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Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoDaklinza
Código ATCJ05AX14
Sustanciadaclatasvir dihydrochloride
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Daklinza 30 mg comprimidos recubiertos con película

Daklinza 60 mg comprimidos recubiertos con película

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Daklinza 30 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 30 mg de daclatasvir.

Daklinza 60 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 60 mg de daclatasvir.

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 90 mg de daclatasvir.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 30 mg contiene 58 mg de lactosa (como anhidro). Cada comprimido recubierto con película de 60 mg contiene 116 mg de lactosa (como anhidro). Cada comprimido recubierto con película de 90 mg contiene 173 mg de lactosa (como anhidro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Daklinza 30 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido pentagonal, biconvexo, de color verde, con unas dimensiones de 7,2 mm x 7,0 mm, grabado con “BMS” por un lado y “213” por el otro.

Daklinza 60 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido pentagonal, biconvexo, de color verde claro, con unas dimensiones de 9,1 mm x 8,9 mm, grabado con “BMS” por un lado y “215” por el otro.

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo, biconvexo, de color verde claro, con unas dimensiones de 10,16 mm de diámetro, marcado con “BMS” por un lado y “011” por el otro.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Daklinza está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para consultar la actividad específica frente a los genotipos del VHC, ver las secciones 4.4 y 5.1.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Daklinza debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica.

Posología

La dosis recomendada de Daklinza es de 60 mg una vez al día, por vía oral con o sin alimentos.

Daklinza se debe administrar en combinación con otros medicamentos. También se debe consultar la Ficha Técnica de los otros medicamentos del régimen antes de iniciar el tratamiento con Daklinza.

Tabla 1: Tratamiento recomendado para Daklinza en una terapia de combinación libre de interferón

Población de pacientes*

 

Tratamiento y duración

 

 

 

 

VHC GT 1 o 4

Pacientes sin cirrosis

 

Daklinza + sofosbuvir durante 12 semanas

 

 

 

Pacientes con cirrosis

 

 

CP A o B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

 

 

o

 

 

Daklinza + sofosbuvir (sin ribavirina) durante

 

 

24 semanas

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante

 

 

24 semanas

 

 

(ver las secciones 4.4 y 5.1)

 

 

 

 

 

VHC GT 3

Pacientes sin cirrosis

 

Daklinza + sofosbuvir durante 12 semanas

 

 

 

Pacientes con cirrosis

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante

 

 

24 semanas

 

 

(ver sección 5.1)

 

 

Recurrencia de la infección VHC postrasplante hepático (GT 1, 3 o 4)

Pacientes sin cirrosis

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

 

 

(ver sección 5.1)

 

 

 

Pacientes con cirrosis CP A o B

 

 

GT 1 o 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

GT 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante

 

 

24 semanas

 

 

 

 

Tabla 1: Tratamiento recomendado para Daklinza en una terapia de combinación libre de interferón

Población de pacientes*

Tratamiento y duración

 

 

Pacientes con cirrosis CP C

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante

 

24 semanas

 

(ver las secciones 4.4 y 5.1)

GT: Genotipo; CP: Child-Pugh

*Incluye pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para recomendaciones de dosificación con agentes antivirales contra el VIH, consulte la sección 4.5.

Daklinza + peginterferón alfa + ribavirina

Esta pauta posológica es una terapia alternativa recomendada para pacientes con infección por genotipo 4, sin cirrosis o con cirrosis compensada. Daklinza se administra durante 24 semanas, en combinación con 24-48 semanas de peginterferón alfa y ribavirina:

-Si el ARN del VHC es indetectable en las semanas 4 y 12 de tratamiento, se deben continuar los 3 componentes del régimen hasta completar una duración total de 24 semanas.

-Si el ARN del VHC es indetectable, pero no en las semanas 4 y 12 de tratamiento, se debe interrumpir Daklinza a las 24 semanas y continuar con peginterferón alfa y ribavirina hasta completar una duración total de 48 semanas.

Directrices sobre la dosificación de ribavirina

La dosis de ribavirina, cuando se utiliza en combinación con Daklinza, se basa en el peso corporal (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente). Consultar la Ficha Técnica de ribavirina.

Para pacientes con cirrosis Child-Pugh A, B, o C o recurrencia del VHC postrasplante hepático, la dosis inicial de ribavirina recomendada es 600 mg al día con alimentos. Si se tolera bien la dosis inicial, la dosis se puede aumentar hasta un máximo de 1.000-1.200 mg al día (punto de corte de peso corporal de 75 kg). Si la dosis inicial no es bien tolerada, la dosis se debe reducir como se indica clínicamente, de acuerdo a las mediciones de hemoglobina y aclaramiento de creatinina (ver Tabla 2).

Tabla 2: Directrices respecto a la dosificación de ribavirina en la administración conjunta con Daklinza para pacientes con cirrosis o postrasplante

Valores de laboratorio/Criterios Clínicos

Directriz sobre la dosificación de ribavirina

Hemoglobina

 

>12 g/dl

600 mg al día

>10 a 12 g/dl

400 mg al día

>8,5 a 10 g/dl

200 mg al día

8,5 g/dl

Interrumpir ribavirina

Aclaramiento de Creatinina

 

>50 ml/min

Seguir las directrices de más arriba en base a

 

los valores de hemoglobina

>30 a 50 ml/min

200 mg en días alternos

30 ml/min o hemodiálisis

Interrumpir ribavirina

 

 

Modificación de la dosis, interrupción y suspensión

No se recomienda la modificación de la dosis de Daklinza para manejar las reacciones adversas. Si es necesario interrumpir el tratamiento con los componentes del régimen debido a reacciones adversas, Daklinza no se debe administrar como monoterapia.

No hay reglas virológicas de interrupción del tratamiento aplicables a la combinación de Daklinza con sofosbuvir.

Interrupción del tratamiento en los pacientes con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento con Daklinza, peginterferón alfa y ribavirina

Es improbable que los pacientes con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento alcancen una respuesta virológica sostenida (RVS); por lo que se recomienda la interrupción del tratamiento en estos pacientes. Los umbrales del ARN del VHC que indican la interrupción del tratamiento (es decir, reglas de interrupción del tratamiento) se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Reglas de interrupción del tratamiento en los pacientes que reciben Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento

ARN del VHC

Medida

 

 

Semana 4 de tratamiento: >1000 UI/ml

Interrumpir Daklinza, peginterferón alfa y ribavirina

 

 

Semana 12 de tratamiento: ≥25 UI/ml

Interrumpir Daklinza, peginterferón alfa y ribavirina

 

 

Semana 24 de tratamiento: ≥25 UI/ml

Interrumpir peginterferón alfa y ribavirina (el

 

tratamiento con Daklinza está completo en la

 

semana 24)

 

 

Recomendación de dosis para medicamentos concomitantes Inhibidores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4)

La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez al día cuando se administre de forma conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4.

Inductores moderados del CYP3A4

La dosis de Daklinza se debe aumentar a 90 mg una vez al día cuando se administre de forma conjunta con inductores moderados del CYP3A4. Ver sección 4.5.

Dosis olvidadas

Se debe instruir a los pacientes para que, si olvidan una dosis de Daklinza, tomen la dosis lo antes posible si lo recuerdan dentro de las 20 horas siguientes de la hora programada. Sin embargo, si la dosis olvidada se recuerda más de 20 horas después de la dosis programada, se debe omitir la dosis y tomar la dosis siguiente en el momento adecuado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis de Daklinza en pacientes ≥65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Daklinza en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Daklinza en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación 5-6), moderada (Child-Pugh B, puntuación 7-9) o grave (Child-Pugh C, puntuación ≥10) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Daklinza en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Daklinza se administra por vía oral con o sin alimentos. Se debe instruir a los pacientes para que traguen el comprimido entero. El comprimido recubierto con película no se debe masticar ni machacar debido al sabor desagradable del principio activo.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración conjunta con medicamentos que inducen fuertemente el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el transportador de la glicoproteína P (gp-P), y que por tanto, podrían conducir a una menor exposición y a una pérdida de eficacia de Daklinza. Estos principios activos son, entre otros, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y la planta medicinal hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Daklinza no se debe administrar como monoterapia. Daklinza se debe administrar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el VHC (ver las secciones 4.1

y 4.2).

Bradicardia severa y bloqueo cardiaco

Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando Daklinza se utiliza junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros fármacos para disminuir la frecuencia cardiaca. El mecanismo no está establecido.

El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante el desarrollo clínico de sofosbuvir asociado a antivirales de acción directa. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman Daklinza y sofosbuvir cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos.

Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de Daklinza en combinación con sofosbuvir. Los pacientes de alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado.

Debido a la prolongada semivida de la amiodarona, también se deben monitorizar adecuadamente aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir.

A todos los pacientes que reciben Daklinza y sofosbuvir en combinación con amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardiaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas.

Actividad específica por genotipos

Para los regímenes recomendados con los diferentes genotipos del VHC, ver sección 4.2. Para la actividad clínica y virológica específica frente a cada genotipo, ver sección 5.1.

Los datos que apoyan el tratamiento de la infección por el genotipo 2 con Daklinza y sofosbuvir son limitados.

Los datos del estudio ALLY-3 (AI444218) apoyan el tratamiento con Daklinza + sofosbuvir de 12 semanas de duración tanto para los pacientes sin tratamiento previo (naïve) como para los

previamente tratados con infección por el genotipo 3 sin cirrosis. Se observaron tasas menores de RVS en pacientes con cirrosis (ver sección 5.1). Los datos de los programas de uso compasivo que incluían pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis, apoyan el uso de Daklinza + sofosbuvir durante

24 semanas en estos pacientes. La relevancia de añadir ribavirina a este régimen se desconoce (ver sección 5.1).

Los datos clínicos que apoyan el uso de Daklinza y sofosbuvir en pacientes infectados con VHC por los genotipos 4 y 6 son limitados. No hay datos clínicos en pacientes con genotipo 5 (ver sección 5.1).

Pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C

En el estudio ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas) se ha establecido la seguridad y eficacia de Daklinza en el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C; sin embargo, las tasas de RVS fueron más bajas que en pacientes con Child-Pugh A y B. Por lo tanto, para pacientes con Child-Pugh C se propone un tratamiento conservador de Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver las secciones 4.2 y 5.1). Se puede añadir ribavirina de acuerdo a la evaluación clínica individual de cada paciente.

Coinfección por VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos mortales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar una detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes coinfectados por VHB/VHC tienen riesgo de sufrir una reactivación del VHB y, por lo tanto, se les debe vigilar y tratar de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Retratamiento con daclatasvir

No se ha establecido la eficacia de Daklinza como parte de un régimen de retratamiento en pacientes con exposición previa a un inhibidor de la NS5A.

Embarazo y necesidades de anticoncepción

No se debe utilizar Daklinza durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe continuar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 5 semanas después de completar el tratamiento con Daklinza (ver sección 4.6).

Cuando Daklinza se utiliza en combinación con ribavirina, aplican las contraindicaciones y advertencias para ese medicamento. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por tanto, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes mujeres y en parejas mujeres de pacientes varones (ver la Ficha Técnica de ribavirina).

Interacciones con medicamentos

La administración conjunta de Daklinza puede alterar las concentraciones de otros medicamentos y otros medicamentos pueden alterar la concentración de daclatasvir. Consultar la sección 4.3 para el listado de medicamentos contraindicados para su uso con Daklinza debido a la pérdida potencial de efecto terapéutico. Consultar la sección 4.5 para las interacciones fármaco-fármaco establecidas y otras potencialmente significativas.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Daklinza en niños y adolescentes menores de 18 años porque no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Información importante sobre algunos de los componentes de Daklinza

Daklinza contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Contraindicaciones de uso concomitante (ver sección 4.3)

Daklinza está contraindicado en combinación con medicamentos que inducen fuertemente el CYP3A4 y la gp-P, p. ej., fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y la planta medicinal hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), y que por tanto, podrían conducir a una menor exposición y a una pérdida de eficacia de Daklinza.

Potencial de interacción con otros medicamentos

Daclatasvir es un sustrato del CYP3A4, la gp-P y del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1. Los inductores potentes o moderados del CYP3A4 y de la gp-P pueden reducir los niveles plasmáticos y el efecto terapéutico de daclatasvir. La administración conjunta con inductores potentes del CYP3A4 y de la gp-P está contraindicada mientras que se recomienda ajustar la dosis de Daklinza cuando se administra de forma conjunta con inductores moderados del CYP3A4 o de la gp-P (ver Tabla 4). Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de daclatasvir. Se recomienda ajustar la dosis de Daklinza cuando se administre de forma conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver Tabla 4). Es probable que la administración conjunta de medicamentos que inhiben la actividad de la gp-P o del OCT1 tenga un efecto limitado sobre la exposición a daclatasvir.

Daclatasvir es un inhibidor de la gp-P, del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OCT1 y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). La administración de Daklinza podría aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos de gp-P, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, lo que podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se debe tener precaución si el medicamento tiene un margen terapéutico estrecho (ver Tabla 4).

Daclatasvir es un inductor muy débil del CYP3A4 y produjo una disminución del 13% en la exposición a midazolam. Sin embargo, como es un efecto limitado, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos del CYP3A4 administrados concomitantemente.

Consultar las Fichas Técnicas respectivas para información sobre interacciones medicamentosas de los otros medicamentos del régimen.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Daklinza, se recomienda un estrecho control de los valores de INR (Razón Internacional Normalizada INR, por sus siglas en inglés).

Tabla resumen de interacciones

La Tabla 4 aporta información de estudios de interacciones medicamentosas con daclatasvir, incluyendo recomendaciones clínicas para las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas. El aumento clínicamente relevante en la concentración se indica como “↑”, la disminución clínicamente relevante como “↓”, la ausencia de cambio clínicamente relevante como “↔”. Si se dispone de ellos, se muestran los cocientes de las medias geométricas, con los intervalos de confianza (IC) del 90% entre paréntesis. Los estudios presentados en la Tabla 4 se realizaron en sujetos adultos sanos, salvo que se indique lo contrario. La tabla no es totalmente incluyente.

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

ANTIVIRALES, VHC

 

 

Inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg una vez al

↔ Daclatasvir*

No es necesario ajustar la dosis

día

 

AUC: 0,95 (0,82-1,10)

de Daklinza o sofosbuvir.

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 0,88 (0,78-0,99)

 

día)

 

Cmin: 0,91 (0,71-1,16)

 

Estudio realizado en pacientes

GS-331007**

 

con infección crónica por el

AUC: 1,0 (0,95-1,08)

 

VHC

 

Cmax: 0,8 (0,77-0,90)

 

 

 

Cmin: 1,4 (1,35-1,53)

 

 

 

*La comparación para daclatasvir fue

 

 

 

con una referencia histórica (datos de

 

 

 

3 estudios de daclatasvir 60 mg una

 

 

 

vez al día con peginterferón alfa y

 

 

 

ribavirina).

 

 

 

**GS-331007 es el principal

 

 

 

metabolito circulante del profármaco

 

 

 

sofosbuvir.

 

Inhibidores de la proteasa (IPs)

 

 

 

 

 

 

Boceprevir

 

Interacción no estudiada.

La dosis de Daklinza se debe

 

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

reducir a 30 mg una vez al día

 

 

por boceprevir se espera:

cuando se administra de forma

 

 

↑ Daclatasvir

conjunta con boceprevir u otros

 

 

 

inhibidores potentes del

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Simeprevir 150 mg una vez al

↑ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

día

 

AUC: 1,96 (1,84-2,10)

de Daklinza o simeprevir.

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 1,50 (1,39-1,62)

 

día)

 

Cmin: 2,68 (2,42-2,98)

 

 

 

↑ Simeprevir

 

 

 

AUC: 1,44 (1,32-1,56)

 

 

 

Cmax: 1,39 (1,27-1,52)

 

 

 

Cmin: 1,49 (1,33-1,67)

 

Telaprevir 500 mg cada 12h

↑ Daclatasvir

La dosis de Daklinza se debe

(daclatasvir 20 mg una vez al

AUC: 2,32 (2,06-2,62)

reducir a 30 mg una vez al día

día)

 

Cmax: 1,46 (1,28-1,66)

cuando se administra de forma

 

 

 

conjunta con telaprevir u otros

 

 

↔ Telaprevir

inhibidores potentes del

 

 

AUC: 0,94 (0,84-1,04)

CYP3A4.

 

 

Cmax: 1,01 (0,89-1,14)

 

Telaprevir 750 mg cada 8h

↑ Daclatasvir

 

(daclatasvir 20 mg una vez al

AUC: 2,15 (1,87-2,48)

 

día)

 

Cmax: 1,22 (1,04-1,44)

 

 

 

↔ Telaprevir

 

 

 

AUC: 0,99 (0,95-1,03)

 

 

 

Cmax: 1,02 (0,95-1,09)

 

 

 

Inhibición del CYP3A4 por telaprevir

 

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

Otros antivirales del VHC

 

 

 

 

 

Peginterferón alfa 180 µg una

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

vez por semana y ribavirina

AUC: ↔

de Daklinza, peginterferón alfa o

1000 mg o 1200 mg/día

Cmax: ↔

ribavirina.

dividido en dos tomas

Cmin: ↔

 

(daclatasvir 60 mg una vez al

 

 

día)

 

↔ Peginterferón alfa

 

Estudio realizado en pacientes

Cmin: ↔

 

 

 

con infección crónica por el

↔ Ribavirina

 

VHC

 

AUC: 0,94 (0,80-1,11)

 

 

 

Cmax: 0,94 (0,79-1,11)

 

 

 

Cmin: 0,98 (0,82-1,17)

 

 

 

*Los parámetros farmacocinéticos de

 

 

 

daclatasvir cuando se administró con

 

 

 

peginterferón alfa y ribavirina en este

 

 

 

estudio fueron similares a los

 

 

 

observados en un estudio de sujetos

 

 

 

infectados por el VHC que recibieron

 

 

 

monoterapia con daclatasvir durante

 

 

 

14 días. Los niveles farmacocinéticos

 

 

 

valle de peginterferón alfa en pacientes

 

 

 

que recibieron peginterferón alfa,

 

 

 

ribavirina y daclatasvir fueron

 

 

 

similares a los observados en pacientes

 

 

 

que recibieron peginterferón alfa,

 

 

 

ribavirina y placebo.

 

ANTIVIRALES, VIH o VHB

 

 

 

 

 

Inhibidores de la proteasa (IPs)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

La dosis de Daklinza se debe

100 mg una vez al día

AUC*: 2,10 (1,95-2,26)

reducir a 30 mg una vez al día

(daclatasvir 20 mg una vez al

Cmax*: 1,35 (1,24-1,47)

cuando se administra de forma

día)

 

Cmin*: 3,65 (3,25-4,11)

conjunta con

 

 

 

atazanavir/ritonavir,

 

 

Inhibición del CYP3A4 por ritonavir

atazanavir/cobicistat u otros

 

 

 

inhibidores potentes del

 

 

*los resultados están normalizados

CYP3A4.

 

 

para una dosis de 60 mg.

 

Atazanavir/cobicistat

Interacción no estudiada.

 

 

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

 

 

 

por atazanavir/cobicistat se espera:

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

100 mg una vez al día

AUC: 1,41 (1,32-1,50)

de Daklinza 60 mg una vez al

(daclatasvir 30 mg una vez al

Cmax: 0,77 (0,70-0,85)

día, de darunavir/ritonavir

día)

 

 

(800/100 mg una vez al día o

 

 

↔ Darunavir

600/100 mg dos veces al día) o

 

 

AUC: 0,90 (0,73-1,11)

de darunavir/cobicistat.

 

 

Cmax: 0,97 (0,80-1,17)

 

 

 

Cmin: 0,98 (0,67-1,44)

 

Darunavir/cobicistat

Interacción no estudiada.

 

 

 

Se espera:

 

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

100 mg dos veces al día

AUC: 1,15 (1,07-1,24)

de Daklinza 60 mg una vez al

(daclatasvir 30 mg una vez al

Cmax: 0,67 (0,61-0,74)

día ni de lopinavir/ritonavir.

día)

 

↔ Lopinavir*

 

 

 

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77-1,72)

 

 

 

Cmax: 1,22 (1,06-1,41)

 

 

 

Cmin: 1,54 (0,46-5,07)

 

 

 

* el efecto de daclatasvir 60 mg en

 

 

 

lopinavir podría ser superior.

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITINs)

 

 

 

Tenofovir disoproxil fumarato

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

300 mg una vez al día

AUC: 1,10 (1,01-1,21)

de Daklinza o tenofovir.

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 1,06 (0,98-1,15)

 

día)

 

Cmin: 1,15 (1,02-1,30)

 

 

 

↔ Tenofovir

 

 

 

AUC: 1,10 (1,05-1,15)

 

 

 

Cmax: 0,95 (0,89-1,02)

 

 

 

Cmin: 1,17 (1,10-1,24)

 

Lamivudina

 

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

Zidovudina

 

Se espera:

de Daklinza o del ITIN.

Emtricitabina

↔ Daclatasvir

 

Abacavir

 

↔ ITIN

 

Didanosina

 

 

 

Estavudina

 

 

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINNs)

 

 

 

Efavirenz 600 mg una vez al

↓ Daclatasvir

La dosis de Daklinza se debe

día

 

AUC*: 0,68 (0,60-0,78)

aumentar a 90 mg una vez al día

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax*: 0,83 (0,76-0,92)

cuando se administra de forma

día/120 mg una vez al día)

Cmin*: 0,41 (0,34-0,50)

conjunta con efavirenz.

 

 

Inducción del CYP3A4 por efavirenz

 

 

 

*los resultados están normalizados

 

 

 

para una dosis de 60 mg.

 

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

 

Etravirina

 

Interacción no estudiada.

Debido a la falta de datos, no se

Nevirapina

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

recomienda la administración

 

 

por etravirina o nevirapina se espera:

conjunta de Daklinza y

 

 

↓ Daclatasvir

etravirina o nevirapina.

Rilpivirina

 

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

 

 

Se espera:

de Daklinza o rilpivirina.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Rilpivirina

 

Inhibidores de la integrasa

 

 

Dolutegravir 50 mg una vez al

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

día

 

AUC: 0,98 (0,83-1,15)

de Daklinza o dolutegravir.

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 1,03 (0,84-1,25)

 

día)

 

Cmin: 1,06 (0,88-1,29)

 

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

 

AUC: 1,33 (1,11-1,59)

 

 

 

Cmax: 1,29 (1,07-1,57)

 

 

 

Cmin: 1,45 (1,25-1,68)

 

 

 

Inhibición de gp-P y BCRP por

 

 

 

daclatasvir

 

Raltegravir

 

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

 

 

Se espera:

de Daklinza o raltegravir.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, cobicistat,

Interacción no estudiada para esta

La dosis de Daklinza se debe

emtricitabina, tenofovir

combinación de fármacos a dosis fija.

reducir a 30 mg una vez al día

disoproxil fumarato

Debido a la inhibición del CYP3A4

cuando se administra de forma

 

 

por cobicistat se espera:

conjunta con cobicistat u otros

 

 

↑ Daclatasvir

inhibidores potentes del

 

 

 

CYP3A4.

Inhibidor de la fusión

 

 

Enfuvirtida

 

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

 

 

Se espera:

de Daklinza o enfuvirtida.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Enfuvirtida

 

Antagonista del receptor CCR5

 

 

Maraviroc

 

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

 

 

Se espera:

de Daklinza o maraviroc.

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Maraviroc

 

AGENTES ANTIÁCIDOS

 

 

 

 

 

Antagonistas de los receptores H2

 

 

 

 

 

Famotidina 40 mg dosis única

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

(daclatasvir 60 mg dosis única)

AUC: 0,82 (0,70-0,96)

de Daklinza.

 

 

Cmax: 0,56 (0,46-0,67)

 

 

 

Cmin: 0,89 (0,75-1,06)

 

 

 

Aumento del pH gástrico

 

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

Inhibidores de la bomba de protones

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg una vez al

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

día

 

AUC: 0,84 (0,73-0,96)

de Daklinza.

(daclatasvir 60 mg dosis única)

Cmax: 0,64 (0,54-0,77)

 

 

 

Cmin: 0,92 (0,80-1,05)

 

 

 

Aumento del pH gástrico

 

ANTIBACTERIANOS

 

 

 

 

 

Claritromicina

Interacción no estudiada.

La dosis de Daklinza se debe

Telitromicina

Debido a la inhibición del CYP3A4

reducir a 30 mg una vez al día

 

 

por el antibacteriano se espera:

cuando se administra de forma

 

 

↑ Daclatasvir

conjunta con claritromicina,

 

 

 

telitromicina u otros inhibidores

 

 

 

potentes del CYP3A4.

Eritromicina

Interacción no estudiada.

La administración de Daklinza

 

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

con eritromicina puede resultar

 

 

por el antibacteriano se espera:

en un aumento de las

 

 

↑ Daclatasvir

concentraciones de daclatasvir.

 

 

 

Se aconseja tener precaución.

Azitromicina

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

Ciprofloxacino

Se espera:

de Daklinza o azitromicina o

 

 

↔ Daclatasvir

ciprofloxacino.

 

 

↔ Azitromicina o Ciprofloxacino

 

ANTICOAGULANTES

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilato

Interacción no estudiada.

Se aconseja monitorizar la

 

 

Debido a la inhibición de la gp-P por

seguridad cuando se inicie el

 

 

daclatasvir se espera:

tratamiento con Daklinza en

 

 

↑ Dabigatran etexilato

pacientes tratados con

 

 

 

dabigatran etexilato u otros

 

 

 

sustratos de la gp-P intestinal

 

 

 

que tengan un margen

 

 

 

terapéutico estrecho.

Warfarina y otros

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis

antagonistas de la vitamina K

Se espera:

de Daklinza o warfarina. Se

 

 

↔ Daclatasvir

recomienda un estrecho control

 

 

↔ Warfarina

de los valores de INR con todos

 

 

 

los antagonistas de la

 

 

 

vitamina K. Esto se debe a que

 

 

 

la función hepática puede

 

 

 

cambiar durante el tratamiento

 

 

 

con Daklinza.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

 

 

 

Carbamazepina

Interacción no estudiada.

La administración conjunta de

Oxcarbazepina

Debido a la inducción del CYP3A4 por

Daklinza con carbamazepina,

Fenobarbital

el anticonvulsivante se espera:

oxcarbazepina, fenobarbital,

Fenitoína

 

↓ Daclatasvir

fenitoína u otros inductores

 

 

 

potentes del CYP3A4 está

 

 

 

contraindicada (ver sección 4.3).

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

ANTIDEPRESIVOS

 

 

 

 

 

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg una vez al

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

día

 

AUC: 1,12 (1,01-1,26)

de Daklinza o escitalopram.

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 1,14 (0,98-1,32)

 

día)

 

Cmin: 1,23 (1,09-1,38)

 

 

 

↔Escitalopram

 

 

 

AUC: 1,05 (1,02-1,08)

 

 

 

Cmax: 1,00 (0,92-1,08)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,04-1,16)

 

ANTIFÚNGICOS

 

 

 

 

 

Ketoconazol 400 mg una vez

↑ Daclatasvir

La dosis de Daklinza se debe

al día

 

AUC: 3,00 (2,62-3,44)

reducir a 30 mg una vez al día

(daclatasvir 10 mg dosis única)

Cmax: 1,57 (1,31-1,88)

cuando se administra de forma

 

 

 

conjunta con ketoconazol u

 

 

Inhibición del CYP3A4 por

otros inhibidores potentes del

 

 

ketoconazol

CYP3A4.

Itraconazol

 

Interacción no estudiada.

 

Posaconazol

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

 

Voriconazol

 

por el antifúngico se espera:

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazol

 

Interacción no estudiada.

Se esperan aumentos modestos

 

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

en las concentraciones de

 

 

por el antifúngico se espera:

daclatasvir, pero no es necesario

 

 

↑ Daclatasvir

ajustar la dosis de Daklinza o

 

 

↔ Fluconazol

fluconazol.

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

 

 

 

Rifampicina 600 mg una vez

↓ Daclatasvir

La administración conjunta de

al día

 

AUC: 0,21 (0,19-0,23)

Daklinza con rifampicina,

(daclatasvir 60 mg dosis única)

Cmax: 0,44 (0,40-0,48)

rifabutina, rifapentina u otros

 

 

 

inductores potentes del CYP3A4

 

 

Inducción del CYP3A4 por

está contraindicada (ver

 

 

rifampicina

sección 4.3).

Rifabutina

 

Interacción no estudiada.

 

Rifapentina

 

Debido a la inducción del CYP3A4 por

 

 

 

el antimicobacteriano se espera:

 

 

 

↓ Daclatasvir

 

AGENTES CARDIOVASCULARES

 

 

 

 

 

Antiarrítmicos

 

 

 

 

 

Digoxina 0,125 mg una vez al

↑ Digoxina

La digoxina se debe utilizar con

día

 

AUC: 1,27 (1,20-1,34)

precaución cuando se administra

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 1,65 (1,52-1,80)

de forma conjunta con Daklinza.

día)

 

Cmin: 1,18 (1,09-1,28)

Inicialmente se debe prescribir la

 

 

 

dosis más baja de digoxina. Se

 

 

 

deben monitorizar las

 

 

Inhibición de la gp-P por daclatasvir

concentraciones séricas de

 

 

 

digoxina y emplear para el ajuste

 

 

 

de la dosis de digoxina para

 

 

 

obtener el efecto clínico deseado.

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

Amiodarona

Interacción no estudiada.

Utilizar solo si no hay otra

 

 

 

alternativa disponible. Se

 

 

 

recomienda una estrecha

 

 

 

vigilancia si este medicamento

 

 

 

se administra junto con Daklinza

 

 

 

en combinación con sofosbuvir

 

 

 

(ver las secciones 4.4 y 4.8).

Bloqueantes de los canales de calcio

 

 

 

 

 

Diltiazem

 

Interacción no estudiada.

La administración de Daklinza

Nifedipino

 

Debido a la inhibición del CYP3A4

con cualquiera de estos

Amlodipino

 

por el bloqueante de los canales de

bloqueantes de los canales de

 

 

calcio se espera:

calcio puede resultar en un

 

 

↑ Daclatasvir

aumento de las concentraciones

 

 

 

de daclatasvir. Se aconseja tener

 

 

 

precaución.

Verapamilo

 

Interacción no estudiada.

La administración de Daklinza

 

 

Debido a la inhibición del CYP3A4 y

con verapamilo puede resultar

 

 

la gp-P por verapamilo se espera:

en un aumento de las

 

 

↑ Daclatasvir

concentraciones de daclatasvir.

 

 

 

Se aconseja tener precaución.

CORTICOSTEROIDES

 

 

 

 

 

Dexametasona sistémica

Interacción no estudiada.

La administración conjunta de

 

 

Debido a la inducción del CYP3A4 por

Daklinza con dexametasona

 

 

dexametasona se espera:

sistémica u otros inductores

 

 

↓ Daclatasvir

potentes del CYP3A4 está

 

 

 

contraindicada (ver sección 4.3).

SUPLEMENTOS DE HIERBAS

 

 

 

 

 

Hierba de San Juan o hipérico

Interacción no estudiada.

La administración conjunta de

(Hypericum perforatum)

Debido a la inducción del CYP3A4 por

Daklinza con la hierba de San

 

 

la hierba de San Juan se espera:

Juan u otros inductores potentes

 

 

↓ Daclatasvir

del CYP3A4 está contraindicada

 

 

 

(ver sección 4.3).

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

 

 

 

 

Etinilestradiol 35 μg una vez

↔ Etinilestradiol

Se recomienda un

al día durante 21 días +

AUC: 1,01 (0,95-1,07)

anticonceptivo oral que

norgestimato

Cmax: 1,11 (1,02-1,20)

contenga 35 µg de etinilestradiol

0,180/0,215/0,250 mg una vez

 

y 0,180/0,215/0,250 mg de

al día durante 7/7/7 días

↔ Norelgestromina

norgestimato.

(daclatasvir 60 mg una vez al

AUC: 1,12 (1,06-1,17)

No se han estudiado otros

día)

 

Cmax: 1,06 (0,99-1,14)

anticonceptivos orales.

 

 

↔ Norgestrel

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02-1,23)

 

 

 

Cmax: 1,07 (0,99-1,16)

 

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

INMUNOSUPRESORES

 

 

 

 

 

Ciclosporina 400 mg dosis

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

única

 

AUC: 1,40 (1,29-1,53)

de ninguno de los medicamentos

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 1,04 (0,94-1,15)

cuando Daklinza se administra

día)

 

Cmin: 1,56 (1,41-1,71)

de forma conjunta con

 

 

 

ciclosporina, tacrolimus,

 

 

↔ Ciclosporina

sirolimus o micofenolato de

 

 

AUC: 1,03 (0,97-1,09)

mofetilo.

 

 

Cmax: 0,96 (0,91-1,02)

 

Tacrolimus 5 mg dosis única

↔ Daclatasvir

 

(daclatasvir 60 mg una vez al

AUC: 1,05 (1,03-1,07)

 

día)

 

Cmax: 1,07 (1,02-1,12)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,03-1,19)

 

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

 

AUC: 1,00 (0,88-1,13)

 

 

 

Cmax: 1,05 (0,90-1,23)

 

Sirolimus

 

Interacción no estudiada.

 

Micofenolato de mofetilo

Se espera:

 

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Inmunosupresor

 

AGENTES HIPOLIPEMIANTES

 

 

 

 

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

 

 

 

 

Rosuvastatina 10 mg dosis

↑ Rosuvastatina

Se debe tener precaución cuando

única

 

AUC: 1,58 (1,44-1,74)

Daklinza se administra de forma

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: 2,04 (1,83-2,26)

conjunta con rosuvastatina u

día)

 

 

otros sustratos de OATP 1B1 o

 

 

Inhibición de OATP 1B1 y BCRP por

BCRP.

 

 

daclatasvir

 

Atorvastatina

Interacción no estudiada.

 

Fluvastatina

Debido a la inhibición de OATP 1B1

 

Simvastatina

y/o BCRP por daclatasvir:

 

Pitavastatina

↑ Concentración de la estatina

 

Pravastatina

 

 

Tabla 4:

Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

 

 

 

Medicamentos por áreas

Interacción

Recomendaciones relativas a

terapéuticas

 

 

la administración conjunta

 

 

 

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

 

 

 

 

Buprenorfina/naloxona,

↔ Daclatasvir

Puede que no sea necesario

8/2 mg a 24/6 mg una vez al

AUC: ↔*

ajustar la dosis de Daklinza o

día dosis individualizada*

Cmax: ↔*

buprenorfina, pero se

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmin: ↔*

recomienda que los pacientes

día)

 

 

sean monitorizados para detectar

 

 

↑ Buprenorfina

signos de toxicidad por

* Evaluado en adultos

AUC: 1,37 (1,24-1,52)

opiáceos.

dependientes de opioides con

Cmax: 1,30 (1,03-1,64)

 

tratamiento de mantenimiento

Cmin: 1,17 (1,03-1,32)

 

estable con

 

 

 

buprenorfina/naloxona.

↑ Norbuprenorfina

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30-2,02)

 

 

 

Cmax: 1,65 (1,38-1,99)

 

 

 

Cmin: 1,46 (1,12-1,89)

 

 

 

*Comparado con datos históricos.

 

Metadona, 40-120 mg una vez

↔ Daclatasvir

No es necesario ajustar la dosis

al día dosis individualizada*

AUC: ↔*

de Daklinza o metadona.

(daclatasvir 60 mg una vez al

Cmax: ↔*

 

día)

 

Cmin: ↔*

 

* Evaluado en adultos

R-metadona

 

dependientes de opioides con

AUC: 1,08 (0,94-1,24)

 

tratamiento de mantenimiento

Cmax: 1,07 (0,97-1,18)

 

estable con metadona.

Cmin: 1,08 (0,93-1,26)

 

 

 

*Comparado con datos históricos.

 

SEDANTES

 

 

 

 

 

 

Benzodiazepinas

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg dosis única

↔ Midazolam

No es necesario ajustar la dosis

(daclatasvir 60 mg una vez al

AUC: 0,87 (0,83-0,92)

de midazolam, otras

día)

 

Cmax: 0,95 (0,88-1,04)

benzodiazepinas u otros

Triazolam

 

Interacción no estudiada.

sustratos del CYP3A4 cuando se

Alprazolam

 

Se espera:

administran de forma conjunta

 

 

↔ Triazolam

con Daklinza.

 

 

↔ Alprazolam

 

No se esperan efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de ninguno de los medicamentos cuando daclatasvir se administra de forma conjunta con cualquiera de los siguientes: inhibidores de PDE-5, medicamentos de la clase de los inhibidores de la ECA (p.ej. enalaprilo), medicamentos de la clase de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (p.ej. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramida, propafenona, flecainida, mexilitina, quinidina o antiácidos.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de daclatasvir en mujeres embarazadas.

Los estudios de daclatasvir realizados en animales han mostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

No se debe utilizar Daklinza durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4). Se debe continuar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 5 semanas después de completar el tratamiento con Daklinza (ver sección 4.5).

Como Daklinza se utiliza en combinación con otros agentes, aplican las contraindicaciones y advertencias para esos medicamentos.

Para las recomendaciones detalladas sobre el embarazo y la anticoncepción, consultar la Ficha Técnica de ribavirina y peginterferón alfa.

Lactancia

Se desconoce si daclatasvir se excreta en la leche materna. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles en animales muestran que daclatasvir y sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe instruir a las madres para que no den el pecho si están tomando Daklinza.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de daclatasvir en la fertilidad.

No se han observado efectos sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han notificado mareos durante el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir, y mareos, alteración de la atención, visión borrosa y reducción de la agudeza visual durante el tratamiento con Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de daclatasvir se basa en datos de 2215 pacientes con infección crónica por el VHC que recibieron Daklinza una vez al día en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (n=679, datos agrupados) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (n=1536, datos agrupados) de un total de 14 estudios clínicos.

Daklinza en combinación con sofosbuvir

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cansancio, cefalea y náuseas. Se notificaron reacciones adversas de Grado 3 en menos del 1% de los pacientes, y ninguno tuvo una reacción adversa de Grado 4. Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento con Daklinza debido a reacciones adversas, y solo una de ellas se consideró relacionada con el tratamiento en estudio.

Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cansancio, cefalea, prurito, anemia, síndrome pseudogripal, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de piel, alopecia, pirexia, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia de una intensidad de al menos Grado 3 (frecuencia del 1% o mayor) fueron neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad de daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al observado con peginterferón y ribavirina sólo, incluyendo los pacientes con cirrosis.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se incluyen en la Tabla 5 según el régimen, el sistema de clasificación de órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5:

Reacciones adversas en estudios clínicos

 

 

 

 

Sistema de clasificación de órganos

Reacciones Adversas

Frecuencia

 

Daklinza + sofosbuvir +

Daklinza + sofosbuvir

 

 

ribavirina

 

 

 

N=203

N=476

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

muy frecuentes

anemia

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

frecuentes

 

disminución del apetito

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

frecuentes

 

insomnio, irritabilidad

insomnio

Trastornos del sistema nervioso

 

 

muy frecuentes

cefalea

cefalea

frecuentes

 

mareos, migraña

mareos, migraña

Trastornos vasculares

 

 

frecuentes

 

sofocos

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

frecuentes

 

disnea, disnea de

 

 

 

esfuerzo, tos, congestión

 

 

 

nasal

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

muy frecuentes

náuseas

 

frecuentes

 

diarrea, vómitos, dolor

náuseas, diarrea, dolor

 

 

abdominal, enfermedad

abdominal

 

 

por reflujo

 

 

 

gastroesofágico,

 

 

 

estreñimiento, sequedad

 

 

 

de boca, flatulencia

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

frecuentes

 

erupción cutánea,

 

 

 

alopecia, prurito,

 

 

 

sequedad de piel

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

frecuentes

 

artralgia, mialgia

artralgia, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

 

muy frecuentes

cansancio

cansancio

Anomalías de laboratorio

En estudios clínicos de Daklinza en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina, el 2% de los pacientes tuvieron descensos de hemoglobina de Grado 3; todos estos pacientes recibieron Daklinza + sofosbuvir + ribavirina. Se observaron aumentos de Grado 3/4 en la bilirrubina total en el 5% de los pacientes (todos en pacientes coinfectados por VIH que estaban recibiendo de forma concomitante atazanavir, pacientes con cirrosis Child-Pugh A, B, o C, o pacientes en postrasplante hepático).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Arritmias cardiacas

Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando Daklinza se utiliza junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Daklinza en niños y adolescentes <18 años. No se dispone de datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Hay experiencia limitada de la sobredosis accidental de daclatasvir en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de fase 1, sujetos sanos que recibieron hasta 100 mg una vez al día hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no tuvieron reacciones adversas inesperadas.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de daclatasvir. El tratamiento de la sobredosis con daclatasvir debe consistir en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. Como daclatasvir presenta una alta unión a proteínas (99%) y tiene un peso molecular >500, es improbable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas de daclatasvir.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa, código ATC: J05AX14

Mecanismo de acción

Daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. Daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje del virión.

Actividad antiviral en cultivos celulares

Daclatasvir es un inhibidor de la replicación de los genotipos 1a y 1b del VHC en ensayos de replicón basados en células, con valores de concentración efectiva (reducción del 50%, CE50) de 0,003-0,050 y 0,001-0,009 nM, respectivamente, dependiendo del método de ensayo. Los valores de CE50 de daclatasvir en el sistema de replicón fueron 0,003-1,25 nM para los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, y 0,034-19 nM para el genotipo 2a así como 0,020 nM para virus infeccioso de genotipo 2a (JFH-1). Daclatasvir mostró interacciones aditivas a sinérgicas con interferón alfa, IPs de la proteína no estructural 3 (NS3) del VHC, inhibidores no nucleósidos de la proteína no estructural 5B (NS5B) del VHC, y análogos nucleósidos de la NS5B del VHC en estudios de combinación usando el sistema de replicón de VHC basado en células. No se observó ningún antagonismo de la actividad antiviral.

No se observó ninguna actividad antiviral clínicamente relevante frente a una variedad de virus ARN y ADN, incluido el VIH, lo que confirma que daclatasvir, que inhibe una diana específica del VHC, es altamente selectivo para el VHC.

Resistencia en cultivos celulares

Se observaron sustituciones que conferían resistencia a daclatasvir en genotipos 1-4 en la región N-terminal de 100 aminoácidos de la NS5A en un sistema de replicón basado en células. Se observaron con frecuencia sustituciones de resistencia L31V e Y93H en el genotipo 1b, mientras que en el genotipo 1a las sustituciones de resistencia observadas con frecuencia fueron M28T, L31V/M, Q30E/H/R e Y93C/H/N. Estas sustituciones confirieron resistencia de bajo nivel (CE50 <1 nM) para el genotipo 1b, y niveles más altos de resistencia para el genotipo 1a (CE50 hasta 350 nM). Las variantes más resistentes con sustitución de un único aminoácido en el genotipo 2a y el genotipo 3a fueron F28S

(CE50 >300 nM) e Y93H (CE50 >1.000 nM), respectivamente. En genotipo 4, las sustituciones de aminoácidos en las posiciones 30 y 93 (EC50 <16 nM) se seleccionaron frecuentemente.

Resistencia cruzada

Los replicones del VHC que expresan sustituciones de resistencia asociada a daclatasvir seguían siendo plenamente sensibles a interferón alfa y otros agentes anti-VHC con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores de la proteasa NS3 y de la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos).

Eficacia clínica y seguridad

En los ensayos clínicos de daclatasvir en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, los valores plasmáticos del ARN del VHC se midieron utilizando la prueba COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), para uso con el sistema High Pure, con un límite inferior de cuantificación (LIC) de 25 UI/ml. La RVS fue el criterio principal de valoración para determinar la tasa de curación del VHC, que fue definida como ARN del VHC por debajo del LIC en la semana 12 tras la finalización del tratamiento (RVS12) en los estudios AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 y AI444043 y como ARN del VHC indetectable en la semana 24 tras la finalización del tratamiento (RVS24) en el estudio AI444010.

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con sofosbuvir 400 mg una vez al día, en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC en cuatro estudios abiertos (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 y ALLY-3).

En el estudio AI444040, 211 adultos con infección por VHC genotipo 1, 2, o 3 y sin cirrosis recibieron daclastavir y sofosbuvir, con o sin ribavirina. Entre los 167 pacientes con infección por el VHC de genotipo 1, 126 no habían recibido tratamiento previo (naïve) y 41 habían fracasado al tratamiento previo con un régimen con un IP (boceprevir o telaprevir). Los 44 pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 (n=26) o 3 (n=18) no habían recibido tratamiento previo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas en 82 pacientes con VHC de genotipo 1 sin tratamiento previo, y de 24 semanas en el resto de pacientes del estudio. Los 211 pacientes tenían una mediana de edad de 54 años (rango: 20 a 70); 83% eran de raza blanca; 12% de raza negra/afroamericanos; 2% asiáticos; 20% hispanos o latinos. La puntuación media en el FibroTest (una prueba diagnóstica no invasiva validada) fue 0,460 (rango: 0,03 a 0,89). La conversión de la puntuación FibroTest a la puntuación METAVIR correspondiente sugiere que el 35% de todos los pacientes (49% de los pacientes con fracaso previo a IP, 30% de los pacientes con genotipo 2 o 3) tenían fibrosis hepática ≥F3. La mayoría de los pacientes (71%, incluido un 98% de los fracasos previos a IP) tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC.

Se alcanzó RVS12 en el 99% de los pacientes con VHC de genotipo 1, en el 96% con genotipo 2 y en el 89% con genotipo 3 (ver Tablas 6 y 7). La respuesta fue rápida (la carga viral en la semana 4 demostró que más del 97% de los pacientes respondieron al tratamiento), y no se vio influenciada por el subtipo del VHC (1a/1b), genotipo IL28B o uso de ribavirina. Entre los pacientes sin tratamiento previo con resultados de ARN del VHC en las semanas tanto 12 como 24 postratamiento, la concordancia entre la RVS12 y la RVS24 fue del 99,5% independientemente de la duración del tratamiento.

Los pacientes sin tratamiento previo con VHC de genotipo 1 que recibieron 12 semanas de tratamiento tuvieron una respuesta similar a los tratados durante 24 semanas (Tabla 6).

Tabla 6: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir, VHC genotipo 1 en el Estudio AI444040

 

Sin tratamiento previo (naïve)

Fracasos previos a telaprevir o boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

 

daclatasvir

daclatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Todos

+ sofosbuvir

Todos

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirina

N=126

+ ribavirina

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fin del tratamiento

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 6: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir, VHC genotipo 1 en el Estudio AI444040

ARN del VHC indetectable

RVS12 (global)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

duración de

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

tratamiento de

(100%)

12 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

duración de

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

tratamiento de

(100%)

(100%)

(100%)

24 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrosis

--

--

41/41

--

--

20/20

hepática F3

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Los pacientes cuyos datos faltaban en la semana 12 postratamiento se consideraron respondedores si su siguiente valor disponible de ARN del VHC era <LIC. En un paciente sin tratamiento previo (naïve) faltaban los datos de las semanas 12 y 24 postratamiento.

Tabla 7: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir durante

24 semanas, pacientes sin tratamiento previo con VHC genotipo 2 o 3 en el Estudio AI444040

 

 

Genotipo 2

 

 

Genotipo 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Todos

daclatasvir

daclatasvir

Todos

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

Genotipo 2

+ sofosbuvir

Genotipo 3

 

+ ribavirina

+ ribavirina

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fin del tratamiento

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

ARN del VHC

indetectable

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

fibrosis hepática

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fracaso virológico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rebote virológico**

1 (8%)

1 (6%)

Recaída**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Los pacientes cuyos datos faltaban en la semana 12 postratamiento se consideraron respondedores si su siguiente valor disponible de ARN del VHC era <LIC. En un paciente con infección por VHC genotipo 2 faltaban los datos de las semanas 12 y 24 postratamiento.

**El paciente con rebote virológico cumplió la definición original del protocolo de ARN del VHC confirmado <LIC, detectable en la semana 8 de tratamiento. La recaída se definió como ARN del VHC ≥LIC postratamiento después de ARN del VHC <LIC al final del tratamiento. La recaída incluye observaciones hasta la semana 24 postratamiento.

Cirrosis avanzada y postrasplante hepático (ALLY-1)

En el estudio ALLY-1, la pauta posológica de daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina administrada durante 12 semanas fue evaluada en 113 adultos con hepatitis C crónica y cirrosis Child-Pugh A, B

o C (n=60) o recurrencia del VHC postrasplante hepático (n=53). Pacientes con VHC genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 eran aptos para su inclusión en el estudio. Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día, sofosbuvir 400 mg una vez al día, y ribavirina (600 mg dosis inicial) durante 12 semanas y fueron monitorizados durante 24 semanas después del tratamiento. Las características demográficas de los pacientes y las principales características de la enfermedad están resumidas en la Tabla 8.

Tabla 8:

Características demográficas y principales características de la enfermedad en

 

el Estudio ALLY-1

 

 

 

 

 

 

 

 

Cohorte cirróticos

Postrasplante hepático

 

 

N = 60

N = 53

Edad (años): mediana

(19-75)

(22-82)

(rango)

 

 

 

 

 

 

 

Raza: Blanca

(95%)

51 (96%)

Negra/Afroamericana

(5%)

1 (2%)

Otra

 

 

 

(2%)

Genotipo del VHC:

(57%)

(58%)

1a

 

1b

 

(18%)

(19%)

 

(8%)

 

 

 

(10%)

(21%)

 

(7%)

 

 

 

 

 

(2%)

Estadio de fibrosis

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

 

(11%)

F1

 

(2%)

(19%)

F2

 

(5%)

(13%)

F3

 

(13%)

(25%)

F4

 

(80%)

(30%)

No notificado

 

 

(2%)

Clase de CP

CP A

(20%)

ND

 

 

 

 

 

CP B

(53%)

 

 

 

 

CP C

(27%)

 

 

 

Puntuación MELD

 

 

 

ND

media

 

13,3

 

 

 

mediana

13,0

 

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

 

Mín, Máx

8, 27

 

 

 

ND: No determinado

Se alcanzó la RVS12 por el 83% (50/60) de los pacientes en la cohorte de cirrosis, con una diferencia pronunciada entre los pacientes con Child-Pugh A o B (92-94%) en comparación con los pacientes con Child-Pugh C y en el 94% de los pacientes de la cohorte de postrasplante hepático (Tabla 9). Las tasas de RVS fueron comparables independientemente de la edad, la raza, el sexo, el estado del alelo de la IL28B o el nivel basal de ARN del VHC. En la cohorte de cirrosis, 4 pacientes con carcinoma hepatocelular recibieron un trasplante hepático después de 1-71 días de tratamiento; 3 de los

4 pacientes recibieron además otras 12 semanas de tratamiento postrasplante hepático y 1 paciente, tratado durante 23 días antes de ser trasplantado, no recibió tratamiento adicional. Los 4 pacientes alcanzaron RVS12.

Tabla 9: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas, pacientes con cirrosis o recurrencia del VHC postrasplante hepático, Estudio ALLY-1

 

Cohorte cirróticos

Postrasplante hepático

 

N=60

N=53

 

 

 

Fin del tratamiento

58/60 (97%)

53/53 (100%)

ARN del VHC

indetectable

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 9: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas, pacientes con cirrosis o recurrencia del VHC postrasplante hepático, Estudio ALLY-1

 

Cohorte cirróticos

Postrasplante hepático

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

Recaída

RVS12

Recaída

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirrosis

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genotipo 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotipo 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genotipo 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotipo 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genotipo 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: No determinado

* 2 pacientes tuvieron ARN del VHC detectable al final del tratamiento; 1 de estos pacientes alcanzó la RVS.

Coinfección VHC/VIH (ALLY-2)

En el estudio ALLY-2, se evaluó la combinación de daclatasvir y sofosbuvir administrados durante 12 semanas en 153 adultos con hepatitis C crónica y coinfección por VIH; 101 pacientes eran no tratados previamente (naïve) para el VHC y 52 pacientes habían fracasado a un tratamiento previo contra el VHC. Los pacientes con VHC genotipos 1, 2, 3, 4, 5, o 6 eran aptos para su inclusión en el estudio, incluyendo aquellos pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A). La dosis de daclatasvir se ajustó en función del tratamiento antirretroviral concomitante usado. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad están resumidas en la Tabla 10.

Tabla 10: Características demográficas y basales en el Estudio ALLY-2

daclatasvir + sofosbuvir

Disposición de los pacientes

12 semanas

 

 

N = 153

Edad (años): mediana (rango)

(24-71)

 

 

 

Raza:

(63%)

Blanca

Negra/Afroamericana

(33%)

Otra

6 (4%)

Genotipo del VHC:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

 

 

Cirrosis compensada

24 (16%)

 

 

 

Tabla 10: Características demográficas y basales en el Estudio ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Disposición de los pacientes

12 semanas

 

N = 153

Terapia concomitante contra el VIH:

 

Basada en IP

70 (46%)

Basada en ITINN

40 (26%)

Otra

41 (27%)

Ninguna

2 (1%)

 

 

Globalmente, se alcanzó una RVS12 por el 97% (149/153) de los pacientes a los que se había administrado daclatasvir y sofosbuvir durante 12 semanas, en el estudio ALLY-2. Las tasas de RVS fueron >94% en todas las pautas posológicas de tratamiento antirretroviral de combinación (TARc), incluyendo tratamientos basados en IP-potenciado, ITINN, e inhibidores de la integrasa. Las tasas de RVS fueron comparables independientemente del tratamiento contra el VIH, la edad, la raza, el sexo, el estado del alelo de la IL28B o el nivel basal de ARN del VHC. Los resultados en función del tratamiento previo se presentan en la Tabla 11.

Un tercer grupo en el estudio ALLY-2 incluyó 50 pacientes sin tratamiento previo (naïve) contra el VHC y coinfectados con VIH quienes recibieron daclatasvir y sofosbuvir durante 8 semanas. Las características demográficas y basales de estos 50 pacientes fueron en general comparables con las de los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento en el estudio. La tasa de RVS para los pacientes tratados durante 8 semanas fue inferior con esta duración de tratamiento como se resume en la Tabla 11.

Tabla 11: Resultados del tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir en pacientes con coinfección por VHC/VIH en el Estudio ALLY-2

 

Tratamiento de

Tratamiento de 12 semanas

 

8 semanas

 

 

 

 

Sin tratamiento

Sin tratamiento

Tratamiento previo

 

previo (naïve)

previo (naïve)

 

contra el VHC*

 

contra el VHC

contra el VHC

 

N=52

 

N=50

N =101

 

 

 

 

 

 

Fin del tratamiento

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

ARN del VHC indetectable

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Sin cirrosis**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Con cirrosis **

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotipo 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotipo 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotipo 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotipo 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Fallo virológico

 

 

 

ARN del VHC detectable

1/101 (1%)

al final del tratamiento

 

 

 

Recaída

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

 

 

 

Tabla 11: Resultados del tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir en pacientes con coinfección por VHC/VIH en el Estudio ALLY-2

 

Tratamiento de

Tratamiento de 12 semanas

 

8 semanas

 

 

 

 

Sin tratamiento

Sin tratamiento

Tratamiento previo

 

previo (naïve)

previo (naïve)

 

contra el VHC*

 

contra el VHC

contra el VHC

 

N=52

 

N=50

N =101

 

 

 

 

 

 

Datos ausentes

2/50 (4%)

1/101 (1%)

postratamiento

 

 

 

*Principalmente tratamiento basado en interferón +/-NS3/4 IP.

**La cirrosis se determinó mediante biopsia hepática, FibroScan >14,6 kPa, o FibroTest puntuación ≥0,75 más índice de la relación aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI)> 2. Para 5 pacientes, la evaluación de la cirrosis fue indeterminada.

VHC Genotipo 3 (ALLY-3)

En el estudio ALLY-3, se evaluó la combinación de daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas en 152 adultos infectados por VHC genotipo 3; 101 pacientes no habían recibido tratamiento previo (naïve) y 51 pacientes habían fracasado al tratamiento antiviral previo. La mediana de edad fue de 55 años (rango: 24 a 73); el 90% de los pacientes eran de raza blanca; 4% de raza negra/afroamericanos; 5% asiáticos; 16% hispanos o latinos. La mediana de la carga viral fue de 6,42 log10 UI/ml, y el 21% de los pacientes tenían una cirrosis compensada. La mayoría de los pacientes (61%) tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC.

Se alcanzó la RVS12 en el 90% de los pacientes sin tratamiento previo (naïve) y en el 86% de los pacientes tratados previamente. La respuesta fue rápida (la carga viral en la semana 4 demostró que más del 95% de los pacientes respondieron al tratamiento) y no se vio influenciada por el genotipo IL28B. Las tasas de RVS12 fueron menores en pacientes con cirrosis (ver Tabla 12).

Tabla 12: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir durante 12 semanas, pacientes con VHC genotipo 3 en el Estudio ALLY-3

 

Sin tratamiento

Tratados

Total

 

previo (naïve)

previamente*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

 

 

 

 

Fin del tratamiento

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

ARN del VHC indetectable

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Sin cirrosis**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Con cirrosis**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Fracaso virológico

Rebote virológico

ARN del VHC detectable al final del tratamiento

1 (1%)

1 (0,7%)

Recaída

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Principalmente tratamientos basados en interferón, pero 7 pacientes habían recibido sofosbuvir + ribavirina y 2 pacientes habían recibido un inhibidor de la ciclofilina.

**La cirrosis se determinó mediante biopsia hepática (METAVIR F4) para 14 pacientes, FibroScan> 14,6 kPa para 11 pacientes o FibroTest puntuación ≥0,75 más índice de relación aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI)> 2 para 7 pacientes. En 11 pacientes, la evaluación de la cirrosis faltaba o no fue concluyente (puntuación FibroTest> 0,48 a <0,75 o APRI> 1 a ≤2).

Uso Compasivo

Los pacientes con infección por VHC (todos los genotipos) con alto riesgo de descompensación o muerte en el plazo de 12 meses si permanecían sin tratamiento, fueron tratados dentro de los programas de uso compasivo. Los pacientes con infección por genotipo 3 fueron tratados con daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 12 o 24 semanas, donde una mayor duración del tratamiento se asoció a un menor riesgo de recaída (en torno al 5%) en un análisis preliminar. La relevancia de incluir ribavirina como parte del régimen de 24 semanas se desconoce. En una cohorte la mayoría de los pacientes fueron tratados con daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas. La tasa de recaída fue alrededor de 15%, y similar para los pacientes con Child-Pugh A, B y C. Los programas no permiten una comparación directa de la eficacia entre los regímenes de 12 y 24 semanas.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Los estudios AI444042 y AI444010 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, que evaluaron la eficacia y seguridad de daclatasvir con peginterferón alfa y ribavirina (pegIFN/RBV) en el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos sin tratamiento previo con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis).

El estudio AI444042 incluyó pacientes con infección por el genotipo 4 del VHC y el estudio AI444010 incluyó pacientes con genotipo 1 o 4. El estudio AI444043 fue un estudio de diseño abierto, de brazo único de daclatasvir con pegIFN/RBV en adultos sin tratamiento previo (naïve) con infección por VHC genotipo 1 que estaban coinfectados con VIH.

AI444042: Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día (n=82) o placebo (n=42) más pegIFN/RBV durante 24 semanas. Los pacientes en el grupo de tratamiento de daclatasvir que no tuvieron ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12, y todos los pacientes tratados con placebo continuaron con pegIFN/RBV durante otras 24 semanas. Los pacientes tratados tenían una mediana de edad de 49 años (rango: 20 a 71); 77% de los pacientes eran de raza blanca; 19% de raza negra/afroamericanos; 4% hispanos o latinos. El 10% de los pacientes tenían cirrosis compensada, y el 75% de los pacientes tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC. Los resultados de tratamiento del estudio AI444042 se presentan en la Tabla 13. La respuesta fue rápida (el 91% de los pacientes tratados con daclatasvir tuvieron ARN del VHC <LIC en la semana 4). Las tasas de RVS12 fueron mayores en los pacientes con el genotipo IL-28B CC que entre aquellos con genotipos no-CC y en los pacientes con ARN del VHC basal menor de 800.000 UI/ml, pero consistentemente mayor en los pacientes tratados con daclatasvir que en los pacientes tratados con placebo en todos los subgrupos.

AI444010: Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día (n=158) o placebo (n=78) más pegIFN/RBV hasta la semana 12. Los pacientes asignados al grupo de tratamiento de daclatasvir

60 mg una vez al día que tuvieron ARN del VHC <LIC en la semana 4 e indetectables en la semana 10 fueron aleatorizados para recibir otras 12 semanas de daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV o placebo + pegIFN/RBV durante una duración total de tratamiento de 24 semanas. Los pacientes originalmente asignados a placebo y aquellos en el grupo de daclatasvir que no alcanzaron ARN del VHC <LIC en la semana 4 e indetectables en la semana 10, continuaron con pegIFN/RBV hasta completar 48 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados tenían una mediana de edad de 50 años (rango: 18 a 67); 79% de los pacientes eran de raza blanca; 13% de raza negra/afroamericanos; 1% asiáticos; 9% hispanos o latinos. El 7% de los pacientes tenían cirrosis compensada; el 92% tenían VHC de genotipo 1 (72% 1a y 20% 1b) y el 8% tenían VHC de genotipo 4; el 65% de los pacientes tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC.

Los resultados de tratamiento del estudio AI444010 en los pacientes con genotipo 4 del VHC se presentan en la Tabla 13. Para el genotipo 1 del VHC, las tasas de RVS12 fueron 64% (54% para 1a; 84% para 1b) en los pacientes tratados con daclatasvir + pegIFN/RBV, y 36% en los pacientes tratados con placebo + pegIFN/RBV. En los pacientes tratados con daclatasvir con resultados de ARN del VHC en las semanas 12 y 24 postratamiento, la concordancia de RVS12 y RVS24 fue del 97% en el VHC de genotipo 1 y del 100% en el VHC de genotipo 4.

Tabla 13: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (pegIFN/RBV), pacientes sin tratamiento previo con VHC

genotipo 4

 

Estudio AI444042

Estudio AI444010

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

 

daclatasvir +

 

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

 

N=6

 

 

 

 

 

 

Fin del tratamiento

 

 

 

 

 

ARN del VHC

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

(67%)

indetectable

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

(50%)

Sin cirrosis

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Con cirrosis

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

 

 

Fracaso virológico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fracaso virológico

8 (10%)

15 (36%)

 

durante el tratamiento

 

 

 

 

 

Recaída

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Los pacientes cuyos datos faltaban en la semana 12 postratamiento se consideraron respondedores si su siguiente valor disponible de ARN del VHC era <LIC.

**El estadio de cirrosis no se notificó para cuatro pacientes en el grupo de daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 pacientes no tratados previamente (naïve) con infección por VHC genotipo 1 y coinfección por VIH (10% con cirrosis compensada) fueron tratados con daclatasvir en combinación con pegIFN/RBV. La dosis de daclatasvir era de 60 mg una vez al día, con ajuste de dosis para el uso concomitante de tratamiento antirretroviral (ver sección 4.5). Los pacientes que alcanzaron respuesta virológica [ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12] completaron la terapia después de

24 semanas, mientras que aquellos que no alcanzaron la respuesta virológica recibieron 24 semanas de tratamiento adicionales con pegIFN/RBV, hasta completar un total de 48 semanas del tratamiento en estudio. La RVS12 se alcanzó en un 74% de los pacientes en este estudio (genotipo 1a: 70%, genotipo 1b: 79%).

Datos de eficacia a largo plazo

Se dispone de datos limitados de un estudio de seguimiento que está en marcha para evaluar la durabilidad de la respuesta hasta 3 años después del tratamiento con daclatasvir. Entre los pacientes que alcanzaron una RVS12 con daclatasvir y sofosbuvir (± ribavirina) con una mediana de duración de seguimiento post-RVS12 de 15 meses, no se han producido recaídas. Entre los pacientes que alcanzaron una RVS12 con daclatasvir + pegIFN/RBV con una mediana de duración de seguimiento post-RVS12 de 22 meses, el 1% de los pacientes tuvieron recaída.

Resistencia en ensayos clínicos

Frecuencia de las variantes asociadas a resistencia (RAVs) basales de NS5A

Las RAVs basales de NS5A se observaron frecuentemente en los estudios clínicos de daclatasvir. En 9 estudios fase 2/3 con daclatasvir en combinación con peginterferón alfa + ribavirina o en combinación con sofosbuvir +/- ribavirina, se observaron las siguientes frecuencias basales de dichas RAVs: 7% en la infección por genotipo 1a (M28T, Q30, L31, y/o Y93), 11% en la infección por genotipo 1b (L31 y/o Y93H), 51% en la infección por genotipo 2 (L31M), 8% en la infección por genotipo 3 (Y93H) y 64% en la infección por genotipo 4 (L28 y/o L30).

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir

Impacto de las RAVs basales de NS5A en las tasas de curación

Las RAVs basales de NS5A descritas arriba no tuvieron mayor impacto en las tasas de curación de los pacientes tratados con sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirina, a excepción de la RAV Y93H en infección por genotipo 3 (vista en 16/192 [8%] de los pacientes). La tasa de RVS12 en pacientes infectados por genotipo 3 con esta RAV es reducida (en la práctica como recaída después de la respuesta al final del tratamiento), especialmente en pacientes con cirrosis. La tasa de curación global en pacientes infectados por genotipo 3 que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + daclatasvir (sin ribavirina) en presencia o ausencia de la RAV Y93H fue de 7/13 (54%) y 134/145 (92%), respectivamente. No hubo RAV Y93H basal presente en pacientes infectados por genotipo 3 tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina, y por tanto, los resultados de RVS no pudieron ser evaluados.

Resistencia emergente

En un análisis agrupado de 629 pacientes que recibieron daclatasvir y sofosbuvir con o sin ribavirina en estudios de Fase 2 y 3 durante 12 o 24 semanas, 34 pacientes cumplieron las condiciones para el análisis de resistencias debido al fracaso virológico o a la interrupción precoz del estudio y teniendo ARN del VHC superior a 1.000 UI/ml. La Tabla 14 muestra las variantes emergentes en la NS5A asociadas a resistencia.

Tabla 14: Resumen de las sustituciones destacadas de la NS5A del VHC que emergieron por primera vez durante el tratamiento o el seguimiento en sujetos tratados y sin RVS12, infectados por VHC genotipos 1 a 3

Categoría/ Sustitución, n (%)

Genotipo 1a

Genotipo 1b

Genotipo 2

Genotipo 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

 

 

 

 

 

No respondedores (sin RVS12)

14*

2*

21**

con secuencia basal y

posterior al análisis basal

 

 

 

 

con RAVs de NS5A

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

emergentes***

 

 

 

 

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

Deleción de P32

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Pérdida de paciente(s) durante el seguimiento

**Un paciente considerado fallo de protocolo (sin RVS) alcanzó RVS

***Las RAVs NS5A fueron monitorizadas en las posiciones de aminoácido 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, y 93

La sustitución asociada a resistencia de sofosbuvir S282T emergió solo en un paciente sin RVS12 infectado por genotipo 3.

No existen datos disponibles sobre la persistencia de sustituciones asociadas a resistencia de daclatasvir después de 6 meses postratamiento en pacientes tratados con daclatasvir y sofosbuvir con/sin ribavirina. Las sustituciones emergentes asociadas a resistencia de daclatasvir se ha demostrado que persisten durante 2 años o más después del tratamiento para pacientes tratados con otras combinaciones basadas en daclatasvir.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Las RAVs de NS5A basales (en M28T, Q30, L31, e Y93 para genotipo 1a; en L31 e Y93 para genotipo 1b) aumentan el riesgo de no respuesta en pacientes sin tratamiento previo con infección por

genotipo 1a y genotipo 1b. No está claro el impacto de las RAVs de NS5a basales sobre las tasas de curación de la infección por genotipo 4.

En caso de no respuesta al tratamiento con daclatasvir + peginterferón alfa + ribavirina, generalmente surgieron RAVs de NS5A en el momento del fracaso (139/153 con genotipo 1a y 49/57 con genotipo 1b). Las RAVs de NS5A detectadas con más frecuencia incluyeron Q30E o Q30R en combinación con L31M. En la mayoría de los fracasos del genotipo 1a, había variantes de NS5A emergentes detectadas en Q30 (127/139 [91%]), y la mayoría de los fracasos del genotipo 1b tenían variantes de NS5A emergentes detectadas en L31 (37/49 [76%]) y/o Y93H (34/49 [69%]). En un número limitado de pacientes con infección por genotipo 4 y no respondedores, las sustituciones L28M y L30H/S se detectaron en el momento del fracaso.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con daclatasvir en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de daclatasvir en sujetos adultos sanos y en pacientes con infección crónica por VHC. Después de múltiples dosis orales de daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por VHC de genotipo 1, la media geométrica (CV%) de la Cmax de daclatasvir fue 1534 (58) ng/ml, el AUC0-24h fue 14122 (70) ng•h/ml y la Cmin fue 232 (83) ng/ml.

Absorción

Daclatasvir administrado como un comprimido se absorbió fácilmente después de múltiples dosis orales, produciéndose concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas después de la administración.

La Cmax, el AUC y la Cmin de daclatasvir aumentaron de forma casi proporcional a la dosis. Se alcanzó el estado estacionario después de 4 días de administración una vez al día. A la dosis de 60 mg, la exposición a daclatasvir fue similar entre los sujetos sanos y los pacientes infectados por el VHC. Estudios in vitro e in vivo mostraron que daclatasvir es sustrato de la gp-P. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos es del 67%.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

En sujetos sanos, la administración de un comprimido de 60 mg de daclatasvir después de una comida rica en grasas disminuyó la Cmax y el AUC de daclatasvir en un 28% y 23%, respectivamente, en comparación con la administración en condiciones de ayunas. La administración de un comprimido de 60 mg de daclatasvir después de una comida ligera no condujo a una reducción de la exposición a daclatasvir.

Distribución

En el estado estacionario, la unión a proteínas de daclatasvir en pacientes infectados por el VHC fue de aproximadamente el 99% e independiente de la dosis en el rango de dosis estudiado (1 mg a

100 mg). En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg comprimidos por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 µg de [13C,15N]-daclatasvir, el volumen estimado de distribución en el estado de equilibrio fue de 47 l. Estudios in vitro indican que daclatasvir es transportado activa y pasivamente hacia los hepatocitos. El transporte activo está mediado por los OCT1 y otros transportadores de captación no identificados, pero no por el transportador de aniones orgánicos (OAT) 2, el polipéptido cotransportador de taurocolato sódico (NTCP), ni por los OATP.

Daclatasvir es un inhibidor de la gp-P, OATP 1B1 y BCRP. In vitro daclatasvir en un inhibidor de los transportadores de captación renal, de los OAT1 y 3, y del OCT2, pero no se espera que tenga un efecto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores.

Biotransformación

Los estudios in vitro e in vivo demuestran que daclatasvir es un sustrato del CYP3A, siendo el CYP3A4 la principal isoforma del CYP responsable del metabolismo. Ningún metabolito circuló a niveles de más del 5% de la concentración del fármaco original. Daclatasvir in vitro no inhibió (CI50 >40 µM) las enzimas del CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, o 2D6.

Eliminación

Después de la administración oral de una dosis única de 14C–daclatasvir en sujetos sanos, se recuperó el 88% de la radiactividad total en las heces (53% como fármaco inalterado) y se excretó el 6,6% en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Estos datos indican que el hígado es el principal órgano para el aclaramiento de daclatasvir en humanos. Estudios in vitro indican que daclatasvir es transportado activa y pasivamente hacia los hepatocitos. El transporte activo está mediado por el OCT1 y otros transportadores de captación no identificados. Después de la administración de dosis múltiples de daclatasvir en pacientes infectados por el VHC, la semivida de eliminación terminal de daclatasvir varió de 12 a 15 horas. En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg comprimidos por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 µg de [13C,15N]-daclatasvir, el aclaramiento total fue de 4,24 l/h.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se ha estudiado la farmacocinética de daclatasvir tras una dosis única oral de 60 mg en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia renal. El AUC de daclatasvir libre se estimó ser un 18%, 39% y 51% mayor en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina (aclCr) de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación a los sujetos con función renal normal. Los sujetos con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis tuvieron un aumento del 27% en el AUC de daclatasvir y un aumento del 20% en el AUC libre comparado con sujetos con función renal normal (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se ha estudiado la farmacocinética de daclatasvir después de una dosis única oral de 30 mg en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) en comparación con sujetos sin insuficiencia. La Cmax y el AUC de daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron menores en sujetos con insuficiencia hepática; sin embargo, la insuficiencia hepática no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de fármaco libre de daclatasvir (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional de los datos de los ensayos clínicos indicó que la edad no tuvo efecto aparente sobre la farmacocinética de daclatasvir.

Población pediátrica

No se ha evaluado la farmacocinética de daclatasvir en pacientes pediátricos.

Sexo

El análisis de farmacocinética poblacional identificó el sexo como una covariable estadísticamente significativa sobre el aclaramiento oral aparente de daclatasvir (CL/F) y los sujetos mujeres tuvieron un CL/F ligeramente inferior, pero la magnitud del efecto sobre la exposición a daclatasvir no es clínicamente importante.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional de los datos de los ensayos clínicos identificó la raza (categorías "otros" [pacientes que no son de raza blanca, negra ni asiáticos] y "raza negra") como una covariable estadísticamente significativa sobre el aclaramiento oral aparente de daclatasvir (CL/F) y el volumen aparente de distribución (Vc/F) resultando en exposiciones ligeramente mayores comparado con pacientes de raza blanca, pero la magnitud del efecto sobre la exposición a daclatasvir no es clínicamente importante.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología

En estudios de toxicología a dosis repetidas en animales, se observaron efectos hepáticos (hipertrofia/hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados celulares mononucleares e hiperplasia de los conductos biliares) y efectos en las glándulas adrenales (cambios en la vacuolización citoplasmática e hipertrofia/hiperplasia cortical adrenal) a exposiciones similares o ligeramente superiores a la exposición clínica AUC. En perros, se observó hipocelularidad en médula ósea con cambios patológicos clínicos correlativos a exposiciones 9 veces superiores a la exposición clínica AUC. Ninguno de estos efectos se han observado en humanos.

Carcinogénesis y mutagénesis

Daclatasvir no fue carcinogénico en ratones ni en ratas a exposiciones 8 veces o 4 veces superiores respectivamente, a la exposición clínica AUC. No se observaron evidencias de actividad mutagénica o clastogénica en pruebas de mutagénesis in vitro (Ames), en ensayos de mutación en mamíferos en células de ovario de hámster chino o en un estudio in vivo de micronúcleo oral en ratas.

Fertilidad

Daclatasvir no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas hembra a ninguna de las dosis estudiadas. El valor de AUC más alto en hembras no afectadas fue 18 veces la exposición clínica AUC. En ratas macho, los efectos sobre los criterios de valoración reproductivos se limitaron a reducción del peso de la próstata/vesícula seminal, y esperma dismórfico mínimamente aumentado a dosis de 200 mg/kg/día; sin embargo, ninguno de los hallazgos afectó adversamente a la fertilidad o al número de concepciones viables engendradas. El AUC asociado a esta dosis en machos es 19 veces la exposición clínica AUC.

Desarrollo embriofetal

Daclatasvir es embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos a exposiciones de o por encima de

4 veces (rata) y 16 veces (conejo) la exposición clínica AUC. La toxicidad del desarrollo consistió en aumentos de la letalidad embriofetal, reducción de los pesos corporales fetales y aumento de la incidencia de malformaciones fetales y variaciones. En ratas, las malformaciones afectaron principalmente al cerebro, cráneo, ojos, orejas, nariz, labio, paladar o extremidades, y en conejos, a las costillas y el área cardiovascular. En ambas especies se observó toxicidad materna incluyendo mortalidad, abortos, signos clínicos adversos, reducciones en el peso corporal y el consumo de alimentos, a exposiciones 25 veces (rata) y 72 veces (conejo) superiores a la exposición clínica AUC.

En un estudio del desarrollo pre y posnatal en ratas, no hubo toxicidad materna ni del desarrollo a dosis hasta 50 mg/kg/día, asociadas a valores de AUC 2 veces la exposición clínica AUC. A la dosis más alta (100 mg/kg/día), la toxicidad materna incluyó mortalidad y distocia; la toxicidad del desarrollo incluyó ligeras reducciones de la viabilidad de la progenie en los periodos peri y neonatal, y reducciones del peso al nacimiento que persistieron hasta la edad adulta. El valor de AUC asociado a esta dosis es de 4 veces la exposición clínica AUC.

Excreción en la leche

Daclatasvir se excretó en la leche de ratas lactantes con concentraciones 1,7 a 2 veces los niveles plasmáticos maternos.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Lactosa anhidra

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Dióxido de silicio (E551)

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular del comprimido Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400

Laca de aluminio índigo carmín (E132) Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

Daklinza 30 mg y 60 mg comprimidos recubiertos con película 30 meses

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película 2 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blíster transparente de cloruro de polivinilo/policloro-trifluoro-etileno (PVC/PCTFE)/termosellado con lámina de aluminio.

Tamaño de envase de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters precortados unidosis. Tamaño de envase de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters calendario no precortados.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/agosto/2014

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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