Viales de cristal de 2 ml tipo I, con tapón de goma en bromobutilo y cierre flip-off de aluminio, que contienen 0,5 ml de solución (0,70 ml si incluimos el sobrante).

Cada caja contiene 14 viales.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ceplene

Los viales contienen 0,70 ml de solución (incluyendo el sobrante) para facilitar la extracción de una única dosis de 0,5 ml.

Se deberá entregar a los pacientes jeringuillas de polipropileno con tapón y se les enseña a pasar 0,5 ml de disolución a la jeringuilla.

Deberá revisarse visualmente la solución en busca de partículas o decoloración previas a la administración. La solución debe tener una apariencia clara y transparente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Interleukina-2 (IL-2; aldesleukina)

La IL-2 diluida y dispensada en jeringuillas de tuberculina de polipropileno con tapa protectora se debe preparar en la farmacia en un medio aséptico controlado y conservar en nevera entre 2ºC– 8°C.

Reconstitución incial

Cada vial de aldesleukina (1,3 mg / vial) se reconstituye asépticamente con 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables (ver RCP la aldesleukina disponible comercialmente). Dirigir el diluyente contra la pared del vial para evitar exceso de espuma. Mover suavemente para facilitar la disolución completa del polvo. NO agitar el vial durante todo el proceso de reconstitución. La solución resultante contiene 22 x 106 UI (1.300 µg) de aldesleukina por 1,2 ml..

Dilución posterior a 200 µg/ml

Posteriormente, el contenido completo del vial reconstituido (1,2 ml) se diluye asépticamente de nuevo con 5,3 ml de solución para inyección de dextrosa 5% p/v hasta completar un volumen de 6,5 ml que equivale a una concentración final de 200 µg/ml (3,3 x 106 UI/ml) de IL-2 (aldesleukina).

Cuando se reconstituye y diluye, se ha demostrado estabilidad de hasta 21 días para la IL-2 (aldesleukina) diluida en jeringuillas de tuberculina de polipropileno con tapa protectora cuando se conserva a las temperaturas de nevera (2°C-8°C).

Ver sección 4.2 para las instrucciones de dispensación de la IL-2.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Meda AB

Box 906

SE 170 09 Solna

Suecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/477/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

07/10/2008

Fecha de la última renovación:

26/08/2013

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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