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Emselex (darifenacin hydrobromide) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoEmselex
Código ATCG04BD10
Sustanciadarifenacin hydrobromide
FabricanteMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Emselex 7,5 mg comprimidos de liberación prolongada

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 7,5 mg de darifenacina (como hidrobromuro)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada

Comprimido redondo, blanco, convexo, con la inscripción «DF» en una cara y «7.5» en la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria de urgencia y/o de la polaquiuria y de la urgencia urinaria que puede presentarse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2Posología y forma de administración

Adultos

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg diarios. Después de dos semanas de iniciarse el tratamiento, se debe reevaluar a los pacientes. En aquellos pacientes que necesitan un mayor alivio de los síntomas la dosis se puede aumentar hasta 15 mg diarios según la respuesta de cada individuo.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La dosis inicial recomendada en pacientes de edad avanzada es de 7,5 mg diarios. Después de

2 semanas de iniciarse el tratamiento, se debe reevaluar a los pacientes para comprobar la eficacia y la seguridad. En caso de pacientes que tengan un perfil de tolerabilidad aceptable pero que requieran un mayor alivio de los síntomas, la dosis puede aumentarse a 15 mg al día, según la respuesta individual (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Emselex no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se deberá tener precaución al tratar esta población (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). Sin embargo, existe riesgo de una mayor exposición al medicamento en esta población (ver sección 5.2).

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), sólo deberán recibir tratamiento si los beneficios superan a los riesgos, y se deberá limitar la dosis a 7,5 mg diarios (ver sección 5.2). Emselex está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver sección 4.3).

Pacientes en tratamiento concomitante con sustancias que son inhibidores potentes del CYP2D6 o inhibidores moderados del CYP3A4

En pacientes que toman sustancias que son potentes inhibidores del CYP2D6 tales como paroxetina, terbinafina, quinidina y cimetidina, el tratamiento deberá iniciarse con la dosis de 7,5 mg. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Sin embargo, se deberá tener precaución.

En pacientes que toman sustancias que son inhibidores moderados del CYP3A4 tales como fluconazol, zumo de pomelo y eritromicina, la dosis inicial recomendada es de 7,5 mg diarios. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Sin embargo, se deberá tener precaución.

Forma de administración

Emselex se administra por vía oral. Los comprimidos deben tomarse una vez al día con líquidos. Pueden tomarse con o sin alimentos, y deben tragarse enteros, sin masticar, partir ni triturar.

4.3Contraindicaciones

Emselex está contraindicado en pacientes con:

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-Retención urinaria.

-Retención gástrica.

-Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

-Miastenia gravis.

-Alteración hepática grave (Child Pugh C).

-Colitis ulcerosa grave.

-Megacolon tóxico.

-Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5)

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Emselex debe administrarse con precaución a pacientes con neuropatía autónoma, hernia de hiato, obstrucción del flujo de salida vesical clínicamente significativa, riesgo de retención urinaria, estreñimiento grave o alteraciones gastrointestinales obstructivas, tales como estenosis pilórica.

Emselex debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento por glaucoma de ángulo estrecho (ver sección 4.3).

Antes del tratamiento con Emselex deberán descartarse otras causas de frecuencia urinaria (insuficiencia cardiaca o enfermedad renal). Si existe infección del tracto urinario, deberá iniciarse un tratamiento antibacteriano adecuado.

Emselex debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal, reflujo gastroesofágico y/o pacientes que estén tomando concomitantemente medicamentos que pueden causar o exacerbar una esofagitis (tales como bifosfonatos orales).

No se ha establecido todavía la eficacia y seguridad en pacientes con hiperactividad del músculo detrusor por causa neurogénica.

Se debe tener precaución cuando se prescriban antimuscarínicos en pacientes que ya sufran enfermedades cardíacas.

Como con otros antimuscarínicos, los pacientes deben ser instruidos para interrumpir Emselex y buscar atención médica inmediata si presentan edema de la lengua o de la larofaringe, o dificultad para respirar (ver sección 4.8).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre darifenacina

El metabolismo de darifenacina está mediado principalmente por los enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inhibidores de estos enzimas pueden aumentar la exposición a darifenacina.

Inhibidores del CYP2D6

En pacientes que toman sustancias que son potentes inhibidores del CYP2D6 (p.ej. paroxetina, terbinafina, cimetidina y quinidina) la dosis inicial recomendada deberá ser de 7,5 mg diarios. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 supone un aumento en la exposición (p.ej. de un 33% con 20 mg de paroxetina a dosis de 30 mg de darifenacina).

Inhibidores del CYP3A4

La darifenacina no debe utilizarse junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.3) tales como inhibidores de proteasas (p.ej. ritonavir), ketoconazol e itraconazol. Los inhibidores potentes de la glicoproteina P tales como ciclosporina y verapamilo también deberán evitarse. La administración concomitante de 7,5 mg de darifenacina con 400 mg de ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4), supone un aumento de 5 veces en el AUC de darifenacina en estado estacionario. En sujetos que son metabolizadores lentos, la exposición a darifenacina aumenta en aproximadamente 10 veces. Debido a la mayor contribución del CYP3A4 tras dosis superiores de darifenacina, se espera que la magnitud del efecto sea más pronunciada cuando se combina ketoconazol con 15 mg de darifenacina.

Cuando se administra conjuntamente con inhibidores moderados del CYP3A4 tales como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol y zumo de pomelo, la dosis inicial recomendada de darifenacina debe ser de 7,5 mg diarios. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Las AUC24 y la Cmax de darifenacina a dosis de 30 mg una vez al día en sujetos que son metabolizadores rápidos fueron un 95% y un 128% superiores, cuando eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4) se administró concomitantemente con darifenacina que cuando darifenacina se tomó sola.

Inductores enzimáticos

Es probable que las sustancias que son inductores del CYP3A4 tales como rifampicina, carbamazepina, barbitúricos y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) disminuyan las concentraciones plasmáticas de darifenacina.

Efectos de la darifenacina sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP2D6

La darifenacina es un inhibidor moderado del enzima CYP2D6. Se debe tener precaución al utilizar darifenacina con medicamentos cuyo metabolismo dependa principalmente del CYP2D6 y que tengan un estrecho margen terapéutico, tales como flecainida, tioridazina o antidepresivos tricíclicos como imipramina. Los efectos de la darifenacina sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6 son relevantes clínicamente, sobre todo para sustratos del CYP2D6 con ajuste de dosis individual.

Sustratos del CYP3A4

El tratamiento con darifenacina provoca un incremento moderado en la exposición del midazolam, un sustrato del CYP3A4. A pesar de esto, los datos disponibles hasta el momento no indican que la darifenacina modifique ni la aclaración ni la biodisponibilidad de midazolam. Por tanto, se puede concluir que la administración de darifenacina no altera la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4 in vivo. La interacción con midazolam carece de relevancia clínica, y es por ello que no se requiere ajuste de dosis para los sustratos del CYP3A4.

Warfarina

Se debe mantener el control habitual del tiempo de protrombina. Cuando se administró conjuntamente con darifenacina no se alteró el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina.

Digoxina

La digoxina debe monitorizarse al inicio y finalización del tratamiento con darifenacina, así como al cambiar la dosis de darifenacina. La administración conjunta de 30 mg de darifenacina una vez al día (cantidad dos veces mayor que la dosis diaria recomendada) con digoxina en el estado estacionario produce un pequeño aumento en la exposición a la digoxina (AUC: 16% y Cmax: 20%). El aumento en la exposición a digoxina puede estar causado por la competición entre la darifenacina y la digoxina por la glicoproteina P. No se pueden descartar otras interacciones relacionadas con el trasportador.

Agentes antimuscarínicos

Al igual que con otros agentes antimuscarínicos, el uso concomitante de medicamentos que poseen propiedades antimuscarínicas, como oxibutinina, tolterodina y flavoxato puede producir efectos terapéuticos y efectos secundarios más pronunciados. También puede darse una potenciación de los efectos anticolinérgicos con agentes antiparkinsonianos y con antidepresivos tricíclicos si los agentes antimuscarínicos se utilizan concomitantemente con estos medicamentos. Sin embargo, no se han realizado estudios sobre la interacción con agentes antiparkinsonianos y antidepresivos tricíclicos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad

No existen datos sobre fertilidad humana para darifenacina. Darifenacina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni femenina en ratas ni sobre los órganos reproductores de cualquier sexo en ratas y perros (para más detalles, ver sección 5.3). Las mujeres potencialmente gestantes deben ser conscientes de la carencia de información sobre fertilidad, y Emselex debe ser administrado sólamente tras considerar los riesgos y beneficios individuales.

Embarazo

La cantidad de datos sobre el uso de darifenacina en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en el parto (para más detalles, ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Emselex durante el embarazo.

Lactancia

La darifenacina se excreta en la leche de ratas, se desconoce si se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante. La decisión de evitar la lactancia o de abstenerse del tratamiento con Emselex durante la lactancia se debe basar en la comparación riesgo/beneficio.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Emselex sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al igual que con otros agentes antimuscarínicos, Emselex puede producir efectos como mareo, visión borrosa, insomnio y somnolencia. Los pacientes que experimenten estos efectos adversos no deben conducir ni utilizar máquinas. Para Emselex estos efectos secundarios se han registrado como poco frecuentes.

4.8Reacciones adversas

Como cabe esperar de su perfil farmacológico, las reacciones adversas registradas de forma más frecuente, son sequedad de boca (20,2% y 35% para las dosis de 7,5 mg y 15 mg respectivamente, 18,7% después de una titulación de dosis flexible, y 8% - 9% para placebo) y estreñimiento (14,8% y 21% para las dosis de 7,5 mg y 15 mg respectivamente, 20,9% después de una titulación de dosis flexible, y 5,4% - 7,9% para placebo). Los efectos anticolinérgicos son, en general, dependientes de la dosis.

Sin embargo, las tasas de retirada del paciente a causa de estas reacciones adversas fueron bajas (sequedad de boca: 0% - 0,9% y estreñimiento: 0,6% – 2,2% para darifenacina, dependiendo de la dosis; y 0% y 0,3% para placebo, para sequedad de boca y estreñimiento, respectivamente).

Tabla 1: Reacciones adversas con Emselex 7,5 mg y 15 mg comprimidos de liberación prolongada

Estimación de frecuencias: muy frecuentes( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes

Infección de las vías urinarias

Trastornos psiquiátricos

 

Poco frecuentes

Insomnio, trastornos del pensamiento.

Trastornos del sistema nervioso

 

Frecuentes

Cefalea

Poco frecuentes

Mareo, disgeusia, somnolencia

Trastornos oculares

 

Frecuentes

Sequedad ocular

Poco frecuentes

Visión anormal, incluyendo visión borrosa

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes

Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Sequedad nasal

Poco frecuentes

Disnea, tos, rinitis

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes

Estreñimiento, sequedad de boca

Frecuentes

Dolor abdominal, nausea, dispepsia

Poco frecuentes

Flatulencia, diarrea, úlceras bucales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes

Rash, piel seca, prurito, sudoración

No conocida

Angioedema

Trastornos renales y urinarios

 

Poco frecuentes

Retención urinaria, trastornos de las vías urinarias,

 

dolor de vejiga

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes

Impotencia, vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes

Edema periférico, astenia, edema facial, edema

Exploraciones complementarias

 

Poco frecuentes

Aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de

 

la alanino aminotransferasa

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Poco frecuentes

Herida

En los principales ensayos clínicos con dosis de Emselex 7,5 mg y 15 mg, se registraron reacciones adversas al fármaco tal como se han presentado en la tabla anterior. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y no conllevaron la retirada en la mayoría de los pacientes.

El tratamiento con Emselex posiblemente puede enmascarar los síntomas asociados con enfermedad de la vesícula biliar. Sin embargo, en los pacientes tratados con darifenacina, no existe asociación entre la aparición de efectos adversos relacionados con el sistema biliar y el aumento de la edad.

La incidencia de reacciones adversas con las dosis de Emselex 7,5 mg y 15 mg disminuyeron durante el periodo de tratamiento de hasta 6 meses. Se observó una tendencia similar para las tasas de retirada del tratamiento.

Experiencia post-comercialización

Se han notificado las siguientes reacciones adversas asociadas al uso de darifenacina durante la experiencia post-comercialización en todo el mundo: reacciones de hipersensibilidad generalizada incluyendo angioedema, estado de ánimo depresivo/alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones. Al tratarse de casos espontáneos notificados durante la experiencia post-comercialización en todo el mundo, la frecuencia de estas reacciones adversas no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

Emselex se ha administrado en ensayos clínicos a dosis de hasta 75 mg (5 veces la dosis máxima terapéutica). Las reacciones adversas más frecuentes observados fueron sequedad de boca, estreñimiento, cefalea, dispepsia y sequedad nasal. Sin embargo, la sobredosis de darifenacina puede tener efectos anticolinérgicos graves y debe tratarse adecuadamente. El tratamiento se debe dirigir a revertir los síntomas anticolinérgicos bajo atenta supervisión médica. El uso de agentes como la fisostigmina puede contribuir a revertir tales síntomas.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04BD10.

La darifenacina es un antagonista selectivo del receptor muscarínico M3 (M3 SRA) in vitro. El receptor M3 es el principal subtipo que controla la contracción del músculo de la vejiga urinaria. Se desconoce si la selectividad por el receptor M3 se traduce en una ventaja clínica cuando se tratan los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva.

Los estudios cistométricos realizados con darifenacina en pacientes con contracciones involuntarias de vejiga evidencian un aumento de la capacidad de la vejiga, un aumento del volumen de orina necesario para que se produzcan contracciones inestables y una disminución de la frecuencia de contracciones inestables del detrusor.

El tratamiento con Emselex administrado a dosis de 7,5 mg y 15 mg diarios se ha investigado en cuatro ensayos clínicos de Fase III controlados, randomizados, doble ciego, en pacientes hombres y mujeres con síntomas de vejiga hiperactiva. Tal como se observa en la Tabla 2, el análisis agrupado de 3 de los estudios para el tratamiento con Emselex 7,5 mg y 15 mg muestra una mejoría estadísticamente significativa en la variable principal, la reducción de episodios de incontinencia, frente a placebo.

Tabla 2: Análisis agrupado de datos de tres ensayos clínicos de Fase III valorando dosis fijas de 7,5 mg y 15 mg de Emselex

Dosis

N

Episodios de incontinencia por semana

IC 95%

Valor

 

 

 

 

 

 

 

P2

 

 

Valor

Semana

Cambio

Diferencias

 

 

 

basal

respecto

respecto a

 

 

 

 

(mediana)

(mediana)

al valor

placebo1

 

 

 

 

 

 

basal

(mediana)

 

 

 

 

 

 

(mediana)

 

 

 

 

Emselex

16,0

4,9

-8,8

 

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

 

7,5 mg una

 

 

 

(-68%)

 

 

 

 

 

vez al día

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0

 

--

--

--

 

 

 

 

 

(-54%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex

16,9

4,1

-10,6

 

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

 

15 mg una

 

 

 

(-77%)

 

 

 

 

 

vez al día

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5

 

--

--

--

 

 

 

 

 

(-58%)

 

 

 

 

 

1 Estimación

Hodges Lehman: diferencia mediana respecto a placebo en el cambio respecto al valor

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

2 Test de Wilcoxon estratificado para la diferencia respecto a placebo

 

 

 

Dosis de Emselex de 7,5 mg y 15 mg redujeron significativamente tanto la gravedad como el número de episodios de urgencia urinaria y el número de micciones, mientras que aumentó significativamente el volumen medio eliminado respecto al valor basal.

Emselex 7,5 mg y 15 mg se asoció con mejorías estadísticamente significativas respecto a placebo en algunos aspectos de la calidad de vida medida por el Kings Health Questionnaire, incluyendo el impacto de la incontinencia, limitaciones en las actividades normales, limitaciones sociales y medidas de gravedad.

Para ambas dosis (de 7,5 mg y 15 mg), el porcentaje de reducción mediano en el número de episodios de incontinencia por semana respecto al valor basal fue similar entre hombres y mujeres. Las diferencias respecto a placebo observadas en hombres en términos de porcentaje y reducciones absolutas en episodios de incontinencia fueron menores que en mujeres.

Se evaluó el efecto del tratamiento con 15 mg y 75 mg de darifenacina sobre el intervalo QT/QTc en un estudio en 179 adultos sanos (44% hombres; 56% mujeres) de edades de 18 a 65 años durante

6 días (hasta estado estacionario). Las dosis terapéuticas y supra terapéuticas de darifenacina no produjeron, a la máxima exposición a darifenacina, mayor prolongación del intervalo QT/QTc, respecto al valor basal, que el placebo.

5.2Propiedades farmacocinéticas

La darifenacina se metaboliza mediante CYP3A4 y CYP2D6. Debido a diferencias genéticas, alrededor del 7% de las personas de raza caucásica carecen del enzima CYP2D6 y se dice que son metabilizadores lentos. Un pequeño porcentaje de la población tiene niveles del enzima CYP2D6 aumentados (metabolizadores ultrarrápidos). La información que se presenta a continuación es aplicable a individuos que tienen actividad del CYP2D6 normal (metabolizadores rápidos) a menos que se especifique lo contrario.

Absorción

Debido a un intenso metabolismo de primer paso la darifenacina tiene una biodisponibilidad de aproximadamente un 15% y un 19% tras dosis diarias de 7,5 mg y 15 mg en el estado estacionario. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente después de 7 horas de la administración de los comprimidos de liberación prolongada y los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan hacia el sexto día de la administración. En el estado estacionario, las fluctuaciones de máximo a mínimo de las concentraciones de darifenacina son pequeñas (PTF: 0,87 para 7,5 mg y 0,76 para 15 mg), de modo que las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen durante el intervalo de dosificación. Los alimentos no tienen efecto sobre la farmacocinética de darifenacina durante la administración de dosis repetidas de comprimidos de liberación prolongada.

Distribución

La darifenacina es una base lipófila y se une un 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a alfa-1-glucoproteína ácida). Se estima que el volumen de distribución en el estado estacionario (Vee) es de unos 163 litros.

Metabolismo

La darifenacina se metaboliza intensamente en el hígado tras la administración oral.

La darifenacina sufre un importante metabolismo mediante los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 en el hígado y por el CYP3A4 en la pared intestinal. Las tres vías metabólicas principales son las siguientes: Monohidroxilación del anillo del dihidrobenzofurano;

Apertura del anillo del dihidrobenzofurano y N-desalquilación del nitrógeno pirrolidínico.

Los productos iniciales de la hidroxilación y la N-desalquilación son los metabolitos circulantes más importantes, pero ninguno de ellos contribuye significativamente al efecto clínico global de la darifenacina.

La farmacocinética de darifenacina en el estado estacionario es dependiente de la dosis, debido a la saturación del enzima CYP2D6.

Al doblar la dosis de darifenacina de 7,5 mg a 15 mg se observa un 150% de aumento en la exposición en el estado estacionario. Esta dependencia de la dosis está causada probablemente por la saturación del metabolismo catalizado por el CYP2D6, posiblemente junto con cierta saturación del metabolismo de CYP3A4 de la pared del intestino.

Excreción

Después de la administración de una dosis oral de 14C-darifenacina en solución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada era darifenacina inalterada (3%). Se estima que el aclaramiento de la darifenacina es de 40 litros/hora. La semivida de eliminación de darifenacina después de la administración crónica es de aproximadamente 13-19 horas.

Poblaciones especiales de pacientes

Sexo

Un análisis farmacocinético de la población de datos de pacientes indicó que la exposición a la darifenacina es un 23% inferior en hombres que en mujeres (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético de la población de datos de pacientes indicó una tendencia a la disminución del aclaramiento con la edad (19% por década basado en el análisis farmacocinético de la población de Fase III de pacientes de una edad de 60-89 años), ver sección 4.2.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la farmacocinética de darifenacina en esta población.

Metabolizadores lentos

El metabolismo de darifenacina en metabolizadores lentos con déficit de CYP2D6 está mediado principalmente por el CYP3A4. En un estudio farmacocinético, la exposición en el estado estacionario en metabolizadores lentos fue un 164% y 99% superior durante el tratamiento con 7,5 mg y 15 mg una vez al día, respectivamente. Sin embargo, un análisis farmacocinético de la población de datos de Fase III indican que la exposición media en el estado estacionario es un 66% mayor en metabolizadores lentos que en metabolizadores rápidos. Se observó una considerable superposición entre los intervalos de exposición observados en estas dos poblaciones (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Un estudio pequeño (n=24) con individuos con varios grados de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 10 ml/min y 136 ml/min) que habían recibido 15 mg de darifenacina una vez al día

hasta el estado estacionario, no mostró relación entre la función renal y el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se investigó la farmacocinética de darifenacina en individuos con alteración de la función hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B) que recibieron 15 mg de darifenacina una vez al día hasta el estado estacionario. La disfunción hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la darifenacina. Sin embargo, la unión de darifenacina a proteínas se vio afectada por una insuficiencia hepática moderada. Se estimó que la exposición a la darifenacina libre era

4,7 veces mayor en individuos con disfunción hepática moderada que en individuos con función hepática normal (ver sección 4.2).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. No se detectaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos ni en ratas hembras a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral (78 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH]). Tampoco se observó ningún efecto en los órganos reproductores de ambos sexos en perros tratados con dosis de hasta 6 mg/kg/día por vía oral durante un año (82 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH). Darifenacina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Se observó retraso en la osificación de las vértebras sacras y caudales a dosis de 50 mg/kg/día en ratas (59 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH). En conejos, a dosis de 30 mg/kg/día (28 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH) se observó toxicidad maternal y fetotoxicidad (pérdida creciente de la post-implantación y menor número de fetos viables por camada). En estudios peri y post natales en ratas, se observó distocia, aumento de muertes de fetos en el útero, y toxicidad en el desarrollo post natal (peso corporal de las crías y desarrollo de signos de maduración) a niveles de exposición sistémica de hasta 11 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Hidrogenofosfato de calcio anhidro

Hipromelosa

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Polietilenglicol

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Talco

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar los blister en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/CTFE /Aluminio o de PVC/PVDC/Aluminio transparentes en envases que contienen 7, 14, 28, 49, 56 ó 98 comprimidos como envase unitario o en envases múltiples conteniendo

140 (10x14) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburgo

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22.10.2004

Fecha de la última renovación: 22.10.2009

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Emselex 15 mg comprimidos de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 15 mg de darifenacina (como hidrobromuro)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada

Comprimido redondo, convexo, de color naranja claro, con la inscripción «DF» en una cara y «15» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria de urgencia y/o de la polaquiuria y de la urgencia urinaria que puede presentarse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg diarios. Después de dos semanas de iniciarse el tratamiento, se debe reevaluar a los pacientes. En aquellos pacientes que necesitan un mayor alivio de los síntomas la dosis se puede aumentar hasta 15 mg diarios según la respuesta de cada individuo.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La dosis inicial recomendada en pacientes de edad avanzada es de 7,5 mg diarios. Después de

2 semanas de iniciarse el tratamiento, se debe reevaluar a los pacientes para comprobar la eficacia y la seguridad. En caso de pacientes que tengan un perfil de tolerabilidad aceptable pero que requieran un mayor alivio de los síntomas, la dosis puede aumentarse a 15 mg al día, según la respuesta individual (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Emselex no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se deberá tener precaución al tratar esta población (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). Sin embargo, existe riesgo de una mayor exposición al medicamento en esta población (ver sección 5.2).

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), sólo deberán recibir tratamiento si los beneficios superan a los riesgos, y se deberá limitar la dosis a 7,5 mg diarios (ver sección 5.2). Emselex está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver sección 4.3).

Pacientes en tratamiento concomitante con sustancias que son inhibidores potentes del CYP2D6 o inhibidores moderados del CYP3A4

En pacientes que toman sustancias que son potentes inhibidores del CYP2D6 tales como paroxetina, terbinafina, quinidina y cimetidina, el tratamiento deberá iniciarse con la dosis de 7,5 mg. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Sin embargo, se deberá tener precaución.

En pacientes que toman sustancias que son inhibidores moderados del CYP3A4 tales como fluconazol, zumo de pomelo y eritromicina, la dosis inicial recomendada es de 7,5 mg diarios. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Sin embargo, se deberá tener precaución.

Forma de administración

Emselex se administra por vía oral. Los comprimidos deben tomarse una vez al día con líquidos. Pueden tomarse con o sin alimentos, y deben tragarse enteros, sin masticar, partir ni triturar.

4.3 Contraindicaciones

Emselex está contraindicado en pacientes con:

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-Retención urinaria.

-Retención gástrica.

-Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

-Miastenia gravis.

-Alteración hepática grave (Child Pugh C).

-Colitis ulcerosa grave.

-Megacolon tóxico.

-Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Emselex debe administrarse con precaución a pacientes con neuropatía autónoma, hernia de hiato, obstrucción del flujo de salida vesical clínicamente significativa, riesgo de retención urinaria, estreñimiento grave o alteraciones gastrointestinales obstructivas, tales como estenosis pilórica.

Emselex debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento por glaucoma de ángulo estrecho (ver sección 4.3).

Antes del tratamiento con Emselex deberán descartarse otras causas de frecuencia urinaria (insuficiencia cardiaca o enfermedad renal). Si existe infección del tracto urinario, deberá iniciarse un tratamiento antibacteriano adecuado.

Emselex debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal, reflujo gastroesofágico y/o pacientes que estén tomando concomitantemente medicamentos que pueden causar o exacerbar una esofagitis (tales como bifosfonatos orales).

No se ha establecido todavía la eficacia y seguridad en pacientes con hiperactividad del músculo detrusor por causa neurogénica.

Se debe tener precaución cuando se prescriban antimuscarínicos en pacientes que ya sufran enfermedades cardíacas.

Como con otros antimuscarínicos, los pacientes deben ser instruidos para interrumpir Emselex y buscar atención médica inmediata si presentan edema de la lengua o de la larofaringe, o dificultad para respirar (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre darifenacina

El metabolismo de darifenacina está mediado principalmente por los enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inhibidores de estos enzimas pueden aumentar la exposición a darifenacina.

Inhibidores del CYP2D6

En pacientes que toman sustancias que son potentes inhibidores del CYP2D6 (p.ej. paroxetina, terbinafina, cimetidina y quinidina) la dosis inicial recomendada deberá ser de 7,5 mg diarios. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 supone un aumento en la exposición (p.ej. de un 33% con 20 mg de paroxetina a dosis de 30 mg de darifenacina).

Inhibidores del CYP3A4

La darifenacina no debe utilizarse junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.3) tales como inhibidores de proteasas (p.ej. ritonavir), ketoconazol e itraconazol. Los inhibidores potentes de la glicoproteina P tales como ciclosporina y verapamilo también deberán evitarse. La administración concomitante de 7,5 mg de darifenacina con 400 mg de ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4), supone un aumento de 5 veces en el AUC de darifenacina en estado estacionario. En sujetos que son metabolizadores lentos, la exposición a darifenacina aumenta en aproximadamente 10 veces. Debido a la mayor contribución del CYP3A4 tras dosis superiores de darifenacina, se espera que la magnitud del efecto sea más pronunciada cuando se combina ketoconazol con 15 mg de darifenacina.

Cuando se administra conjuntamente con inhibidores moderados del CYP3A4 tales como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol y zumo de pomelo, la dosis inicial recomendada de darifenacina debe ser de 7,5 mg diarios. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Las AUC24 y la Cmax de darifenacina a dosis de 30 mg una vez al día en sujetos que son metabolizadores rápidos fueron un 95% y un 128% superiores, cuando eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4) se administró concomitantemente con darifenacina que cuando darifenacina se tomó sola.

Inductores enzimáticos

Es probable que las sustancias que son inductores del CYP3A4 tales como rifampicina, carbamazepina, barbitúricos y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) disminuyan las concentraciones plasmáticas de darifenacina.

Efectos de la darifenacina sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP2D6

La darifenacina es un inhibidor moderado del enzima CYP2D6. Se debe tener precaución al utilizar darifenacina con medicamentos cuyo metabolismo dependa principalmente del CYP2D6 y que tengan un estrecho margen terapéutico, tales como flecainida, tioridazina o antidepresivos tricíclicos como imipramina. Los efectos de la darifenacina sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6 son relevantes clínicamente, sobre todo para sustratos del CYP2D6 con ajuste de dosis individual.

Sustratos del CYP3A4

El tratamiento con darifenacina provoca un incremento moderado en la exposición del midazolam, un sustrato del CYP3A4. A pesar de esto, los datos disponibles hasta el momento no indican que la darifenacina modifique ni la aclaración ni la biodisponibilidad de midazolam. Por tanto, se puede concluir que la administración de darifenacina no altera la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4 in vivo. La interacción con midazolam carece de relevancia clínica, y es por ello que no se requiere ajuste de dosis para los sustratos del CYP3A4.

Warfarina

Se debe mantener el control habitual del tiempo de protrombina. Cuando se administró conjuntamente con darifenacina no se alteró el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina.

Digoxina

La digoxina debe monitorizarse al inicio y finalización del tratamiento con darifenacina, así como al cambiar la dosis de darifenacina. La administración conjunta de 30 mg de darifenacina una vez al día (cantidad dos veces mayor que la dosis diaria recomendada) con digoxina en el estado estacionario produce un pequeño aumento en la exposición a la digoxina (AUC: 16% y Cmax: 20%). El aumento en la exposición a digoxina puede estar causado por la competición entre la darifenacina y la digoxina por la glicoproteina P. No se pueden descartar otras interacciones relacionadas con el trasportador.

Agentes antimuscarínicos

Al igual que con otros agentes antimuscarínicos, el uso concomitante de medicamentos que poseen propiedades antimuscarínicas, como oxibutinina, tolterodina y flavoxato puede producir efectos terapéuticos y efectos secundarios más pronunciados. También puede darse una potenciación de los efectos anticolinérgicos con agentes antiparkinsonianos y con antidepresivos tricíclicos si los agentes antimuscarínicos se utilizan concomitantemente con estos medicamentos. Sin embargo, no se han realizado estudios sobre la interacción con agentes antiparkinsonianos y antidepresivos tricíclicos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad

No existen datos sobre fertilidad humana para darifenacina. Darifenacina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni femenina en ratas ni sobre los órganos reproductores de cualquier sexo en ratas y perros (para más detalles, ver sección 5.3). Las mujeres potencialmente gestantes deben ser conscientes de la carencia de información sobre fertilidad, y Emselex debe ser administrado sólamente tras considerar los riesgos y beneficios individuales.

Embarazo

La cantidad de datos sobre el uso de darifenacina en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en el parto (para más detalles, ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Emselex durante el embarazo.

Lactancia

La darifenacina se excreta en la leche de ratas, se desconoce si se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante. La decisión de evitar la lactancia o de abstenerse del tratamiento con Emselex durante la lactancia se debe basar en la comparación riesgo/beneficio.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Emselex sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al igual que con otros agentes antimuscarínicos, Emselex puede producir efectos como mareo, visión borrosa, insomnio y somnolencia. Los pacientes que experimenten estos efectos adversos no deben conducir ni utilizar máquinas. Para Emselex estos efectos secundarios se han registrado como poco frecuentes.

4.8 Reacciones adversas

Como cabe esperar de su perfil farmacológico, las reacciones adversas registradas de forma más frecuente, son sequedad de boca (20,2% y 35% para las dosis de 7,5 mg y 15 mg respectivamente, 18,7% después de una titulación de dosis flexible, y 8% - 9% para placebo) y estreñimiento (14,8% y 21% para las dosis de 7,5 mg y 15 mg respectivamente, 20,9% después de una titulación de dosis flexible, y 5,4% - 7,9% para placebo). Los efectos anticolinérgicos son, en general, dependientes de la dosis.

Sin embargo, las tasas de retirada del paciente a causa de estas reacciones adversas fueron bajas (sequedad de boca: 0% - 0,9% y estreñimiento: 0,6% – 2,2% para darifenacina, dependiendo de la dosis; y 0% y 0,3% para placebo, para sequedad de boca y estreñimiento, respectivamente).

Tabla 1: Reacciones adversas con Emselex 7,5 mg y 15 mg comprimidos de liberación prolongada

Estimación de frecuencias: muy frecuentes( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes

Infección de las vías urinarias

Trastornos psiquiátricos

 

Poco frecuentes

Insomnio, trastornos del pensamiento.

Trastornos del sistema nervioso

 

Frecuentes

Cefalea

Poco frecuentes

Mareo, disgeusia, somnolencia

Trastornos oculares

 

Frecuentes

Sequedad ocular

Poco frecuentes

Visión anormal, incluyendo visión borrosa

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes

Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Sequedad nasal

Poco frecuentes

Disnea, tos, rinitis

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes

Estreñimiento, sequedad de boca

Frecuentes

Dolor abdominal, nausea, dispepsia

Poco frecuentes

Flatulencia, diarrea, úlceras bucales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes

Rash, piel seca, prurito, sudoración

No conocida

Angioedema

Trastornos renales y urinarios

 

Poco frecuentes

Retención urinaria, trastornos de las vías urinarias,

 

dolor de vejiga

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes

Impotencia, vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes

Edema periférico, astenia, edema facial, edema

Exploraciones complementarias

 

Poco frecuentes

Aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de

 

la alanino aminotransferasa

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Poco frecuentes

Herida

En los principales ensayos clínicos con dosis de Emselex 7,5 mg y 15 mg, se registraron reacciones adversas al fármaco tal como se han presentado en la tabla anterior. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y no conllevaron la retirada en la mayoría de los pacientes.

El tratamiento con Emselex posiblemente puede enmascarar los síntomas asociados con enfermedad de la vesícula biliar. Sin embargo, en los pacientes tratados con darifenacina, no existe asociación entre la aparición de efectos adversos relacionados con el sistema biliar y el aumento de la edad.

La incidencia de reacciones adversas con las dosis de Emselex 7,5 mg y 15 mg disminuyeron durante el periodo de tratamiento de hasta 6 meses. Se observó una tendencia similar para las tasas de retirada del tratamiento.

Experiencia post-comercialización

Se han notificado las siguientes reacciones adversas asociadas al uso de darifenacina durante la experiencia post-comercialización en todo el mundo: reacciones de hipersensibilidad generalizada incluyendo angioedema, estado de ánimo depresivo/alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones. Al tratarse de casos espontáneos notificados durante la experiencia post-comercialización en todo el mundo, la frecuencia de estas reacciones adversas no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Emselex se ha administrado en ensayos clínicos a dosis de hasta 75 mg (5 veces la dosis máxima terapéutica). Las reacciones adversas más frecuentes observados fueron sequedad de boca, estreñimiento, cefalea, dispepsia y sequedad nasal. Sin embargo, la sobredosis de darifenacina puede tener efectos anticolinérgicos graves y debe tratarse adecuadamente. El tratamiento se debe dirigir a revertir los síntomas anticolinérgicos bajo atenta supervisión médica. El uso de agentes como la fisostigmina puede contribuir a revertir tales síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04BD10.

La darifenacina es un antagonista selectivo del receptor muscarínico M3 (M3 SRA) in vitro. El receptor M3 es el principal subtipo que controla la contracción del músculo de la vejiga urinaria. Se desconoce si la selectividad por el receptor M3 se traduce en una ventaja clínica cuando se tratan los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva.

Los estudios cistométricos realizados con darifenacina en pacientes con contracciones involuntarias de vejiga evidencian un aumento de la capacidad de la vejiga, un aumento del volumen de orina necesario para que se produzcan contracciones inestables y una disminución de la frecuencia de contracciones inestables del detrusor.

El tratamiento con Emselex administrado a dosis de 7,5 mg y 15 mg diarios se ha investigado en cuatro ensayos clínicos de Fase III controlados, randomizados, doble ciego, en pacientes hombres y mujeres con síntomas de vejiga hiperactiva. Tal como se observa en la Tabla 2, el análisis agrupado de 3 de los estudios para el tratamiento con Emselex 7,5 mg y 15 mg muestra una mejoría estadísticamente significativa en la variable principal, la reducción de episodios de incontinencia, frente a placebo.

Tabla 2: Análisis agrupado de datos de tres ensayos clínicos de Fase III valorando dosis fijas de 7,5 mg y 15 mg de Emselex

Dosis

N

Episodios de incontinencia por semana

IC 95%

Valor

 

 

 

 

 

 

 

P2

 

 

Valor

Semana

Cambio

Diferencias

 

 

 

basal

respecto

respecto a

 

 

 

 

(mediana)

(mediana)

al valor

placebo1

 

 

 

 

 

 

basal

(mediana)

 

 

 

 

 

 

(mediana)

 

 

 

 

Emselex

16,0

4,9

-8,8

 

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

 

7,5 mg una

 

 

 

(-68%)

 

 

 

 

 

vez al día

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0

 

--

--

--

 

 

 

 

 

(-54%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex

16,9

4,1

-10,6

 

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

 

15 mg una

 

 

 

(-77%)

 

 

 

 

 

vez al día

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5

 

--

--

--

 

 

 

 

 

(-58%)

 

 

 

 

 

1 Estimación

Hodges Lehman: diferencia mediana respecto a placebo en el cambio respecto al valor

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

2 Test de Wilcoxon estratificado para la diferencia respecto a placebo

 

 

 

Dosis de Emselex de 7,5 mg y 15 mg redujeron significativamente tanto la gravedad como el número de episodios de urgencia urinaria y el número de micciones, mientras que aumentó significativamente el volumen medio eliminado respecto al valor basal.

Emselex 7,5 mg y 15 mg se asoció con mejorías estadísticamente significativas respecto a placebo en algunos aspectos de la calidad de vida medida por el Kings Health Questionnaire, incluyendo el impacto de la incontinencia, limitaciones en las actividades normales, limitaciones sociales y medidas de gravedad.

Para ambas dosis (de 7,5 mg y 15 mg), el porcentaje de reducción mediano en el número de episodios de incontinencia por semana respecto al valor basal fue similar entre hombres y mujeres. Las diferencias respecto a placebo observadas en hombres en términos de porcentaje y reducciones absolutas en episodios de incontinencia fueron menores que en mujeres.

Se evaluó el efecto del tratamiento con 15 mg y 75 mg de darifenacina sobre el intervalo QT/QTc en un estudio en 179 adultos sanos (44% hombres; 56% mujeres) de edades de 18 a 65 años durante

6 días (hasta estado estacionario). Las dosis terapéuticas y supra terapéuticas de darifenacina no produjeron, a la máxima exposición a darifenacina, mayor prolongación del intervalo QT/QTc, respecto al valor basal, que el placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La darifenacina se metaboliza mediante CYP3A4 y CYP2D6. Debido a diferencias genéticas, alrededor del 7% de las personas de raza caucásica carecen del enzima CYP2D6 y se dice que son metabilizadores lentos. Un pequeño porcentaje de la población tiene niveles del enzima CYP2D6 aumentados (metabolizadores ultrarrápidos). La información que se presenta a continuación es aplicable a individuos que tienen actividad del CYP2D6 normal (metabolizadores rápidos) a menos que se especifique lo contrario.

Absorción

Debido a un intenso metabolismo de primer paso la darifenacina tiene una biodisponibilidad de aproximadamente un 15% y un 19% tras dosis diarias de 7,5 mg y 15 mg en el estado estacionario. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente después de 7 horas de la administración de los comprimidos de liberación prolongada y los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan hacia el sexto día de la administración. En el estado estacionario, las fluctuaciones de máximo a mínimo de las concentraciones de darifenacina son pequeñas (PTF: 0,87 para 7,5 mg y 0,76 para 15 mg), de modo que las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen durante el intervalo de dosificación. Los alimentos no tienen efecto sobre la farmacocinética de darifenacina durante la administración de dosis repetidas de comprimidos de liberación prolongada.

Distribución

La darifenacina es una base lipófila y se une un 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a alfa-1-glucoproteína ácida). Se estima que el volumen de distribución en el estado estacionario (Vee) es de unos 163 litros.

Metabolismo

La darifenacina se metaboliza intensamente en el hígado tras la administración oral.

La darifenacina sufre un importante metabolismo mediante los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 en el hígado y por el CYP3A4 en la pared intestinal. Las tres vías metabólicas principales son las siguientes: Monohidroxilación del anillo del dihidrobenzofurano;

Apertura del anillo del dihidrobenzofurano y N-desalquilación del nitrógeno pirrolidínico.

Los productos iniciales de la hidroxilación y la N-desalquilación son los metabolitos circulantes más importantes, pero ninguno de ellos contribuye significativamente al efecto clínico global de la darifenacina.

La farmacocinética de darifenacina en el estado estacionario es dependiente de la dosis, debido a la saturación del enzima CYP2D6.

Al doblar la dosis de darifenacina de 7,5 mg a 15 mg se observa un 150% de aumento en la exposición en el estado estacionario. Esta dependencia de la dosis está causada probablemente por la saturación del metabolismo catalizado por el CYP2D6, posiblemente junto con cierta saturación del metabolismo de CYP3A4 de la pared del intestino.

Excreción

Después de la administración de una dosis oral de 14C-darifenacina en solución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada era darifenacina inalterada (3%). Se estima que el aclaramiento de la darifenacina es de 40 litros/hora. La semivida de eliminación de darifenacina después de la administración crónica es de aproximadamente 13-19 horas.

Poblaciones especiales de pacientes

Sexo

Un análisis farmacocinético de la población de datos de pacientes indicó que la exposición a la darifenacina es un 23% inferior en hombres que en mujeres (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético de la población de datos de pacientes indicó una tendencia a la disminución del aclaramiento con la edad (19% por década basado en el análisis farmacocinético de la población de Fase III de pacientes de una edad de 60-89 años), ver sección 4.2.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la farmacocinética de darifenacina en esta población.

Metabolizadores lentos

El metabolismo de darifenacina en metabolizadores lentos con déficit de CYP2D6 está mediado principalmente por el CYP3A4. En un estudio farmacocinético, la exposición en el estado estacionario en metabolizadores lentos fue un 164% y 99% superior durante el tratamiento con 7,5 mg y 15 mg una vez al día, respectivamente. Sin embargo, un análisis farmacocinético de la población de datos de Fase III indican que la exposición media en el estado estacionario es un 66% mayor en metabolizadores lentos que en metabolizadores rápidos. Se observó una considerable superposición entre los intervalos de exposición observados en estas dos poblaciones (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Un estudio pequeño (n=24) con individuos con varios grados de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 10 ml/min y 136 ml/min) que habían recibido 15 mg de darifenacina una vez al día

hasta el estado estacionario, no mostró relación entre la función renal y el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se investigó la farmacocinética de darifenacina en individuos con alteración de la función hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B) que recibieron 15 mg de darifenacina una vez al día hasta el estado estacionario. La disfunción hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la darifenacina. Sin embargo, la unión de darifenacina a proteínas se vio afectada por una insuficiencia hepática moderada. Se estimó que la exposición a la darifenacina libre era

4,7 veces mayor en individuos con disfunción hepática moderada que en individuos con función hepática normal (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. No se detectaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos ni en ratas hembras a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral (78 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH]). Tampoco se observó ningún efecto en los órganos reproductores de ambos sexos en perros tratados con dosis de hasta 6 mg/kg/día por vía oral durante un año (82 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH). Darifenacina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Se observó retraso en la osificación de las vértebras sacras y caudales a dosis de 50 mg/kg/día en ratas (59 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH). En conejos, a dosis de 30 mg/kg/día (28 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH) se observó toxicidad maternal y fetotoxicidad (pérdida creciente de la post-implantación y menor número de fetos viables por camada). En estudios peri y post natales en ratas, se observó distocia, aumento de muertes de fetos en el útero, y toxicidad en el desarrollo post natal (peso corporal de las crías y desarrollo de signos de maduración) a niveles de exposición sistémica de hasta 11 veces la AUC0-24h de la concentración plasmática libre con la DMRH.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Hidrogenofosfato de calcio anhidro

Hipromelosa

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Polietilenglicol

Hipromelosa

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Amarillo óxido de hierro (E172)

Rojo óxido de hierro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar los blister en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/CTFE /Aluminio o de PVC/PVDC/Aluminio transparentes en envases que contienen 7, 14, 28, 49, 56 ó 98 comprimidos como envase unitario o en envases múltiples conteniendo

140 (10x14) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburgo

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22.10.2004

Fecha de la última renovación: 22.10.2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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