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Elonva (corifollitropin alfa) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoElonva
Código ATCG03GA09
Sustanciacorifollitropin alfa
FabricanteMerck Sharp

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Elonva 100 microgramos solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 100 microgramos de corifolitropina alfa* en 0,5 ml de solución inyectable.

*corifolitropina alfa es una glicoproteína producida en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología del DNA recombinante.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por injectable, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

Solución acuosa transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Elonva está indicado para la estimulación ovárica controlada (EOC) en combinación con un antagonista de la Hormona Liberadora de las Gonadotropinas (GnRH) para el desarrollo de folículos múltiples en mujeres que participan en un programa de Técnicas de Reproducción Asistida (TRA).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Elonva debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de problemas de fertilidad.

Posología

En el tratamiento de mujeres en edad fértil, la dosis de Elonva depende del peso y de la edad.

-Se recomienda una dosis única de 100 microgramos en mujeres cuyo peso sea menor o igual a 60 kilogramos y cuya edad sea de hasta 36 años inclusive.

-Se recomienda una dosis única de 150 microgramos en mujeres:

-cuyo peso sea mayor de 60 kilogramos, con independencia de cual sea su edad.

-a partir de 50 kilogramos de peso y mayores de 36 años de edad.

No se han realizado estudios en mujeres mayores de 36 años de edad cuyo peso sea inferior a 50 kilogramos.

 

 

 

Peso corporal

 

 

 

Menos de 50 kg

50 – 60 kg

Más de 60 kg

 

Hasta 36 años

100 microgramos

100 microgramos

150 microgramos

Edad

inclusive

 

 

 

 

Mayores de

No se ha estudiado.

150 microgramos

150 microgramos

 

36 años

 

 

 

Las dosis recomendadas de Elonva solamente se han establecido en un ciclo de tratamiento con un antagonista de la GnRH, que se administró a partir del día 5 o día 6 de estimulación (ver también las secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

Día 1 de estimulación:

Elonva debe administrarse en inyección subcutánea única, preferiblemente en la pared abdominal, durante la fase folicular inicial del ciclo menstrual.

Día 5 ó 6 de estimulación:

El tratamiento con el antagonista de la GnRH se debe iniciar el día 5 ó 6º de estimulación dependiendo de la respuesta ovárica, es decir, del número y tamaño de los folículos en crecimiento. También puede ser útil la determinación simultánea de los niveles séricos de estradiol. El antagonista de la GnRH se usa para evitar la aparición de incrementos prematuros de hormona luteinizante (LH).

Día 8 de estimulación:

Siete días después de la inyección de Elonva el día 1 de estimulación, se puede continuar el tratamiento de la estimulación ovárica controlada con inyecciones diarias de Hormona Estimulante del Folículo (recombinante) [FSH(rec)] hasta que se alcance el criterio para desencadenar la maduración final de los ovocitos (3 folículos ≥ 17 mm). La dosis diaria de FSH(rec) puede depender de la respuesta ovárica. En mujeres con respuesta normal se aconseja una dosis diaria de 150 UI de FSH(rec). Dependiendo de la respuesta ovárica puede omitirse la administración de la dosis de FSH(rec) el día de la administración de la Gonodotropina Coriónica Humana (hCG). Generalmente, de promedio, se logra un desarrollo folicular adecuado el noveno día de tratamiento (en un rango de 6 a 18 días).

Tan pronto como se observe la existencia de tres folículos ≥ 17 mm, se administrará el mismo día o el día siguiente, una única inyección de 5.000 hasta 10.000 UI de hCG para inducir la maduración final de los ovocitos. En caso de una excesiva respuesta ovárica, vea las recomendaciones incluidas en la sección 4.4, con objeto de reducir el riesgo de desarrollar Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO).

Poblaciones especiales

Alteración renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Como la velocidad de eliminación de la corifolitropina alfa puede verse reducida en pacientes con insuficiencia renal, no se recomienda el uso de Elonva en mujeres con esta patología (ver secciones 4.4 y 5.2).

Alteración hepática

Aunque no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática, es poco probable que la insuficiencia hepática afecte a la excreción de la corifolitropina alfa (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica de Elonva para la indicación aprobada en la población pediátrica.

Forma de administración

La inyección subcutánea de Elonva puede ser administrada por la propia mujer o por su pareja siempre que sigan las instrucciones de su médico. La autoadministración de Elonva sólo debe ser realizada por mujeres muy motivadas, adecuadamente entrenadas y con acceso a consejo médico.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Tumores ováricos, de la mama, útero, hipófisis o hipotálamo.

Hemorragia vaginal anormal (no menstrual) sin causa conocida/diagnosticada.

Insuficiencia ovárica primaria.

Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios.

Historia de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO).

Ciclo previo de Estimulación Ovárica Controlada con resultado de más de 30 folículos11 mm medidos por ecografía.

Un recuento basal de folículos antrales > 20.

Miomas uterinos incompatibles con el embarazo.

Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.

Síndrome de ovario poliquístico (SOP).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Evaluación de la infertilidad antes de iniciar el tratamiento

Antes de comenzar el tratamiento debe valorarse adecuadamente la infertilidad de la pareja. En particular, debe evaluarse si la mujer padece hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o hipotalámicos, proporcionándole un tratamiento específico adecuado. También se deben evaluar las condiciones médicas que contraindiquen el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Elonva.

Dosificación durante el ciclo de estimulación

Elonva se administra solamente como inyección subcutánea única. No se deben administrar inyecciones adicionales de Elonva dentro del mismo ciclo de tratamiento (ver también sección 4.2).

Después de la administración de Elonva, no se deben administrar productos con FSH adicional antes del día 8 de estimulación (ver también sección 4.2).

Alteración renal

En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave la velocidad de eliminación de corifolitropina alfa puede verse reducida (ver secciones 4.2 y 5.2). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Elonva en estas mujeres.

No se recomienda en un protocolo con agonista de la GnRH

Los datos sobre el uso de Elonva en combinación con un agonista de la GnRH son limitados. Los resultados de un pequeño estudio no controlado sugieren una respuesta ovárica superior que en combinación con un antagonista de la GnRH. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Elonva en combinación con un agonista de la GnRH (ver también sección 4.2).

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO)

El SHO es una enfermedad distinta al aumento del tamaño de los ovarios sin complicaciones. Los signos y síntomas clínicos del SHO leve y moderado son dolor abdominal, náuseas, diarrea, aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios y quistes ováricos. El SHO grave puede ser potencialmente mortal. Los signos y síntomas clínicos del SHO grave son quistes ováricos grandes, dolor abdominal agudo, ascitis, derrame pleural, hidrotórax, disnea, oliguria, alteraciones hematológicas y aumento de peso. En casos raros, puede producirse tromboembolismo venoso o arterial junto con el SHO. También se han notificado alteraciones transitorias de las pruebas de función hepática asociadas al SHO, que indican una disfunción hepática con o sin cambios morfológicos en la biopsia de hígado.

El SHO puede producirse por la administración de hCG y por el embarazo (hCG endógena). El SHO incipiente generalmente se produce dentro de los 10 días después de la administración de hCG y puede estar asociado a una respuesta ovárica excesiva a la estimulación de gonadotropina. El SHO tardío se produce más de 10 días después de la administración de hCG, como consecuencia de las alteraciones hormonales del embarazo. Debido al riesgo de desarrollar SHO, se debe controlar a las pacientes durante al menos dos semanas después de la administración de hCG.

Las mujeres con factores de riesgo conocidos a una respuesta ovárica alta, pueden ser especialmente propensas al desarrollo de SHO después del tratamiento con Elonva. En mujeres que tienen su primer ciclo de estimulación ovárica, para quienes los factores de riesgo sólo se conocen parcialmente, se recomienda la estrecha observación de los primeros signos y síntomas del SHO.

Para reducir el riesgo de SHO, se deben realizar evaluaciones ecográficas del desarrollo folicular antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento. También puede ser útil la determinación simultánea de los niveles séricos de estradiol. En las TRA se produce un aumento del riesgo de SHO con 18 o más folículos de un diámetro de 11 mm o más. Cuando haya 30 o más folículos en total se aconseja interrumpir la administración de hCG.

En función de la respuesta ovárica, se pueden tener en cuenta las siguientes medidas para reducir el riesgo del SHO:

-interrumpir la estimulación posterior con una gonadotropina durante un máximo de 3 días (coasting);

-interrumpir la hCG y cancelar el ciclo de tratamiento;

-administrar una dosis inferior a 10.000 UI de hCG para desencadenar la maduración final de los ovocitos, por ejemplo 5.000 UI de hCG o 250 microgramos de hCG-rec (que es equivalente a aproximadamente 6.500 UI);

-cancelar la transferencia de embriones frescos y crioconservar los embriones;

-evitar la administración de la hCG para facilitar la fase lútea.

El cumplimiento terapéutico de la dosis recomendada de Elonva y del ciclo de tratamiento y un cuidadoso seguimiento de la respuesta ovárica son importantes para reducir el riesgo de SHO. Si se desarrolla SHO, se debe aplicar un sistema estándar apropiado de gestión y seguimiento del SHO.

Torsión ovárica

Se ha notificado torsión ovárica después del tratamiento con gonadotropinas, incluyendo Elonva. La torsión ovárica puede estar relacionada con otras situaciones, como SHO, embarazo, cirugía abdominal previa, antecedentes de torsión ovárica y quistes ováricos anteriores o actuales. El daño en el ovario debido a la reducción del aporte de sangre puede limitarse mediante un diagnóstico precoz y la destorsión inmediata.

Embarazo múltiple

Se han notificado embarazos y nacimientos múltiples con todos los tratamientos con gonadotropina, incluyendo Elonva. Se debe advertir a la mujer y a su pareja de los posibles riesgos para la madre (complicaciones en el embarazo y en el parto) y para el recién nacido (bajo peso al nacer) antes de iniciar el tratamiento. En las mujeres que se someten a TRA el riesgo de embarazo múltiple está principalmente relacionado con el número de embriones transferidos.

Embarazo ectópico

Las mujeres infértiles que se someten a TRA tienen una mayor incidencia de embarazos ectópicos. Es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazo sea intrauterino, y descartar la posibilidad de embarazo extrauterino.

Malformaciones congénitas

La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de TRA puede ser algo más elevada que tras la concepción espontánea. Esto puede ser debido a diferencias en las características de los progenitores (por ejemplo edad de la madre, características del semen) y la mayor incidencia de embarazos múltiples.

Neoplasias de ovario y otras neoplasias del sistema reproductor

Se han notificado neoplasias de ovario y otras neoplasias del sistema reproductor, benignas y malignas, en mujeres que se han sometido a múltiples tratamientos farmacológicos para el tratamiento de la infertilidad. No se ha establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta el riesgo de estos tumores en mujeres infértiles.

Complicaciones vasculares

Se han notificado acontecimientos tromboembólicos, tanto en asociación como independientes del SHO después del tratamiento con gonadotropinas, incluyendo Elonva. La trombosis intravascular, que puede tener su origen en vasos arteriales o venosos, puede dar lugar a una reducción del flujo sanguíneo a los órganos vitales o a las extremidades. En mujeres con factores de riesgo de trombosis generalmente reconocidos, como antecedentes personales o familiares, obesidad grave o trombofilia, el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar aún más este riesgo. En estas mujeres se sopesarán los beneficios de la administración de gonadotropinas frente a los riesgos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el embarazo por si solo también conlleva un aumento del riesgo de trombosis.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Elonva y otros medicamentos. Como corifolitropina alfa no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450, no se esperan interacciones metabólicas con otros medicamentos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En caso de exposición involuntaria a Elonva durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para excluir consecuencias adversas en el embarazo. En los estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver los datos preclínicos sobre seguridad en la sección 5.3). No está indicado el uso de Elonva durante el embarazo.

Lactancia

No está indicado el uso de Elonva durante la lactancia.

Fertilidad

Elonva está indicada para su uso en la infertilidad (ver sección 4.1).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Elonva puede producir mareo. Se debe advertir a las mujeres que si se sienten mareadas no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con Elonva en ensayos clínicos (N=2.397) son molestias pélvicas (6,0%), SHO (4,3%, ver también sección 4.4), cefalea (4,0%), dolor pélvico (2,9%), naúseas (2,3%), fatiga (1,5%) y dolor mamario a la palpación (1,3%).

Lista tabulada de reacciones adversas

La siguiente tabla muestra las principales reacciones adversas en mujeres tratadas con Elonva en ensayos clínicos y durante la vigilancia posterior a la comercialización, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia; muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no

Reacciones de hipersensibilidad,

 

conocida

tanto locales como generalizadas,

 

 

incluyendo erupción*

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Cambios del estado de ánimo

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea

 

Poco frecuentes

Mareo

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Acaloramiento

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náuseas

 

Poco frecuentes

Distensión abdominal, vómitos,

 

 

diarrea, estreñimiento

Trastornos musculoesqueléticos y del

Poco frecuentes

Dolor de espalda

tejido conjuntivo

 

 

Embarazo, puerperio y enfermedades

Poco frecuentes

Aborto espontáneo

perinatales

 

 

Trastornos del aparato reproductor y

Frecuentes

SHO, dolor pélvico, molestias

de la mama

 

pélvicas, dolor mamario a la

 

 

palpación

 

Poco frecuentes

Torsión ovárica, dolor anexial

 

 

uterino, ovulación prematura, dolor

 

 

de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones

Frecuentes

Fatiga

en el lugar de administración

 

 

 

Poco frecuentes

Hematoma en la zona de inyección,

 

 

dolor en la zona de inyección,

 

 

irritabilidad

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes

Alanina aminotransferasa elevada,

 

 

aspartato aminotransferasa elevada

Lesiones traumáticas, intoxicaciones

Poco frecuentes

Dolor asociado a procedimiento

y complicaciones de procedimientos

 

terapéutico

terapéuticos

 

 

*Reacciones adversas identificadas mediante la vigilancia posterior a la comercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Además se han notificado embarazo ectópico y gestación múltiple. Se considera que estas reacciones están relacionadas con las TRA o con el embarazo posterior.

En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo con la terapia de Elonva, lo que también se ha observado durante el tratamiento con otras gonadotropinas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Más de una inyección de Elonva dentro de un ciclo de tratamiento o una dosis demasiado alta de Elonva y/o FSH(rec) puede aumentar el riesgo de SHO. Ver sección 4.4 para consultar las medidas para reducir el riesgo del SHO.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, gonadotropinas, código ATC: G03GA09

Mecanismo de acción

Corifolitropina alfa se ha diseñado como un estimulante folicular sostenido con el mismo perfil farmacodinámico que FSH(rec), pero con una duración de la actividad FSH sustancialmente prolongada. Por su capacidad para iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana entera, una única inyección subcutánea de la dosis recomendada de Elonva puede sustituir las siete primeras inyecciones de cualquier preparación de FSH(rec) diaria en un ciclo de tratamiento de Estimulación Ovárica Controlada. Se consiguió una larga duración de la actividad FSH añadiendo el péptido carboxi-terminal de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (hCG) a la cadena β de la FSH Humana. Corifolitropina alfa no presenta ninguna actividad LH/hCG intrínseca.

Eficacia clínica y seguridad

En tres ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, el tratamiento con una única inyección subcutánea de Elonva, 100 microgramos (estudio ENSURE) o 150 microgramos (estudio ENGAGE y estudio PURSUE), durante los primeros siete días de estimulación ovárica controlada, se comparó con

el tratamiento con una dosis diaria de 150, 200, ó 300 UI de FSH(rec), respectivamente. En cada uno de los tres ensayos clínicos se realizó la supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH (inyección de acetato de ganirelix a una dosis diaria de 0,25 mg).

En el estudio ENSURE, 396 mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales, con edades comprendidas entre los 18 y los 36 años de edad, con un peso corporal menor o igual a 60 kg, fueron tratadas durante un ciclo con 100 microgramos de Elonva y supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH en el marco de un programa de TRA. La variable principal de valoración de la eficacia fue el número de ovocitos recuperados. La mediana de la duración total de la estimulación fue de 9 días para ambos grupos, lo que indica que se requerían dos días de FSH(rec) para completar la estimulación ovárica desde el día 8 de estimulación en adelante (en este estudio se administró FSH(rec) en el día de la hCG).

En el estudio ENGAGE, 1.506 mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales, con edades comprendidas entre los 18 y los 36 años de edad, con un peso corporal mayor de 60 kg y menor o igual a 90 kg, fueron tratadas durante un ciclo con 150 microgramos de Elonva y supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH en el marco de un programa de TRA. Las variables co- principales de valoración de la eficacia fueron las tasas de embarazo en curso y el número de ovocitos recuperados. La mediana de la duración total de la estimulación fue de 9 días para ambos grupos, lo que indica que se requerían dos días de FSH(rec) para completar la estimulación ovárica desde el día 8 de estimulación en adelante (en este estudio se administró FSH(rec) en el día de la hCG).

En el estudio PURSUE, 1.390 mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales, con edades comprendidas entre los 35 y los 42 años de edad, con un peso corporal mayor o igual a 50 kg, fueron tratadas durante un ciclo con 150 microgramos de Elonva y supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH en el marco de un programa de TRA. La variable principal de valoración de la eficacia fue la tasa de embarazo clínico. El número de ovocitos recuperados fue considerado una variable secundaria de valoración de la eficacia. La mediana de la duración total de la estimulación fue de

9 días para ambos grupos, lo que indica que se requería un día de FSH(rec) para completar la estimulación ovárica desde el día 8 de estimulación en adelante (en este estudio no se administró FSH(rec) en el día de la hCG).

Número de ovocitos recuperados

En los tres estudios, el tratamiento con una única inyección de Elonva, 100 ó 150 microgramos, durante los primeros siete días de estimulación ovárica controlada, provocó un número superior de ovocitos recuperados en comparación con el tratamiento con una dosis diaria de FSH(rec).

No obstante las diferencias estaban dentro de los márgenes de equivalencia predefinidos (ENGAGE y ENSURE) o de los márgenes de no inferioridad (PURSUE). Ver Tabla 1 a continuación.

Tabla 1: Media del número de ovocitos recuperados en los estudios

ENSURE, ENGAGE, y PURSUE

Población ITT (intención de tratar)

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18-36 años de edad)

 

(35-42 años de edad)

Variable

(18-36 años de edad)

(peso corporal mayor de

(peso corporal mayor o igual

(peso corporal menor o igual

60 kg y menor o igual a

 

 

a 50 kg)

 

 

a 60 kg)

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

FSH(rec)

Elonva

 

FSH(rec)

Elonva

 

FSH(rec)

 

100 µg

 

150 UI

150 µg

 

200 UI

150 µg

 

300 UI

 

N=268

 

N=128

N=756

 

N=750

N=694

 

N=696

Media del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

número de

13,3

 

10,6

13,8

 

12,6

10,7

 

10,3

ovocitos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferencia

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

[IC 95%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Embarazo a partir de ciclos en fresco en los estudios ENGAGE y PURSUE

En el estudio de ENGAGE, se demostró la no inferioridad en las tasas de embarazo en curso entre Elonva y la FSH(rec), definiendo la tasa de embarazo en curso como la presencia de al menos un feto con actividad cardiaca evaluada al menos 10 semanas después de la transferencia de los embriones.

En el estudio PURSUE, se demostró la no inferioridad en la tasa de embarazo clínico entre Elonva y la FSH(rec), definiendo la tasa de embarazo clínico como el porcentaje de sujetos con al menos un feto con actividad cardiaca evaluada 5 a 6 semanas después de la transferencia de los embriones.

Los resultados de embarazo a partir de ciclos en fresco en los estudios ENGAGE y PURSUE se resumen a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2: Resultados de embarazo a partir de ciclos en fresco en los estudios ENGAGE y PURSUE

Población ITT (intención de tratar)

Variable

Ciclos en fresco en el estudio

Ciclos en fresco en el estudio

 

 

ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

 

(18-36 años de edad)

 

(35-42 años de edad)

 

(peso corporal mayor de 60 kg y menor

(peso corporal mayor o igual a 50 kg)

 

 

o igual a 90 kg)

 

 

 

 

Elonva

FSH(rec)

Diferencia

Elonva

FSH(rec)

Diferencia

 

150 µg

200 UI

[IC 95%]

150 µg

300 UI

[IC 95%]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Tasa de

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

embarazo

 

 

 

 

 

1,4]

clínico

 

 

 

 

 

 

Tasa de

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

embarazo en

 

 

 

 

 

2,3]

curso

 

 

 

 

 

 

Tasa de

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6.5;

nacidos vivos*

 

 

 

 

 

1,9]

La variable principal de valoración de la eficacia del estudio ENGAGE fue los embarazos en curso (evaluados al menos 10 semanas después de la transferencia de los embriones).

La variable principal de valoración de la eficacia del estudio PURSUE fue la tasa de embarazo clínico definida como el porcentaje de sujetos con al menos un feto con actividad cardiaca evaluada 5 a 6 semanas después de la transferencia de los embriones.

*La tasa de nacidos vivos fue una variable secundaria de valoración de la eficacia en los estudios ENGAGE y PURSUE.

En estos ensayos clínicos, el perfil de seguridad de una inyección única de Elonva fue comparable a las inyecciones diarias de FSH(rec).

Embarazo a partir de ciclos de Transferencia de Embriones Congelados (descongelados) (TEC) en los estudios ENGAGE y PURSUE

El estudio de seguimiento de TEC para el estudio ENGAGE incluyó a mujeres que tenían al menos un embrión descongelado para su uso, hasta por lo menos un año después de la criopreservación. El promedio de embriones transferidos en los ciclos de TEC para el estudio ENGAGE fue de 1,7 en ambos grupos de tratamiento.

El estudio de seguimiento de TEC para el estudio PURSUE incluyó a mujeres que tenían al menos un embrión descongelado para su uso, dentro de los dos años siguientes a la fecha de la última criopreservación para ese estudio. El promedio de embriones transferidos en los ciclos de TEC para el estudio PURSUE fue de 2,4 en ambos grupos de tratamiento. Este estudio también proporcionó datos sobre la seguridad de los bebés nacidos a partir de embriones criopreservados.

El número máximo de ciclos de TEC fue de 5 ciclos y de 4 ciclos para los estudios de seguimiento de TEC de ENGAGE y de PURSUE, respectivamente. Los resultados de embarazo de los dos primeros ciclos de TEC en el estudio ENGAGE y el estudio PURSUE se resumen a continuación en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de embarazo a partir de ciclos de TEC en los estudios

ENGAGE y PURSUE

Población ITT (intención de tratar)

 

 

Ciclos de TEC en el estudio

 

Ciclos de TEC en el estudio

 

 

 

 

 

 

ENGAGE

 

 

 

 

 

 

PURSUE

 

 

 

 

 

 

 

(18-36 años de edad)

 

 

(35-42 años de edad)

 

 

(peso corporal mayor de 60 kg y

(peso corporal mayor o igual a 50 kg)

 

 

 

menor o igual a 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

FSH(rec)

 

Elonva

 

 

FSH(rec)

 

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IU

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclo TEC 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Embarazo en

 

 

37,2

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

curso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nacidos vivos

-

 

-

 

-

-

 

-

-

 

28,3

 

 

28,3

Ciclo TEC 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Embarazo en

 

 

23,7

 

29,0

 

34,8

 

 

42,9

curso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nacidos vivos

-

 

-

 

-

-

 

-

-

 

34,8

 

 

42,9

n = número de sujetos con el acontecimiento; N = Número total de sujetos a Por transferencia de embrión.

Malformaciones congénitas notificadas en bebés nacidos después de ciclos de transferencia de embriones congelados (descongelados) (TEC)

Tras el uso de Elonva, nacieron 61 bebés después de un ciclo de TEC, y nacieron 630 bebés tras la aplicación de TRA con ciclos en fresco. Las tasas de las malformaciones congénitas (mayores y menores combinadas) notificadas para los bebés nacidos después de un ciclo de TEC (16,4%) fueron similares a las notificadas para los bebés nacidos tras la aplicación de TRA con ciclos en fresco (19,5%).

Inmunogenicidad

De las 2.511 mujeres tratadas con Elonva que fueron evaluadas para analizar la presencia de anticuerpos post-tratamiento, cuatro de ellas (0,16%) mostraron evidencias de la generación de anticuerpos, incluidas tres mujeres que habían sido expuestas una vez a Elonva y una mujer que había sido expuesta dos veces al tratamiento con Elonva. En cada caso, estos anticuerpos no fueron neutralizantes y no interfirieron con la respuesta a la estimulación o con las respuestas fisiológicas normales del eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario (HHO). Dos de estas cuatro mujeres quedaron embarazadas durante el mismo ciclo de tratamiento en el que se detectaron los anticuerpos, lo que sugiere que la presencia de anticuerpos no neutralizantes después de la estimulación con Elonva no es clínicamente significativa.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Elonva en uno o más grupos de la población pediátrica en hipogonadismo hipogonadotrófico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de corifolitropina alfa fueron evaluados después de su administración subcutánea a mujeres sometidas a un ciclo de tratamiento de estimulación ovárica controlada.

Debido a la larga semivida de eliminación, tras la administración de las dosis recomendada, las concentraciones séricas de corifolitropina alfa son suficientes para mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana entera. Esto justifica la sustitución de las primeras siete inyecciones diarias de FSH(rec) por una única inyección subcutánea de Elonva en Estimulación Ovárica Controlada para el desarrollo de folículos múltiples y embarazo en un programa de TRA (ver sección 4.2).

El peso corporal es un factor determinante de la exposición a corifolitropina alfa. La exposición a corifolitropina alfa después de la administración de una única injección subcutánea es de

665 horas*ng/ml (ABC, 426-1.037 horas*ng/ml1) y es similar tras la administración de 100 microgramos de corifolitropina alfa a mujeres con un peso corporal menor o igual

a 60 kilogramos y de 150 microgramos de corifolitropina alfa a mujeres con un peso corporal mayor de 60 kilogramos.

Absorción

Tras una única inyección subcutánea de Elonva, la concentración sérica máxima de corifolitropina alfa es de 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) y se alcanza 44 horas (35-57 horas1) después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 58% (48-70%1).

Distribución

La distribución, metabolismo y eliminación de corifolitropina alfa son muy similares a los de otras gonadotropinas, tales como FSH, hCG y LH. Tras la absorción en la sangre, corifolitropina alfa se distribuye principalmente a los ovarios y riñones. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es de 9,2 l (6,5-13,1 l1). La exposición a corifolitropina alfa aumenta proporcionalmente con la dosis en el intervalo de 60 microgramos a 240 microgramos.

1 Intervalo previsto para el 90 % de sujetos.

Eliminación

Corifolitropina alfa presenta una semivida de eliminación de 70 horas (59-82 horas1) y un aclaramiento de 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). La eliminación de corifolitropina alfa se produce principalmente a través de los riñones, y el volumen de eliminación puede verse reducido en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

El metabolismo hepático contribuye en menor medida a la eliminación de corifolitropina alfa.

Otras poblaciones especiales

Alteración hepática

Aunque no se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática, no es probable que la insuficiencia hepática afecte al perfil farmacocinético de corifolitropina alfa.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas y de farmacología de seguridad.

Los estudios de toxicología reproductiva en la rata y el conejo indicaron que corifolitropina alfa no afecta negativamente a la fertilidad. La administración de corifolitropina alfa a ratas y conejos, antes e inmediatamente después del apareamiento, y durante el comienzo del embarazo, provocó embriotoxicidad. En conejos, cuando se administra antes del apareamiento, se ha observado teratogenicidad. Tanto la embriotoxicidad como la teratogenicidad se consideran una consecuencia del estado de superovulación del animal que no es capaz de tolerar un número de embriones por encima del límite fisiológico. La importancia de estos resultados sobre el uso clínico de Elonva es limitada.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Citrato de sodio Sacarosa Polisorbato 20 Metionina

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Periodo de validez

3 años

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Para su comodidad, se permite al paciente conservar el medicamento a una temperatura igual o inferior a 25°C durante un periodo no superior a 1 mes.

Conservar la jeringa en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Elonva se presenta en jeringas precargadas con cierre en rosca de ajuste hermético de 1 ml (vidrio hidrolítico tipo I), cerradas con un émbolo de elastómero de bromobutilo y una cápsula de cierre. La jeringa está equipada con un sistema de seguridad automático para evitar pinchazos con la aguja después de su uso y está acondicionada con una aguja para inyección estéril. Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución inyectable.

Elonva está disponible en envases con 1 jeringa precargada.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No usar Elonva si la solución no es transparente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/609/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de enero de 2010

Fecha de la última revalidación: 22 de agosto de 2014

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Elonva 150 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 150 microgramos de corifolitropina alfa* en 0,5 ml de solución inyectable.

*corifolitropina alfa es una glicoproteína producida en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología del DNA recombinante.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por injectable, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

Solución acuosa transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Elonva está indicado para la estimulación ovárica controlada (EOC) en combinación con un antagonista de la Hormona Liberadora de las Gonadotropinas (GnRH) para el desarrollo de folículos múltiples en mujeres que participan en un programa de Técnicas de Reproducción Asistida (TRA).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Elonva debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de problemas de fertilidad.

Posología

En el tratamiento de mujeres en edad fértil, la dosis de Elonva depende del peso y de la edad.

-Se recomienda una dosis única de 100 microgramos en mujeres cuyo peso sea menor o igual a 60 kilogramos y cuya edad sea de hasta 36 años inclusive.

-Se recomienda una dosis única de 150 microgramos en mujeres:

-cuyo peso sea mayor de 60 kilogramos, con independencia de cual sea su edad.

-a partir de 50 kilogramos de peso y mayores de 36 años de edad.

No se han realizado estudios en mujeres mayores de 36 años de edad cuyo peso sea inferior a 50 kilogramos.

 

 

 

Peso corporal

 

 

 

Menos de 50 kg

50 – 60 kg

Más de 60 kg

 

Hasta 36 años

100 microgramos

100 microgramos

150 microgramos

Edad

inclusive

 

 

 

 

Mayores de

No se ha estudiado.

150 microgramos

150 microgramos

 

36 años

 

 

 

Las dosis recomendadas de Elonva solamente se han establecido en un ciclo de tratamiento con un antagonista de la GnRH, que se administró a partir del día 5 o día 6 de estimulación (ver también las secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

Día 1 de estimulación:

Elonva debe administrarse en inyección subcutánea única, preferiblemente en la pared abdominal, durante la fase folicular inicial del ciclo menstrual.

Día 5 ó 6 de estimulación:

El tratamiento con el antagonista de la GnRH se debe iniciar el día 5 ó 6º de estimulación dependiendo de la respuesta ovárica, es decir, del número y tamaño de los folículos en crecimiento. También puede ser útil la determinación simultánea de los niveles séricos de estradiol. El antagonista de la GnRH se usa para evitar la aparición de incrementos prematuros de hormona luteinizante (LH).

Día 8 de estimulación:

Siete días después de la inyección de Elonva el día 1 de estimulación, se puede continuar el tratamiento de la estimulación ovárica controlada con inyecciones diarias de Hormona Estimulante del Folículo (recombinante) [FSH(rec)] hasta que se alcance el criterio para desencadenar la maduración final de los ovocitos (3 folículos ≥ 17 mm). La dosis diaria de FSH(rec) puede depender de la respuesta ovárica. En mujeres con respuesta normal se aconseja una dosis diaria de 150 UI de FSH(rec). Dependiendo de la respuesta ovárica puede omitirse la administración de la dosis de FSH(rec) el día de la administración de la Gonodotropina Coriónica Humana (hCG). Generalmente, de promedio, se logra un desarrollo folicular adecuado el noveno día de tratamiento (en un rango de 6 a 18 días).

Tan pronto como se observe la existencia de tres folículos ≥ 17 mm, se administrará el mismo día o el día siguiente, una única inyección de 5.000 hasta 10.000 UI de hCG para inducir la maduración final de los ovocitos. En caso de una excesiva respuesta ovárica, vea las recomendaciones incluidas en la sección 4.4, con objeto de reducir el riesgo de desarrollar Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO).

Poblaciones especiales

Alteración renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Como la velocidad de eliminación de la corifolitropina alfa puede verse reducida en pacientes con insuficiencia renal, no se recomienda el uso de Elonva en mujeres con esta patología (ver secciones 4.4 y 5.2).

Alteración hepática

Aunque no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática, es poco probable que la insuficiencia hepática afecte a la excreción de la corifolitropina alfa (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica de Elonva para la indicación aprobada en la población pediátrica.

Forma de administración

La inyección subcutánea de Elonva puede ser administrada por la propia mujer o por su pareja siempre que sigan las instrucciones de su médico. La autoadministración de Elonva sólo debe ser realizada por mujeres muy motivadas, adecuadamente entrenadas y con acceso a consejo médico.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Tumores ováricos, de la mama, útero, hipófisis o hipotálamo.

Hemorragia vaginal anormal (no menstrual) sin causa conocida/diagnosticada.

Insuficiencia ovárica primaria.

Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios.

Historia de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO).

Ciclo previo de Estimulación Ovárica Controlada con resultado de más de 30 folículos11 mm medidos por ecografía.

Un recuento basal de folículos antrales > 20.

Miomas uterinos incompatibles con el embarazo.

Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.

Síndrome de ovario poliquístico (SOP).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Evaluación de la infertilidad antes de iniciar el tratamiento

Antes de comenzar el tratamiento debe valorarse adecuadamente la infertilidad de la pareja. En particular, debe evaluarse si la mujer padece hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o hipotalámicos, proporcionándole un tratamiento específico adecuado. También se deben evaluar las condiciones médicas que contraindiquen el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Elonva.

Dosificación durante el ciclo de estimulación

Elonva se administra solamente como inyección subcutánea única. No se deben administrar inyecciones adicionales de Elonva dentro del mismo ciclo de tratamiento (ver también sección 4.2).

Después de la administración de Elonva, no se deben administrar productos con FSH adicional antes del día 8 de estimulación (ver también sección 4.2).

Alteración renal

En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave la velocidad de eliminación de corifolitropina alfa puede verse reducida (ver secciones 4.2 y 5.2). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Elonva en estas mujeres.

No se recomienda en un protocolo con agonista de la GnRH

Los datos sobre el uso de Elonva en combinación con un agonista de la GnRH son limitados. Los resultados de un pequeño estudio no controlado sugieren una respuesta ovárica superior que en combinación con un antagonista de la GnRH. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Elonva en combinación con un agonista de la GnRH (ver también sección 4.2).

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO)

El SHO es una enfermedad distinta al aumento del tamaño de los ovarios sin complicaciones. Los signos y síntomas clínicos del SHO leve y moderado son dolor abdominal, náuseas, diarrea, aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios y quistes ováricos. El SHO grave puede ser potencialmente mortal. Los signos y síntomas clínicos del SHO grave son quistes ováricos grandes, dolor abdominal agudo, ascitis, derrame pleural, hidrotórax, disnea, oliguria, alteraciones hematológicas y aumento de peso. En casos raros, puede producirse tromboembolismo venoso o arterial junto con el SHO. También se han notificado alteraciones transitorias de las pruebas de función hepática asociadas al SHO, que indican una disfunción hepática con o sin cambios morfológicos en la biopsia de hígado.

El SHO puede producirse por la administración de hCG y por el embarazo (hCG endógena). El SHO incipiente generalmente se produce dentro de los 10 días después de la administración de hCG y puede estar asociado a una respuesta ovárica excesiva a la estimulación de gonadotropina. El SHO tardío se produce más de 10 días después de la administración de hCG, como consecuencia de las alteraciones hormonales del embarazo. Debido al riesgo de desarrollar SHO, se debe controlar a las pacientes durante al menos dos semanas después de la administración de hCG.

Las mujeres con factores de riesgo conocidos a una respuesta ovárica alta, pueden ser especialmente propensas al desarrollo de SHO después del tratamiento con Elonva. En mujeres que tienen su primer ciclo de estimulación ovárica, para quienes los factores de riesgo sólo se conocen parcialmente, se recomienda la estrecha observación de los primeros signos y síntomas del SHO.

Para reducir el riesgo de SHO, se deben realizar evaluaciones ecográficas del desarrollo folicular antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento. También puede ser útil la determinación simultánea de los niveles séricos de estradiol. En las TRA se produce un aumento del riesgo de SHO con 18 o más folículos de un diámetro de 11 mm o más. Cuando haya 30 o más folículos en total se aconseja interrumpir la administración de hCG.

En función de la respuesta ovárica, se pueden tener en cuenta las siguientes medidas para reducir el riesgo del SHO:

-interrumpir la estimulación posterior con una gonadotropina durante un máximo de 3 días (coasting);

-interrumpir la hCG y cancelar el ciclo de tratamiento;

-administrar una dosis inferior a 10.000 UI de hCG para desencadenar la maduración final de los ovocitos, por ejemplo 5.000 UI de hCG o 250 microgramos de hCG-rec (que es equivalente a aproximadamente 6.500 UI);

-cancelar la transferencia de embriones frescos y crioconservar los embriones;

-evitar la administración de la hCG para facilitar la fase lútea.

El cumplimiento terapéutico de la dosis recomendada de Elonva y del ciclo de tratamiento y un cuidadoso seguimiento de la respuesta ovárica son importantes para reducir el riesgo de SHO. Si se desarrolla SHO, se debe aplicar un sistema estándar apropiado de gestión y seguimiento del SHO.

Torsión ovárica

Se ha notificado torsión ovárica después del tratamiento con gonadotropinas, incluyendo Elonva. La torsión ovárica puede estar relacionada con otras situaciones, como SHO, embarazo, cirugía abdominal previa, antecedentes de torsión ovárica y quistes ováricos anteriores o actuales. El daño en el ovario debido a la reducción del aporte de sangre puede limitarse mediante un diagnóstico precoz y la destorsión inmediata.

Embarazo múltiple

Se han notificado embarazos y nacimientos múltiples con todos los tratamientos con gonadotropina, incluyendo Elonva. Se debe advertir a la mujer y a su pareja de los posibles riesgos para la madre (complicaciones en el embarazo y en el parto) y para el recién nacido (bajo peso al nacer) antes de iniciar el tratamiento. En las mujeres que se someten a TRA el riesgo de embarazo múltiple está principalmente relacionado con el número de embriones transferidos.

Embarazo ectópico

Las mujeres infértiles que se someten a TRA tienen una mayor incidencia de embarazos ectópicos. Es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazo sea intrauterino, y descartar la posibilidad de embarazo extrauterino.

Malformaciones congénitas

La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de TRA puede ser algo más elevada que tras la concepción espontánea. Esto puede ser debido a diferencias en las características de los progenitores (por ejemplo edad de la madre, características del semen) y la mayor incidencia de embarazos múltiples.

Neoplasias de ovario y otras neoplasias del sistema reproductor

Se han notificado neoplasias de ovario y otras neoplasias del sistema reproductor, benignas y malignas, en mujeres que se han sometido a múltiples tratamientos farmacológicos para el tratamiento de la infertilidad. No se ha establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta el riesgo de estos tumores en mujeres infértiles.

Complicaciones vasculares

Se han notificado acontecimientos tromboembólicos, tanto en asociación como independientes del SHO después del tratamiento con gonadotropinas, incluyendo Elonva. La trombosis intravascular, que puede tener su origen en vasos arteriales o venosos, puede dar lugar a una reducción del flujo sanguíneo a los órganos vitales o a las extremidades. En mujeres con factores de riesgo de trombosis generalmente reconocidos, como antecedentes personales o familiares, obesidad grave o trombofilia, el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar aún más este riesgo. En estas mujeres se sopesarán los beneficios de la administración de gonadotropinas frente a los riesgos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el embarazo por si solo también conlleva un aumento del riesgo de trombosis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Elonva y otros medicamentos. Como corifolitropina alfa no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450, no se esperan interacciones metabólicas con otros medicamentos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En caso de exposición involuntaria a Elonva durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para excluir consecuencias adversas en el embarazo. En los estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver los datos preclínicos sobre seguridad en la sección 5.3). No está indicado el uso de Elonva durante el embarazo.

Lactancia

No está indicado el uso de Elonva durante la lactancia.

Fertilidad

Elonva está indicada para su uso en la infertilidad (ver sección 4.1).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Elonva puede producir mareo. Se debe advertir a las mujeres que si se sienten mareadas no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con Elonva en ensayos clínicos (N=2.397) son molestias pélvicas (6,0%), SHO (4,3%, ver también sección 4.4), cefalea (4,0%), dolor pélvico (2,9%), naúseas (2,3%), fatiga (1,5%) y dolor mamario a la palpación (1,3%).

Lista tabulada de reacciones adversas

La siguiente tabla muestra las principales reacciones adversas en mujeres tratadas con Elonva en ensayos clínicos y durante la vigilancia posterior a la comercialización, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia; muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no

Reacciones de hipersensibilidad,

 

conocida

tanto locales como generalizadas,

 

 

incluyendo erupción*

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Cambios del estado de ánimo

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea

 

Poco frecuentes

Mareo

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Acaloramiento

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náuseas

 

Poco frecuentes

Distensión abdominal, vómitos,

 

 

diarrea, estreñimiento

Trastornos musculoesqueléticos y del

Poco frecuentes

Dolor de espalda

tejido conjuntivo

 

 

Embarazo, puerperio y enfermedades

Poco frecuentes

Aborto espontáneo

perinatales

 

 

Trastornos del aparato reproductor y

Frecuentes

SHO, dolor pélvico, molestias

de la mama

 

pélvicas, dolor mamario a la

 

 

palpación

 

Poco frecuentes

Torsión ovárica, dolor anexial

 

 

uterino, ovulación prematura, dolor

 

 

de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones

Frecuentes

Fatiga

en el lugar de administración

 

 

 

Poco frecuentes

Hematoma en la zona de inyección,

 

 

dolor en la zona de inyección,

 

 

irritabilidad

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes

Alanina aminotransferasa elevada,

 

 

aspartato aminotransferasa elevada

Lesiones traumáticas, intoxicaciones

Poco frecuentes

Dolor asociado a procedimiento

y complicaciones de procedimientos

 

terapéutico

terapéuticos

 

 

*Reacciones adversas identificadas mediante la vigilancia posterior a la comercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Además se han notificado embarazo ectópico y gestación múltiple. Se considera que estas reacciones están relacionadas con las TRA o con el embarazo posterior.

En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo con la terapia de Elonva, lo que también se ha observado durante el tratamiento con otras gonadotropinas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Más de una inyección de Elonva dentro de un ciclo de tratamiento o una dosis demasiado alta de Elonva y/o FSH(rec) puede aumentar el riesgo de SHO. Ver sección 4.4 para consultar las medidas para reducir el riesgo del SHO.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, gonadotropinas, código ATC: G03GA09

Mecanismo de acción

Corifolitropina alfa se ha diseñado como un estimulante folicular sostenido con el mismo perfil farmacodinámico que FSH(rec), pero con una duración de la actividad FSH sustancialmente prolongada. Por su capacidad para iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana entera, una única inyección subcutánea de la dosis recomendada de Elonva puede sustituir las siete primeras inyecciones de cualquier preparación de FSH(rec) diaria en un ciclo de tratamiento de Estimulación Ovárica Controlada. Se consiguió una larga duración de la actividad FSH añadiendo el péptido carboxi-terminal de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (hCG) a la cadena β de la FSH Humana. Corifolitropina alfa no presenta ninguna actividad LH/hCG intrínseca.

Eficacia clínica y seguridad

En tres ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, el tratamiento con una única inyección subcutánea de Elonva, 100 microgramos (estudio ENSURE) o 150 microgramos (estudio ENGAGE y estudio PURSUE), durante los primeros siete días de estimulación ovárica controlada, se comparó con

el tratamiento con una dosis diaria de 150, 200, ó 300 UI de FSH(rec), respectivamente. En cada uno de los tres ensayos clínicos se realizó la supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH (inyección de acetato de ganirelix a una dosis diaria de 0,25 mg).

En el estudio ENSURE, 396 mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales, con edades comprendidas entre los 18 y los 36 años de edad, con un peso corporal menor o igual a 60 kg, fueron tratadas durante un ciclo con 100 microgramos de Elonva y supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH en el marco de un programa de TRA. La variable principal de valoración de la eficacia fue el número de ovocitos recuperados. La mediana de la duración total de la estimulación fue de 9 días para ambos grupos, lo que indica que se requerían dos días de FSH(rec) para completar la estimulación ovárica desde el día 8 de estimulación en adelante (en este estudio se administró FSH(rec) en el día de la hCG).

En el estudio ENGAGE, 1.506 mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales, con edades comprendidas entre los 18 y los 36 años de edad, con un peso corporal mayor de 60 kg y menor o igual a 90 kg, fueron tratadas durante un ciclo con 150 microgramos de Elonva y supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH en el marco de un programa de TRA. Las variables co- principales de valoración de la eficacia fueron las tasas de embarazo en curso y el número de ovocitos recuperados. La mediana de la duración total de la estimulación fue de 9 días para ambos grupos, lo que indica que se requerían dos días de FSH(rec) para completar la estimulación ovárica desde el día 8 de estimulación en adelante (en este estudio se administró FSH(rec) en el día de la hCG).

En el estudio PURSUE, 1.390 mujeres sanas con ciclos ovulatorios normales, con edades comprendidas entre los 35 y los 42 años de edad, con un peso corporal mayor o igual a 50 kg, fueron tratadas durante un ciclo con 150 microgramos de Elonva y supresión hipofisiaria con un antagonista de la GnRH en el marco de un programa de TRA. La variable principal de valoración de la eficacia fue la tasa de embarazo clínico. El número de ovocitos recuperados fue considerado una variable secundaria de valoración de la eficacia. La mediana de la duración total de la estimulación fue de

9 días para ambos grupos, lo que indica que se requería un día de FSH(rec) para completar la estimulación ovárica desde el día 8 de estimulación en adelante (en este estudio no se administró FSH(rec) en el día de la hCG).

Número de ovocitos recuperados

En los tres estudios, el tratamiento con una única inyección de Elonva, 100 ó 150 microgramos, durante los primeros siete días de estimulación ovárica controlada, provocó un número superior de ovocitos recuperados en comparación con el tratamiento con una dosis diaria de FSH(rec).

No obstante las diferencias estaban dentro de los márgenes de equivalencia predefinidos (ENGAGE y ENSURE) o de los márgenes de no inferioridad (PURSUE). Ver Tabla 1 a continuación.

Tabla 1: Media del número de ovocitos recuperados en los estudios

ENSURE, ENGAGE, y PURSUE

Población ITT (intención de tratar)

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18-36 años de edad)

 

(35-42 años de edad)

Variable

(18-36 años de edad)

(peso corporal mayor de

(peso corporal mayor o igual

(peso corporal menor o igual

60 kg y menor o igual a

 

 

a 50 kg)

 

 

a 60 kg)

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

FSH(rec)

Elonva

 

FSH(rec)

Elonva

 

FSH(rec)

 

100 µg

 

150 UI

150 µg

 

200 UI

150 µg

 

300 UI

 

N=268

 

N=128

N=756

 

N=750

N=694

 

N=696

Media del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

número de

13,3

 

10,6

13,8

 

12,6

10,7

 

10,3

ovocitos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferencia

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

[IC 95%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Embarazo a partir de ciclos en fresco en los estudios ENGAGE y PURSUE

En el estudio de ENGAGE, se demostró la no inferioridad en las tasas de embarazo en curso entre Elonva y la FSH(rec), definiendo la tasa de embarazo en curso como la presencia de al menos un feto con actividad cardiaca evaluada al menos 10 semanas después de la transferencia de los embriones.

En el estudio PURSUE, se demostró la no inferioridad en la tasa de embarazo clínico entre Elonva y la FSH(rec), definiendo la tasa de embarazo clínico como el porcentaje de sujetos con al menos un feto con actividad cardiaca evaluada 5 a 6 semanas después de la transferencia de los embriones.

Los resultados de embarazo a partir de ciclos en fresco en los estudios ENGAGE y PURSUE se resumen a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2: Resultados de embarazo a partir de ciclos en fresco en los estudios ENGAGE y PURSUE

Población ITT (intención de tratar)

Variable

Ciclos en fresco en el estudio

Ciclos en fresco en el estudio

 

 

ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

 

(18-36 años de edad)

 

(35-42 años de edad)

 

(peso corporal mayor de 60 kg y menor

(peso corporal mayor o igual a 50 kg)

 

 

o igual a 90 kg)

 

 

 

 

Elonva

FSH(rec)

Diferencia

Elonva

FSH(rec)

Diferencia

 

150 µg

200 UI

[IC 95%]

150 µg

300 UI

[IC 95%]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Tasa de

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

embarazo

 

 

 

 

 

1,4]

clínico

 

 

 

 

 

 

Tasa de

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

embarazo en

 

 

 

 

 

2,3]

curso

 

 

 

 

 

 

Tasa de

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6.5;

nacidos vivos*

 

 

 

 

 

1,9]

La variable principal de valoración de la eficacia del estudio ENGAGE fue los embarazos en curso (evaluados al menos 10 semanas después de la transferencia de los embriones).

La variable principal de valoración de la eficacia del estudio PURSUE fue la tasa de embarazo clínico definida como el porcentaje de sujetos con al menos un feto con actividad cardiaca evaluada 5 a 6 semanas después de la transferencia de los embriones.

*La tasa de nacidos vivos fue una variable secundaria de valoración de la eficacia en los estudios ENGAGE y PURSUE.

En estos ensayos clínicos, el perfil de seguridad de una inyección única de Elonva fue comparable a las inyecciones diarias de FSH(rec).

Embarazo a partir de ciclos de Transferencia de Embriones Congelados (descongelados) (TEC) en los estudios ENGAGE y PURSUE

El estudio de seguimiento de TEC para el estudio ENGAGE incluyó a mujeres que tenían al menos un embrión descongelado para su uso, hasta por lo menos un año después de la criopreservación. El promedio de embriones transferidos en los ciclos de TEC para el estudio ENGAGE fue de 1,7 en ambos grupos de tratamiento.

El estudio de seguimiento de TEC para el estudio PURSUE incluyó a mujeres que tenían al menos un embrión descongelado para su uso, dentro de los dos años siguientes a la fecha de la última criopreservación para ese estudio. El promedio de embriones transferidos en los ciclos de TEC para el estudio PURSUE fue de 2,4 en ambos grupos de tratamiento. Este estudio también proporcionó datos sobre la seguridad de los bebés nacidos a partir de embriones criopreservados.

El número máximo de ciclos de TEC fue de 5 ciclos y de 4 ciclos para los estudios de seguimiento de TEC de ENGAGE y de PURSUE, respectivamente. Los resultados de embarazo de los dos primeros ciclos de TEC en el estudio ENGAGE y el estudio PURSUE se resumen a continuación en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de embarazo a partir de ciclos de TEC en los estudios

ENGAGE y PURSUE

Población ITT (intención de tratar)

 

 

Ciclos de TEC en el estudio

 

Ciclos de TEC en el estudio

 

 

 

 

 

 

ENGAGE

 

 

 

 

 

PURSUE

 

 

 

 

 

 

 

(18-36 años de edad)

 

 

(35-42 años de edad)

 

 

(peso corporal mayor de 60 kg y

(peso corporal mayor o igual a 50 kg)

 

 

 

menor o igual a 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

FSH(rec)

 

Elonva

 

 

FSH(rec)

 

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IU

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclo TEC 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Embarazo en

 

 

37,2

 

30,6

28,3

 

 

29,0

curso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nacidos vivos

-

 

-

 

-

-

 

-

-

28,3

 

 

28,3

Ciclo TEC 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Embarazo en

 

 

23,7

 

29,0

34,8

 

 

42,9

curso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nacidos vivos

-

 

-

 

-

-

 

-

-

34,8

 

 

42,9

n = número de sujetos con el acontecimiento; N = Número total de sujetos a Por transferencia de embrión.

Malformaciones congénitas notificadas en bebés nacidos después de ciclos de transferencia de embriones congelados (descongelados) (TEC)

Tras el uso de Elonva, nacieron 61 bebés después de un ciclo de TEC, y nacieron 630 bebés tras la aplicación de TRA con ciclos en fresco. Las tasas de las malformaciones congénitas (mayores y menores combinadas) notificadas para los bebés nacidos después de un ciclo de TEC (16,4%) fueron similares a las notificadas para los bebés nacidos tras la aplicación de TRA con ciclos en fresco (19,5%).

Inmunogenicidad

De las 2.511 mujeres tratadas con Elonva que fueron evaluadas para analizar la presencia de anticuerpos post-tratamiento, cuatro de ellas (0,16%) mostraron evidencias de la generación de anticuerpos, incluidas tres mujeres que habían sido expuestas una vez a Elonva y una mujer que había sido expuesta dos veces al tratamiento con Elonva. En cada caso, estos anticuerpos no fueron neutralizantes y no interfirieron con la respuesta a la estimulación o con las respuestas fisiológicas normales del eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario (HHO). Dos de estas cuatro mujeres quedaron embarazadas durante el mismo ciclo de tratamiento en el que se detectaron los anticuerpos, lo que sugiere que la presencia de anticuerpos no neutralizantes después de la estimulación con Elonva no es clínicamente significativa.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Elonva en uno o más grupos de la población pediátrica en hipogonadismo hipogonadotrófico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de corifolitropina alfa fueron evaluados después de su administración subcutánea a mujeres sometidas a un ciclo de tratamiento de estimulación ovárica controlada.

Debido a la larga semivida de eliminación, tras la administración de las dosis recomendada, las concentraciones séricas de corifolitropina alfa son suficientes para mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana entera. Esto justifica la sustitución de las primeras siete inyecciones diarias de FSH(rec) por una única inyección subcutánea de Elonva en Estimulación Ovárica Controlada para el desarrollo de folículos múltiples y embarazo en un programa de TRA (ver sección 4.2).

El peso corporal es un factor determinante de la exposición a corifolitropina alfa. La exposición a corifolitropina alfa después de la administración de una única injección subcutánea es de

665 horas*ng/ml (ABC, 426-1.037 horas*ng/ml1) y es similar tras la administración de 100 microgramos de corifolitropina alfa a mujeres con un peso corporal menor o igual

a 60 kilogramos y de 150 microgramos de corifolitropina alfa a mujeres con un peso corporal mayor de 60 kilogramos.

Absorción

Tras una única inyección subcutánea de Elonva, la concentración sérica máxima de corifolitropina alfa es de 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) y se alcanza 44 horas (35-57 horas1) después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 58% (48-70%1).

Distribución

La distribución, metabolismo y eliminación de corifolitropina alfa son muy similares a los de otras gonadotropinas, tales como FSH, hCG y LH. Tras la absorción en la sangre, corifolitropina alfa se distribuye principalmente a los ovarios y riñones. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es de 9,2 l (6,5-13,1 l1). La exposición a corifolitropina alfa aumenta proporcionalmente con la dosis en el intervalo de 60 microgramos a 240 microgramos.

1 Intervalo previsto para el 90 % de sujetos.

Eliminación

Corifolitropina alfa presenta una semivida de eliminación de 70 horas (59-82 horas1) y un aclaramiento de 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). La eliminación de corifolitropina alfa se produce principalmente a través de los riñones, y el volumen de eliminación puede verse reducido en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

El metabolismo hepático contribuye en menor medida a la eliminación de corifolitropina alfa.

Otras poblaciones especiales

Alteración hepática

Aunque no se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática, no es probable que la insuficiencia hepática afecte al perfil farmacocinético de corifolitropina alfa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas y de farmacología de seguridad.

Los estudios de toxicología reproductiva en la rata y el conejo indicaron que corifolitropina alfa no afecta negativamente a la fertilidad. La administración de corifolitropina alfa a ratas y conejos, antes e inmediatamente después del apareamiento, y durante el comienzo del embarazo, provocó embriotoxicidad. En conejos, cuando se administra antes del apareamiento, se ha observado teratogenicidad. Tanto la embriotoxicidad como la teratogenicidad se consideran una consecuencia del estado de superovulación del animal que no es capaz de tolerar un número de embriones por encima del límite fisiológico. La importancia de estos resultados sobre el uso clínico de Elonva es limitada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Citrato de sodio Sacarosa Polisorbato 20 Metionina

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Para su comodidad, se permite al paciente conservar el medicamento a una temperatura igual o inferior a 25°C durante un periodo no superior a 1 mes.

Conservar la jeringa en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Elonva se presenta en jeringas precargadas con cierre en rosca de ajuste hermético de 1 ml (vidrio hidrolítico tipo I), cerradas con un émbolo de elastómero de bromobutilo y una cápsula de cierre. La jeringa está equipada con un sistema de seguridad automático para evitar pinchazos con la aguja después de su uso y está acondicionada con una aguja para inyección estéril. Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución inyectable.

Elonva está disponible en envases con 1 jeringa precargada.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No usar Elonva si la solución no es transparente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/609/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de enero de 2010

Fecha de la última revalidación: 22 de agosto de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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