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Cystadane (betaine anhydrous) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A16AA06

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoCystadane
Código ATCA16AA06
Sustanciabetaine anhydrous
FabricanteOrphan Europe S.A.R.L.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cystadane 1 g polvo oral

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de polvo contiene 1 g de betaína anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo oral.

Polvo blanco cristalino que fluye libremente.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento complementario de homocistinuria, con deficiencias o defectos en:

cistationina beta-sintasa (CBS),

5,10-metileno-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR),

metabolismo del cofactor cobalamina (Cbl).

Cystadane debe utilizarse como terapia complementaria a otras terapias tales como la vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina), folato y una dieta específica.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Cystadane debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con homocistinuria.

Posología

Niños y adultos

La dosis total diaria recomendada es de 100 mg/kg/día administrados en 2 dosis al día. Sin embargo, la dosis se debe ajustar de forma individual de acuerdo con los niveles plasmáticos de homocisteína y metionina. En algunos pacientes fueron necesarias dosis superiores a 200 mg/kg/día para alcanzar los objetivos terapéuticos. Se debe tener precaución con el incremento de dosis en pacientes con deficiencia de CBS debido al riesgo de hipermetioninemia. En estos pacientes los niveles de metionina se deben monitorizar cuidadosamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática o renal

La experiencia con la terapia con betaína anhidra en pacientes con insuficiencia renal o con esteatosis hepática no alcohólica ha demostrado que no es necesario adaptar la pauta posológica de Cystadane.

Forma de administración

Antes de abrir el frasco, debe agitarse ligeramente. Se proporcionan tres cucharas graduadas que dispensan 100 mg, 150 mg ó 1 g de betaína anhidra. Se recomienda sacar del frasco una cuchara graduada colmada y rasar con una superficie llana, por ej.: con la base de un cuchillo. Esto nos proporcionará las siguientes dosis: medida pequeña 100 mg, medida mediana 150 mg y medida grande 1 g de betaína anhidra.

El polvo debe mezclarse con agua, zumo, leche, leche en polvo para lactantes o alimentos hasta que se disuelva por completo y debe tomarse inmediatamente después de mezclar.

Monitorización terapéutica:

El objetivo del tratamiento es mantener los niveles plasmáticos de la homocisteína total por debajo de 15 µM o lo más bajo posible. La respuesta en estado estacionario normalmente se produce en un mes.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se comunicaron casos poco frecuentes de edema cerebral severo asociado con hipermetioninemia durante la terapia con betaína anhidra en pacientes con deficiencia de CBS (ver sección 4.8). Se observó la recuperación total después de interrumpir el tratamiento:

-Las concentraciones plasmáticas de metionina se deben mantener por debajo de 1000 µM. Se recomienda medir el nivel plasmático de metionina al iniciar el tratamiento y, a partir de entonces, alrededor de una o dos veces al año. Particularmente, si metionina aumenta, por encima del primer umbral de seguridad de 700 µmol/l, se debe monitorizar al paciente con más frecuencia y se debe revisar el cumplimiento de la dieta. Para reducir los niveles de metionina, se deben considerar la modificación de la dieta y la reducción de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento con Cystadane.

-Si aparece algún síntoma de edema cerebral como dolores de cabeza por las mañanas con vómitos y/o cambios en la vista, deben comprobarse los niveles plasmáticos de metionina y el cumplimiento con la dieta, e interrumpir el tratamiento con Cystadane.

-Si al reintroducir el tratamiento los síntomas de edema cerebral recurren, entonces debe interrumpirse indefinidamente la terapia con betaína anhidra.

A fin de minimizar el riesgo de posibles interacciones medicamentosas, es aconsejable dejar pasar 30 minutos entre la ingesta de betaína anhidra y las mezclas de aminoácidos y/o medicamentos que contengan vigabatrina y los análogos del GABA (ver sección 4.5).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

En función de los estudios in vitro, la betaína anhidra puede interactuar con las mezclas de aminoácidos y medicamentos que contengan vigabatrina y los análogos del GABA.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos sobre un número limitado de embarazos de riesgo no muestran acontecimientos adversos de la betaína anhidra sobre el embarazo y la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha de hoy, no se dispone de datos epidemiológicos pertinentes adicionales. No se han realizado estudios de reproducción animal. Durante el embarazo, la administración de betaína anhidra junto con piridoxina, folato, anticoagulante y dieta, con una monitorización estrecha de la homocisteína en plasma, es compatible con buenos resultados tanto para la madre como para el feto. Sin embargo, Cystadane no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si la betaína anhidra se excreta en la leche materna (aunque su precursor metabólico, la colina, está presente en altos niveles en la leche materna). Debido a la falta de datos, hay que tener cautela al prescribir Cystadane a mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

No hay datos disponibles

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Cystadane sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En general, las reacciones adversas observadas durante la terapia con betaína anhidra no parecieron ser graves y guardan relación principalmente con el tracto gastrointestinal. Los trastornos gastrointestinales como diarrea, glositis, náuseas, molestias gástricas, vómitos y trastornos dentales pueden aparecer con menor frecuencia.

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia durante el tratamiento es un aumento de la metionina en sangre. Se observó una recuperación completa tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas se enumeran a continuación por frecuencia y clasificación de órganos del sistema.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la

Poco frecuentes: anorexia

nutrición

 

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: agitación, irritabilidad

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: edema cerebral*

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: diarrea, glositis, náuseas, molestias

 

estomacales, vómitos

Trastornos de la piel y del tejido

Poco frecuentes: pérdida del cabello, urticaria, olor

subcutáneo

anormal de la piel

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: incontinencia urinaria

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: aumento de la metionina en sangre*

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Se notificaron casos poco frecuentes de edema cerebral severo e hipermetioninemia dentro de

2 semanas hasta 6 meses de comenzar la terapia con betaína anhidra en pacientes con deficiencia de CBS, con una recuperación completa después de dejar el tratamiento.

Los síntomas de edema cerebral incluyen cefaleas matutinas con vómitos y/o alteraciones visuales. En estos pacientes se observaron aumentos elevados en los niveles plasmáticos de metionina en un rango que abarcó de 1.000 a 3.000 µM. Como también se ha comunicado edema cerebral en pacientes con hipermetioninemia, se ha postulado como un posible mecanismo de acción la hipermetioninemia secundaria debida a la terapia con betaína anhidra.

Ver sección 4.4 para las recomendaciones específicas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tubo digestivo y el metabolismo, código ATC: A16A A06.

Mecanismo de acción

La betaína anhidra demostró disminuir los niveles plasmáticos de homocisteína en los tres tipos de homocistinuria, es decir, deficiencia de CBS, deficiencia de MTHFR y defecto de Cbl. El nivel de este efecto dependió del grado absoluto de hiperhomocisteinemia, siendo mayor en hiperhomocisteinemia severa.

Efectos farmacodinámicos

La betaína anhidra actúa como un donador del grupo metilo en la remetilación de homocisteína a metionina en pacientes con homocistinuria. Como consecuencia de esto, los niveles plasmáticos de homocisteína deben disminuir en estos pacientes, al 20-30% de los niveles de pretratamiento.

La betaína anhidra también ha demostrado que aumenta los niveles de metionina y S-adenosil metionina (SAM) en plasma en pacientes con deficiencia de MTHFR y defecto de cbl. En pacientes con deficiencia de CBS sin restricción dietética de metionina, se ha observado una acumulación excesiva de metionina.

Se demostró que el aporte de betaína anhidra mejoraba las anomalías metabólicas del líquido cefalorraquídeo en los pacientes con homocistinuria.

Eficacia y seguridad clínica

Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína se asocian a acontecimientos cardiovasculares tales como trombosis, osteoporosis, anomalías esqueléticas y desplazamiento del cristalino. En los estudios observacionales, el médico al cargo comunicó mejoría clínica (cardiovascular y desarrollo neural) en aproximadamente el 75% de los pacientes que tomaron betaína anhidra. La mayoría de estos pacientes también recibía otros tratamientos como vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina) y folato con respuestas bioquímicas variables. En la mayoría de los casos, el hecho de añadir betaína anhidra dio lugar a una reducción adicional del nivel plasmático de homocisteína. Es probable que debido a la naturaleza múltiple de la terapia (dieta, medicamentos y de apoyo) en estos pacientes, pueda haber un elemento de sobrevaloración de los efectos clínicos del tratamiento con betaína anhidra. La detección tardía de homocistinuria en estado sintomático es responsable de la morbilidad residual debido a los daños irreversibles en el tejido conjuntivo (oftalmológico, esquelético) que no pueden corregirse con terapia adicional. Los datos clínicos disponibles no nos permiten correlacionar la posología y la eficacia clínica. No hay indicios de desarrollar tolerancia.

En algunos casos, el aumento de los niveles plasmáticos de metionina se asoció a edema cerebral (ver secciones 4.4 y 4.8).

La monitorización de los niveles plasmáticos de homocisteína ha demostrado que el inicio de acción de la betaína anhidra se produjo a los pocos días y se alcanzó una respuesta en estado estacionario en un mes.

Población pediátrica

En pacientes pediátricos menores de 10 años, la pauta posológica eficaz habitual es de 100 mg/kg/día administrados en 2 dosis al día; el aumento de la frecuencia a más de dos veces al día y/o de la dosis por encima de 150 mg/kg/día no mejora el efecto reductor de la homocisteína.

La monitorización de las concentraciones plasmáticas de betaína no ayuda a definir la eficacia del tratamiento, ya que estas concentraciones no corresponden directamente con el flujo a través de la vía citosólica de betaína homocisteína metiltransferasa.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Los datos farmacocinéticos de los pacientes homocistinúricos tratados con aporte a largo plazo de betaína anhidra son muy similares a los de los voluntarios sanos. Esto demuestra que las diferencias en la cinética de la betaína anhidra se deben probablemente a la depleción de la betaína anhidra en la homocistinuria no tratada y sólo son significativas en el tratamiento inicial.

Absorción

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la betaína anhidra. En voluntarios adultos sanos (edades comprendidas entre 21 y 49 años), después de una sola dosis oral de betaína anhidra

(50 mg/kg), la absorción fue rápida (tmáx = 0,9 ± 0,3 horas y una Cmáx = 0,9 ± 0,2 mM).

Tras un régimen posológico reiterado de 100 mg/kg/día durante 5 días, la cinética de la absorción no sufrió variaciones.

Distribución

La betaína anhidra se distribuyó rápidamente en un volumen relativamente grande (V/F = 1,3 l/kg). Tras un régimen posológico reiterado de 100 mg/kg/día durante 5 días, la vida media de su distribución se prolongó de forma significativa (hasta 36 horas), indicando un transporte saturable y un proceso de redistribución.

Biotransformación

La betaína anhidra es donante de un grupo metilo

Eliminación

Con una velocidad de eliminación lenta (semivida media = 14 h, aclaramiento del organismo total medio, CL/F, = 84 ml/h/kg), un aclaramiento renal es insignificante (5% del aclaramiento total del organismo), asumiendo una biodisponibilidad del 100%.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En dosis altas, se observaron un efecto depresor del SNC e irritación del tubo digestivo en ratas. No se han realizado estudios de carcinogenicidad y toxicidad reproductiva a largo plazo con betaína anhidra. Una serie de pruebas de genotoxicidad convencionales no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Ninguno.

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

Frasco sin abrir: 3 años

Una vez abierto: 3 meses.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 C.

Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Frasco de HDPE con cierre de seguridad para niños.

Cada caja contiene 1 frasco con 180 g de polvo y tres cucharas graduadas.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 Avenue du General de Gaulle F-92 800 Puteaux

Francia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/379/001

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 febrero 2007

Fecha de la última renovación: 1QRYLHPEUH

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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