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Duloxetine Boehringer Ingelheim (duloxetine) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - N06AX21

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoDuloxetine Boehringer Ingelheim
Código ATCN06AX21
Sustanciaduloxetine
FabricanteBoehringer Ingelheim International GmbH
Cápsulas duras gastrorresistentes.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Duloxetina Boehringer Ingelheim 30 mg cápsulas duras gastrorresistentes
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 30 mg de duloxetina (como hidrocloruro). Excipientes: sacarosa 8,6 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cuerpo de color blanco, con la inscripción “30 mg” y tapa de color azul opaco, impresa con un código de identificación numérico “9543”.

anulada

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

autorización

Vía oral.

Adultos

La dosis inicial y de la dosis de mantenimientocon recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin comidas. En los ensayos clínicos se han evaluado, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg hasta un máximo de 120 mg al día y administradas divididas en dosis iguales. La

El beneficio terapéuticoMedicamentose debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses) (ver sección 5.1).

concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (ver sección

5.2), por lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al tratamiento debe evaluarse a los 2 meses. En pacientes que presentan una respuesta

inicial inadecuada, no es probable que se produzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo.

Pacientes de edad avanzada:

No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada únicamente en base a la edad. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Niños y adolescentes:

No hay experiencia en niños ni en adolescentes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:

Duloxetina Boehringer Ingelheim no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal:

No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). Duloxetina Boehringer Ingelheim no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver sección 4.3).

Interrupción del tratamiento:

Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse el reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

anulada

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

 

Duloxetina Boehringer Ingelheim no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver sección 4.5).

de crisis hipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

autorización

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 5.2)

Duloxetina Boehringer Ingelheim no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

El inicio del tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim está contraindicado en pacientes con

hipertensión no controlada ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial

 

con

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Medicamento

 

Manía y convulsiones

 

Duloxetina Boehringer Ingelheim debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones.

Midriasis

Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca

Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmente durante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar duloxetina con precaución en aquellos pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con otros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver sección 4.5). Para aquellos pacientes que experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debe considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver sección 4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento con duloxetina (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ver sección 4.2.

Uso con antidepresivos

No se recomienda el uso de Duloxetina Boehringer Ingelheim en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRS e ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver sección 4.5 “Depresión, ideas y comportamiento suicida”).

Hipérico o Hierba de San Juan

anulada

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si Duloxetina Boehringer Ingelheim se utiliza en combinación con preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Depresión,ideas y comportamiento suicida

Aunque Duloxetina Boehringer Ingelheim no está indicado para el tratamiento de la depresión, su

suicidio). El riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento

principio activo (duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas,autorizaciónautolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años. Se han

cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la

recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellos

que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosa

durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamiento

notificado casos de ideas y comportamientosconsuicida durante el tratamiento con duloxetina o poco

después de la interrupción del mismo (ver sección 4.8). Los médicos deben advertir a sus pacientes

depresión es una condición médica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico antidepresivo, se recomienda una suspensión gradual del tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim (ver sección 4.2).

que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquier momento. Si duranteMedicamentoel tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim el paciente desarrollara agitación o síntomas depresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

No se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. Duloxetina Boehringer Ingelheim no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Hemorragia

Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Hiponatremia

Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada, al administrar Duloxetina Boehringer Ingelheim. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento con diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Interrupción del tratamiento

Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca (ver sección 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientos adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un

45% de los pacientes tratados con Duloxetina Boehringer Ingelheim y un 23% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Las

tratamiento, aunque en muy raras ocasiones ha habido notificaciones deanuladaestos síntomas en pacientes que inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y

reacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son de naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a intensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del

prolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por loautorizacióntanto que la dosis de duloxetina se disminuya gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda el

suelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración más

tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver sección 4.2).

Acatisia/Inquietud psicomotora:

El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el aumento de la dosis puede ser perjudicial

neuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Se debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Medicamentos que contienen duloxetina

con

 

Duloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolor

Medicamento

 

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticas

Se han notificado casos de daño hepático con duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver sección 4.8). La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominantemente hepatocelular.

Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que se asocien con daño hepático.

Sacarosa

Las cápsulas duras gastrorresistentes de Duloxetina Boehringer Ingelheim contienen sacarosa. Los pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que actúan en el SNC: No se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de usar duloxetina en combinación on otros medicamentosque actúan en el SNC, a excepción de los mencionados en esta sección. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando Duloxetina Boehringer Ingelheim se tome en combinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y

medicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se debe utilizar Duloxetina Boehringer Ingelheim en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días desde la interrupción del tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim y el inicio del tratamiento con un IMAO (ver sección 4.3).

El riesgo del síndrome serotoninérgico con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa, como moclobemida, es más bajo. No obstante, no se recomienda el uso en combinación de Duloxetina Boehringer Ingelheim con inhibidores de la MAO reversibles selectivos (ver sección 4.4)

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes tratados de forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza Duloxetina Boehringer Ingelheim conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos,

tramadol, petidina y triptófano.

autorización

anulada

 

Efectos de la duloxetina en otros medicamentos

 

Medicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no

se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al día).

Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tres

veces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva

(AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilocon y no se recomienda un ajuste de dosis.

Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos que son metabolizados

predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que la duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacciones in vivo.

amitriptilina e imipramina)Medicamentoparticularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de sangrado que se atribuye a una interacción farmacodinámica.

Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra conjuntamente duloxetina a pacientes tratados con warfarina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetina con warfarina en voluntarios sanos, bajo condiciones de estado de equilibrio como parte de un estudio de farmacología clínica, no resultó en un cambio clínicamente significativo del INR con respecto al valor basal, ni en la farmacocinética de la R- o S-warfarina.

Efectos de otros medicamentos sobre la duloxetina

Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de Duloxetina Boehringer Ingelheim con antiácidos que contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y el grado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de Duloxetina Boehringer Ingelheim con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al

día), un potente inhibidor de CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % y aumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar Duloxetina Boehringer Ingelheim en combinación con inhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver sección 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis de estudios farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los no fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han anulada

mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores que los niveles máximos de exposición clínica (ver sección 5.3).

Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con otros medicamentos

serotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada en el neonato si la madre ha tomado duloxetina

poco antes del parto. Duloxetina Boehringer Ingelheim se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su

médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas, durante el tratamiento.

Lactancia

autorización

 

La duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6 madres en período de lactancia, que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para el lactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver sección 5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, no se recomienda el uso de Duloxetina Boehringer Ingelheim durante la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectosconsobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Duloxetina Boehringer Ingelheim puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por

4.8 Reacciones adversas

consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareasMedicamentopotencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante los ensayos clínicos controlados con placebo (que incluyeron a un total de 6.828 pacientes, 4.199 tratados con duloxetina y 2.629 con placebo).Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en pacientes con dolor neuropático diabético tratados con Duloxetina Boeringer Ingelheim fueron: náuseas, cefalea, sequedad de boca, somnolencia y mareos.

Tabla 1: Reacciones adversas

Estimación de las frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no

puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Muy

Frecuencia no

 

 

 

 

raras

conocida

Exploraciones

complementarias

 

 

 

 

 

Pérdida de peso

Aumento de peso

Aumento del

 

 

 

 

Aumento de la

colesterol

 

 

 

 

creatinfosfoquinasa

plasmático

 

 

Trastornos cardíacos

 

 

 

 

 

 

Palpitaciones

Taquicardia

 

 

 

 

 

Arritmia

 

 

 

 

 

supraventricular,

 

 

 

 

 

principalmente

 

 

 

 

 

fibrilación auricular

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

 

 

Cefalea

Temblores

Mioclonus

Convulsiones1

 

Síndrome

(14,3 %)

Parestesia

Nerviosismo

 

 

serotoninérgico

Somnolencia

 

Alteraciones de la

 

 

Síntomas

(10,7 %)

 

atención

 

 

extrapiramidales

Mareos

 

Letargia

 

 

Acatisia

(10,2%)

 

Disgesia

 

 

Inquietud

 

 

Discinesia

 

 

psicomotora

 

 

Síndrome de piernas

 

 

 

 

 

inquietas

 

 

 

 

 

Sueño de baja

 

 

 

 

 

calidad

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

anulada

 

 

 

Visión borrosa

Midriasis

Glaucoma

 

 

 

 

Molestias visuales

 

 

 

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

 

 

 

 

Acúfenos1

Vértigo

 

 

 

 

 

 

Dolor de oído

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

 

 

Bostezos

Espasmos laríngeos

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

 

Náuseas

Estreñimiento

Gastroenteritis

Estomatitis

 

Hemorragia

(24,3 %)

Diarrea

Eructos

autorización

Halitosis

 

gastrointestinal

 

 

Sequedad de

Vómitos

Gastritis

Hematoquecia

 

 

boca (12,8 %)

Dispepsia

con

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

Trastornos renales

y urinarios

 

 

 

 

 

 

 

Retención urinaria

Olor anormal de

 

 

 

 

Disuria

 

la orina

 

 

 

 

Vacilación urinaria

 

 

 

 

 

Nocturia

 

 

 

 

 

Poliuria

 

 

 

 

 

Disminución del

 

 

 

 

 

flujo urinario

 

 

 

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Aumento de la

Sudores nocturnos

 

 

Edema

 

sudoración

Urticaria

 

 

angioneurótico,

 

Medicamento

Dermatitis de

 

 

 

Erupción

 

 

Síndrome de

 

 

contacto

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

Sudores fríos

 

 

 

 

 

Reacciones de

 

 

 

 

 

fotosensibilidad

 

 

 

 

 

Aumento de la

 

 

 

 

 

tendencia a que se

 

 

 

 

 

produzcan

 

 

 

 

 

hematomas

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Dolor

Fasciculaciones

Trismo

 

 

 

musculoesquelé-

musculares

 

 

 

 

 

tico

 

 

 

 

 

 

 

Tensión muscular

 

 

 

 

 

 

 

Espasmo muscular

 

 

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidismo

 

 

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

 

 

Disminución del

Hiperglucemia

Deshidratación

 

SIADH

 

apetito

(notificada

Hiponatremia

 

 

 

 

especialmente en

 

 

 

 

 

 

pacientes diabéticos)

 

 

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

Laringitis

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

 

 

 

 

 

Rubor

Aumento de la

 

anulada

 

Hipertensión

 

 

tensión arterial

 

 

Crisis

 

 

Frialdad periférica

 

 

hipertensivas

 

 

Hipotensión

 

 

 

 

 

ortostática 2

 

 

 

 

 

Síncope2

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Fatiga

Sensación anómala

 

 

 

Dolor torácico

 

Dolor abdominal

Sensación de frío

 

 

 

 

 

 

Sed

 

 

 

 

 

 

 

Escalofríos

 

 

 

 

 

 

Malestar

 

 

 

 

 

 

Sensación de calor

 

 

 

 

 

 

Trastorno de la

 

 

 

 

 

 

marcha

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

autorización

 

 

 

 

 

con

 

Trastorno de

 

 

 

 

 

hipersensibilida

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

Reacción

 

 

 

 

 

 

anafiláctica

 

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento de las

 

 

 

Ictericia

 

 

enzimas hepáticas

 

 

 

Fallo hepático

 

 

(ALT, AST,

 

 

 

 

 

 

fosfatasa alcalina)

 

 

 

 

 

 

Hepatitis3

 

 

 

 

 

 

Daño hepático

 

 

 

 

 

 

agudo

 

 

 

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

 

 

 

Disfunción erectil

Trastorno de la

Síntomas

 

 

 

Medicamento

eyaculación

menopáusicos

 

 

 

 

 

 

 

 

Eyaculación

 

 

 

 

 

 

retardada

 

 

 

 

 

 

Disfunción sexual

 

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

 

ginecológica

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

 

 

 

 

 

Insomnio

Trastornos del sueño

Manía

 

Ideación suicida5

 

Agitación

Bruxismo

Alucinaciones

 

Comportamiento

 

Disminución de la

Desorientación

Agresividad e

 

suicida5

 

libido

Apatía

 

ira4

 

 

 

4.9 Sobredosis

Ansiedad

Orgasmos anormales Sueños anormales

1Los casos de convulsiones y casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento

2Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo del tratamiento.

3Ver sección 4.4.

4 Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o después

de la interrupción del mismo.

anulada

5 Los casos de ideaciones suicidas y comportamientos suicidas se notificaron durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la suspensión del mismo (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma brusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.

Las reacciones notificadas con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,

náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo. autorización

Generalmente, para los ISRS y IRSN estas reacciones son de leve a moderadas y autolimitadas, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongadas.

Por lo tanto, cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se recomienda realizar una interrupción gradual del tratamiento mediante reducciones graduales de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor

neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños, pero estadísticamente significativos, de los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. Los niveles de HbA1c

de HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incremento

permanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el grupo tratado con placebo. En la fase de extensión de estos ensayos, deconuna duración de hasta 52 semanas, se observó un aumento

medio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también pequeños incrementos de la glucemiaMedicamentoen ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados con

duloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo de terapia habitual.

En ensayos clínicos de hasta 13 semanas de duración en pacientes con dolor neuropático diabético, se obtuvieron electrocardiogramas de 528 pacientes tratados con duloxetina y 205 pacientes tratados con placebo. El intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron los pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para los intervalos QT, PR, QRS, o QTcB entre los pacientes tratados con duloxetina y los pacientes tratados con placebo.

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 5.400 mg, sola o en combinación con otros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetina principalmente en combinación con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto

con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa poranuladalos receptores

histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La duloxetina incrementa de forma dosis-dependiente los niveles extra celulares de serotonina y noradrenalina en varias zonas del cerebro de los animales.

La duloxetina normalizó el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e

inflamatorio y atenuó el comportamiento dolorosoautorizaciónen un modelo de dolor persistente. Se piensa que la

acción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina es el resultado de la potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

La eficacia de la duloxetina como tratamiento para el dolor neuropático diabético se estableció en dos ensayos clínicos aleatorizados de 12 semanas de duración, doble ciego, controlados con placebo, a dosis fijas, en pacientes adultos (de 22 a 88 años) que presentaban dolor neuropático diabético durante un periodo mínimo de 6 meses. Aquellos pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos ensayos. La variable primaria de eficacia fue la media semanal del valor medio del dolor determinado cada 24 horas, recogido por los pacientes en su cuaderno de seguimiento diario, mediante la utilización de una escala Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la administración de tantocon60 mg de duloxetina diarios como 60 mg de duloxetina

dos veces al día disminuyeron significativamente el doloren comparación con placebo. El efecto en algunos pacientes fueMedicamentoevidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejoría media entre los dos brazos de tratamiento activo no fue significativa. Se notificó una reducción del dolor de

al menos 30% en aproximadamente el 65% de los pacientes tratados con duloxetina, frente a un 40% de los tratados con placebo. Una reducción del dolor de al menos 50% se notificó en el 50% y 26% de los pacientes tratados con duloxetina y placebo, respectivamente. Las tasas de respuesta clínica (mejora en el dolor del 50% o superior) fueron analizadas según los pacientes experimentaran o no somnolencia durante el tratamiento. Para aquellos pacientes que no experimentaron somnolencia, la respuesta clínica se observó en un 47% de los pacientes que recibieron duloxetina, frente al 27% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de respuesta clínica en pacientes que presentaron somnolencia fueron del 60% en los tratados con duloxetina, y del 30% en los tratados con placebo. Fue improbable que los pacientes que no hubieran mostrado una reducción del dolor del 30% dentro de los 60 primeros días de tratamiento, alcanzaran estos niveles más tarde.

En un ensayo abierto no controlado a largo plazo, la disminución del dolor en pacientes que respondieron a un tratamiento agudo de 8 semanas de duración con una dosis de 60 mg de Duloxetina Boehringer Ingelheim administrada una vez al día, se mantuvo durante otros 6 meses. Esta disminución del dolor fue medida por el cambio medio en 24 horas en la puntuación del item de dolor del “Brief Pain Inventory” (BPI)..

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina se administra como un único enantiómero. Se metabolizada intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación. La

farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6.

Duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de la administración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32% a 80% (media de 50 %; N=8 pacientes). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de 6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%). Estos cambios no tienen ninguna significancia clínica.La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas, tanto a la albúmina como a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática o renal.

La duloxetina se metaboliza intensamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos, el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfatoanuladade 5-hidroxi 6- metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de duloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética de duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con el CYP2D6. Hay un reducido número de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos pacientes.

La vida media de eliminación de la duloxetina despuésautorizaciónde una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas

(media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varía de 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).

Poblaciones especiales

Sexo: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en la superposición del rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas entre sexos no justifican la recomendación de utilización de una dosis menor para mujeres.

con prolongada en los pacientesMedicamentode edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no es suficientemente como para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tener

Edad: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y de edad avanzada (≥65 años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente más

precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: las pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidas a diálisis tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados las sanas. Los datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a la farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUC fue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia: Se estudio la disposición de duloxetina en 6 madres lactantes que se encontraban como mínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones en el estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. La cantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de

40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectos carcinogénicos en ratas . En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas en el hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconoce el mecanismo subyacente y la relevancia clínica.Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144 mg/kg/día), pero se consideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se desconoce la relevancia que estos resultados obtenidos en ratones puedan tener en los humanos. Ratas hembra que estaban recibiendo duloxetina (45 mg/kg/día) antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestación presentaron un descenso en el consumo de comida y en el peso corporal de las madres, interrupción del ciclo estral, disminución en el índice de nacidos vivos, disminución de la supervivencia de la progenie y retraso del crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémica que se estimó que eran, como mucho, la exposición clínica máxima (AUC) .En un estudio de embriotoxicidad en el conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares y esqueléticas a niveles sistémicos de exposición por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). En otro estudio en el que se analizó una sal de duloxetina diferente a dosis más altas no se observaron malformaciones. En el estudio de toxicidad pre y postnatal en ratala duloxetina tuvo efectos adversos sobre el comportamiento en las crías a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición

Cubierta de la cápsula

clínica máxima (AUC).

 

autorización

anulada

 

 

 

 

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

 

 

6.1

Lista de excipientes

 

 

Contenido de la cápsula:

 

 

Hipromelosa

 

 

 

Succinato acetato de hipromelosa

 

 

Sacarosa

 

con

 

Esferas de azúcar

 

 

 

 

 

Talco

 

 

 

 

Dióxido de titanio (E171)

 

 

Citrato de trietilo

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30 mg: Gelatina

Laurilsulfato de sodio Dióxido de titanio (E171) Índigo carmín (E132) Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172) Tinta verde comestible.

La tinta verde comestible contiene: Óxido de hierro negro sintético (E172) Óxido de hierro amarillo sintético (E172) Propilenglicol

Shellac.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30 º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de policloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE) y poli (cloro de trifluoroetileno) (PCTFE) sellados con una lámina de aluminio.

Duloxetina Boehringer Ingelheim 30 mg está disponible en envases de 7, 28 y 98 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

 

 

 

anulada

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

 

 

 

Ingelheim am Rhein, Alemania

8.

NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/471/003-005

autorización

 

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓNcon

/ RENOVACIÓN DE LA

 

AUTORIZACIÓN

 

 

 

8 de Octubre de 2008

 

 

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

 

 

Medicamento

 

 

 

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Duloxetina Boehringer Ingelheim 60 mg cápsulas duras gastrorresistentes.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 60 mg de duloxetina (como hidrocloruro).

Excipientes: sacarosa 17,2 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

anulada

Cápsulas duras gastrorresistentes.

 

Cuerpo de color verde opaco con la inscripción “60 mg” y tapa de color azul opaco, impresa con un código de identificación numérico “9542”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

autorización

Vía oral.

Adultos

La dosis inicial y la dosis de mantenimientoconrecomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin

comidas. En los ensayos clínicos se han evaluado, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg hastaMedicamentoun máximo de 120 mg una vez al día y administradas divididas en dosis

iguales. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (ver sección 5.2), por lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al tratamiento debe evaluarse a los 2 meses. En pacientes que presentan una respuesta inicial inadecuada, no es probable que se produzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo.

El beneficio terapéutico se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses) (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada únicamente en base a la edad. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes:

No hay experiencia en niños ni en adolescentes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:

Duloxetina Boehringer Ingelheim no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal:No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). Duloxetina Boehringer Ingelheim no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver sección 4.3).

Interrupción del tratamiento:

Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse el reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

anulada

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

 

Duloxetina Boehringer Ingelheim no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver sección 4.5).

de crisis hipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

autorización

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Duloxetina Boehringer Ingelheim no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

El inicio del tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim está contraindicado en pacientes con

hipertensión no controlada ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial

 

con

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Medicamento

 

Manía y convulsiones

 

Duloxetina Boehringer Ingelheim debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones.

Midriasis

Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca

Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmente.durante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar duloxetina con precaución en aquellos pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con otros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver sección 4.5). Para aquellos pacientes que experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debe considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver sección 4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento con duloxetina (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ver sección 4.2.

Uso con antidepresivos

No se recomienda el uso de Duloxetina Boehringer Ingelheim en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRS e ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver sección 4.5 “Depresión, ideas y comportamiento suicida”).

Hipérico o Hierba de San Juan

anulada

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si Duloxetina Boehringer Ingelheim se utiliza en combinación con preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Depresión, ideas y comportamiento suicida

Aunque Duloxetina Boehringer Ingelheim no está indicado para el tratamiento de la depresión, su

suicidio). El riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos

principio activo (duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas,autorizaciónautolesiones y suicidio (sucesos relacionados con

antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la

recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellos

que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor

riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosa

durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamiento suicida con los antidepresivos comparado conconplacebo en pacientes menores de 25 años. Se han

notificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver sección 4.8). Los médicos deben advertir a sus pacientes

depresión es una condición médica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico antidepresivo, se recomienda una suspensión gradual del tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim (ver sección 4.2).

que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquier momento. Si duranteMedicamentoel tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim el paciente desarrollara agitación o síntomas depresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

No se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. Duloxetina Boehringer Ingelheim no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Hemorragia

Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Hiponatremia

Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada, al administrar Duloxetina Boehringer Ingelheim. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento con diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Interrupción del tratamiento

Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca (ver sección 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientos adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un

45% de los pacientes tratados con Duloxetina Boehringer Ingelheim y un 23% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Las

tratamiento, aunque en muy raras ocasiones han habido notificacionesanuladade estos síntomas en pacientes que inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y

reacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son de naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a intensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del

prolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por loautorizacióntanto que la dosis de duloxetina se disminuya gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda el

suelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración más

tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver sección 4.2).

Acatisia/Inquietud psicomotora:

El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el aumento de la dosis puede ser perjudicial.

neuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Se debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Medicamentos que contienen duloxetina

con

Duloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolor

Medicamento

 

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticas

Se han notificado casos de daño hepático con duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver sección 4.8). La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominantemente hepatocelular.

Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que se asocien con daño hepático.

Sacarosa

Las cápsulas duras gastrorresistentes de Duloxetina Boehringer Ingelheim contienen sacarosa. Las pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que actúan en el SNC: No se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de usar duloxetina en combinación on otros medicamentosque actúan en el SNC, a excepción de los mencionados en esta sección. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando Duloxetina Boehringer Ingelheim se tome en combinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y

medicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se debe utilizar Duloxetina Boehringer Ingelheim en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días desde la interrupción del tratamiento con Duloxetina Boehringer Ingelheim y el inicio del tratamiento con un IMAO (ver sección 4.3).

El riesgo del síndrome serotoninérgico con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa, como moclobemida, es más bajo. No obstante, no se recomienda el uso en combinación de Duloxetina Boehringer Ingelheim con inhibidores de la MAO reversibles selectivos (ver sección 4.4)

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes tratados de forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza Duloxetina Boehringer Ingelheim conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos,

tramadol, petidina y triptófano.

autorización

anulada

 

Efectos de la duloxetina en otros medicamentos

 

Medicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no

se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al día).

Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tres

veces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva

(AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilocon y no se recomienda un ajuste de dosis.

Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos que son metabolizados

predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que la duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacciones in vivo.

amitriptilina e imipramina)Medicamentoparticularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de sangrado que se atribuye a una interacción farmacodinámica.

Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra conjuntamente duloxetina a pacientes tratados con warfarina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetina con warfarina en voluntarios sanos, bajo condiciones de estado de equilibrio como parte de un estudio de farmacología clínica, no resultó en un cambio clínicamente significativo del INR con respecto al valor basal, ni en la farmacocinética de la R- o S-warfarina.

Efectos de otros medicamentos sobre la duloxetina

Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de Duloxetina Boehringer Ingelheim con antiácidos que contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y el grado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de Duloxetina Boehringer Ingelheim con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al

día), un potente inhibidor de CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % y aumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar Duloxetina Boehringer Ingelheim en combinación con inhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver sección 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis de estudios farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los no fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han anulada

mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores que los niveles máximos de exposición clínica (ver sección 5.3).

Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con otros medicamentos

serotoninérgicos pueden aparcer síntomas de retirada en el neonato si la madre ha tomado duloxetina

poco antes del parto. Duloxetina Boehringer Ingelheim se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su

médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas, durante el tratamiento.

Lactancia

autorización

 

La duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6 madres en período de lactancia, que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para el lactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver sección 5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, no se recomienda el uso de Duloxetina Boehringer Ingelheim durante la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectosconsobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Duloxetina Boehringer Ingelheim puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por

4.8 Reacciones adversas

consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareasMedicamentopotencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante los ensayos clínicos controlados con placebo (que incluyeron a un total de 6.828 pacientes, 4.199 tratados con duloxetina y 2.629 con placebo).Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en pacientes con dolor neuropático diabético tratados con Duloxetina Boeringer Ingelheim fueron: náuseas, cefalea, sequedad de boca, somnolencia y mareos.

Tabla 1: Reacciones adversas

Estimación de las frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no

puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Muy

Frecuencia no

 

 

 

 

raras

conocida

Exploraciones

complementarias

 

 

 

 

 

Pérdida de peso

Aumento de peso

Aumento del

 

 

 

 

Aumento de la

colesterol

 

 

 

 

creatinfosfoquinasa

plasmático

 

 

Trastornos cardíacos

 

 

 

 

 

 

Palpitaciones

Taquicardia

 

 

 

 

 

Arritmia

 

 

 

 

 

supraventricular,

 

 

 

 

 

principalmente

 

 

 

 

 

fibrilación auricular

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

 

 

Cefalea

Temblores

Mioclonía

Convulsiones1

 

Síndrome

(14,3 %)

Parestesia

Nerviosismo

 

 

serotoninérgico

Somnolencia

 

Alteraciones de la

 

 

Síntomas

(10,7 %)

 

atención

 

 

extrapiramidales

Mareos

 

Letargia

 

 

Acatisia

(10,2%)

 

Disgeusia

 

 

Inquietud

 

 

Discinesia

 

 

psicomotora

 

 

Síndrome de piernas

 

 

 

 

 

inquietas

 

 

 

 

 

Sueño de baja

 

 

 

 

 

calidad

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

anulada

 

 

 

Visión borrosa

Midriasis

Glaucoma

 

 

 

 

Molestias visuales

 

 

 

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

 

 

 

 

Acúfenos1

Vértigo

 

 

 

 

 

 

Dolor de oído

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

 

 

Bostezos

Espasmos laríngeos

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

 

Náuseas

Estreñimiento

Gastroenteritis

Estomatitis

 

Hemorragia

(24,3 %)

Diarrea

Eructos

autorización

Halitosis

 

gastrointestinal

 

 

Sequedad de

Vómitos

Gastritis

Hematoquecia

 

 

boca (12,8 %)

Dispepsia

con

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

Trastornos renales

y urinarios

 

 

 

 

 

 

 

Retención urinaria

Olor anormal de

 

 

 

 

Disuria

 

la orina

 

 

 

 

Vacilación urinaria

 

 

 

 

 

Nocturia

 

 

 

 

 

Poliuria

 

 

 

 

 

Disminución del

 

 

 

 

 

flujo urinario

 

 

 

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Aumento de la

Sudores nocturnos

 

 

Edema

 

sudoración

Urticaria

 

 

angioneurótico,

 

Medicamento

Dermatitis de

 

 

 

Erupción

 

 

Síndrome de

 

 

contacto

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

Sudores fríos

 

 

 

 

 

Reacciones de

 

 

 

 

 

fotosensibilidad

 

 

 

 

 

Aumento de la

 

 

 

 

 

tendencia a que se

 

 

 

 

 

produzcan

 

 

 

 

 

hematomas

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Dolor

Fasciculaciones

Trismo

 

 

 

musculoesquelé-

musculares

 

 

 

 

 

tico

 

 

 

 

 

 

 

Tensión muscular

 

 

 

 

 

 

 

Espasmo muscular

 

 

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidismo

 

 

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

 

 

Disminución del

Hiperglucemia

Deshidratación

 

SIADH

 

apetito

(notificada

Hiponatremia

 

 

 

 

especialmente en

 

 

 

 

 

 

pacientes diabéticos)

 

 

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

Laringitis

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

 

 

 

 

 

Rubor

Aumento de la

 

anulada

 

Hipertensión

 

 

tensión arterial

 

 

Crisis

 

 

Frialdad periférica

 

 

hipertensivas

 

 

Hipotensión

 

 

 

 

 

ortostática 2

 

 

 

 

 

Síncope2

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Fatiga

Sensación anómala

 

 

 

Dolor torácico

 

Dolor abdominal

Sensación de frío

 

 

 

 

 

 

Sed

 

 

 

 

 

 

 

Escalofríos

 

 

 

 

 

 

Malestar

 

 

 

 

 

 

Sensación de calor

 

 

 

 

 

 

Trastorno de la

 

 

 

 

 

 

marcha

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

autorización

 

 

 

 

 

con

 

Trastorno de

 

 

 

 

 

hipersensibilida

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

Reacción

 

 

 

 

 

 

anafiláctica

 

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento de las

 

 

 

Ictericia

 

 

enzimas hepáticas

 

 

 

Fallo hepático

 

 

(ALT, AST,

 

 

 

 

 

 

fosfatasa alcalina)

 

 

 

 

 

 

Hepatitis3

 

 

 

 

 

 

Daño hepático

 

 

 

 

 

 

agudo

 

 

 

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

 

 

 

Disfunción erectil

Trastorno de la

Síntomas

 

 

 

Medicamento

eyaculación

menopáusicos

 

 

 

 

 

 

 

 

Eyaculación

 

 

 

 

 

 

retardada

 

 

 

 

 

 

Disfunción sexual

 

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

 

ginecológica

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

 

 

 

 

 

Insomnio

Trastornos del sueño

Manía

 

Ideación suicida5

 

Agitación

Bruxismo

Alucinaciones

 

Comportamiento

 

Disminución de la

Desorientación

Agresividad e

 

suicida5

 

libido

Apatía

 

ira4

 

 

 

Ansiedad

Orgasmos anormales Sueños anormales

1Los casos de convulsiones y casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento

2Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo del tratamiento.

3Ver sección 4.4.

4 Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o después

de la interrupción del mismo.

anulada

5Los casos de ideaciones suicidas y comportamientos suicidas se notificaron durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la suspensión del mismo (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma brusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.

Las reacciones notificadas con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,

náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.

embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongadas.

Generalmente, para los ISRS y IRSN estas reaccionesautorizaciónson de leve a moderadas y autolimitadas, sin

Por lo tanto, cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se recomienda realizar una interrupción gradual del tratamiento mediante reducciones graduales de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor

neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos, de los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. Los niveles de HbA1c

permanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el grupo tratado con placebo.

de HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetinacon como en el de terapia habitual, pero el incremento

En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de hasta 52 semanas, se observó un aumento

medio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también pequeños incrementos de la glucemiaMedicamentoen ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados con

duloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo de terapia habitual.

En ensayos clínicos de hasta 13 semanas de duración en pacientes con dolor neuropático diabético se obtuvieron electrocardiogramas de 528 pacientes tratados con duloxetina y 205 pacientes tratados con placebo. El intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron los pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para los intervalos QT, PR, QRS, o QTcB entre los pacientes tratados con duloxetina y los pacientes tratados con placebo.

4.9Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 5.400 mg, sola o en combinación con otros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetina principalmente en combinación con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones,, vómitos y taquicardia.

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto

con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa poranuladalos receptores

histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La duloxetina incrementa de forma dosis-dependiente los niveles extra celulares de serotonina y noradrenalina en varias zonas del cerebro de los animales.

La duloxetina normalizó el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e

inflamatorio y atenuó el comportamiento dolorosoautorizaciónen un modelo de dolor persistente. Se piensa que la

acción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina es el resultado de la potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

La eficacia de la duloxetina como tratamiento para el dolor neuropático diabético se estableció en dos ensayos clínicos aleatorizados de 12 semanas de duración, doble ciego, controlados con placebo, a dosis fijas, en pacientes adultos (de 22 a 88 años) que presentaban dolor neuropático diabético durante un periodo mínimo de 6 meses. Aquellos pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos ensayos. La variable primaria de eficacia fue la media semanal del valor medio del dolor determinado cada 24 horas, recogido por los pacientes en su cuaderno de seguimiento diario, mediante la utilización de una escala Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la administración de tantocon60 mg de duloxetina diarios como de 60 mg de

duloxetina dos veces al día disminuyeron significativamente el dolor, en comparación con placebo. El efecto en algunos pacientesMedicamentofue evidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejoría media entre los dos brazos de tratamiento activo no fue significativa. Se notificó una

reducción del dolor de al menos 30% en aproximadamente el 65% de los pacientes tratados con duloxetina, frente a un 40% de los tratados con placebo. Una reducción del dolor de al menos 50% se notificó en el 50% y 26% de los pacientes tratados con duloxetina y placebo, respectivamente. Las tasas de respuesta clínica (mejora en el dolor del 50% o superior) fueron analizadas según los pacientes experimentaran o no somnolencia durante el tratamiento. Para aquellos pacientes que no experimentaron somnolencia, la respuesta clínica se observó en un 47% de los pacientes que recibieron duloxetina, frente al 27% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de respuesta clínica en pacientes que presentaron somnolencia fueron del 60% en los tratados con duloxetina, y del 30% en los tratados con placebo. Fue improbable que los pacientes que no hubieran mostrado una reducción del dolor del 30% dentro de los 60 primeros días de tratamiento, alcanzaran estos niveles más tarde.

En un ensayo abierto no controlado a largo plazo, la disminución del dolor en pacientes que respondieron a un tratamiento agudo de 8 semanas de duración con una dosis de 60 mg de Duloxetina Boehringer Ingelheim administrada una vez al día, se mantuvo durante otros 6 meses. Esta disminución del dolor fue medida por el cambio medio en 24 horas en la puntuación del item de dolor del “Brief Pain Inventory” (BPI).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina se administra como un único enantiomero. Se metabolizada intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación. La farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6

Duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de la administración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32% a 80% (media de 50 %; N=8 pacientes). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de 6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%). Estos

cambios no tienen ninguna significancia clínica. La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a

las proteínas plasmáticas, tanto a la albúmina como a la alfa-1 glicoproteina ácida. La unión a

proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática o renal.

anulada

 

La duloxetina se metaboliza intensamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos, el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi 6- metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de

duloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética autorización

de duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con CYP2D6. Hay un reducido número de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos pacientes.

La vida media de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas (media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varía de 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).

Poblaciones especiales

con

Sexo: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento

plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en la superposición del rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticasentre sexos no justifican la recomendación

de utilización de unaMedicamentodosis menor para mujeres.

Edad: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y de edad avanzada (65 años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente más prolongada en los pacientes de edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no es suficientemente como para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: las pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidas a diálisis tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados por las sanas. Los datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a la farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUC fue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia: Se estudio la disposición de duloxetina en 6 madres lactantes que se encontraban como mínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones en el estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. La cantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de

40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina.

No procede.
Contenido de la cápsula:
Hipromelosa
Succinato acetato de hipromelosa Sacarosa
Esferas de azúcar Medicamento Talco
Dióxido de titanio (E171) Citrato de trietilo
Cubierta de la cápsula
60 mg: Gelatina
Laurilsulfato de sodio Dióxido de titanio (E171) Indigo carmín (E132)
Óxido de hierro amarillo (E172) Tinta blanca comestible.
La tinta blanca comestible contiene: Dióxido de titanio (E171) Propilenglicol
Shellac Povidona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectos carcinogénicos en ratas . En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas en el hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconoce el mecanismo subyacente y la relevancia clínica.

Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144 mg/kg/día), pero se consideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se desconoce la relevancia que estos resultados obtenidos en ratones puedan tener en los humanos. Ratas hembra que

estaban recibiendo duloxetina (45 mg/kg/día) antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestación presentaron un descenso en el consumo de comida y en elanuladapeso corporal de las madres, interrupción del ciclo estral, disminución en el índice de nacidos vivos, disminución de la

supervivencia de la progenie y retraso del crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémica

que se estimó que eran, como mucho, la exposición clínica máxima (AUC) .En un estudio de

embriotoxicidad en el conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares y

esqueléticas a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). En

otro estudio en el que se analizó una sal de duloxetina diferente a dosis más altas no se observaron malformaciones. En el estudio de toxicidad pre y autorizaciónpost natal en rata la duloxetina tuvo efectos adversos

sobre el comportamiento en las crías a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

con

6.2 Incompatibilidades

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30 º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de policloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE) y policloro de trifluoroetileno (PCTFE)

sellados con una lámina de aluminio.

anulada

 

Duloxetina Boehringer Ingelheim 60 mg está disponible en envases de 28 y 98 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

autorización

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

 

Ingelheim am Rhein, Alemania

 

COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/471/011-012

con

 

 

 

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.FECHA DE LAMedicamentoREVISIÓN DEL TEXTO8 de Octubre de 2008

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