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Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoClopidogrel BMS
Código ATCB01AC04
Sustanciaclopidogrel hydrogen sulphate
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Comprimido recubierto con película.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel BMS 75 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato) Excipientes: cada comprimido contiene 3 mg de lactosa y 3,3 mg de aceite de ricinoanuladahidrogenado.

3. FORMA FARMACÉUTICA

De color rosa, redondo, biconvexo, con el número «75» grabado en una de las caras y el número «1171» en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

 

autorización

Clopidogrel está indicado en adultos para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:

z

Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes

 

hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses

 

después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

z

Pacientes que presentan un síndrome coronario agudo:

 

- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de

MedicamentoEn pacientes con síndrome coronario agudo:

miocardio sin onda Q), incluyendoconpacientes a los que se le ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).

- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos y pacientes de edad avanzada

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos.

- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido

formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).

-Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe

iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio deanuladala administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1)

Farmacogenética

La clasificación como metabolizador pobre del CYP2C19 se asocia a una disminución de la respuesta a clopidogrel. Todavía no se ha determinado la pauta posológica óptima para metabolizadores pobres (ver sección 5.2).

zPacientes pediátricos

Aún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.

zInsuficiencia renal

La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

zInsuficiencia hepática

La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4)autorización

4.3 Contraindicaciones

zHipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

zInsuficiencia hepática grave.

zHemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.con

Medicamento4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los

pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)anuladatras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis.

Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días

posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Farmacogenética: En base a la literatura, los pacientesautorizacióncon función del CYP2C19 genéticamente disminuida tienen una exposición sistémica menor al metabolito activo de clopidogrel y disminuida la

respuesta antiagregante, y generalmente presentan un mayor índice de eventos cardiovasculares después de un infarto de miocardio que los pacientes con función del CYP2C19 normal (ver sección 5.2).

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y a una disminución de su eficacia clínica. Debe evitarse el uso concomitante de fármacos que inhiben el CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también sección 5.2). Aunque la evidencia de la inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de Inhibidores de la Bomba de Protones, los estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Por lo tanto el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones debe evitarse a menosconque sea absolutamente necesario. No existe evidencia de que otros fármacos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

MedicamentoLa experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver sección 4.2).

Clopidogrel BMS contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, cirugía o bien derivado de otras patologías y en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria

inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día

la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación.anuladaLa administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por

durante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración

concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año (ver sección. 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió

clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

AINEs: en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de

clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido

 

 

autorización

a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en la actualidad no está claro, si se produce un

aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la

administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con

precaución (ver sección 4.4).

con

 

 

 

Otros tratamientos concomitantes: Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su

Medicamento

 

 

metabolito activo en el CYP2C19, sería esperable que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y a una disminución de su eficacia clínica. El uso concomitante de fármacos que inhiben el CYP2C19 debe evitarse (ver sección 4.4 y 5.2).

Entre los fármacos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbasepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones:

Aunque la evidencia de inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de Inhibidores de la Bomba de Protones, estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Por lo tanto el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones debe evitarse a menos que sea absolutamente necesario. No existe evidencia de que otros fármacos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de

digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

anulada

 

Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácido carboxílico, metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales como fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Aparte de las interacciones específicas anteriormenteautorizacióndescritas, no se han realizado estudios de interacción

entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestranconefectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

MedicamentoSe desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir

la lactancia durante el tratamiento con Clopidogrel BMS.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos; de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han reciblidoa notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así como durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

7

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de 1,4% para clopidogrel y 1,6% para AAS.

En el estudio CURE, la incidencia de hemorragias graves para clopidogrel + AAS fue dependiente de la dosis de AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) al igual que en el caso de administración de placebo + AAS (<100 mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). El riesgo de hemorragia (con riesgo para la vida, mayor, menor, otra) disminuyó a medida que avanzó el ensayo: 0-1 mes (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). No se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel + AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía (4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto- coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel + AAS, y del 6,3% para

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel +

placebo + AAS.

autorización

anulada

 

AAS (17,4%) vs. grupo placebo + AAS (12,9%). La incidencia de hemorragias graves fue similar entre

los grupos (1,3 % versus 1,1% en los grupos clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente).

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy

 

raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

 

intervalo de frecuencia

 

con

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

 

clasificación de

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

 

Trombocitopenia,

Neutropenia,

Púrpura

 

sangre y del sistema

 

 

leucopenia,

incluyendo

trombótica

 

linfático

 

 

eosinofilia

neutropenia grave

trombocitopénica

 

Medicamento

 

 

 

(TTP) (ver sección

 

 

 

 

4.4), anemia

 

 

 

 

aplásica,

 

 

 

 

pancitopenia,

 

 

 

 

agranulocitosis,

 

 

 

 

trombocitopenia

 

 

 

 

grave,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenia,

 

 

 

 

 

 

anemia

 

Trastornos del

 

 

 

 

Enfermedad del

 

sistema

 

 

 

 

suero, reacciones

 

inmunológico

 

 

 

 

anafilactoides

 

Trastornos

 

 

 

 

 

Alucinaciones,

 

psiquiátricos

 

 

 

 

 

confusión

 

Trastornos del

 

 

Hemorragia

 

Alteración del

 

sistema nervioso

 

 

intracraneal (se

 

gusto

 

 

 

 

han notificado

 

 

 

 

 

 

algunos casos en

 

 

 

 

 

 

los que se produjo

 

 

 

 

 

 

muerte), cefalea,

 

 

 

 

 

 

parestesias, mareo

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

Hemorragia ocular

 

 

 

 

 

 

(conjuntival,

 

 

 

 

 

 

ocular, retiniana)

 

 

 

Trastornos del oído

 

 

 

 

Vértigo

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Hematoma

 

 

 

 

Hemorragia grave,

 

vasculares

 

 

 

 

 

hemorragia de

 

 

 

 

 

 

 

herida quirúrgica,

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

 

 

vasculitis,

 

 

 

 

 

 

 

hipotensión

 

Trastornos

Epistaxis

 

 

 

 

Hemorragia del

 

respiratorios,

 

 

 

 

 

tracto respiratorio

 

torácicos y

 

 

 

 

 

(hemoptisis,

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

hemorragia

 

 

 

 

 

 

 

pulmonar),

 

 

 

 

 

 

 

broncoespasmo,

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitis

 

 

 

 

 

 

 

intersticial

 

Trastornos

Hemorragia

 

Úlcera gástrica y

Hemorragia

Hemorragia

 

gastrointestinales

gastrointestinal,

úlcera duodenal,

retroperitoneal

gastrointestinal y

 

 

diarrea, dolor

 

 

autorización

retroperitoneal que

 

 

 

gastritis, vómitos,

 

 

 

abdominal,

 

náuseas,

 

puede producir la

 

 

dispepsia

 

estreñimiento,

 

muerte,

 

 

 

 

flatulencia

 

pancreatitis, colitis

 

 

 

con

 

 

(incluyendo colitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerosa o

 

 

 

 

 

 

 

linfocítica),

 

 

 

 

 

 

 

estomatitis

 

Trastornos

 

 

 

 

 

Insuficiencia

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

hepática aguda,

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis,

 

 

 

 

 

 

 

resultados

 

 

 

 

 

 

 

anormales en las

 

 

 

 

 

 

 

pruebas de la

 

 

 

 

 

 

 

función hepática

 

Trastornos de la piel

hematomas

 

Erupción, prurito,

 

Dermatitis bullosa

 

y del tejido

 

 

hemorragia

 

(necrolisis

 

subcutáneo

 

 

cutánea (púrpura)

 

epidérmica tóxica,

 

Medicamento

 

 

 

 

síndrome de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevens- Johnson,

 

 

 

 

 

 

 

eritema

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

angioedema,

 

 

 

 

 

 

 

erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

eritematoso,

 

 

 

urticaria, eczema,

 

 

 

liquen plano.

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

músculo-

 

 

 

esquelética

 

 

 

(hemartrosis),

 

 

 

artritis, artralgia,

 

 

 

mialgia

Trastornos renales y

 

Hematuria

Glomerulonefritis,

urinarios

 

 

aumento de la

 

 

 

creatinina sérica

Trastornos

Sangrado en el

 

Fiebre

generales y

lugar de

 

anulada

alteraciones en el

inyección.

 

lugar de

 

 

administración

 

 

Exploraciones

 

Aumento del

 

complementarias

 

tiempo de sangría,

 

 

 

disminución del

 

 

 

recuento de

 

 

 

neutrófilos,

 

 

 

disminución del

 

 

 

recuento de

 

 

 

plaquetas.

 

 

 

autorización

 

4.9 Sobredosis

consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.

La sobredosis por administración de clopidogrelcon puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en

MedicamentoNo se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una

corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC: B01AC/04.

Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin- difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a esta unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas u objeto de inhibición por otros fármacos, no todos los pacientes tendrían una inhibición plaquetaria adecuada.

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y

plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general,anuladala agregación

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que se

incluyeron más de 80.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y en los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellos

ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictusautorizaciónreciente o enfermedad arterial periférica establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35 días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) 8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientesconadicionales en los que se evita la aparición de un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

MedicamentoEn un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p = 0,003) en los pacientes

incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos que también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes ≤ 75 años. Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son reales, o si son resultado del azar.

Síndrome coronario agudo

El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas siguientes al inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardíacos elevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientes

fueron aleatoriazados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día N = 6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un período de hasta un año. En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas.

placebo, con una RRR del 20% (IC 95% de 10-28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel

El número de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascularanulada(CV), IAM o ictus] fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4%) en el grupo tratado con

(RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron

sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y de un 10% cuando

fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares

(variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4%

(IC: -26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Por tanto,autorizacióndespués de 3 meses de tratamiento, el beneficio

observado en el grupo clopidogrel + AAS no se aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%; 28,3%).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo tratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IAM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con placebo]. No se observó ningún efectoconsobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de

miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, Medicamentosexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post- hoc realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de

un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una RRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se mantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generales de los ensayos.

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, inhibidores GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y COMMIT.

El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación

con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un 19,7% de mujeres y un 29,2% de pacientes ≥ 65 años. Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrino

específicos: 68,7%, no fibrino específicos: 31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un

54,7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas.

anulada

 

El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron la variable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción de la probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), relacionado principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización del infarto y tipo de

fibrinolítico o heparina utilizados.

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyóautorización45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24 horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST,

depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re- infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p= 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) que representan una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticascon

Absorción

MedicamentoClopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterados (aproximadamente 2,2-2,5

ng/ml después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos después de la dosis. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución

Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clorpidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une

rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria.

Eliminación

Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida

de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis

únicas y repetidas.

anulada

 

Farmacogenética

Varias enzimas polimórficas del CYP450 activan clopidogrel. CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos

 

antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria

 

ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo

 

funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden al metabolismo

 

 

autorización

 

 

 

reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de la función reducida de los alelos

 

en blancos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con el metabolismo reducido son CYP2C19*4,

 

*5, *6, *7 y*8 pero estos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas para

 

los fenotipos y genotipos del CYP2C19 común se enumeran en la siguiente tabla.

 

 

 

Frecuencia del Genotipo y Fenotipo del CYP2C19

 

 

 

 

 

Blancos (n=1356)

Negros (n=966)

Chinos (n=573)

 

Metabolismo extensivo: CYP2C19*1/*1

 

 

 

Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 o *1/*3

 

 

Metabolismo pobre: CYP2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3

 

 

con

 

 

 

 

 

 

Hasta la fecha el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de

 

clopidogrel ha sido evaluado en 227 sujetos de 7 estudios notificados. El metabolismo reducido del

Medicamentocardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis del stent que los metabolizadores

CYP2C19 en metabolizadores pobres e intermedios disminuye Cmax y AUC del metabolito activo en un 30-50% después de dosis de carga de 300 o 600 mg y de una dosis de mantenimiento de 75 mg. La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición plaquetaria o una mayor reactividad plaquetaria residual. Hasta la fecha las respuestas antiagregantes disminuidas a clopidogrel han sido descritas para metabolizadores intermedios y pobres en 21 estudios realizados en 4.520 sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiagregante entre los grupos de genotipos varía en los estudios dependiendo del método utilizado para evaluar la respuesta pero normalmente es mayor del 30%.

La asociación del genotipo CYP2C19 y los resultados del tratamiento con clopidogrel se evaluaron en 2 análisis de ensayos clínicos post hoc (subestudios del CLARITY [n=465] y del TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) y 5 estudios de cohorte (n total=6.489). En el CLARITY y uno de los estudios cohorte (n=765; Trenk), la tasa de eventos cardiovasculares no difieren significativamente en función del genotipo. En el TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios cohorte (n=3.516;Collet,Sibbing, Giusti), los pacientes con estatus de metabolizador disminuido (intermedio y pobre combinados) tuvo una tasa mayor de eventos

extensivos. En el quinto estudio de cohorte (n=2.200; Simon), la tasa de incremento de eventos se observo sólo en los metabolizadores pobres.

Los análisis farmacogenéticos pueden identificar genotipos asociados con la variabilidad de la actividad del CYP2C19.

Puede haber variables genéticas de otras enzimas CYP450 con efectos sobre la capacidad de formar el metabolito de clopidogrel.

Poblaciones especiales

La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones especiales.

Insuficiencia renal

anulada

Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducidaautorizaciónpor ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Raza

La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 pobres e intermedios varían en función de la raza/etnia (ver farmacogenética). En la literatura, son limitados los datos sobre poblaciones asiáticas están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo de este CYP sobre la respuesta clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivelconhepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían a

un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó ningún efecto sobre

los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas. MedicamentoA dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos

(gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

 

Núcleo:

 

Manitol (E421)

 

Macrogol 6.000

 

Celulosa microcristalina

 

Aceite de ricino hidrogenado

anulada

Hidroxipropilcelulosa poco sustituida

 

Recubrimiento:

 

Hipromelosa (E464)

 

Lactosa

 

Triacetina (E1518)

 

Dióxido de titanio (E171)

 

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Barniz:

 

Cera carnauba

 

6.2

Incompatibilidades

 

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

 

autorización

 

 

6.4 Precauciones especiales de conservación

 

con

 

Conservar por debajo de 30ºC cuando se presenta en blísters PVC/PVDC/aluminio.

Cuando se presenta en cualquier blíster de aluminio, este medicamento no requiere condiciones especiales

de conservación

Medicamento6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PVDC/Aluminio o blísters de Aluminio/Aluminio en estuches de cartón con 7, 14, 28, 30, 84, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película

Blísters de PVC/PVDC/Aluminio o blísters de Aluminio/Aluminio, perforados unidosis en estuches de cartón con 50 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

United Kingdom

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/464/001– Estuches de cartón de 14 comprimidos recubiertos con película en blísters de PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/002– Estuches de cartón de 14 comprimidos recubiertos con película en blísters de

Aluminio/Aluminio.

EU/1/08/464/003– Estuches de cartón de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters de PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/004– Estuches de cartón de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters de

anulada

Aluminio/Aluminio.

autorización

EU/1/08/464/005– Estuches de cartón de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters de

PVC/PVDC/Aluminio.

 

EU/1/08/464/006– Estuches de cartón de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio.

EU/1/08/464/007– Estuches de cartón de 5x1 comprimidos recubiertos con película en blísters de PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/008– Estuches de cartón de 5x1 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio.

EU/1/08/464/009– Estuches de cartón de 84 comprimidos recubiertos con película en blísters de PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/010– Estuches de cartón de 84 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio.

EU/1/08/464/011– Estuches de cartón de 90 comprimidos recubiertos con película en blísters de PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/012– Estuches de cartón de 90 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio.

EU/1/08/464/013– Estuches de cartón de 100 comprimidos recubiertos con película en blísters de

Medicamento

con

PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/014– Estuches de cartón de 100 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio.

EU/1/08/464/018– Estuches de cartón de 7 comprimidos recubiertos con película en blísters de PVC/PVDC/Aluminio.

EU/1/08/464/019– Estuches de cartón de 7 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16 de julio de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Comprimido recubierto con película.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel BMS 300 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato). Excipientes: cada comprimido contiene 12 mg de lactosa y 13,2 mg de aceite de ricinoanuladahidrogenado.

3. FORMA FARMACÉUTICA

De color rosa, oblongo, el número «300» aparece grabado en una cara y el número «1332» en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

 

autorización

Clopidogrel está indicado en adultos en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:

z

Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes

 

hasta un máximo de 35 días), infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses

 

después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

z

Pacientes que presentan un síndrome coronario agudo:

 

- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de

 

miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent después de

Medicamentosíndrome coronario agudo:

 

una intervención coronariaconpercutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).

 

- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a

 

terapia trombolítica, en combinación con AAS.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2

Posología y forma de administración

Adultos y ancianos

Este comprimido de 300 mg de clopidogrel está indicado como dosis de carga en pacientes que presentan

-Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).

-Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1).

Como dosis de mantenimiento, clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos. Para esta dosis, se encuentran disponibles comprimidos de 75 mg.

Farmacogenética

La clasificación como metabolizador pobre del CYP2C19 se asocia a una disminución de la respuesta a clopidogrel. Todavía no se ha determinado la pauta posológica óptima para metabolizadores pobres (ver sección 5.2).

Pacientes pediátricos

Aún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal

La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4).anuladaautorización

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.con

Medicamento4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragiadebido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel

prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracterizaanuladapor

trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis.

Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo..

Farmacogenética: En base a la literatura, los pacientesautorizacióncon función del CYP2C19 genéticamente disminuida tienen una exposición sistémica menor al metabolito activo de clopidogrel y disminuida la

respuesta antiagregante, y generalmente presentan un mayor índice de eventos cardiovasculares después de un infarto de miocardio que los pacientes con función del CYP2C19 normal (ver sección 5.2).

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y a una disminución de su eficacia clínica. Debe evitarse el uso concomitante de fármacos que inhiben el CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también sección 5.2). Aunque la evidencia de la inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de Inhibidores de la Bomba de Protones, los estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Por lo tanto el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones debe evitarse a menos que sea absolutamente necesario. No existe evidencia de que otros fármacos que disminuyen la secreciónconde ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto Medicamentoclopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver sección 4.2).

Clopidogrel BMS contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, cirugía o bien derivado de otras patologías y en

pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día

durante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administraciónanulada

concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año (ver sección. 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración

medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacciónautorizaciónfarmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

AINEs: en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en la actualidad no está claro, si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs,conincluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Otros tratamientos concomitantes: Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su Medicamentometabolito activo en el CYP2C19, sería esperable que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta

enzima den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y a una disminución de su eficacia clínica. El uso concomitante de fármacos que inhiben el CYP2C19 debe evitarse (ver sección 4.4 y 5.2).

Entre los fármacos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbasepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones:

Aunque la evidencia de inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de Inhibidores de la Bomba de Protones, estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Por lo tanto el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones debe evitarse a menos que sea absolutamente necesario. No existe evidencia de que otros fármacos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y

atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácido carboxílico, metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P450anulada2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales como

fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos a partir del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Aparte de las interacciones específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversasrelevantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre autorizaciónexposición a clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Se desconoce si clopidogrel se excretaconen la leche materna humana. Los estudios en animales han

mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir

la lactancia durante el tratamiento con Clopidogrel BMS.

Medicamento4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en ensayos clínicos: de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable a AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa mas frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así como durante la experiencia post-comercialización en la que se notificóprincipalmente durante el primer mes de tratamiento.

22

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de 1,4% para clopidogrel y de 1,6% para AAS.

En el estudio CURE, la incidencia de hemorragias graves para clopidogrel + AAS fue dependiente de la

dosisdeAAS (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >

200 mg: 4,9%), al igual que en el caso de

administración de placebo + AAS (< 100 mg: 2,0%;

100-200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). El riesgo de

 

anulada

mes (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses

(clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2% placebo 1,5%), 9-12 meses

(clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). No se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel + AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de lacirugía(4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo

+ AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto- coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y del 6,3% para placebo + AAS.

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversasautorizaciónobservadas durante los ensayos clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel +

AAS (17,4%) vs. grupo placebo + AAS (12,9%). La incidencia de hemorragias graves fue similar entre

los grupos (1,3 % versus 1,1% en los grupos, clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos, clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente).

 

 

 

con

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Muy raros

 

clasificación de

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

 

Trombocitopenia,

Neutropenia

Púrpura

 

sangre y del sistema

 

 

leucopenia,

incluyendo

trombótica

 

linfático

 

 

eosinofilia.

neutropenia grave

trombocitopénica

 

Medicamento

 

 

 

(TTP) (ver

 

 

 

 

sección. 4.4),

 

 

 

 

anemia aplásica,

 

 

 

 

pancitopenia,

 

 

 

 

agranulocitosis,

 

 

 

 

trombocitopenia

 

 

 

 

grave,

 

 

 

 

granulocitopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemia.

 

Trastornos del

 

 

 

 

Enfermedad del

 

sistema

 

 

 

 

suero, reacciones

 

inmunológico

 

 

 

 

anafilactoides,

frecuentes: (> 1/100, <1/10); poco frecuentes: (>1/1.000, <1/100); raros: (> 1/10.000, < 1/1.000); muy

raros: (< 1/10.000) Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Sistema de

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

 

Muy raros

 

clasificación de

 

 

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

Alucinaciones,

 

psiquiátricos

 

 

 

 

 

 

confusión

 

Trastornos del

 

 

Hemorragia

 

 

Alteración del

 

Sistema Nervioso

 

 

intracraneal (se

 

 

gusto

 

 

 

 

han notificado

 

 

 

 

 

 

 

algunos casos con

 

 

 

 

 

 

 

desenlace fatal),

 

 

 

 

 

 

 

dcefalea,

 

 

 

 

 

 

 

parestesias, mareo

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

Casos graves de

 

 

anulada

 

 

 

 

hemorragia ocular

 

 

 

 

 

 

(conjuntival,

 

 

 

 

 

 

ocular, retinal)

 

 

 

Trastornos del oído

 

 

 

 

Vértigo

 

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Hematoma,

 

 

 

 

 

Hemorragia grave,

 

vasculares:

 

 

 

 

 

 

hemorragia de

 

 

 

 

 

 

 

 

herida quirúrgica,

 

 

 

 

 

 

 

 

vasculitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensión

 

Trastornos

Epistaxis.

 

 

autorización

 

Hemorragia del

 

respiratorios,

 

 

 

 

tracto respiratorio

 

torácicos y

 

 

 

 

(hemoptisis,

 

mediastínicos:

 

 

 

 

hemorragia

 

 

 

 

 

 

pulmonar)

 

 

 

 

 

 

broncoespasmo,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitis

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticial.

 

Trastornos

Hemorragia

 

Úlcera gástrica y

Hemorragia

 

Hemorragia

 

gastrointestinales

 

con

 

retroperitoneal.

 

gastrointestinal y

 

gastrointestinal,

úlcera duodenal,

 

 

 

diarrea, dolor

 

gastritis, vómitos,

 

 

retroperitoneal que

 

 

abdominal,

 

nauseas,

 

 

puede producir la

 

 

dispepsia

 

estreñimiento,

 

 

muerte,

 

 

 

 

flatulencia

 

 

pancreatitis, colitis

 

 

 

 

 

 

 

 

(incluyendo colitis

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerosa o

 

 

 

 

 

 

 

 

linfocítica),

 

 

 

 

 

 

 

 

estomatitis.

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

Insuficiencia

 

hepatobiliares:

 

 

 

 

 

 

hepática aguda,

 

Medicamento

 

 

 

 

 

hepatitis,

 

 

 

 

 

 

resultados

 

 

 

 

 

 

anormales en las

 

 

 

 

 

 

pruebas de la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

función hepática

 

Sistema de

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Muy raros

 

clasificación de

 

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel

hematomas

 

Erupción, prurito,

 

Dermatitis bullosa

 

y del tejido

 

 

hemorragia

 

(necrolisis

 

subcutáneo:

 

 

cutánea (púrpura)

 

epidermica tóxica,

 

 

 

 

 

 

 

síndrome de

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

 

 

Stevens Johnson,

 

 

 

 

 

 

 

eritema

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

angioedemea,

 

 

 

 

 

 

 

erupción

 

 

 

 

 

 

 

eritematosa,

 

 

 

 

 

 

 

urticaria, eccema,

 

 

 

 

 

 

 

liquen plano.

 

Trastornos

 

 

 

autorización

Hemorragia

 

 

 

 

 

 

 

musculoesqueléticos

 

 

 

 

 

músculo-

 

y del tejido

 

 

 

 

 

esquelética

 

conjuntivo:

 

 

 

 

 

(hemartrosis),

 

 

 

 

 

 

 

artritis, artralgia,

 

 

 

 

 

 

 

mialgia.

 

Trastornos renales y

 

 

Hematuria.

 

Glomerulonefritis,

 

urinarios

 

 

 

 

 

aumento de la

 

 

 

 

 

 

 

creatinina sérica.

 

Trastornos

Sangrado en el

 

 

 

Fiebre

 

generales y

lugar de la

 

 

 

 

 

 

alteraciones en el

inyección

con

 

 

 

 

lugar de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administración:

 

 

 

 

 

 

 

Exploraciones

 

 

Aumento del

 

 

 

complementarias

 

 

tiempo de sangría,

 

 

 

Medicamento

 

disminución del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

recuento de

 

 

 

 

 

 

neutrófilos,

 

 

 

 

 

 

disminución del

 

 

 

 

 

 

recuento de

 

 

 

 

 

 

plaquetas.

 

 

4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragias, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC: B01AC-04.

Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin- difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a esta unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas u objeto de inhibición por otros fármacos, no todos los pacientes tendrían una inhibición

plaquetaria adecuada.

autorización

anulada

 

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que se incluyeron mas de 80.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se que comparaba clopidogrel frente AAS, y en los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellos ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente con(IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35 Medicamentodías), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el

seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo conIAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus y muerte vascular). En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) 8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundariano mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el beneficio fue superior (alcanzando significación estadística con p = 0,003) en los pacientes incluidos en el ensayo que presentabanenfermedad arterial periférica (especialmente en aquellos que también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7

[p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes ≤ 75 años. Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son reales, o si son resultado del azar.

Síndrome coronario agudo

(angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas siguientes al inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientes

El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevaciónanuladadel segmento-ST

presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardíacos

elevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día N =

6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día)

la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas.

y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un período de hasta un año. En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamientoautorizaciónconcomitante con antagonistas del receptor de

El número de pacientes quecumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM o

ictus fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo,

una RRR del 20% (IC 95% de 10-28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel (RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron sometidos a

angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y un 10% cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4% (IC: -

26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3, 3-6, 6- 9, 9-12 meses, respectivamente. Por tanto,condespués de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el

grupo clopidogrel + AAS no se aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

MedicamentoLa utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR =

18,2%; IC: 6,5%; 28,3%).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo tratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IAM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con placebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post- hoc realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una RRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se

mantuvo. Asimismo los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generales de los ensayos.

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, inhibidores GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevaciónanuladadel segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y COMMIT.

El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y

cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes se siguieron durante 30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta porautorizaciónla oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el

angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un 19,7% de mujeres y un 29,2% de pacientes ≥ 65 años. Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrino específicos: 68,7%, no fibrino específicos: 31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un 54,7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas.

El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron la variable principal que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción de la probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), relacionado principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.con

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24

horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM sustentado por alteraciones del ECG (elevación ST, Medicamentodepresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria.

Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re- infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p= 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) que representan una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterados (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos después de la dosis. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

2
26
74
Negros (n=966)
66
Blancos (n=1356)
14
4
50
29
Chinos (n=573)
38

Distribución

Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clorpidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria.

Eliminación

autorización

anulada

 

Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida

de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas.

Farmacogenética

Varias enzimas polimórficas del CYP450 activan clopidogrel. CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos

antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que losconalelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de la función reducida de los alelos en blancos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con el metabolismo reducido son CYP2C19*4,

*5, *6, *7 y*8 pero estos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas para Medicamentolos fenotipos y genotipos del CYP2C19 común se enumeran en la siguiente tabla.

Frecuencia del Genotipo y Fenotipo del CYP2C19

Metabolismo extensivo: CYP2C19*1/*1

Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 o *1/*3

Metabolismo pobre: CYP2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3

Hasta la fecha el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel ha sido evaluado en 227 sujetos de 7 estudios notificados. El metabolismo reducido del CYP2C19 en metabolizadores pobres e intermedios disminuye Cmax y AUC del metabolito activo en un 30-50% después de dosis de carga de 300 o 600 mg y de una dosis de mantenimiento de 75 mg. La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición plaquetaria o una mayor reactividad plaquetaria residual. Hasta la fecha las respuestas antiagregantes disminuidas a clopidogrel han sido descritas para metabolizadores intermedios y pobres en 21 estudios realizados en 4.520 sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiagregante entre los grupos de genotipos varía en los estudios dependiendo del método utilizado para evaluar la respuesta pero normalmente es mayor del 30%.

Poblaciones especiales

La asociación del genotipo CYP2C19 y los resultados del tratamiento con clopidogrel se evaluaron en 2 análisis de ensayos clínicos post hoc (subestudios del CLARITY [n=465] y del TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) y 5 estudios de cohorte (n total=6.489). En el CLARITY y uno de los estudios cohorte (n=765; Trenk), la tasa de eventos cardiovasculares no difieren significativamente en función del genotipo. En el TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios cohorte (n=3.516;Collet,Sibbing, Giusti), los pacientes con estatus de metabolizador disminuido (intermedio y pobre combinados) tuvo una tasa mayor de eventos

cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis del stent que los metabolizadores anulada

extensivos. En el quinto estudio de cohorte (n=2.200; Simon), la tasa de incremento de eventos se observo sólo en los metabolizadores pobres.

Los análisis farmacogenéticos pueden identificar genotipos asociados con la variabilidad de la actividad del CYP2C19.

Puede haber variables genéticas de otras enzimas CYP450 con efectos sobre la capacidad de formar el metabolito de clopidogrel.

La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrelautorizaciónno se conoce para estas poblaciones especiales.

Insuficiencia renal

Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración de dosis repetidasconde 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Raza

MedicamentoLa prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 pobres e intermedios varían en función de la raza/etnia (ver farmacogenética). En la literatura, son limitados los datos sobre

poblaciones asiáticas están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo de este CYP sobre la respuesta clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

 

anulada

6.1

Lista de excipientes

 

 

Núcleo:

 

autorización

Manitol (E421)

 

Macrogol 6.000

 

 

 

Celulosa microcristalina

 

 

Aceite de ricino hidrogenado

 

 

Hidroxipropilcelulosa poco sustituida

 

Recubrimiento:

 

 

Hipromelosa (E464)

 

 

Lactosa

 

 

Triacetina (E1518)

 

 

Dióxido de titanio (E171)

 

 

Óxido de hierro rojo (E172)

 

 

Barniz:

con

 

 

 

Cera carnauba

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

No procede.

 

 

 

 

 

6.3

Período de validez

 

 

 

3 años.

 

 

 

6.4 Precauciones especiales de conservación

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

 

6.5 Naturaleza y contenido del envase

 

 

Medicamento

 

 

 

Blísters de aluminio perforados unidosis en envases de cartón conteniendo 4 x 1, 30 x 1, y 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

anulada

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/464/015– Envases de 4 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísters de

Aluminio/Aluminio perforados unidosis.

autorización

 

EU/1/08/464/016– Envases de 30 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio perforados unidosis.

EU/1/08/464/017– Envases de 100 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísters de Aluminio/Aluminio perforados unidosis.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16 de julio de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

con

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del

Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Medicamento

 

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