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Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoDafiro HCT
Código ATCC09DX01
Sustanciaamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
FabricanteNovartis Europharm Limited

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 25 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 25 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 320 mg de valsartán, y 25 mg de hidroclorotiazida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos, ovalados, de color blanco, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VCL» en la otra.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos, ovalados, de color de color amarillo pálido, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VDL» en la otra.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos, ovalados, de color amarillo, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VEL» en la otra.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos, ovalados, de color amarillo marrón, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VHL» en la otra.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos biconvexos, ovalados, de color amarillo marrón, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VFL» en la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial como tratamiento de sustitución en pacientes adultos cuya presión arterial está adecuadamente controlada con la combinación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida (HCT), tomada en formulaciones de cada uno de los tres componentes por separado o en una formulación de dos componentes más la de un componente sólo.

4.2Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Dafiro HCT es un comprimido al día, administrado preferentemente por la mañana.

Antes de cambiar a Dafiro HCT, el paciente debe estar controlado con dosis estables de los componentes individuales administradas concomitantemente. Cuando se realice el cambio, la dosis de Dafiro HCT ha de basarse en la dosis de los componentes individuales de la combinación.

La dosis máxima recomendada de Dafiro HCT es 10 mg/320 mg/25 mg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Debido al componente hidroclorotiazida, la administración de Dafiro HCT está contraindicada en pacientes con anuria (ver sección 4.3) y en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Debido al componente valsartán, Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán y por lo tanto Dafiro HCT no es adecuado para este grupo de pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). No se han establecido recomendaciones de dosis de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Cuando a los pacientes hipertensos candidatos (ver sección 4.1) con insuficiencia hepática se les cambie a Dafiro HCT, se debe utilizar la dosis más baja disponible del componente de amlodipino.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria

Se dispone de una experiencia limitada de uso de Dafiro HCT, especialmente con la dosis máxima, en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria, en particular con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes. Cuando a los pacientes hipertensos de edad avanzada candidatos (ver sección 4.1) a Dafiro HCT, se debe utilizar la dosis más baja disponible del componente de amlodipino.

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para Dafiro HCT en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial esencial.

Forma de administración Vía oral.

Dafiro HCT puede administrarse con o sin alimentos.

Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua, cada día a la misma hora y preferentemente por la mañana.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a otros derivados de las sulfonamidas, a derivados de la dihidropiridina, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Insuficiencia hepática, cirrosis biliar o colestasis.

Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2), anuria y pacientes sometidos a diálisis.

El uso concomitante de Dafiro HCT con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

Hipotensión grave.

Shock (incluyendo shock cardiogénico).

Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica de alto grado).

Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

En un ensayo clínico controlado en pacientes con hipertensión no complicada de moderada a grave se observó una hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática, en el 1,7% de los pacientes tratados con la dosis máxima de Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) en comparación al 1,8% de los pacientes con valsartán/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), el 0,4% de los pacientes con amlodipino/valsartán (10 mg/320 mg), y el 0,2% de los pacientes con hidroclorotiazida/amlodipino (25 mg/10 mg).

En pacientes con depleción de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis altas de diuréticos, puede ocurrir una hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Dafiro HCT. Dafiro HCT solamente debe utilizarse tras corregir cualquier depleción de sodio y/o volumen preexistentes.

Si se presenta una hipotensión excesiva con Dafiro HCT, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

Cambios en las concentraciones séricas de electrolitos

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

En el ensayo clínico controlado de Dafiro HCT, los efectos contrarios de 320 mg de valsartán y de 25 mg de hidroclorotiazida sobre las concentraciones de potasio en suero se compensaron bastante uno a otro en muchos pacientes. En otros pacientes, uno u otro efecto puede predominar. Se deberán llevar a cabo determinaciones periódicas de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio electrolítico.

Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos y en particular del potasio a intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio electrolítico, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo como la insuficiencia renal, el tratamiento con otros medicamentos o con antecedentes de desequilibrio electrolítico.

Valsartán

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Hidroclorotiazida

El tratamiento con Dafiro HCT solo debe iniciarse tras corregir la hiperpotasemia y cualquier hipomagnesemia coexistente. Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una hipopotasemia de nueva aparición o exacerbar una hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución en pacientes con patologías que impliquen una potenciación de la pérdida de potasio, por ejemplo nefropatías con pérdida de sal y deterioro prerrenal (cardiogénico) de la función renal. Si la hipopotasemia se desarrolla durante el tratamiento con hidroclorotiazida, debe interrumpirse la administración de Dafiro HCT hasta corregir de forma estable el balance de potasio.

Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una hiponatremia de nueva aparición y una alcalosis hipoclorémica o exacerbar una hiponatremia preexistente. Se ha observado hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida solo debe iniciarse tras corregir la hiponatremia preexistente. En el caso que durante el tratamiento con Dafiro HCT se desarrolle una hiponatremia grave o rápida, el tratamiento debe interrumpirse hasta la normalización de la hiponatremia.

Todos los pacientes que reciban diuréticos tiazídicos deben monitorizarse periódicamente con respecto a desequilibrios en los electrolitos, especialmente de potasio, sodio y magnesio.

Insuficiencia renal

Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una azoemia en pacientes con enfermedad renal crónica. Cuando Dafiro HCT se administra en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de las concentraciones de electrolitos en suero (incluyendo potasio), creatinina y ácido úrico. Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o sometidos a diálisis (ver sección 4.3).

No es necesario ajustar la dosis de Dafiro HCT en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG ≥30 ml/min/1,73 m2).

Estenosis de la arteria renal

Dafiro HCT debe utilizarse con precaución para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en estos pacientes.

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Dafiro HCT en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática

Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis. La semivida de amlodipino se prolonga y los valores del AUC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones respecto a la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán, por lo que Dafiro HCT no resulta adecuado en este grupo de pacientes (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Dafiro HCT debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria/post-infarto de miocardio

En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o post-infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria, particularmente con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos en esta población de pacientes son limitados.

Estenosis valvular aórtica y mitral

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis mitral o estenosis aórtica importante que no sea de grado elevado.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina no está activado. Por lo tanto, el uso de Dafiro HCT no está recomendado en esta población.

Lupus eritematoso sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.

Debido al componente hidroclorotiazida, Dafiro HCT está contraindicado en caso de hiperuricemia sintomática. La hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico debido a una reducción del aclaramiento de ácido úrico y puede causar o exacerbar una hiperuricemia así como desencadenar un ataque de gota en pacientes susceptibles.

Las tiazidas reducen la excreción del calcio en orina y pueden causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con hipercalcemia y solo debe administrarse tras corregir cualquier hipercalcemia preexistente. Debe interrumpirse la administración de Dafiro HCT si durante el tratamiento se desarrolla una hipercalcemia Las concentraciones séricas de calcio deben monitorizarse periódicamente durante el tratamiento con tiazidas. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe discontinuarse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea.

Fotosensibilidad

Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8). Si durante el tratamiento con Dafiro HCT aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.

Glaucoma agudo de ángulo cerrado

La hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrásica que produce una miopía transitoria aguda y un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen el inicio agudo de una disminución de la agudeza visual o de dolor ocular y por lo general ocurren en cuestión de horas a una semana del inicio del tratamiento. Un glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede producir una pérdida permanente de la visión.

El tratamiento primario consiste en retirar la hidroclorotiazida lo antes posible. Si la presión intraocular no puede ser controlada, puede ser necesario considerar un inmediato tratamiento médico o quirúrgico. Entre los factores de riesgo para desarrollar un glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas o a la penicilina.

General

Debe tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta solo deberá llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los ARAII no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones de otros medicamentos con Dafiro HCT. Por ello, en esta sección sólo se proporciona información sobre interacciones con otros medicamentos que son conocidas para las sustancias activas individuales.

Sin embargo, es importante tener en consideración que Dafiro HCT puede aumentar el efecto hipotensor de otros agentes antihipertensores.

No se recomienda el uso concomitante

Componente

Interacciones

Efecto de la interacción con otros medicamentos

individual de

observadas con los

 

Dafiro HCT

siguientes agentes

 

 

 

 

Valsartán y

Litio

Se han notificado aumentos reversibles de las

HCT

 

concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la

 

 

administración concomitante de litio con inhibidores de

 

 

la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II,

 

 

incluyendo valsartán o tiazidas. Dado que las tiazidas

 

 

reducen el aclaramiento renal de litio, el riesgo de

 

 

toxicidad por litio puede presumiblemente aumentar

 

 

aún más con Dafiro HCT. Por ello,durante el uso

 

 

concomitante se recomienda un control exhaustivo de

 

 

las concentraciones séricas de litio.

Valsartán

Diuréticos ahorradores

Se recomienda controlar con frecuencia los niveles

 

de potasio, suplementos

plasmáticos de potasio si se considera necesario

 

de potasio, sustitutos de

administrar un medicamento que afecte los niveles de

 

la sal que contengan

potasio en combinación con valsartán.

 

potasio y otras

 

 

sustancias que puedan

 

 

aumentar los niveles de

 

 

potasio

 

Amlodipino

Pomelo o zumo de

No se recomienda la administración de amlodipino con

 

pomelo

pomelo o zumo de pomelo ya que la biodisponibilidad

 

 

puede aumentar en algunos pacientes, dando lugar a un

 

 

aumento de los efectos reductores sobre la presión

 

 

arterial.

Se requiere precaución con el uso concomitante

Componente

Interacciones

Efecto de la interacción con otros medicamentos

individual de

observadas con los

 

Dafiro HCT

siguientes agentes

 

 

 

 

Amlodipino

Inhibidores CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores

 

(p.ej. ketoconazol,

fuertes o moderados del citocromo CYP3A4

 

itraconazol, ritonavir)

(inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos,

 

 

macrólidos como la eritromicina o la claritromicina,

 

 

verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento

 

 

significativo en la exposición a amlodipino. La

 

 

traducción clínica de estas variaciones de la

 

 

farmacocinética puede ser más pronunciada en los

 

 

ancianos. Así, puede requerirse una monitorización

 

 

clínica y un ajuste de dosis.

 

Inductores CYP3A4

No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores

 

(agentes

del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso

 

anticonvulsivantes [p.

concomitante de inductores del citocromo CYP3A4

 

ej. carbamazepina,

(por ejemplo rifampicina, Hypericum perforatum

 

fenobarbital, fenitoína,

[Hierba de San Juan]) puede producir una reducción en

 

fosfenitoína,

la concentración plasmática de amlodipino. Se debe

 

primidona], rifampicina,

tener precaución cuando amlodipino se utiliza con

 

Hypericum perforatum

inductores del citocromo CYP3A4.

 

[hierba de San Juan])

 

 

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de

 

 

10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio

 

 

lugar a un aumento del 77% en la exposición a

 

 

simvastatina en comparación con la administración de

 

 

simvastatina sola. Se recomienda limitar la dosis de

 

 

simvastatina a 20 mg diarios en pacientes que reciban

 

 

amlodipino.

 

Dantroleno (infusión)

En animales se observan fibrilación ventricular letal y

 

 

colapso cardiovascular en asociación con

 

 

hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y

 

 

dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de

 

 

hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración

 

 

conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales

 

 

como amlodipino, en pacientes susceptibles a

 

 

hipertermia maligna y en el tratamiento de la

 

 

hipertermia maligna.

Valsartán y

Medicamentos

Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo

HCT

antiinflamatorios no

tanto de los antagonistas de la angiotensina II como de

 

esteroideos (AINEs),

la hidroclorotiazida cuando se administran

 

incluyendo inhibidores

simultánemente. Además el uso concomitante de

 

selectivos de la

AINEs y Dafiro HCT puede llevar a un empeoramiento

 

ciclooxigenasa 2 (COX-

de la función renal y al incremento del potasio sérico.

 

2), ácido acetilsalicílico

Por ello, se recomienda un control de la función renal

 

(>3 g/día), y AINEs no

al inicio del tratamiento, así como una hidratación

 

selectivos

adecuada del paciente.

Valsartán

Inhibidores del

Los resultados de un estudio in vitro con tejido de

 

transportador de

hígado humano indican que valsartán es un sustrato del

 

recaptación

transportador de recaptación hepático OATP1B1 y del

 

(rifampicina,

transportador de eflujo hepático MRP2. La

 

ciclosporina) o del

administración concomitante de inhibidores del

 

transportador de eflujo

transportador de recaptación (rifampicina, ciclosporina)

 

(ritonavir)

o del transportador de eflujo (ritonavir) pueden

 

 

 

aumentar la exposición sistémica a valsartán.

HCT

Alcohol, barbitúricos o

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos

 

narcóticos

con sustancias que también tienen un efecto reductor

 

 

 

sobre la presión arterial (p. ej. mediante la reducción

 

 

 

del sistema nervioso central simpático o una

 

 

 

vasodilatación directa) puede potenciar la hipotensión

 

 

 

ortostática.

 

Amantadina

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden

 

 

 

elevar el riesgo de reacciones adversas causadas por la

 

 

 

amantadina.

 

Agentes

La biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las

 

anticolinérgicos y otros

tiazidas puede aumentar con los agentes

 

medicamentos que

anticolinérgicos, (p. ej. atropina, biperideno)

 

afectan a la motilidad

aparentemente debido a una disminución de la

 

gástrica

motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado

 

 

 

del estómago. Por el contrario, se estima que las

 

 

 

sustancias procinéticas como la cisaprida pueden

 

 

 

disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos tipo

 

 

 

tiazida.

 

Agentes antidiabéticos

Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa.

 

(p.ej. insulina y agentes

Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento

 

antidiabéticos orales)

antidiabético.

 

-

Metformina

Metformina debe utilizarse con precaución debido al

 

 

 

riesgo de acidosis láctica inducida por una posible

 

 

 

insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida.

 

Betabloqueantes y

El uso concomitante de diuréticos tiazídicos,

 

diazóxido

incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes

 

 

 

puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los

 

 

 

diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida,

 

 

 

pueden incrementar el efecto hiperglucémico del

 

 

 

diazóxido.

 

Ciclosporina

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede

 

 

 

elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones

 

 

 

de tipo gotoso.

 

Agentes citotóxicos

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden

 

 

 

reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos

 

 

 

(p.ej. ciclofosfamida y metotrexato) y potenciar sus

 

 

 

efectos mielosupresores.

 

Glucósidos digitálicos

La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por

 

 

 

las tiazidas pueden presentarse como efectos adversos,

favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos.

Contrastes yodados

En caso de deshidratación inducida por diuréticos,

 

existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal

 

aguda, especialmente con dosis altas de productos

 

yodados. Los pacientes deben de ser rehidratados antes

 

de la administración.

Resinas de intercambio

La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo la

iónico

hidroclorotiazida, está disminuida por la colestiramina

 

o el colestipol. Esto puede dar lugar a un efecto sub

 

terapéutico de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo,

 

escalonando la dosis de hidroclorotiazida y resina de

 

forma que la hidroclorotiazida se administre al menos

 

4 horas antes o 4-6 horas después de la administración

 

de las resinas potencialmente se minimizaría la

 

interacción.

Medicamentos que

El efecto hipopotasémico de hidroclorotiazida puede

afectan a las

ser aumentado por la administración concomitante de

concentraciones séricas

diuréticos caliuréticos, corticosteriodes, laxantes,

de potasio

hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina,

 

carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido

 

salicílico o antiarrítmicos. Se recomienda controlar los

 

niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de

 

prescribirse con la combinación de amlodipino/

 

valsartán/ hidroclorotiazida.

Medicamentos que

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede

afectan a las

intensificarse por la administración concomitante de

concentraciones séricas

medicamentos tales como antidepresivos,

de sodio

antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda

 

precaución con la administración a largo plazo de estos

 

medicamentos.

Medicamentos que

Debido al riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida

podrían inducir

debe administrarse con precaución cuando se asocia

torsades de pointes

con medicamentos que podrían inducir torsades de

 

pointes, en particular antiarrítmicos de Clase Ia y Clase

 

III y algunos antipsicóticos.

Medicamentos

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los

utilizados en el

medicamentos uricosúricos ya que la hidroclorotiazida

tratamiento de la gota

puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser

(probenecid,

necesario aumentar la dosis de probenecid o

sulfinpirazona y

sulfinpirazona.

alopurinol)

La administración concomitante de diuréticos

 

tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede

 

aumentar la incidencia de reacciones de

 

hipersensibilidad a alopurinol.

Metildopa

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica

 

con el uso concomitante de hidroclorotiazida y

 

metildopa.

 

Relajantes del músculo

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la

 

esquelético no

acción de los derivados del curare

 

despolarizantes (p. ej.

 

 

tubocuranina)

 

 

Otros medicamentos

Las tiazidas potencian la acción antihipertensiva de

 

antihipertensivos

otros fármacos antihipertensivos (p. ej. guanetidina,

 

 

metildopa, betabloqueantes, vasodilatadores,

 

 

antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la

 

 

ECA, ARA II e inhibidores directos de la renina

 

 

[IDR]).

 

Aminas presoras (p. ej.

La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las

 

noradrenalina,

aminas presoras tales como noradrenalina. Se

 

adrenalina)

desconoce el significado clínico de este efecto y no es

 

 

suficiente para excluir su uso.

 

Vitamina D y sales de

La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo

 

calcio

hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio

 

 

puede potenciar el aumento de los niveles séricos de

 

 

calcio. El uso concomitante de los diuréticos del tipo

 

 

tiazida puede producir una hipercalcemia en pacientes

 

 

predispuestos a una hipercalcemia (p. ej.

 

 

hiperparatiroidismo, cáncer o condiciones mediadas por

 

 

la vitamina D) al incrementar la reabsorción tubular del

 

 

calcio.

Bloqueo dual del SRAA con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Amlodipino

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios con animales, la toxicidad reproductiva se observó a dosis altas (ver sección 5.3). El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3.).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida

Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placental del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

No hay experiencia sobre el uso de Dafiro HCT en mujeres embarazadas. En base a los datos disponibles de los componentes, no se recomienda el uso de Dafiro HCT durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

No existe información acerca del uso de valsartán y/o amlodipino durante la lactancia. La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Dosis elevadas de tiazidas pueden causar una diuresis intensa e inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Dafiro HCT durante la lactancia. Si Dafiro HCT se administra durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Fertilidad

No hay ensayos clínicos sobre fertilidad con Dafiro HCT.

Valsartán

Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes tratados con Dafiro HCT y que conduzcan vehículos o utilicen máquinas deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio.

Amlodipino puede tener una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si el paciente que recibe Dafiro HCT presenta mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción.

4.8Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Dafiro HCT presentado a continuación se basa en los estudios clínicos realizados con Dafiro HCT y el perfil de seguridad conocido de los componentes individuales amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Dafiro HCT ha sido evaluada con la dosis máxima de 10 mg /320 mg/25 mg en un ensayo clínico controlado a corto plazo (8 semanas) con 2.271 pacientes, 582 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. Las reacciones adversas fueron generalmente de naturaleza leve y transitoria y sólo de forma infrecuente requirieron la discontinuación del tratamiento. En este ensayo clínico controlado con placebo, las razones más comunes para la discontinuación del tratamiento con Dafiro HCT fueron mareo e hipotensión (0,7%).

En el ensayo clínico controlado de 8 semanas, no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas con la triple terapia de tratamiento en comparación con los efectos conocidos de la monoterapia o los componentes del tratamiento dual.

En el ensayo clínico controlado de 8 semanas, los cambios observados en los parámetros de laboratorio con la combinación Dafiro HCT fueron menores y concordaron con el mecanismo de acción farmacológico de los agentes en monoterapia. La presencia de valsartán en la triple combinación atenuó el efecto hipopotasémico de hidroclorotiazida.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, conciernen a Dafiro HCT (amlodipino/valsartán/HCT) y a amlodipino, valsartán e HCT de forma individual.

Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100; raras: ≥1/10.000 a <1/1.000; muy raras: <1/10.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación

Reacciones adversas

Frecuencia

 

 

 

por órganos y

 

Dafiro

Amlodipino

Valsartán

HCT

sistemas de

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Agranulocitosis,

--

--

--

Muy raras

sangre y del

insuficiencia de la médula

 

 

 

 

sistema linfático

ósea

 

 

 

 

 

Hemoglobina y hematocrito

--

--

Frecuencia

--

 

disminuidos

 

 

no conocida

 

 

Anemia hemolítica

--

--

--

Muy raras

 

Leucopenia

--

Muy raras

--

Muy raras

 

Neutropenia

--

--

Frecuencia

--

 

 

 

 

no conocida

 

 

Trombocitopenia, a veces

--

Muy raras

Frecuencia

Raras

 

con púrpura

 

 

no conocida

 

 

Anemia aplásica

--

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

no conocida

Trastornos del

Hipersensibilidad

--

Muy raras

Frecuencia

Muy raras

sistema

 

 

 

no conocida

 

inmunológico

 

 

 

 

 

Trastornos del

Anorexia

Poco

--

--

--

metabolismo y

 

frecuentes

 

 

 

de la nutrición

Hipercalcemia

Poco

--

--

Raras

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Hiperglucemia

--

Muy raras

--

Raras

 

Hiperlipidemia

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Hiperuricemia

Poco

--

--

Frecuentes

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Alcalosis hipoclorémica

--

--

--

Muy raras

 

Hipopotasemia

Frecuentes

--

--

Muy

 

 

 

 

 

frecuentes

 

Hipomagnesemia

--

--

--

Frecuentes

 

Hiponatremia

Poco

--

--

Frecuentes

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Empeoramiento del estado

--

--

--

Raras

 

metabólico diabético

 

 

 

 

Trastornos

Depresión

--

Poco

--

Raras

psiquiátricos

 

 

frecuentes

 

 

 

Insomnio/trastornos del

Poco

Poco

--

Raras

 

sueño

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Cambios del estado de

--

Poco

--

 

 

ánimo

 

frecuentes

 

 

 

Confusión

--

Raras

--

--

Trastornos del

Coordinación anormal

Poco

--

--

--

sistema nervioso

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo

Frecuentes

Frecuentes

--

Raras

 

Mareo postural, mareo al

Poco

--

--

--

 

esfuerzo

frecuentes

 

 

 

 

Disgeusia

Poco

Poco

--

--

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Síndrome extrapiramidal

--

Frecuencia

--

--

 

 

 

no conocida

 

 

 

Dolor de cabeza

Frecuentes

Frecuentes

--

Raras

 

Hipertonía

--

Muy raras

--

--

 

Letargia

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Parestesia

Poco

Poco

--

Raras

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Neuropatía periférica,

Poco

Muy raras

--

--

 

neuropatía

frecuentes

 

 

 

 

Somnolencia

Poco

Frecuentes

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Síncope

Poco

Poco

--

--

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Temblor

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipoestesia

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Glaucoma agudo de ángulo

--

--

--

Frecuencia

oculares

cerrado

 

 

 

no conocida

 

Alteración visual

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Deterioro visual

Poco

Poco

--

Raras

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

Trastornos del

Tinnitus

--

Poco

--

--

oído y del

 

 

frecuentes

 

 

laberinto

Vértigo

Poco

--

Poco

--

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos

Palpitaciones

--

Frecuentes

--

--

cardiacos

Taquicardia

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Arritmias (incluyendo

--

Muy raras

--

Raras

 

bradicardia, taquicardia

 

 

 

 

 

ventricular, y fibrilación

 

 

 

 

 

auricular)

 

 

 

 

 

Infarto de miocardio

--

Muy raras

--

--

Trastornos

Rubor

--

Frecuentes

--

--

vasculares

Hipotensión

Frecuentes

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipotensión ortostática

Poco

--

--

Frecuentes

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Flebitis, tromboflebitis

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Vasculitis

--

Muy raras

Frecuencia

--

 

 

 

 

no conocida

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Tos

Poco

Muy raras

Poco

--

respiratorios,

 

frecuentes

 

frecuentes

 

torácicos y

Disnea

Poco

Poco

--

--

mediastínicos

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Distrés respiratorio, edema

--

--

--

Muy raras

 

pulmonar, neumonitis

 

 

 

 

 

Rinitis

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Irritación de la garganta

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

Malestar abdominal, dolor

Poco

Frecuentes

Poco

Raras

gastrointestinales

en la parte superior del

frecuentes

 

frecuentes

 

 

abdomen

 

 

 

 

 

Halitosis

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Alteración de los hábitos

--

Poco

--

--

 

intestinales

 

frecuentes

 

 

 

Estreñimiento

--

--

--

Raras

 

Disminución del apetito

--

--

--

Frecuentes

 

Diarrea

Poco

Poco

--

Raras

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Boca seca

Poco

Poco

--

--

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Dispepsia

Frecuentes

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Gastritis

--

Muy raras

--

--

 

Hiperplasia gingival

--

Muy raras

--

--

 

Náuseas

Poco

Frecuentes

--

Frecuentes

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Pancreatitis

--

Muy raras

--

Muy raras

 

Vómitos

Poco

Poco

--

Frecuentes

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

Trastornos

Pruebas de función hepática

--

Muy raras**

Frecuencia

--

hepatobiliares

anormales, incluyendo

 

 

no conocida

 

 

bilirrubina sanguínea

 

 

 

 

 

elevada

 

 

 

 

 

Hepatitis

--

Muy raras

--

--

 

Colestasis intrahepática,

--

Muy raras

--

Raras

 

ictericia

 

 

 

 

Trastornos de la

Alopecia

--

Poco

--

 

piel y del tejido

 

 

frecuentes

 

 

subcutáneo

Angioedema

--

Muy raras

Frecuencia

--

 

 

 

 

no conocida

 

 

Dermatitis bullosa

--

--

Frecuencia

--

 

 

 

 

no conocida

 

 

Reacciones similares al

--

--

--

Muy raras

 

lupus eritematoso cutáneo,

 

 

 

 

 

reactivación del lupus

 

 

 

 

 

eritematoso cutáneo

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

--

Muy raras

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

no conocida

 

Exantema

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hiperhidrosis

Poco

Poco

--

--

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Reacciones de

--

Muy raras

--

Raras

 

fotosensibilidad*

 

 

 

 

 

Prurito

Poco

Poco

Frecuencia

--

 

 

frecuentes

frecuentes

no conocida

 

 

Púrpura

--

Poco

--

Raras

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Erupción

--

Poco

Frecuencia

Frecuentes

 

 

 

frecuentes

no conocida

 

 

Decoloración de la piel

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Urticaria y otras formas de

--

Muy raras

--

Frecuentes

 

erupción

 

 

 

 

 

Vasculitis necrotizante y

--

--

--

Muy raras

 

necrolisis epidérmica tóxica

 

 

 

 

 

Dermatitis exfoliativa

--

Muy raras

--

--

 

Síndrome de Stevens-

--

Muy raras

--

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Edema de Quincke

--

Muy raras

--

--

Trastornos

Artralgia

--

Poco

--

--

musculoesqueléti

 

 

frecuentes

 

 

cos y del tejido

Dolor de espalda

Poco

Poco

--

--

conjuntivo

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Inflamación de las

Poco

--

--

--

 

articulaciones

frecuentes

 

 

 

 

Espasmos musculares

Poco

Poco

--

Frecuencia

 

 

frecuentes

frecuentes

 

no conocida

 

Debilidad muscular

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mialgia

Poco

Poco

Frecuencia

--

 

 

frecuentes

frecuentes

no conocida

 

 

Dolor en las extremidades

Poco

--

--

--

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Hinchazón de tobillos

--

Frecuentes

--

--

Trastornos

Creatinina sanguínea

Poco

--

Frecuencia

--

renales y

elevada

frecuentes

 

no conocida

 

urinarios

Trastorno de la micción

 

Poco

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Nicturia

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Polaquiuria

Frecuentes

Poco

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Disfunción renal

--

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

no conocida

 

Insuficiencia renal aguda

Poco

--

--

Frecuencia

 

 

frecuentes

 

 

no conocida

 

Insuficiencia renal y

--

--

Frecuencia

Raras

 

deterioro de la función renal

 

 

no conocida

 

Trastornos del

Impotencia

Poco

Poco

--

Frecuentes

aparato

 

frecuentes

frecuentes

 

 

reproductor y de

Ginecomastia

 

Poco

--

--

la mama

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Abasia, alteraciones de la

Poco

--

--

--

generales y

marcha

frecuentes

 

 

 

alteraciones en el

Astenia

Poco

Poco

--

Frecuencia

lugar de

 

frecuentes

frecuentes

 

no conocida

administración

Molestia, malestar general

Poco

Poco

--

--

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Fatiga

Frecuentes

Frecuentes

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Dolor en el pecho no

Poco

Poco

--

--

 

cardiaco

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Edema

Frecuentes

Frecuentes

--

--

 

Dolor

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Fiebre

--

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

no conocida

Exploraciones

Aumento de los lípidos

 

--

 

Muy

complementarias

 

 

 

 

frecuentes

 

Aumento del nitrógeno

Poco

--

--

--

 

ureico en sangre

frecuentes

 

 

 

 

Aumento del ácido úrico en

Poco

--

--

 

 

sangre

frecuentes

 

 

 

 

Glucosuria

 

 

 

Raras

 

Disminución del potasio

Poco

--

--

--

 

sanguíneo

frecuentes

 

 

 

 

Aumento del potasio

--

--

Frecuencia

--

 

sanguíneo

 

 

no conocida

 

 

Aumento de peso

Poco

Poco

--

--

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Pérdida de peso

--

Poco

--

--

 

 

 

frecuentes

 

 

*Ver sección 4.4 Fotosensibilidad

**En su mayoría coincidiendo con colestasis

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

Síntomas

No hay experiencia de sobredosis con Dafiro HCT. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Con amlodipino se ha observado hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada, incluyendo shock con un resultado fatal.

Tratamiento

Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida

La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Dafiro HCT exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, en el caso que no hubiera contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Amlodipino

Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino.

Es poco probable que amlodipino se elimine mediante hemodiálisis.

Valsartán

Es poco probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia como resultado de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más habituales de una sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o arritmia cardiaca acentuada asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados medicamentos antiarrítmicos.

No se ha establecido el grado de eliminación por hemodiálisis de la hidroclorotiazida.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones, código ATC: C09DX01.

Mecanismo de acción

Dafiro HCT combina tres compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo de los antagonistas del calcio y valsartán al grupo de los antagonistas de la angiotensina II e hidroclorotiazida al grupo de los diuréticos tiazídicos. La combinación de estas sustancias presenta un efecto antihipertensivo aditivo.

Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida

Eficacia clínica y seguridad

Dafiro HCT fue estudiado en un ensayo clínico doble ciego, con control activo, en pacientes hipertensos. Un total de 2.271 pacientes con hipertensión de moderada a grave (la presión arterial basal media sistólica/diastólica fue 170/107 mmHg) recibieron tratamiento con 10 mg/320 mg/25 mg de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, 320 mg/25 mg de valsartán/ hidroclorotiazida,

10 mg/320 mg de amlodipino/valsartán, o 25 mg/10 mg de hidroclorotiazida/amlodipino. Al inicio del ensayo a los pacientes se les asignaron dosis más bajas de su tratamiento de combinación y se titularon para recibir la dosis completa de tratamiento a partir de la semana 2.

En la semana 8, las reducciones medias de la presión arterial sistólica/diastólica fueron 39,7/24,7 mmHg with Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartán/hidroclorotiazida,

33,5/21,5 mmHg con amlodipino/valsartán, y 31,5/19,5 mmHg con amlodipino/hidroclorotiazida. El tratamiento de combinación triple fue estadísticamente superior en la reducción de la presión arterial diastólica y sistólica a cada una de los tres tratamientos de combinación dual. Las reducciones con Dafiro HCT en la presión arterial sistólica/diastólica fueron 7,6/5,0 mmHg mayores que con valsartán/hidroclorotiazida, 6,2/3,3 mmHg mayores que con amlodipino/valsartán, y 8,2/5,3 mmHg mayores que con amlodipino/hidroclorotiazida. El efecto completo en la reducción de la presión arterial se alcanzó 2 semanas después de inciar el tratamiento con la dosis máxima de Dafiro HCT. La proporción de pacientes que alcanzaron el control de la presión arterial (<140/90 mmHg) con Dafiro HCT fue estadísticamente mayor (71%) en comparación a cada una de los tres tratamientos de combinación dual (45-54%) (p<0,0001).

En un subgrupo de 283 pacientes en los que se realizó monitorización ambulatoria de la presión arterial, se observaron reducciones clínica y estadísticamente superiores de la presión arterial sistólica y diastólica en 24 horas con la combinación triple en comparación con valsartán/hidroclorotiazida, valsartán/amlodipino, e hidroclorotiazida/amlodipino.

Amlodipino

Mecanismo de acción

El componente amlodipino de Dafiro HCT inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardiaco y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial.

Efectos farmacodinámicos

Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a los lugares de unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada.

En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros antagonistas de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricular normal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos.

Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

Se ha estudiado amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente.

Eficacia clínica y seguridad

Uso en pacientes con hipertensión

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de mortalidad-morbilidad denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) para comparar nuevos tratamientos: 2,5-10 mg/día de amlodipino (antagonistas de los canales del calcio) o 10-40 mg/día de lisinopril (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea frente al diurético tiazídico clortalidona a dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores y se siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes presentaban al menos un factor de riesgo para enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio o ictus previo (>6 meses antes del reclutamiento) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerosa documentada (tasa global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), lipoproteínas de alta densidad - colesterol <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%) o, hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada mediante un electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), hábito tabáquico (21,9%).

La variable primaria fue una combinación de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No hubo diferencias significativas en la variable primaria entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: tasa de riesgo (TR) 0,98 IC del 95% (0,90-1,07) p=0,65. Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un compuesto combinado de la variable cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo con amlodipino en comparación con el grupo con clortalidona (10,2% frente a 7,7%, TR 1,38, IC del 95% [1,25-1,52] p <0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona TR 0,96 IC del 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartán

Mecanismo de acción

Valsartán es un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II.

Eficacia clínica y seguridad

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se inicia la actividad antihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las

4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Cuando

se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis suele alcanzarse en 2-4 semanas.

Hidroclorotiazida

Mecanismo de acción

El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del Cl-, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Dafiro HCT en los diferentes grupos de la población pediátrica en hipertensión arterial esencial (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARAII.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño a los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en tanto cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y ARAII.

En consecuencia, los inhibidores de ECA y ARAII no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética (ver sección 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARAII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Linealidad

Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida muestran una farmacocinética lineal.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

Tras la administración oral de Dafiro HCT en adultos normales sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida se alcanzan en 6-8 horas, 3 horas, y 2 horas, respectivamente. La velocidad y extensión de la absorción de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida a partir de Dafiro HCT es la misma que cuando se administran como dosis individuales.

Amlodipino

Absorción

Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan a las 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponiblidad de amlodipino no se ve afectada por la ingestión de alimentos.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente el 97,5% del fármaco circulante está unido a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Amlodipino se metaboliza extensamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación

La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua durante 7-8 días. El diez por ciento del amlodipino original y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina.

Valsartán

Absorción

Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. Los alimentos disminuyen la exposición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desde unas 8 h después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse tanto con o sin alimentos.

Distribución

El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una administración intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye extensamente en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación

Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroxi metabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación

Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½α <1 h y t½ß aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas

Hidroclorotiazida

Absorción

La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmax de aprox. 2 horas) después de una dosis oral. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico.

El efecto de la comida sobre la absorción de hidroclorotiazida, si lo hay, tiene poca importancia clínica. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 70%.

Distribución

El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 3 veces el nivel plasmático.

Biotransformación

Hidroclorotiazida se elimina predominantemente como compuesto inalterado.

Eliminación

La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media promedio de 6 a 15 horas en la fase de eliminación terminal. No hay cambios en la cinética de hidroclorotiazida con la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado con la orina. El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción active en el túbulo renal.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los pacientes jóvenes y en los de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis.

La exposición sistémica a valsartán es ligeramente más elevada en personas de edad avanzada en comparación con los jóvenes, pero no ha demostrado tener ninguna significancia clínica.

Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Dado que los tres componentes son igualmente bien tolerados en pacientes jóvenes y de edad avanzada, se recomiendan regimenes posológicos normales (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán.

Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada pueden recibir la dosis de inicio habitual (ver secciones 4.2 y 4.4).

En presencia de una insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas máximas promedio y los valores del AUC de hidroclorotiazida aumentan y la tasa de excreción de orina se reduce. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, se ha observado un aumento de 3 veces del AUC de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado un aumento de

8 veces del AUC. Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o sometidos a diálisis (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínicos disponibles son muy limitados en relación con la administración de amlodipino. Los pacientes con deterioro de la función hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, lo que resulta en un aumento de aproximadamente un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición a valsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medida mediante los valores de AUC) es el doble que la hallada en voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debido al componente valsartán, Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.3).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida

En distintos estudios de seguridad preclínicos realizados en varias especies animales con amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida, valsartán/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán y amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida (Dafiro HCT), no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en los órganos diana que afectase de forma adversa el desarrollo de Dafiro HCT para uso clínico en humanos.

En ratas se realizaron estudios de seguridad preclínica de hasta 13 semanas de duración con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida. La combinación dio lugar a una esperada reducción de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, y reticulocitos), aumento en las concentraciones de urea en suero, aumento de las concentraciones de potasio en suero, hiperplasia juxtaglomerular (JG) del riñón y erosiones focales en estómago glandular en ratas. Todos estos cambios fueron reversibles tras 4-semanas del periodo de recuperación y se consideró que eran efectos farmacológicos exagerados.

La combinación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida no se ensayó para genotoxicidad o carcinogénesis ya que no hubo evidencia de ninguna interacción entre estas sustancias, que están comercializadas desde hace mucho tiempo. Sin embargo, amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida han sido ensayados de forma individual para genotoxicidad y carcinogénesis con resultados negativos.

Amlodipino

Toxicología reproductiva

Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besilato durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo- estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25, and 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel genético ni cromosómico.

* Basado en un paciente de 50 kg de peso

Valsartán

Los datos no clínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo, no revelan ningún riesgo específico para el hombre.

En ratas, a dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) de la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento del nitrógeno uréico en sangre e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis comparables, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía incluyendo un aumento del nitrógeno uréico en sangre y de la creatinina.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece tener ninguna relevancia.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 4000

Talco

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Amarillo óxido de hierro (E172)

Rojo óxido de hierro (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Amarillo óxido de hierro (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

Amarillo óxido de hierro (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

Amarillo óxido de hierro (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blísters PVC/PVD. Un blister contiene 7, 10 o 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 comprimidos recubiertos con película. Envases múltiples de 280 comprimidos, con 20 cajas, cada una con 14 comprimidos.

Blísters unidosis perforados para uso hospitalario PVC/PVDC: Tamaños de envase: 56, 98 o 280 comprimidos recubiertos con película

Envases múltiples de 280 comprimidos, con 4 cajas, cada una con 70 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/09/574/049-060

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 noviembre 2009

Fecha de la última renovación: 6 noviembre 2014

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

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