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Efavirenz Teva (efavirenz) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoEfavirenz Teva
Código ATCJ05AG03
Sustanciaefavirenz
FabricanteTeva B.V.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Efavirenz Teva 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con cubierta película contiene 9,98 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color amarillo, con forma de cápsula, grabado con “Teva” por una cara y “7541” por la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Efavirenz está indicado en el tratamiento antiviral combinado del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (HIV-1) en adultos infectados, adolescentes y niños de 3 años de edad y mayores.

Efavirenz no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, es decir, en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con medicamentos IPs hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de una terapia combinada con IP, después del fracaso del tratamiento con efavirenz.

Para ver el resumen de la información clínica y farmacodinámica, ver sección 5.1.

4.2Posología y forma de administración

Esta terapia debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Efavirenz debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.5).

Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

Adultos y adolescentes de peso superior a 40 kg

La dosis recomendada de efavirenz en combinación con Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIANs) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.

Los comprimidos recubiertos con película de efavirenz no son apropiados para niños que pesen menos de 40 kg. Para estos pacientes están disponibles las cápsulas duras de efavirenz.

Ajuste de dosis

Si efavirenz se coadministra con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe incrementarse hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse hasta un 50%, p.ej. hasta 300 mg una vez al día. Cuando se termine el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe reestablecerse (ver sección 4.5).

Si efavirenz se coadministra con rifampicina a pacientes que pesen 50 kg o más, podría considerarse un aumento de la dosis de efavirenz hasta 800 mg/día (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de una dosis de efavirenz se elimina inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

Los pacientes con enfermedad hepática leve pueden tratarse con su dosis normalmente recomendada de efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por las reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente los síntomas del sistema nervioso (ver secciones 4.3 y 4.4).

Forma de administración

Se recomienda la administración de efavirenz con el estómago vacío. Se ha observado un aumento de las concentraciones de efavirenz tras la administración de efavirenz con alimentos, lo que podría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C) (ver sección 5.2).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria] (ver sección 4.5).

Medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de los efectos

clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efavirenz no debe utilizarse en monoterapia para el tratamiento de VIH ni añadirse como agente único a un tratamiento que fracasa. Cuando efavirenz se administra en monoterapia, se produce la aparición de virus resistentes con rapidez. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para utilizarse en combinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada (ver sección 5.1).

No se recomienda la coadministración de efavirenz con el comprimido que contiene una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, a no ser que sea necesario para realizar un ajuste de dosis (por ejemplo, con rifampicina).

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

Cuando se prescriban medicamentos de forma conjunta con efavirenz, los médicos deberán consultar las Fichas técnicas correspondientes.

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual, Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un tratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se considerará seriamente la interrupción simultánea del tratamiento antirretroviral completo. La terapia antirretroviral deberá reanudarse en el momento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la administración intermitente de medicamentos en monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al aumento de selección de virus resistentes.

Erupción cutánea

En ensayos clínicos con efavirenz se han descrito casos de erupción de leve a moderada que generalmente se resuelven durante la terapia continuada. La administración de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados puede mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, se han descrito casos de erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con el resto de los agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes (ver sección 4.8).

La experiencia en pacientes que interrumpieron su tratamiento con otros agentes que no pertenecían al grupo de ITINNs es limitada (ver sección 4.8). Efavirenz no se recomienda para pacientes que hayan tenido reacciones adversas cutáneas amenazantes para la vida (p.ej. síndrome de Stevens-Johnson) mientras están tomando otro ITINN.

Síntomas psiquiátricos

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos pacientes con historial de depresión. También se han notificado casos de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico durante el periodo de postcomercialización. Se debe recomendar a los pacientes, que consulten con su médico inmediatamente en el caso de que presenten síntomas como depresión grave, psicosis o ideas suicidas, para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si los riesgos de continuar con la terapia superan los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso

En ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz al día, los síntomas descritos con mayor frecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron mareo, insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración, sueños anormales (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. Se debe informar a los pacientes de que si presentan los síntomas frecuentes, estos suelen mejorar con un tratamiento continuado y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones

Se han observado casos de convulsiones en pacientes adultos y pediátricos en tratamiento con efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciban concomitantemente tratamientos anticonvulsivantes que se metabolicen mayoritariamente por vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se coadministraba con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con historial de convulsiones.

Alteraciones hepáticas

Algunas notificaciones postcomercialización de fallo hepático ocurrieron en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe considerarse la monitorización de las enzimas hepáticas para pacientes sin insuficiencia hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Efecto de los alimentos

La administración de Efavirenz Teva con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda la administración de Efavirenz Teva con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses desde del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por

citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por

Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Peso y parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología de esta patología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Poblaciones especiales

Enfermedad hepática

Efavirenz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2) y no se recomienda en pacientes con enfermedad hepática moderada debido a los datos insuficientes para determinar si es necesario un ajuste de dosis. Debido al amplio metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y a que la experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por si se producen reacciones adversas dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán análisis clínicos a intervalos periódicos para evaluar su enfermedad hepática (ver sección 4.2).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapias antirretrovirales combinadas presentan un riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la alteración hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen en más de 5 veces el límite superior del rango normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En el caso de recibir un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esos medicamentos.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz inalterada, de modo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.2). No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y se recomienda que los pacientes en esta población se monitoricen cuidadosamente.

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en ensayos clínicos para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

Se ha notificado erupción cutánea en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz durante un periodo de 48 semanas y fue grave en tres pacientes. Podría considerarse la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños.

Se ha notificado erupción cutánea en 59 de 182 niños (32%) tratados con efavirenz, que fue grave en seis pacientes. Podría considerarse la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños.

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que sean sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se co-administran con efavirenz. Efavirenz también es un inhibidor in vitro de CYP3A4. En teoría, efavirenz podría aumentar inicialmente la exposición a los sustratos de CYP3A4, lo que justifica la precaución con los sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.3). Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la co-administración con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

La exposición a efavirenz puede aumentar si se administra con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Las sustancias o preparaciones a base de hierbas (por ejemplo extractos de Ginkgo biloba y hierba de San Juan) que inducen estas enzimas pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas disminuidas de

efavirenz. El uso concomitante de la hierba de San Juan está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Contraindicaciones del uso concomitante

Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), porque la inhibición de su metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

La coadministracion de efavirenz y la hierba de San Juan o cualquier otro medicamento a base de plantas medicinales que contenga hierba de San Juan está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de la hierba de San Juan debido a la inducción de las enzimas que metabolizan y/o el transporte de proteínas por la hierba de San Juan. Si un paciente está tomando hierba de San Juan, interrumpir su administración, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar al interrumpir la administración de la hierba de San Juan y la dosis de efavirenz podría necesitar ajustes. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir como mínimo hasta 2 semanas después de interumpir el tratamiento (ver sección 4.3).

Otras interacciones

Las interacciones entre efavirenz y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se enumeran en la Tabla 1, a continuación (aumento se indica como “↑”, disminución como “↓”, sin cambio como “↔”, y una vez cada 8 ó 12 horas como “q8h” o “q12h”). Si están disponibles los intervalos de confianza del 90% o 95% aparecen entre paréntesis. Los ensayos se realizaron en sujetos sanos a menos que se indique lo contrario.

Tabla 1: Interacciones entre efavirenz y otros medicamentos en adultos

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

ANTIINFECCIOSOS

 

 

Antivirales para el VIH

 

 

Inhibidores de la Proteasa (IP)

 

 

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

Atazanavir(pm):

No se recomienda la

(400 mg una vez al día/100 mg

AUC: ↔* (↓9 a ↑10)

coadministración de efavirenz con

una vez al día/600 mg una vez

Cmax: ↑17%* (↑8 a ↑27)

atazanavir/ritonavir. Si se requiere

al día, todos administrados con

Cmin: ↓42%* (↓31 a ↓51)

la coadministración de atazanavir

alimentos)

 

con un ITINN, podría

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

Atazanavir(pm):

considerarse un incremento en la

(400 mg una vez al día/200 mg

AUC: ↔*/** (↓10 a ↑26)

dosis tanto de atazanavir como de

una vez al día/600 mg una vez

Cmax:↔*/** (↓5 a ↑26)

ritonavir a 400 mg y 200 mg

al día, todos administrados con

Cmin: ↑12*/** (↓16 a ↑49)

respectivamente en combinación

alimentos)

(inducción CYP3A4)

con efavirenz con una

 

*Cuando se comparó 300 mg

monitorización clínica cuidadosa.

 

atazanavir/100 mg ritonavir una vez

 

 

al día por la noche sin efavirenz. Esta

 

 

disminución en la Cmin de atazanavir

 

 

podría impactar negativamente en la

 

 

eficacia de atazanavir.

 

 

** basado en comparación histórica

 

Darunavir/ritonavir/Efavirenz

Darunavir:

Efavirenz en combinación con

(300 mg dos veces al

AUC: ↓ 13%

darunavir/ritonavir 800/100 mg

día*/100 mg dos veces al

Cmin: ↓ 31%

una vez al día puede dar como

día/600 mg una vez al día)

Cmax: ↓ 15%

resultado una Cmin de darunavir

* más baja que las dosis

(inducción CYP3A4)

subóptima. Si se va a usar

recomendadas; se esperan

Efavirenz:

efavirenz en combinación con

resultados similares con las

AUC: ↑21%

darunavir/ritonavir, el régimen de

dosis recomendadas.

Cmin: ↑17%

tratamiento que se debe usar es

darunavir/ritonavir 600/100 mg

 

Cmax: ↑15%

 

dos veces al día. Esta

 

(inhibición CYP3A4)

 

combinación debe utilizarse con

 

 

 

 

precaución. Ver también el

 

 

apartado de ritonavir abajo.

Fosamprenavir/ritonavir/

Interacción farmacocinética

No es necesario realizar un ajuste

Efavirenz

clínicamente no significativa

de dosis para ninguno de estos

(700 mg dos veces al

 

medicamentos. Ver también el

día/100 mg dos veces al

 

apartado de ritonavir más abajo.

día/600 mg una vez al día)

 

 

Fosamprenavir/Nelfinavir/

Interacción no estudiada

No es necesario realizar un ajuste

Efavirenz

 

de dosis para ninguno de estos

 

 

medicamentos.

Fosamprenavir/Saquinavir/

Interacción no estudiada

No se recomienda esta

Efavirenz

 

combinación ya que se espera que

 

 

se reduzca significativamente la

 

 

exposición a ambos IPs.

Indinavir/Efavirenz

Indinavir:

Mientras no se establezca la

(800 mg q8h/200 mg una vez al

AUC: ↓ 31% (↓ 8 a ↓ 47)

importancia clínica de la

día)

Cmin: ↓ 40%

reducción de las concentraciones

 

Se observó una reducción similar en

de indinavir, la magnitud de la

 

la exposición a indinavir cuando se

interacción farmacocinética

 

administraron 1000 mg de indinavir

observada debe tomarse en

 

q8h con 600 mg de efavirenz

consideración cuando se

 

diariamente.

seleccione un tratamiento que

 

(inducción CYP3A4)

contenga tanto efavirenz como

 

Efavirenz:

indinavir.

 

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

Interacción farmacocinética

 

 

clínicamente no significativa.

No es necesario realizar un ajuste

Indinavir/ritonavir/Efavirenz

Indinavir:

(800 mg dos veces al

AUC: ↓ 25% (↓ 16 a ↓ 32)b

de dosis de efavirenz cuando se

día/100 mg dos veces al

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 a ↓ 26)b

administra con indinavir o

día/600 mg una vez al día)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 a ↓ 59)b

indinavir/ritonavir.

 

Efavirenz:

Ver también el apartado de

 

Interacción farmacocinética

 

clínicamente no significativa. La

ritonavir más abajo.

 

media geométrica de la Cmin para

 

 

indinavir (0,33 mg/l) cuando se

 

 

administra con ritonavir y efavirenz

 

 

fue mayor que la media histórica de

 

 

la Cmin (0,15 mg/l) cuando indinavir

 

 

se administró solo a 800 mg q8h. En

 

 

pacientes infectados con VIH-1 (n =

 

 

6), las farmacocinéticas de indinavir

 

 

y efavirenz fueron generalmente

 

 

comparables a estos mismos datos en

 

 

voluntarios no infectados.

 

Lopinavir/ritonavir cápsulas

Reducción significativa en la

Con efavirenz, debe considerarse

blandas o solución

exposición a lopinavir.

un aumento del 33% en las dosis

oral/Efavirenz

 

de las cápsulas blandas y la

Lopinavir/ritonavir

 

solución oral de

 

lopinavir/ritonavir (4

comprimidos/Efavirenz

 

cápsulas/~6,5 ml dos veces al día

(400/100 mg dos veces al

Concentraciones de lopinavir: ↓ 30-

en lugar de 3 cápsulas/5 ml dos

día/600 mg una vez al día)

40%

veces al día). Debe actuarse con

(500/125 mg dos veces al

Concentraciones de lopinavir:

precaución puesto que el ajuste de

día/600 mg una vez al día)

similares a lopinavir/ritonavir

dosis, podría ser insuficiente en

 

400/100 mg dos veces al día sin

algunos pacientes. La dosis de

 

efavirenz.

lopinavir/ritonavir comprimidos

 

 

debe incrementarse a 500/125 mg

 

 

dos veces al día cuando se

 

 

coadministra con 600 mg de

 

 

efavirenz una vez al día. Ver

 

 

también el apartado de ritonavir

 

 

más abajo.

Nelfinavir/Efavirenz

Nelfinavir:

No es necesario realizar un ajuste

(750 mg q8h/600 mg una vez al

AUC: ↑ 20% (↑ 8 a ↑ 34)

de dosis para ninguno de estos

día)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 33)

medicamentos.

 

Esta combinación fue generalmente

 

 

bien tolerada

 

Ritonavir/Efavirenz

Ritonavir:

Cuando se administre efavirenz

(500 mg dos veces al

Mañana AUC: ↑ 18% (↑ 6 a ↑ 33)

con una dosis baja de ritonavir,

día/600 mg una vez al día)

Noche AUC: ↔

debe considerarse la posibilidad

 

Mañana Cmax: ↑ 24% (↑ 12 a ↑ 38)

de un aumento en la incidencia de

 

Noche Cmax: ↔

reacciones adversas asociadas a

 

Mañana Cmin: ↑ 42% (↑ 9 a ↑ 86)b

efavirenz debido a una posible

 

Noche Cmin: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50)b

interacción farmacodinámica.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46)b

 

 

(inhibición del metabolismo

 

 

oxidativo mediado por CYP)

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

Cuando se administró efavirenz con

 

 

500 mg ó 600 mg de ritonavir dos

 

 

veces al día, la combinación no se

 

 

toleró bien (se produjeron, por

 

 

ejemplo: mareos, náuseas, parestesia

 

 

y elevación de las enzimas hepáticas).

 

 

No están disponibles datos suficientes

 

 

de tolerabilidad de efavirenz con una

 

 

dosis baja de ritonavir (100 mg, una o

 

 

dos veces al día).

 

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

No se ha estudiado esta interacción.

No hay datos disponibles para

 

 

hacer una recomendación de

 

 

dosis. Ver también el apartado de

 

 

ritonavir arriba. No se recomienda

 

 

la utilización de efavirenz con

 

 

saquinavir como único inhibidor

 

 

de la proteasa.

Antagonista CCR5

 

 

Maraviroc/Efavirenz

Maraviroc:

Consultar el Resumen de las

(100 mg dos veces al

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51)

Características del Producto de

día/600 mg una vez al día)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62)

los medicamentos que contienen

 

No se han medido las

maraviroc.

 

concentraciones de efavirenz, no se

 

 

espera ningún efecto.

 

Inhibidor de la integrasa

 

 

Raltegravir/Efavirenz

Raltegravir:

No es necesario realizar un ajuste

(400 mg dosis única/-)

AUC: ↓ 36%

de dosis para raltegravir.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(inducción UGT1A1)

 

ITIANs e ITINNs

 

 

ITIANs/Efavirenz

No se han realizado estudios de

No es necesario realizar un ajuste

 

interacción específica con efavirenz e

de dosis para ninguno de estos

 

ITIANs distintos de lamivudina,

medicamentos.

 

zidovudina, y tenofovir disoproxil

 

 

fumarato. No se esperan

 

 

interacciones clínicamente

 

 

significativas puesto que los ITIANs

 

 

se metabolizan a través de una vía

 

 

distinta de efavirenz y es poco

 

 

probable que compitan por las

 

 

mismas enzimas metabólicas y vías

 

 

de eliminación.

 

ITINNs/Efavirenz

No se ha estudiado esta interacción.

No se recomienda la

 

 

coadministración de efavirenz y

 

 

otros ITINNs, puesto que la

 

 

utilización de dos ITINNs, no ha

 

 

demostrado ser beneficiosa en

 

 

términos de eficacia y seguridad.

Antivirales para la hepatitis C

 

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

Las concentraciones mínimas

(800 mg 3 veces al día/600 mg

AUC: ↔ 19%*

plasmáticas de boceprevir

una vez al día)

Cmax: ↔ 8%

disminuyeron cuando se

administró con efavirenz. No se

 

Cmin: ↓ 44%

 

ha evaluado directamente la

 

Efavirenz:

 

consecuencia clínica de esta

 

AUC: ↔ 20%

 

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

Cmax: ↔ 11%

reducción de las concentraciones

 

(efecto de inducción de CYP3A sobre

mínimas de boceprevir.

 

boceprevir)

 

 

*0-8 horas

 

 

Sin efecto (↔) equivale a una

 

 

disminución en el ratio medio

 

 

estimada en ≤20% o un aumento en

 

 

el ratio medio estimado en ≤25%

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (en relación a 750 mg cada

Si se coadministran efavirenz y

(1.125 mg cada 8 horas/600 mg

8 horas):

telaprevir, se debe utilizar 1.125

una vez al día)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 a ↓ 27)

mg de telaprevir cada 8 horas.

 

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 a ↓ 24)

 

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 a ↓ 34)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 a ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 a ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 a ↓ 19)

 

 

(inducción del CYP3A por efavirenz)

 

Simeprevir/Efavirenz

Simeprevir:

La administración concomitante

(150 mg una vez al día /600 una

AUC: ↓71% (↓67 a ↓74)

de simeprevir con efavirenz

vez al día)

Cmax: ↓51% (↓46 a ↓56)

resultó en un descenso

significativo de las

 

Cmin: ↓91% (↓88 a ↓92)

 

concentraciones plasmáticas de

 

Efavirenz:

 

simeprevir debido a la inducción

 

AUC: ↔

 

de CYP3A por efavirenz, lo que

 

Cmax: ↔

podría resultar en una pérdida del

 

Cmin: ↔

efecto terapéutico de simeprevir.

 

Sin efecto (↔) equivale a una

No se recomienda la

 

disminución en el ratio medio

administración conjunta de

 

estimada en ≤20% o un aumento en

simeprevir con efavirenz.

 

 

 

el ratio medio estimado en ≤25%

 

 

(inducción enzimática de CYP3A4)

 

Antibioticos

 

 

Azitromicina/Efavirenz

Interacción farmacocinética

No es necesario realizar un ajuste

(600 mg dosis única/400 mg una

clinicamente no significativa

de dosis para ninguno de estos

vez al día)

 

medicamentos.

Claritromicina/Efavirenz

Claritromicina:

Se desconoce la importancia

(500 mg q12h/400 mg una vez

AUC: ↓ 39% (↓ 30 a ↓ 46)

clínica de estos cambios en los

al día)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 35)

niveles plasmáticos de

 

Claritromicina 14-hydroximetabolito:

claritromicina. Se deben

 

considerar alternativas a

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53)

claritromicina (p. ej.

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69)

azitromicina). No es necesario

 

Efavirenz:

realizar un ajuste de dosis para

 

efavirenz.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19)

 

 

(inducción CYP3A4)

 

 

En un 46% de voluntarios no

 

 

infectados que recibieron la

 

 

combinación efavirenz y

 

 

claritromicina se produjo erupción.

 

Otros antibióticos macrólidos

No se ha estudiado esta interacción.

No hay datos disponibles para

(p.ej. eritromicina)/Efavirenz

 

hacer una recomendación de

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

 

dosis.

Antimicobacterianos

 

 

Rifabutina/Efavirenz

Rifabutina:

La dosis diaria de rifabutina

(300 mg una vez al día/ 600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 a ↓ 47)

debería aumentarse un 50%

una vez al día)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

cuando se administra con

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 a ↓ 56)

efavirenz. Se debe considerar

 

Efavirenz:

duplicar la dosis de rifabutina en

 

regímenes donde la rifabutina se

 

AUC: ↔

administre 2 ó 3 veces por

 

Cmax: ↔

semana.en combinación con

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 a ↑ 1)

efavirenz. El efecto clínico de este

 

(inducción CYP3A4)

ajuste de dosis no ha sido

 

 

evaluado adecuadamente. Debe

 

 

considerarse la tolerabilidad

 

 

individual y la respuesta

 

 

virológica cuando se realicen

 

 

ajustes de dosis (ver sección 5.2).

Rifampicina/Efavirenz

Efavirenz:

Cuando se esté administrando con

(600 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 36)

rifampicina en pacientes que

una vez al día)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 a ↓ 28)

pesen 50 kg o más, un aumento en

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

la dosis diaria de efavirenz hasta

 

(inducción CYP3A4 y CYP2B6)

800 mg puede aportar una

 

 

exposición similar a una dosis

 

 

diaria de 600 mg cuando se

 

 

administra sin rifampicina. El

 

 

efecto clínico de este ajuste de

 

 

dosis no ha sido evaluado

 

 

adecuadamente. Debe

 

 

considerarse la tolerabilidad

 

 

individual y la respuesta

 

 

virológica cuando se realicen

 

 

ajustes de dosis (ver sección 5.2).

 

 

No es necesario realizar un ajuste

 

 

de dosis para la rifampicina.

Antifúngicos

 

 

Itraconazol/Efavirenz

Itraconazol:

Teniendo en cuenta que no puede

(200 mg q12h/600 mg una vez

AUC: ↓ 39% (↓ 21 a ↓ 53)

hacerse una recomendación de

al día)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 a ↓ 51)

dosis para itraconazol, debe

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 a ↓ 58)

considerarse un tratamiento

 

(reducción en las concentraciones de

antifúngico alternativo.

 

itraconazol: inducción CYP3A4)

 

 

Hidroxitraconazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 a ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 a ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 a ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

Cambio farmacocinético clinicamente

 

 

no significativo.

 

Posaconazol/Efavirenz

Posaconazol:

El uso concomitante de

(--/400 mg una vez al día)

AUC: ↓ 50%

posaconazol y efavirenz debería

 

Cmax: ↓ 45%

evitarse a menos que el beneficio

 

(inducción UDP-G)

para el paciente supere el riesgo.

Voriconazol/Efavirenz

Voriconazol:

Cuando se coadministra efavirenz

(200 mg dos veces al

AUC: ↓ 77%

con voriconazol, la dosis de

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

día/400 mg una vez al día)

Cmax: ↓ 61%

mantenimiento de voriconazol

 

 

debe aumentarse a 400 mg dos

 

Efavirenz:

veces a día y la dosis de efavirenz

 

AUC: ↑ 44%

debe reducirse en un 50%, p. ej.

 

Cmax: ↑ 38%

hasta 300 mg una vez al día.

Voriconazol/Efavirenz

Voriconazol:

Cuando el tratamiento con

(400 mg dos veces al

AUC: ↓ 7% (↓ 23 a ↑ 13)*

voriconazol finalice, la dosis

día/300 mg una vez al día)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 a ↑ 53)*

inicial de efavirenz debe

 

Efavirenz:

restaurarse.

 

 

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 a ↑ 29)**

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*comparado con 200 mg dos veces al

 

 

día solo.

 

 

** comparado con 600 mg una vez al

 

 

día solo.

 

 

(inhibición competitiva del

 

 

metabolismo oxidativo)

 

Fluconazol/Efavirenz

Interacción farmacocinética

No es necesario realizar un ajuste

(200 mg una vez al día/400 mg

clinicamente no significativa.

de dosis para ninguno de estos

una vez al día)

 

medicamentos.

Ketoconazol y otros imidazoles

No se ha estudiado esta interacción.

No hay datos disponibles para

antifúngicos

 

hacer una recomendación de

 

 

dosis.

 

 

 

Antimaláricos

 

 

Arteméter/lumefantrina/

Arteméter:

Puesto que las concentraciones

Efavirenz

AUC: ↓ 51%

disminuidas de arteméter,

(20/120 mg comprimido, 6 dosis

Cmax: ↓ 21%

dihidroartemisinina, o

de 4 comprimidos durante 3

Dihidroartemisinina:

lumefantrina pueden resultar en

días/600 mg una vez al día)

AUC: ↓ 46%

una disminución de la eficacia

 

Cmax: ↓ 38%

antimalárica, se recomienda tener

 

Lumefantrina:

precaución cuando se

 

AUC: ↓ 21%

coadministra efavirenz y

 

Cmax: ↔

comprimidos de

 

Efavirenz:

arteméter/lumefantrina.

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inducción CYP3A4)

 

Atovacuona e hidrocloruro de

Atovacuona:

Siempre que sea posible, debe

proguanil/Efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84)

evitarse la administración

(250/100 mg dosis

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61)

concomitante de

única/600 mg una vez al día)

 

atovacuona/proguanil con

 

Proguanil:

efavirenz.

 

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

AGENTES ÁCIDO REDUCTORES

 

Hidróxido de aluminio-

Ni los antiacidos hidróxido de

No es de esperar que la

hidróxido de magnesio-

aluminio/ magnesio, ni la famotidina

coadministración de efavirenz con

simeticona/Efavirenz

alteraron la absorción de efavirenz.

medicamentos que alteran el pH

(30 ml dosis única/400 mg dosis

 

gástrico afecte a la absorción de

única)

 

efavirenz.

Famotidina /Efavirenz

 

 

(40 mg dosis única/400 mg

 

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

dosis única)

 

 

ANTIANSIOLÍTICOS

 

 

Lorazepam/Efavirenz

Lorazepam:

No es necesario realizar un ajuste

(2 mg dosis única/600 mg una

AUC: ↑ 7% (↑ 1 a ↑ 14)

de dosis para ninguno de estos

vez al día)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 a ↑ 32)

medicamentos.

 

Estos cambios no se consideran

 

 

clinicamente significativos.

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Warfarina/Efavirenz

Interacción no estudiada. Las

Puede requerirse realizar un ajuste

Acenocumarol/Efavirenz

concentraciones plasmáticas y los

de dosis de warfarina o

 

efectos de la warfarina o del

acenocumarol.

 

acenocumarol están potencialmente

 

 

aumentadas o disminuidas por

 

 

efavirenz.

 

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina/Efavirenz

Carbamazepina:

No puede hacerse una

(400 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 a ↓ 33)

recomendación de dosis. Se debe

una vez al día)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 a ↓ 24)

considerar el tratamiento con otro

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 a ↓ 44)

anticonvulsivante alternativo. Los

 

Efavirenz:

niveles plasmáticos de

 

carbamazepina deben

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 a ↓ 40)

monitorizarse periodicamente.

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 a ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 a ↓ 53)

 

 

(reducción en las concentraciones de

 

 

carbamazepina: inducción CYP3A4;

 

 

reducción en las concentraciones de

 

 

efavirenz: inducción de CYP3A4 y

 

 

CYP2B6)

 

 

El AUC, Cmax y Cmin del metabolito

 

 

epóxido de carbamazepina activa en

 

 

el estado estacionario permaneció sin

 

 

cambios. No se ha estudiado la

 

 

coadministration de dosis más

 

 

elevadas de efavirenz o

 

 

carbamazepina.

 

Fenitoina, Fenobarbital y otros

Esta interacción no se ha estudiado.

Deben monitorizarse de forma

anticonvulsivantes que son

Es posible que se produzca un

periódica los niveles de

sustratos de isoenzimas CYP450

aumento o reducción de las

anticonvulsivantes cuando se

 

concentraciones plasmáticas de

coadministra efavirenz con

 

fenitoina, fenobarbital y otros

anticonvulsivantes que son

 

anticonvulsivantes que son sustratos

sustratos de isoenzimas CYP450.

 

de isoenzimas CYP450 cuando se

 

 

coadministran con efavirenz.

 

Ácido valproico/Efavirenz

El efecto sobre la farmacocinética de

No es necesario realizar un ajuste

(250 mg dos veces al

efavirenz no es clínicamente

de dosis para efvairenz. Los

día/600 mg una vez al día)

significativo. Los datos limitados

pacientes deben monitorizarse

 

sugieren que no hay efecto

para el control de las

 

clínicamente significativo sobre la

convulsiones.

 

farmacocinética del ácido valproico.

 

Vigabatrin/Efavirenz

Esta interacción no se ha estudiado.

No es necesario realizar un ajuste

Gabapentina/Efavirenz

No se esperan interacciones

de dosis para ninguno de estos

 

clinicamente significativas ya que

medicamentos.

 

vigabatrina y gabapentina se eliminan

 

 

exclusivamente de forma inalterada

 

 

por la orina y es improbable que

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

compitan por las mismas enzimas

 

 

metabólicas y vías de eliminación

 

 

usadas por efavirenz.

 

ANTIDEPRESIVOS

 

 

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRSs)

 

Sertralina/Efavirenz

Sertralina:

Los aumentos de la dosis de

(50 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 27 a ↓ 50)

sertralina deberán realizarse en

una vez al día)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 a ↓ 40)

función de la respuesta clínica.

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 a ↓ 58)

No es necesario realizar un ajuste

 

Efavirenz:

de dosis para efavirenz.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(inducción de CYP3A4)

 

Paroxetina/Efavirenz

Interacción farmacocinética

No es necesario realizar un ajuste

(20 mg una vez al día/600 mg

clínicamente no significativa.

de dosis para ninguno de estos

una vez al día)

 

medicamentos.

Fluoxetina/Efavirenz

Esta interacción no se ha estudiado.

No es necesario realizar un ajuste

 

Puesto que la fluoxetina presenta un

de dosis para ninguno de estos

 

perfil metabolico similar a

medicamentos.

 

paroxetina, p. ej. un efecto inhibidor

 

 

de CYP2D6 potente, se espera que la

 

 

fluoxetina tampoco presente

 

 

interacciones.

 

Inhibidores de la Recaptación de norepinefrina y dopamina

 

Bupropión/Efavirenz

Bupropión:

Los aumentos en la dosis de

[150 mg dosis única (liberación

AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62)

bupropión deberán realizarse en

prolongada)/600 mg una vez al

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)

función de la respuesta clínica,

día]

Hidroxibupropión:

pero no debe excederse la dosis

 

máxima recomendada de

 

AUC: ↔

 

bupropión. No es necesario

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80)

 

realizar un ajuste de dosis para

 

(inducción de CYP2B6)

efavirenz.

ANTIHISTAMINICOS

 

 

Cetirizina/Efavirenz

Cetirizina:

No es necesario realizar un ajuste

(10 mg dosis única/600 mg una

AUC: ↔

de dosis para ninguno de estos

vez al día)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 a ↓ 30)

medicamentos.

 

Estos cambios no se consideran

 

 

clinicamente significativos.

 

 

Efavirenz:

 

 

Interacción farmacocinética

 

 

clínicamente no significativa.

 

AGENTES CARDIOVASCULARES

 

 

Bloqueantes de los canales de calcio

 

Diltiazem/Efavirenz

Diltiazem:

Los ajustes de dosis de diltiazem

(240 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 a ↓ 79)

deberán realizarse en función de

una vez al día)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 a ↓ 68)

la respuesta clínica (consultar el

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 a ↓ 75)

Resumen de las Características

 

Desacetil diltiazem:

del Producto para diltiazem). No

 

es necesario realizar un ajuste de

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 a ↓ 84)

dosis para efavirenz.

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 a ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 a ↓ 75)

 

 

 

 

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

N-monodesmetil diltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 a ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26)

 

 

(inducción CYP3A4)

 

 

El aumento en los parámetros

 

 

farmacocinéticos de efavirenz no se

 

 

considera clínicamente significativo.

 

Verapamilo, Felodipino,

Interacción no estudiada. Cuando se

Los ajustes de dosis para los

Nifedipino y Nicardipino

coadministra efavirenz con un

bloqueantes de los canales de

 

bloqueante de los canales de calcio

calcio deberán realizarse en

 

que sea sustrato de la enzima

función de la respuesta clínica

 

CYP3A4, hay una posible reducción

(consultar el Resumen de las

 

de las concentraciones plasmáticas de

Características del Producto para

 

los bloqueantes de los canales de

los bloqueantes de los canales de

 

calcio.

calcio).

MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES

 

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa

 

Atorvastatina/Efavirenz

Atorvastatina:

Los niveles de colesterol deben

(10 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 43% (↓ 34 a ↓ 50)

monitorizarse periodicamente.

una vez al día)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 a ↓ 26)

Puede que sea necesario realizar

 

2-hidroxi atorvastatina:

un ajuste de la dosis de

 

atorvastatina (consultar el

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 a ↓ 40)

Resumen de las Características

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 a ↓ 23)

del Producto de atorvastatina). No

 

4-hidroxi atorvastatina:

es necesario realizar un ajuste de

 

dosis para efavirenz.

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 a ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 a ↓ 51)

 

 

Total inhibidores HMG- CoA

 

 

reductasa activa:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 a ↓ 26)

 

Pravastatina/Efavirenz

Pravastatina:

Los niveles de colesterol deben

(40 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 40% (↓ 26 a ↓ 57)

monitorizarse periodicamente.

una vez al día)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 a ↑ 12)

Puede que sea necesario realizar

 

 

un ajuste de la dosis de

 

 

pravastatina (consultar el

 

 

Resumen de las Características

 

 

del Producto de pravastatina). No

 

 

es necesario realizar un ajuste de

 

 

dosis para efavirenz.

Simvastatina/Efavirenz

Simvastatina:

Los niveles de colesterol deben

(40 mg una vez al día/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 62 a ↓ 73)

monitorizarse periódicamente.

una vez al día)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 a ↓ 79)

Puede que sea necesario realizar

 

Simvastatina ácida:

un ajuste de la dosis de

 

simvastatina (consultar el

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 a ↓ 68)

Resumen de las Características

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 a ↓ 58)

del Producto de simvastatina). No

 

 

es necesario realizar un ajuste de

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

Total inhibidores de la HMG –CoA

dosis para efavirenz

 

reductasa activa:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78)

 

 

(inducción CYP3A4)

 

 

La coadministración de efavirenz con

 

 

atorvastatina, pravastatina, o

 

 

simvastatina no afectó a los valores

 

 

de AUC o Cmax de efavirenz.

 

Rosuvastatina/Efavirenz

Interacción no estudiada.

No es necesario realizar un ajuste

 

Rosuvatastina se excreta en gran

de dosis para ninguno de estos

 

cantidad inalterada por vía fecal, por

medicamentos.

 

lo tanto no se espera interacción con

 

 

efavirenz.

 

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

 

Vía oral:

Etinilestradiol:

Debe utilizarse un método de

Etinilestradiol+

AUC: ↔

barrera fiable, además de los

Norgestimato/Efavirenz

Cmax: ↔

anticonceptivos hormonales (ver

(0,035 mg + 0,25 mg una vez al

Cmin: ↓8%(↑ 14 a ↓25)

sección 4.6).

día/600 mg una vez al día)

Norelgestromin (metabolito activo):

 

 

 

 

AUC: ↓ 64% (↓62 a ↓67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓39 a ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓79 a ↓ 85)

 

 

Levonorgestrel (metabolito activo):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓79 a ↓87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓77 a ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓80 a ↓ 90)

 

 

(inducción de metabolismo)

 

 

Efavirenz: interacción clínicamente

 

 

no significativa. Se desconoce la

 

 

importancia clínica de estos efectos.

 

Inyectables:

En un estudio de interacción

Debido a que la información

Acetado de

farmacológica de 3 meses, no se

disponible es limitada, debe

depomedroxiprogesterona

encontraron diferencias significativas

utilizarse un método de barrera

acetato (DMPA)/Efavirenz

en los parámetros farmacocinéticos

fiable, además de los

(150 mg IM dosis única de

de MPA, entre los pacientes que

anticonceptivos hormonales (ver

DMPA)

recibieron un tratamiento

sección 4.6).

 

antirretroviral que contenía efavirenz

 

 

y los pacientes que no recibieron

 

 

tratamiento antirretroviral. Otros

 

 

investigadores han obtenido

 

 

resultados similares, aunque los

 

 

niveles plasmáticos de MPA fueron

 

 

más variables en el segundo estudio.

 

 

En ambos estudios, los niveles

 

 

plasmáticos de progesterona para

 

 

aquellos pacientes que recibieron

 

 

efavirenz y DMPA se mantuvieron

 

 

bajos, resultado compatible con la

 

 

supresión de la ovulación.

 

Implante:

Interacción no estudiada. Podría

Debe utilizarse un método de

Etonogestrel/Efavirenz

esperarse un descenso en la

barrera fiable, además de los

 

exposición de etonogestrel (inducción

anticonceptivos hormonales (ver

 

del CYP3A4). Ocasionalmente se han

sección 4.6).

Medicamentos por áreas

Efectos sobre los niveles del

Recomendación sobre la

terapéuticas

Medicamento

coadministración con efavirenz

(dosis)

Porcentaje medio del cambio en

 

 

AUC, Cmax, Cmin con intervalos de

 

 

confianza si están disponiblesa

 

 

(mecanismo)

 

 

notificado comunicaciones

 

 

posteriores a la comercialización de

 

 

fracaso de la anticoncepción con

 

 

etonogestrel en pacientes expuestos a

 

 

efavirenz.

 

INMUNOSUPRESORES

 

 

Inmunosupresores

Interacción no estudiada. Podría

Podría requerirse un ajuste de

metabolizados por CYP3A4 (ej.

esperarse un descenso en la

dosis para los inmunosupresores.

ciclosporina, tacrolimus,

exposición del inmunosupresor

Se recomienda monitorizar las

sirolimus)/Efavirenz

(inducción CYP3A4). No se espera

concentraciones de

 

que estos inmunosupresores afecten a

imnmunosupresores como

 

la exposición de efavirenz.

mínimo hasta 2 semanas (hasta

 

 

que se alcance una concentración

 

 

estable) cuando se empieza o

 

 

termina un tratamiento con

 

 

efavirenz.

OPIÁCEOS

 

 

Metadona/Efavirenz

Metadona:

Los pacientes deben ser

(mantenimiento estable, 35-

AUC: ↓ 52% (↓ 33 a ↓ 66)

monitorizados respecto a los

100 mg una vez al día/600 mg

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 a ↓ 59)

signos del síndrome de

una vez al día)

(inducción CYP3A4)

abstinencia y deberá aumentarse

 

En un estudio en pacientes infectados

sus dosis de metadona, para

 

aliviar los síntomas del síndrome

 

por VIH consumidores de drogas por

de abstinencia.

 

vía intravenosa, la coadministración

 

 

de efavirenz con metadona produjo

 

 

un descenso en los niveles

 

 

plasmáticos de metadona y síndrome

 

 

de abstinencia a opiáceos. La dosis de

 

 

metadona se aumentó una media del

 

 

22% para aliviar los síntomas del

 

 

síndrome de abstinencia.

 

Buprenorfina/naloxona/

Buprenorfina:

A pesar del descenso en la

Efavirenz

AUC: ↓ 50%

exposición a buprenorfina, ningún

 

Norbuprenorfina:

paciente presentó síndrome de

 

abstinencia. No es necesario

 

AUC: ↓ 71%

ajuste de dosis de buprenorfina ni

 

Efavirenz:

de efavirenz cuando se

 

coadministren.

 

Interacción farmacocinética

 

 

clínicamente no significativa.

 

a intervalos de confianza del 90% a menos que indique lo contrario. b intervalos de confianza del 95%.

Otras interacciones: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina con algunos métodos de análisis en pacientes no infectados e infectados por VIH que recibieron efavirenz. En estos casos se recomienda una prueba confirmatoria por un método más específico como cromatografía de gases/espectrometría de masas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Ver más abajo y la sección 5.3. No debe utilizarse efavirenz durante el embarazo a no ser que la situación clínica del paciente requiera dicho tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se deberán utilizar siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales, ver sección 4.5). Debido a la larga vida media de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas tras finalizar el tratamiento con efavirenz.

Embarazo

Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a regímenes conteniendo efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, por sus siglas en inglés) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

Lactancia

Se ha mostrado que efavirenz se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con efavirenz. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

El efecto de efavirenz sobre la fertilidad de ratas macho o hembra solamente ha sido evaluado a dosis que alcanzaron exposiciones sistémicas al medicamento equivalentes o por debajo de las alcanzadas en humanos a las dosis recomendadas de efavirenz. En estos estudios, efavirenz no afectó al apareamiento ni a la fertilidad de ratas macho o hembra (dosis hasta 100 mg/kg/bid), y no afectó al esperma ni a las crías de las ratas macho tratadas (dosis hasta 200 mg/bid). El rendimiento reproductivo de las crías nacidas de ratas hembra tratadas con efavirenz no se vio afectado.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IPs y/o ITIANs en ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas más frecuentemente, consideradas como mínimo de gravedad moderada, notificadas en al menos un 5% de los pacientes fueron: erupción cutánea (11,6%), mareos (8,5%), náuseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reacciones adversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso generalmente empiezan inmediatamente después del inicio del tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En pacientes tratados con efavirenz se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas psiquiátricas incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento tipo psicótico, y convulsiones. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conducir a un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico controlado (006), se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos que contenían efavirenz, en los que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n= 412, duración media 180 semanas), efavirenz + indinavir (n= 415, duración media 102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n= 401, duración media 76 semanas). En este estudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningún problema nuevo de seguridad.

Listado tabulado de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008). También se enumeran en cursiva las reacciones adversas observadas en la postcomercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales conteniendo efavirenz. La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuentes

hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

frecuentes

hipertrigliceridemia*

poco frecuentes

hipercolesterolemia*

Trastornos psiquiátricos

 

frecuentes

sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio*

poco frecuentes

inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión,

 

euforia, alucinaciones, mania, paranoia, psicosis, intento de

 

suicidio, idea suicidas*

raras

delirios, neurosis , suicidio consumado ‡,*

Trastornos del sistema nervioso

 

frecuentes

alteraciones de la coordinación cerebelosa y del equilibrio,

 

trastornos de la concentración (3,6%), mareos (8,5%), dolor

 

de cabeza (5,7%), somnolencia (2,0%)*

poco frecuentes

agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal,

 

convulsiones, pensamientos anormales*, temblor

Trastornos oculares

 

poco frecuentes

visión borrosa

 

Trastornos del oído y del laberinto

 

poco frecuentes

tinnitus, vertigo

Trastornos vasculares

 

frecuentes

rubor

Trastornos gastrointestinales

 

frecuentes

dolor abdominal, diarrea, náuseas, vomitos

poco frecuentes

pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

 

frecuentes

aspartato aminotransferasa (AST) elevada*, alanina

 

aminotransferasa (ALT) elevada*, gamma-glutamil

 

transferasa (GGT) elevada*

poco frecuentes

hepatitis aguda

raras

fallo hepático‡,*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuentes

erupción cutánea (11,6%)*

frecuentes

prurito

poco frecuentes

eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson*

raras

dermatitis fotoalérgica

Trastornos del aparato reproductor y

de la mama

poco frecuentes

ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuentes

fatiga

*,†, ‡ Ver sección c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas para más detalles.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Información relativa a la vigilancia postcomercialización

Estas reacciones adversas se identificaron a través de los estudios de vigilancia postcomercialización; sin embargo, las frecuencias se determinaron utilizando datos de 16 ensayos clínicos (n= 3.969).

Estas reacciones adversas se identificaron a través de la vigilancia postcomercialización pero no se notificaron como efectos relacionados con el medicamento para pacientes tratados con efavirenz en 16 ensayos clínicos. La categoría de frecuencia "rara" se definió de acuerdo a la Directriz sobre Resumen de Características del Producto (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) en base a un límite superior estimado del 95% del intervalo de confianza para 0 eventos dado el número de pacientes tratados con efavirenz en estos ensayos clínicos (n= 3.969).

Erupción cutánea

En los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea, frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, y el 1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento a causa de la erupción. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.

Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado de efavirenz en el transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en los que se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda la utilización de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otros agentes antirretrovirales de la clase ITINN es limitada. Las tasas notificadas de erupciones cutáneas

recurrentes tras un cambio desde un tratamiento con nevirapina a un tratamiento con efavirenz, basado principalmente en datos de una cohorte retrospectiva de la literatura publicada, varía en un rango del 13 al 18%, comparable a la tasa observada en pacientes tratados con efavirenz en estudios clínicos (ver sección 4.4).

Síntomas psiquiátricos

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos controlados, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves específicos fueron:

 

 

Tratamiento Efavirenz

Tratamiento Control

 

 

(n= 1.008)

(n= 635)

-

depresión grave

1,6%

0,6%

-

ideas suicidas

0,6%

0,3%

-

intentos de suicidio fallidos

0,4%

0%

-

comportamiento agresivo

0,4%

0,3%

-

reacciones paranoides

0,4%

0,3%

-

reacciones maníacas

0,1%

0%

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves con frecuencias que varían en un rango de 0,3% para reacciones maníacas a un 2,0% tanto para depresión grave como para ideas suicidas. Ha habido también notificaciones postcomercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico.

Trastornos del sistema nervioso

En ensayos clínicos controlados las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, aunque no las únicas descritas, fueron mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración y sueños anormales. El 19% de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso con una intensidad de moderada a grave (grave 2%) en comparación con el 9% (grave 1%) de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos, el 2% de los pacientes tratados con efavirenz interrumpió el tratamiento debido a dichos síntomas.

Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En un ensayo con voluntarios no infectados, el tiempo medio hasta la aparición de un síntoma representativo del sistema nervioso fue de 1 hora desde la administración de la dosis y la duración media de dicho síntoma fue de 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con más frecuencia si se administra efavirenz junto con las comidas posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración de este medicamento a la hora de acostarse parece que mejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver sección 4.2). No se ha observado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria.

El análisis de los datos a largo plazo mostró que a partir de 24 semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en los pacientes tratados con efavirenz era similar a la obtenida en el brazo de control.

Fallo hepático

Algunas de las notificaciones de fallo hepático durante la postcomercialización incluyendo casos en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riego identificables, se caracterizaron por un curso fulminante, progresando en algunos casos hasta transplante o muerte.

Síndrome de Reconstitución Inmune

En los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave, en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos

autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Alteraciones en pruebas de laboratorio

Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de AST y ALT de más de cinco veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 3% de 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5-8% después del tratamiento a largo plazo en el estudio 006). Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del tratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de GGT de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 1,5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006) un 1% de los pacientes de cada brazo interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.

Amilasa: en el subgrupo del ensayo clínico de 1.008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior de la normalidad, en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de la amilasa sérica.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas en los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (59 de 182 (32%) tratados con efavirenz) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en 6 de 182 (3,3%) de los niños). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento profiláctico con los antihistamínicos apropiados.

Otras poblaciones especiales

Enzimas hepáticas en hepatitis B o C en pacientes co-infectados

En los datos del ensayo 006 a largo plazo, 137 pacientes tratados con una terapia combinada que contenía efavirenz (mediana de la duración del tratamiento 68 semanas) y 84 en el brazo control (mediana de la duración del tratamiento 56 semanas) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre estos pacientes co-infectados del ensayo 006 se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en un 7% en los del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN), desarrollado en un 20% y en un 7% respectivamente. Entre los pacientes co-infectados, el 3% de aquellos tratados con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteraciones hepáticas (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificado más trastornos del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede administrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en una elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC: J05AG03

Mecanismo de acción

Efavirenz es un ITINN de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (α, β, γ ó δ).

Actividad antiviral

La concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición entre el 90 y el 95% de aislados de cepas salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/monocitos.

Resistencias

En cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes virales con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 ó 236 en TR o variantes con sustituciones de aminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Las sustituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente a efavirenz en el cultivo celular corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina- a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en TR.

Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina, K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientes que experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral. Esta mutación se observó en el 90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. El patrón de las sustituciones de aminoácidos en la TR, que se relaciona con la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de los medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada

En cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres ITINNs. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislado que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz.

Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz, que habían dado muestras de fracaso al tratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los ITINNs. Trece de los aislados anteriormente caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina. Cinco de estos aislados resistentes a ITINNs tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de los aislados virales de pacientes en los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas, permanecieron sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y ITIANs es bajo debido a los diferentes sitios de unión sobre el objetivo y al mecanismo de acción.

Eficacia clínica

No se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con ITINNs (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa), en ensayos controlados. La experiencia obtenida en ensayos clínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina, es limitada.

Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que se administró con efavirenz en combinación con ITIANs y/o IPs, han demostrado una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en pacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como tratados previamente con ITIANs. El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratados con ITIANs durante 24 semanas. En estos estudios, la dosis administrada de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; y la de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba junto con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia. La dosis administrada de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día. En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de ITIAN administradas cada 12 horas.

El ensayo 006, fue un estudio abierto, randomizado en el que se comparaban las combinaciones efavirenz + zidovudina + lamivudina vs efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina en 1.266 pacientes. Uno de los criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratados previamente con efavirenz, lamivudina, ITINN o IP. La media basal del recuento de células CD4 fue de 341 células /mm3 y la media basal del nivel VIH-ARN fue 60,250 copias/ml. Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos 48 semanas se encuentran en la Tabla 2. En el análisis del porcentaje de respuesta, a los pacientes que interrumpieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de medidas de VIH-ARN, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de 400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos (NC = F).

Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 006

 

 

Régimen

n

Porcentaje de respuestas (NC = F a)

Cambio medio del recuento

Tratamientod

 

Plasma VIH-ARN

basal de células CD4

 

 

< 400 copias/ml

<50 copias/ml

células/mm3 (E.E.M. c)

 

 

(95% I.C.b)

(95% I.C.b)

 

 

 

48 semanas

48 semanas

48 semanas

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC= F, no completó = fracaso. b I.C. intervalo de confianza.

c E.E.M.,error estándar de la media.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

Los resultados a largo plazo a 168 semanas del ensayo 006 (160 pacientes completaron el estudio con EFV+IDV, 196 pacientes con EFV+ZDV+3TC y 127 pacientes con IDV+ZDV+3TC, respectivamente) sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporciones de pacientes con niveles de VIH-ARN < 400 copias/ml, VIH-ARN < 50 copias/ml y en términos de cambio medio del recuento basal de células CD4.

Los resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020 se encuentran en la Tabla 3. En el estudio ACTG 364 se incluyeron 196 pacientes que habían sido tratados previamente con ITIANs pero no con IPs o INNTIs. En el estudio 020 se incluyeron 327 pacientes que habían sido tratados con ITIANs pero no con IPs o ITINNs. Los investigadores podían cambiar el tratamiento ITIAN de los pacientes, una vez que estos eran incluidos en el estudio. Las tasas de respuesta fueron superiores en los pacientes a los que se cambió el tratamiento ITIAN.

Tabla 3: Resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020

 

 

 

 

Porcentajes de respuesta (NC = Fa)

Cambio medio del

 

 

 

Plasma VIH-ARN

 

recuento basal de células

 

 

 

 

 

 

CD4

 

Número del

n

%

(95% I.C.c)

%

(95% I.C.c)

células/mm3

(E.E.M.d)

ensayo/

 

 

 

 

 

 

 

Regímenes de

 

 

 

 

 

 

 

tratamientob

 

 

 

 

 

 

 

Ensayo ACTG

 

< 500 copias/ml

< 50 copias/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 semanas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

ITIANs

 

 

 

 

 

 

 

EFV + ITIANs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + ITIANs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Ensayo 020

 

< 400 copias/ml

< 50 copias/ml

 

 

24 semanas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

ITIANs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + ITIANs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC= F, no completó = fracaso.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina, IDV, indinavir, INTI, inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; NFV, nelfinavir.

c I.C., intervalo de confianza para la proporción de pacientes con respuesta. d E.E.M., error estándar de la media.

---, no realizado

Población pediátrica

El estudio AI266922 fue un estudio abierto para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de efavirenz en combinación con didanosina y emtricitabina en pacientes pediátricos naive o previamente tratados con antirretrovirales. Se trataron con efavirenz 37 pacientes de 3 meses a 6 años de edad (mediana 0,7 años). En el punto basal, la mediana del ARN del VIH-1 plasmático fue de 5,88 log10 copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de

1144 células/mm3 y la mediana del porcentaje de CD4+ fue del 25%. La mediana del tiempo en tratamiento con la terapia de estudio fue de 132 semanas; el 27% de los pacientes pararon el tratamiento antes de la semana 48. Utilizando un análisis por Intención de Tratar (en sus siglas inglesas ITT), las proporciones globales de los pacientes con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml y < 50 copias/ml en la semana 48 fueron del 57% (21/37) y del 46% (17/37), respectivamente. La

mediana del incremento desde el valor basal en el recuento de CD4+ a las 48 semanas de tratamiento fue de 215 células/mm3 y la mediana del incremento en el porcentaje CD4+ fue del 6%.

El estudio PACTG 1021 fue un estudio abierto para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de efavirenz en combinación con didanosina y emtricitabina en pacientes pediátricos naive a la terapia antirretroviral. Cuarenta y tres pacientes de entre 3 meses y

21 años de edad (mediana de 9,6 años) fueron tratados con efavirenz. En el punto basal, la mediana del ARN del VIH-1 plasmático fue de 4,8 log10 copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 367 células/mm3 y la mediana del porcentaje de CD4+ fue del 18%. La mediana del tiempo en tratamiento con la terapia de estudio fue de 181 semanas; el 16% de los pacientes pararon el tratamiento antes de la semana 48. Utilizando un análisis por ITT, las proporciones globales de pacientes con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml y < 50 copias/ml en la semana 48 fueron del 77% (33/43) y 70% (30/43), respectivamente. La mediana del incremento desde el valor basal en el recuento de CD4+ a las 48 semanas de tratamiento fue de 238 células/mm3 y la mediana del incremento en el porcentaje de CD4+ fue del 13%.

El estudio PACTG 382 fue un estudio abierto para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de efavirenz en combinación con nelfinavir y un ITIAN en pacientes pediátricos naive o previamente tratados con ITIAN. Ciento dos pacientes de entre 3 meses y 16 años de edad (mediana 5,7 años) fueron tratados con efavirenz. El 87% de los pacientes habían recibido terapia antirretroviral previa. En el punto basal, la mediana del ARN del VIH-1 plasmático fue de

4,57 log10 copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 755 células/mm3 y la mediana del porcentaje de CD4+ fue del 30%. La mediana del tiempo en tratamiento con la terapia de estudio fue de 118 semanas; el 25% de los pacientes pararon el tratamiento antes de la semana 48. Utilizando un análisis por ITT, la proporción global de pacientes con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml y

< 50 copias/ml en la semana 48 fue del 57% (58/102) y 43% (44/102), respectivamente. La mediana del incremento desde el valor basal en el recuento de CD4+ a las 48 semanas de tratamiento fue de 128 células/mm3 y el aumento mediano en el porcentaje de CD4+ fue del 5%.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se alcanzaron unas concentraciones plasmáticas pico de efavirenz de entre 1,6 - 9,1 micromolar (μM) a las 5 horas después de la administración de dosis orales únicas de 100 mg a 1.600 mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de la Cmáx y el AUC dependientes de la dosis hasta una dosis máxima de 1.600 mg; dichos aumentos no fueron proporcionales sino que fueron inferiores a lo esperable, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (3 - 5 horas) no se modificó con la administración de dosis múltiples, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 6 - 7 días.

Los valores medios de la Cmáx, la Cmín y el AUC en estado estacionario de pacientes infectados por VIH fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la Cmáx plasmática media en el estado estacionario fue de 12,9 ±

3,7 microM (29%) [media ± D.S. (%C.V.)], la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 microM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 microM·h (40%).

Efecto de los alimentos

En voluntarios no infectados, el AUC y Cmáx de una dosis única de 600 mg de efavirenz comprimidos recubiertos con película, se aumentó en un 28% (IC del 90%: 22-33%) y en un 79% (IC del 90% : 58- 102%), respectivamente, cuando se les administraba junto con una comida de alto contenido en grasas, en relación a la administración en ayuno (ver sección 4.4).

Distribución

Efavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5 - 99,75%) en especial a albúmina. En pacientes infectados por VIH-1 (n = 9) que recibieron entre 200 a 600 mg de efavirenz una vez al día durante al menos un mes de tratamiento, las concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19% (promedio 0,69%) respecto a la concentración plasmática. Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz no unida a las proteínas (libre) en plasma.

Biotransformación

Estudios clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados que posteriormente sufren un proceso de glucuronidación. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro

sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo del efavirenz, y que el efavirenz inhibe las isoenzimas de P450, 2C9, 2C19 y 3A4. En los estudios in vitro

efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las alcanzadas en clínica.

En pacientes con la variante genética homocigótica G516T de la isoenzima CYP2B6, puede incrementarse la exposición plasmática a efavirenz. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo, sin embargo no puede excluirse la posibilidad de que aumente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha visto que efavirenz induce al CYP3A4 y CYP2B6, dando lugar a la inducción de su propio metabolismo, que puede ser clínicamente relevante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200 - 400 mg al día durante 10 días produjo una acumulación del medicamento inferior a la prevista (22 - 42% inferior) y una vida media más corta comparada con la administración a dosis única (ver debajo). También se ha visto que efavirenz induce a la UGT1A1. Las exposiciones de raltegravir (un sustrato de la UGT1A1) se reducen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, tabla 1). Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe el CYP2C9 y CYP2C19, ha habido informes contradictorios tanto de exposiciones aumentadas como disminuidas a sustratos de estas enzimas cuando se co-administran con efavirenz in vivo. El efecto neto de la coadministración no está claro.

Eliminación

Efavirenz posee una vida media relativamente larga de al menos 52 horas después de la administración de dosis únicas y 40 - 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 - 34% de una dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Insuficiencia hepática

En un ensayo a dosis única, la vida media se duplicaba en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C), indicando un riesgo mucho mayor de acumulación. Un ensayo a dosis

múltiple no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) comparado con controles. Hubo datos insuficientes para determinar si la insuficiencia hepática o renal (Child Pugh Clase B o C) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

Sexo, raza, personas de edad avanzada

Aunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

En 49 pacientes pediátricos que recibieron el equivalente de una dosis de 600 mg de efavirenz (dosis ajustada en función del tamaño corporal calculado en base al peso), la Cmáx en el estado estacionario

fue de 14,1 microM, la Cmín en el estado estacionario fue de 5,6 microM y el AUC fue 216 microM·h. La farmacocinética de efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en ensayos de genotoxicidad convencionales.

Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas. Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/crías recién nacidas de monos cynomolgus a los que se administró efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones plasmáticas de efavirenz similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz.

Se observó hiperplasia biliar en monos cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los valores obtenidos en humanos con la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥ 1 año, a dosis que producían unos valores de AUC de 4 a 13 veces mayores que los obtenidos en humanos a las dosis recomendadas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Estudios de carcinogénesis mostraron un aumento de la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembra, si bien este aumento no se observó en ratones machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial relevancia en humanos.

Los estudios de carcinogénesis en ratones macho y ratas tanto macho como hembra, fueron negativos. Mientras se desconozca el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico de efavirenz supera el potencial riesgo carcinogénico en humanos.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa

Laurilsulfato de sodio

Almidón glicolato sódico (Tipo A)

Poloxamer 407

Estearato magnésico

Cubierta pelicular

Hipromelosa 6cP (HPMC 2910) Lactosa monohidrato

Dióxido de titanio Macrogol/PEG 3350 Triacetina 3

Óxido de hierro amarillo

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años

6.4Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blisters PVC blanco opaco/PVdC-aluminio o aluminio-aluminio en un envase de cartón conteniendo 30 o 90 comprimidos recubiertos con película.

30x1 comprimidos recubiertos con película en blisters unidosis perforados de PVC blanco opaco/PVdC-aluminio o aluminio-aluminio.

90x1 comprimidos recubiertos con película en blisters unidosis perforados de PVC blanco opaco/PVdC-aluminio.

Multienvase (paquete) conteniendo 90 comprimidos recubiertos con película (3 envases de 30x1 comprimidos recubiertos con película) en blisters unidosis perforados de PVC blanco opaco/PVdC- aluminio o aluminio-aluminio.

Multienvase (envase de cartón) conteniendo 90 comprimidos recubiertos con película (3 envases de 30x 1 comprimidos recubiertos con película) en blisters unidosis perforados de PVC blanco opaco/PVdC-aluminio o aluminio-aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva BV, Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Países Bajos

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/742/001-011

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera auorización: 9 de enero de 2012

Fecha de la última renovación:

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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