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Esmya (ulipristal acetate) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - G03XB02

Updated on site: 06-Oct-2017

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Esmya 5 mg comprimidos

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de acetato de ulipristal.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido biconvexo redondeado, de color blanco o blanquecino, de 7 mm, con el código «ES5» grabado en una cara.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repetido de los síntomas moderados y graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

4.2Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento consta de un comprimido de 5 mg que se debe tomar una vez al día durante períodos de tratamiento de hasta 3 meses de duración cada uno. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos.

Los tratamientos sólo se deben iniciar cuando se ha producido la menstruación:

-El primer período de tratamiento se debe iniciar durante la primera semana de menstruación.

-Los períodos de retratamiento deben iniciarse, como pronto, durante la primera semana de la segunda menstruación siguiente a la finalización del período de tratamiento previo.

El médico a cargo del tratamiento debe explicar a la paciente la necesidad de que pase intervalos sin tratamiento.

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes.

Si una paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomar acetato de ulipristal lo antes posible. Si se ha saltado la dosis durante más de 12 horas, la paciente no debe tomar la dosis faltante, sino, simplemente, debe reanudar la pauta de dosificación habitual.

Población especial Insuficiencia renal

No se recomienda realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para acetato de ulipristal en la población pediátrica. La seguridad y la eficacia del acetato de ulipristal se han determinado únicamente en mujeres de 18 años de edad y en adelante.

Forma de administración

Vía oral. Los comprimidos deben tragarse con agua.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo y lactancia.

Hemorragias genitales de etiología desconocida o por motivos diferentes a los miomas uterinos. Cáncer uterino, cervical, ovárico o mamario.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

El acetato de ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso. Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no está embarazada. Si se sospecha que la paciente está embarazada antes del inicio de un nuevo período de tratamiento, se le debe realizar una prueba de embarazo.

Anticoncepción

No se recomienda el uso simultáneo de medicamentos orales que contengan progestágenos solos, de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, ni de anticonceptivos orales combinados (ver sección 4.5). Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento.

Cambios en el endometrio

El acetato de ulipristal ejerce una acción farmacodinámica específica sobre el endometrio:

En las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se pueden observar cambios en las características histológicas del endometrio. Estos cambios revierten tras el cese del tratamiento.

Dichos cambios histológicos se denominan “cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona” (PAEC, por sus siglas en inglés) y no se deben confundir con una hiperplasia endometrial (ver secciones 4.8 y 5.1).

Además, durante el tratamiento se puede producir un engrosamiento reversible del endometrio.

En caso de tratamiento intermitente repetido, se recomienda realizar un seguimiento periódico del endometrio. Dicho seguimiento incluye la realización de una ecografía anual, tras el regreso de la menstruación durante el período sin tratamiento.

Si se observa un engrosamiento del endometrio, que persista después del regreso de las menstruaciones durante los períodos sin tratamiento o tras los 3 meses posteriores al cese de los períodos de tratamiento, y/o si se observa un patrón menstrual alterado (ver sección "Patrón menstrual", a continuación), se debe realizar una investigación, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de descartar otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

En caso de hiperplasia (sin atipia), se recomienda llevar un seguimiento conforme a la práctica clínica habitual (por ejemplo, un control de seguimiento 3 meses después). Si hay hiperplasia atípica, ésta se debe investigar y tratar conforme a la práctica clínica habitual.

Ninguno de los períodos de tratamiento debe ser superior a 3 meses de duración, puesto que se desconoce el riesgo de efectos adversos sobre el endometrio en el caso de continuar con el tratamiento sin interrupción.

Patrón menstrual

Se debe informar a las pacientes de que el tratamiento con acetato de ulipristal habitualmente producir una notable reducción de las hemorragias menstruales (amenorrea) en el curso de los primeros 10 días de tratamiento. Si persisten hemorragias excesivas, las pacientes deben comunicárselo a su médico. En general, los ciclos menstruales vuelven a la normalidad en un plazo de 4 semanas tras cada período de tratamiento.

Si, durante el tratamiento intermitente repetido, tras reducción inicial de las hemorragias o amenorrea, aparece un patrón menstrual alterado persistente o inesperado (por ejemplo, hemorragias intermenstruales), se debe investigar el endometrio, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de excluir otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes.

Insuficiencia renal

No se espera que la insuficiencia renal altere significativamente la eliminación de acetato de ulipristal. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se dispone de experiencia terapéutica con el acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática. Se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación de acetato de ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco (ver sección 5.2). Este hecho no se considera clínicamente relevante en las pacientes con alteración leve de la función hepática. Sin embargo, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver sección 4.2).

Uso de otros medicamentos

No se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la CYP3A4 y acetato de ulipristal (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver

sección 4.5).

Pacientes asmáticas

No se recomienda el uso de acetato de ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten al acetato de ulipristal:

Anticonceptivos hormonales

El acetato de ulipristal tiene una estructura tipo esteroide y actúa como modulador selectivo del receptor de la progesterona, ejerciendo efectos predominantemente inhibidores sobre dicho receptor. Por eso, probablemente los anticonceptivos hormonales y los progestágenos reduzcan la eficacia del acetato de ulipristal, por acción competitiva sobre el receptor de la progesterona. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver secciones 4.4 y 4.6).

Inhibidores de la isoenzima CYP3A4

Tras la administración de propionato de eritromicina (500 mg dos veces al día durante 9 días), que es un inhibidor moderado de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal se multiplicaron por 1,2 y por 2,9, respectivamente; el AUC del metabolito activo del acetato de ulipristal se multiplicó por 1,5, mientras que la Cmax del metabolito activo se redujo (x 0,52).

Tras la administración de ketoconazol (400 mg una vez al día durante 7 días), que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal se multiplicaron por 2 y por 5,9, respectivamente; el AUC del metabolito activo del acetato de ulipristal se multiplicó por 2,4, mientras que la Cmax del metabolito activo se redujo (x 0,53).

No se considera necesario realizar ningún ajuste de la dosis para la administración de acetato de ulipristal a pacientes que reciben, a la vez, tratamiento a base de inhibidores ligeros de la CYP3A4. No se recomienda coadministrar inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 y acetato de ulipristal (ver sección 4.4).

Inductores de la isoenzima CYP3A4

Tras la administración de rifampicina (300 mg dos veces al día durante 9 días), que es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal y de su metabolito activo se redujeron notablemente (en un 90% o más), y la semivida del acetato de ulipristal se redujo 2,2 veces, lo que se corresponde con una reducción aproximada equivalente a una división por 10 de la exposición al acetato de ulipristal. No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver

sección 4.4).

Medicamentos que afectan al pH gástrico

La administración de acetato de ulipristal (comprimido de 10 mg) junto con el inhibidor de la bomba de protones esomeprazol (20 mg diarios durante 6 días) dio lugar a una Cmax media aproximadamente un 65% inferior, un tmax diferido (de una mediana de 0,75 horas a 1,0 horas) y un AUC media un 13% mayor. No se espera que el efecto de los medicamentos que incrementan el pH gástrico sea clínicamente relevante en la administración diaria de comprimidos de acetato de ulipristal.

Posibilidad de que el acetato de ulipristal afecte a otros medicamentos:

Anticonceptivos hormonales

El acetato de ulipristal puede interferir con la acción de los medicamentos anticonceptivos hormonales (que contengan sólo progestágenos, dispositivos liberadores de progestágenos o anticonceptivos orales combinados) y de los progestágenos administrados por otros motivos. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos

(ver secciones 4.4 y 4.6). Durante los 12 días siguientes al cese del tratamiento con acetato de ulipristal, no deben tomarse medicamentos que contengan progestágenos.

Sustratos de la glicoproteína P (GP-p)

De la información obtenida de estudios in vitro se desprende que el acetato de ulipristal puede ser un inhibidor de la GP-p a concentraciones clínicamente relevantes en la pared gastrointestinal durante la absorción del fármaco. No se ha estudiado la administración simultánea de acetato de ulipristal y sustrato de la GP-p, de ahí que no pueda excluirse una interacción. De los resultados de estudios realizados in vivo se desprende que la administración de acetato de ulipristal (administrado en un solo comprimido de 10 mg) 1,5 horas antes de la administración de fexofenadina (60 mg), que es un sustrato de la GP-p, no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de la fexofenadina. Por lo tanto, se recomienda que en la coadministración de acetato de ulipristal y sustratos de la GP-p (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, fexofenadina) se deje pasar un tiempo mínimo de 1,5 horas.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en mujeres

Es probable que el acetato de ulipristal interaccione adversamente con los medicamentos orales que contengan solo progestágenos, con los dispositivos liberadores de progestágenos o con anticonceptivos orales combinados; por ello, no se recomienda su uso concomitante. Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento (ver secciones 4.4 y 4.5).

Embarazo

El acetato de ulipristal está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

No hay datos o éstos son limitados, relativos al uso de acetato de ulipristal en mujeres embarazadas. Aunque no se observaron efectos teratogénicos, los datos en animales son insuficientes en términos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Lactancia

Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que el acetato de ulipristal se excreta en la leche (para información detallada, ver sección 5.3). El acetato de ulipristal se excreta en la leche materna. No se ha estudiado su efecto en recién nacidos y lactantes, y no se puede excluir el riesgo. El acetato de ulipristal está contraindicado durante la lactancia (ver secciones 4.3 y 5.2).

Fertilidad

Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, sin embargo, no se ha estudiado el nivel de fertilidad en mujeres que tomen varias dosis de acetato de ulipristal.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Es posible que el acetato de ulipristal tenga una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas, ya que se han observado mareos leves tras la toma de acetato de ulipristal.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad del acetato de ulipristal en 1053 mujeres con miomas uterinos y tratadas con 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal en estudios de Fase III. El hallazgo más frecuente en los estudios clínicos fue amenorrea (79,2%), que se considera una consecuencia deseable para las pacientes (ver sección 4.4). La reacción adversa más frecuente consistió en sofocos. La inmensa mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas (95,0%), no hicieron necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento (98,0%) y remitieron espontáneamente.

Entre las 1053 mujeres mencionadas, se ha evaluado la seguridad de los períodos de tratamiento intermitentes repetidos (cada uno de ellos limitado a 3 meses) en 551 mujeres con miomas uterinos, tratadas con 5 ó 10 mg de acetato de ulipristal en dos estudios de fase III (incluidas 446 mujeres expuestas a cuatro períodos de tratamiento intermitentes, de las que 53 fueron expuestas a ocho períodos de tratamiento intermitentes); en dichos estudios se ha demostrado que el perfil de seguridad es similar al observado con un solo período de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

En base a los datos agrupados de cuatro estudios de Fase III en pacientes con miomas uterinos y tratadas durante 3 meses, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican en función de la frecuencia y de la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100), raras ( 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de

Reacciones adversas durante el período de tratamiento 1

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

Raras

órganos

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Ansiedad

 

psiquiátricos

 

 

Trastornos

 

 

 

 

emocionales

 

Trastornos del

 

Cefalea*

Mareos

 

sistema nervioso

 

 

 

 

Trastornos del oído y

 

Vértigo

 

 

del laberinto

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

Epistaxis

respiratorios,

 

 

 

 

torácicos y

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

Trastornos

 

Dolor abdominal

Sequedad de

Dispepsia

gastrointestinales

 

Náuseas

boca

Flatulencia

 

 

 

Estreñimiento

 

Trastornos de la piel

 

Acné

Alopecia**

 

y del tejido

 

 

Piel seca

 

subcutáneo

 

 

Hiperhidrosis

 

Trastornos

 

Dolor

Dolor de

 

musculoesqueléticos

 

musculoesquelético

espalda

 

y del tejido

 

 

 

 

conjuntivo

 

 

 

 

Trastornos renales y

 

 

Incontinencia

 

urinarios

 

 

urinaria

 

Trastornos del

Amenorrea

Sofocos*

Hemorragias

Ruptura de quistes

aparato reproductor y

Engrosamiento

Dolor pélvico

uterinas*

ováricos*

de la mama

del endometrio*

Quistes ováricos*

Metrorragia

Inflamación

 

 

Sensibilidad/dolor

Exudado

mamaria

 

 

mamarios

genital

 

 

 

 

Malestar

 

 

 

 

mamario

 

Trastornos generales

 

Cansancio

Edema

 

y alteraciones en el

 

 

Astenia

 

lugar de

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

Exploraciones

 

Aumento de peso

Aumento de

 

complementarias

 

 

los niveles de

 

 

 

 

colesterol en

 

 

 

 

sangre

 

 

 

 

Aumento de

 

 

 

 

los niveles de

 

 

 

 

triglicéridos

 

 

 

 

en sangre

 

*ver sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"

**El término textual “pérdida ligera de pelo” fue adscrito al término “alopecia”

Al comparar períodos de tratamiento repetidos, se observó que la tasa de reacciones adversas global era más baja en los períodos de tratamiento subsiguientes que en el primer período de tratamiento, y que cada reacción adversa era menos frecuente, o bien, que permanecía dentro de la misma categoría de frecuencia (salvo por la dispepsia, que se clasificó como poco frecuente en el período 3 de tratamiento, con arreglo a su aparición en una paciente).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Engrosamiento del endometrio

En el 10-15% de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se observó engrosamiento del endometrio (> 16 mm, observados mediante ultrasonidos o IRM al final del tratamiento) finalizado el primer período de tratamiento de 3 meses de duración. En períodos de tratamiento subsiguientes, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (4,9% y 3,5% de las pacientes finalizado el segundo y cuarto períodos de tratamiento, respectivamente). El engrosamiento del endometrio desaparece cuando se cesa el tratamiento y vuelven los ciclos menstruales.

Además, los cambios reversibles del endometrio se denominan PAEC (por sus siglas en inglés) y difieren de la hiperplasia endometrial. Si se envían especímenes de histerectomía o de biopsia endometrial para su estudio histológico, se debe advertir al patólogo de que la paciente ha tomado acetato de ulipristal (ver secciones 4.4 y 5.1).

Sofocos

El 8,1% de las pacientes notificaron sofocos, pero en otros estudios este porcentaje varió. En el estudio controlado por comparador activo que se llevó a cabo, los porcentajes fueron del 24% (10,5% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal, y del 60,4% (39,6% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con leuprorelina. En otro estudio, controlado por placebo, el porcentaje de sofocos fue del 1,0% con acetato de ulipristal y del 0% con el placebo. En el primer período de tratamiento de 3 meses de duración de los dos estudios clínicos a largo plazo de Fase III, el porcentaje de sofocos con el acetato de ulipristal fue del 5,3% y del 5,8%, respectivamente.

Cefalea

El 5,8% de las pacientes notificaron cefalea leve o moderada.

Quistes ováricos

Se observaron quistes ováricos funcionales durante y después del tratamiento en el 1,0% de las pacientes; en la mayoría de los casos, dichos quistes desaparecieron espontáneamente en el plazo de unas cuantas semanas.

Hemorragias uterinas

Las pacientes que tienen hemorragias menstruales abundantes a causa de los miomas uterinos presentan el riesgo de sufrir hemorragias excesivas que pueden hacer necesario intervenir quirúrgicamente. Se han notificado algunos casos durante el tratamiento con acetato de ulipristal o en los 2-3 meses posteriores al cese del tratamiento con acetato de ulipristal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La experiencia de sobredosis por acetato de ulipristal es limitada.

Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg y dosis diarias de 50 mg durante 10 días consecutivos a un pequeño número de pacientes, sin que se hayan notificado reacciones adversas intensas o graves.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, moduladores de los receptores de la progesterona. Código ATC: G03XB02.

El acetato de ulipristal es un modulador sintético selectivo y activo por vía oral de los receptores de la progesterona, caracterizado por un efecto parcialmente antagonista de la progesterona específico de tejidos.

Mecanismo de acción

El acetato de ulipristal ejerce un efecto directo sobre el endometrio.

El acetato de ulipristal ejerce una acción directa sobre los miomas reduciendo su tamaño mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis.

Efectos farmacodinámicos

Endometrio

Cuando se inicia la administración diaria de una dosis de 5 mg durante un ciclo menstrual, la mayoría de las mujeres (incluidas las pacientes con mioma) tienen una primera menstruación, pero no vuelven a menstruar hasta que se cesa el tratamiento. Si se detiene el tratamiento con acetato de ulipristal, por lo general los ciclos menstruales se reanudan dentro de un plazo de 4 semanas.

La acción directa sobre el endometrio provoca cambios específicos de clase en las características histológicas, a los que se denomina PAEC (por sus siglas en inglés). El aspecto histológico suele ser el de un epitelio inactivo y débilmente proliferativo asociado a una asimetría del crecimiento estromal y epitelial que provoca una dilatación quística prominente de las glándulas, junto con efectos epiteliales estrogénicos (mitóticos) y tipo gestágeno (secretores) añadidos. Este patrón se ha observado en aproximadamente el 60% de las pacientes tratadas durante 3 meses con acetato de ulipristal. Los cambios revierten tras el cese del tratamiento, y no deben confundirse con la hiperplasia endometrial.

Alrededor de un 5% de las pacientes en edad reproductiva que experimentan hemorragias menstruales abundantes presentan un grosor endometrial superior a 16 mm. En alrededor del 10-15% de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal, el endometrio puede engrosarse (> 16 mm) durante el primer período de tratamiento de 3 meses de duración. En el caso de los períodos de tratamiento repetidos, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (un 4,9% de las pacientes finalizado el segundo período de tratamiento y un 3,5% finalizado el cuarto período de tratamiento). Cuando se retira el tratamiento y tiene lugar la menstruación, dicho engrosamiento desaparece. Si el engrosamiento endometrial persiste tras el regreso de las menstruaciones durante los períodos sin tratamiento o después de los 3 meses posteriores a la finalización de los períodos de tratamiento, puede ser necesario investigar este hecho conforme a la práctica clínica habitual, a fin de excluir otras afecciones subyacentes.

Hipófisis

Una dosis diaria de 5 mg de acetato de ulipristal inhibe la ovulación en la mayoría de las pacientes, según indican los niveles de progesterona, que se mantienen en torno a 0,3 ng/ml.

Una dosis diaria de 5 mg de acetato de ulipristal suprime parcialmente los niveles de FSH, mientras que los niveles séricos de estradiol se mantienen en el nivel de mitad del intervalo folicular en la mayoría de las pacientes y son similares a los niveles de las pacientes que recibieron placebo.

El acetato de ulipristal no afecta a los niveles séricos de TSH, ACTH ni prolactina.

Eficacia clínica y seguridad

Uso prequirúrgico:

En dos estudios de Fase 3, doble ciego, aleatorizados y de 13 semanas de duración, en los que se reclutaron pacientes que presentaban hemorragias menstruales muy abundantes asociadas a miomas uterinos, se evaluó la eficacia de dosis fijas de 5 mg y 10 mg de acetato de ulipristal administradas una vez al día. El Estudio 1 fue un estudio doble ciego controlado por placebo. En dicho estudio, las pacientes debían presentar anemia en el momento de su inclusión en el estudio (Hb < 10,2 g/dl), y todas las pacientes debían recibir hierro por vía oral (80 mg de Fe++) además del medicamento del estudio. El Estudio 2 contenía el comparador activo, leuprorelina 3,75 mg, administrado una vez al mes mediante inyección intramuscular. En este Estudio 2, se empleó un método de doble enmascaramiento para mantener la naturaleza ciega de dicho estudio. En ambos estudios se determinó la pérdida de sangre debida a la menstruación utilizando un gráfico pictórico de pérdida de sangre (PBAC, por sus siglas en inglés). Se considera que un PBAC >100 dentro de los primeros 8 días de la menstruación representa una hemorragia menstrual excesiva.

En el Estudio 1, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de las hemorragias menstruales a favor de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal en comparación con las que recibieron placebo (ver Tabla 1), lo que se tradujo en una corrección más rápida y eficiente de la anemia que únicamente con el hierro. Igualmente, en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se produjo una mayor reducción del tamaño de los miomas, como se valoró mediante IRM.

En el Estudio 2, la reducción en las hemorragias menstruales fue comparable en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal y las tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (leuprorelina). La mayoría de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal dejaron de tener hemorragias en el plazo de la primera semana de tratamiento (amenorrea). Empleando ultrasonidos, se determinó el tamaño de los tres miomas más grandes al final del tratamiento (semana 13), y durante 25 semanas más – sin tratamiento – en pacientes a quienes no se les realizó histerectomía ni miomectomía. Durante este período de seguimiento, la reducción en el tamaño de los miomas se mantuvo por lo general en las pacientes originalmente tratadas con acetato de ulipristal; sin embargo, en las pacientes tratadas con leuprorelina, se volvieron a producir algunos crecimientos.

Tabla 1: Resultados de las evaluaciones primarias de la eficacia, y evaluaciones secundarias seleccionadas de la eficacia, en los estudios de Fase III

 

 

Estudio 1

 

 

 

Estudio 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Acetato

 

Acetato de

Leuprorelina

Acetato

Acetato

Parámetro

 

de

 

ulipristal

3,75 mg/ mes

de

de

 

 

ulipristal

 

10 mg/día

N=93

ulipristal

ulipristal

 

N=48

5 mg/día

 

N=94

 

5 mg/día

10 mg/día

 

 

N=95

 

 

 

 

N=93

N=95

Hemorragias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menstruales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBAC mediano al

 

 

 

inicio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variación mediana

-59

-329

 

 

-326

 

-274

-268

-268

a la semana 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes con

 

 

 

amenorrea a la

 

 

 

(6,3%)

(73,4%)1

 

 

(81,7%)2

 

(80,4%)

(75,3%)

(89,5%)

semana 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes cuyas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorragias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menstruales se

 

 

 

volvieron

 

 

 

(18,8%)

(91,5%)1

 

 

(92,5%)1

 

(89,1%)

(90,3%)

(97,9%)

normales (PBAC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 75) a la semana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variación mediana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en el volumen de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

los miomas desde

+3,0%

-21,2%3

 

 

-12,3%4

 

-53,5%

-35,6%

-42,1%

el inicio hasta la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semana 13a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a En el Estudio 1, se midió mediante IRM la variación en el volumen total de los miomas desde el inicio. En el Estudio 2, se midió mediante ultrasonidos la variación en el volumen de los tres miomas más grandes. Las cifras en negrita entre paréntesis sombreados indican que hubo diferencias significativas en las comparaciones realizadas entre el acetato de ulipristal y el control. Dichas diferencias fueron siempre a favor del acetato de ulipristal.

Valores P: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Uso repetido intermitente:

Se evaluó la eficacia de períodos de tratamiento repetido con dosis fijas de acetato de ulipristal 5 mg ó 10 mg, administradas una vez al día, en dos estudios de Fase 3 en los que se evaluaron un total de hasta 4 períodos de tratamiento intermitentes, de 3 meses de duración cada uno, en pacientes con hemorragias menstruales abundantes asociadas a miomas uterinos. El Estudio 3 fue un estudio abierto en el que se evaluó el acetato de ulipristal 10 mg, y en el que a cada período de tratamiento de 3 meses de duración le siguió un período de tratamiento doble ciego, de 10 días de duración, con un progestágeno o placebo. El Estudio 4 fue un estudio clínico doble ciego, aleatorizado, en el que se evaluó acetato de ulipristal 5 ó 10 mg.

En dichos estudios 3 y 4 se demostró la eficacia del acetato de ulipristal en el control de los síntomas de los miomas uterinos (por ejemplo, hemorragias uterinas) y en la reducción del tamaño de los miomas, después de 2 y 4 períodos de tratamiento.

En el Estudio 3, se ha mostrado la eficacia del tratamiento a lo largo de más de 18 meses de tratamiento intermitente repetido (4 períodos de tratamiento de 10 mg una vez al día); al final del período de tratamiento 4, el 89,7% de las pacientes estaban en amenorrea.

En el Estudio 4, el 61,9% y el 72,7% de las pacientes estaban en amenorrea al final del período de tratamiento 1 y 2 combinados (dosis de 5 mg y dosis de 10 mg, respectivamente; p=0,032); el 48,7 % y el 60,5 % estaban en amenorrea al final de los cuatro períodos de tratamiento combinados (dosis de

5 mg y dosis de 10 mg, respectivamente; p=0,027). Se determinó que, al final del período de tratamiento 4, 158 (69,6%) pacientes y 164 (74,5%) pacientes estaban en amenorrea, con la dosis de 5 mg y la dosis de 10 mg, respectivamente (p=0,290).

Tabla 2: Resultados de las evaluaciones primarias y secundarias seleccionadas de la eficacia, en los estudios a largo plazo de Fase III

Parámetro

Tras el período de tratamiento 2

Tras el período de tratamiento 4

 

(3 meses de tratamiento 2 veces)

(3 meses de tratamiento cuatro veces)

 

Estudio

Estudio 4

Estudio 3

 

Estudio 4

 

3a

 

 

 

 

 

Pacientes que

10 mg/

5 mg/

10 mg/

10 mg/

5 mg/

10 mg/

iniciaron el

día

día

día

día

día

día

tratamiento en

N=132

N=213

N=207

N=107

N=178

N=176

el período 2 ó

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes en

N=131

N=205

N=197

N=107

N=227

N=220

amenorreab,c

 

 

 

 

 

 

 

 

(88,5%)

(74,1%)

(82,2%)

(89,7%)

(69,6%)

(74,5%)

Pacientes con

No

N=199

N=191

No

N=202

N=192

sangrado

aplicable

aplicable

144 (75,0%)

controladoc,d

 

(87,9%)

(88,0%)

 

(73,3%)

 

Variación

-63,2%

-54,1%

-58,0%

-72,1%

-71,8%

-72,7%

mediana en el

 

 

 

 

 

 

volumen de

 

 

 

 

 

 

los miomas

 

 

 

 

 

 

desde el inicio

 

 

 

 

 

 

aLa evaluación del período de tratamiento 2 se corresponde al período de tratamiento 2 más una menstruación.

bSe excluyó de los análisis a las pacientes faltaban datos

cEn N y en el % se incluyen las pacientes excluidas / que abandonaron

dSangrado controlado se definió de la siguiente manera: ningún episodio de sangrado abundante y un máximo de 8 días de sangrado (sin incluir los días de manchado) durante los últimos 2 meses de un período de tratamiento.

En todos los estudios de Fase III, incluidos los estudios sobre los tratamientos repetidos intermitentes, se observaron un total de 7 casos de hiperplasia, de entre 789 pacientes a las que se les realizaron biopsias adecuadas (0,89%). La inmensa mayoría remitieron espontáneamente, volviéndose a observar un endometrio normal tras la reanudación de la menstruación durante el período sin tratamiento. La incidencia de hiperplasia no aumentó con los períodos de tratamiento repetido, teniendo en cuenta los datos sobre 340 mujeres que recibieron hasta 4 períodos de tratamiento con acetato de ulipristal 5 ó 10 mg, así como datos (si bien limitados) sobre 43 mujeres que recibieron hasta 8 períodos de tratamiento con acetato de ulipristal 10 mg. La frecuencia observada se ajusta a los grupos de control y la prevalencia notificados en la bibliografía científica en cuanto a las mujeres premenopáusicas con síntomas englobadas en este grupo de edades (media de 40 años de edad).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Esmya en los diferentes grupos de la población pediátrica en relación con los leiomiomas uterinos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 5 ó 10 mg, el acetato de ulipristal se absorbe rápidamente, alcanzando una Cmax de 23,5 ± 14,2 ng/ml y de 50,0 ± 34,4 ng/ml aproximadamente 1 hora después de la ingestión, y con un AUC0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml y 134,0± 83,8 ng.h/ml,

respectivamente. El acetato de ulipristal es transformado rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo con una Cmax de 9,0 ± 4,4 ng/ml y 20,6 ± 10,9 ng/ml, también aproximadamente 1 h después de la ingestión, y con un AUC0-∞ de 26,0 ± 12,0 ng.h/ml y 63,6

± 30,1 ng.h/ml, respectivamente.

La administración de acetato de ulipristal (comprimido de 30 mg) con un desayuno rico en grasas dio lugar a una Cmax media aproximadamente un 45% inferior, un tmax diferido (de una mediana de

0,75 horas a 3 horas) y un AUC0-∞ media un 25% mayor que cuando se administró en ayunas. Los resultados obtenidos para el metabolito activo mono-N-desmetilado fueron similares. No se prevé que este efecto del alimento sobre la cinética del medicamento sea clínicamente relevante en la administración diaria de comprimidos de acetato de ulipristal.

Distribución

El acetato de ulipristal se une en un alto porcentaje (>98%) a las proteínas plasmáticas como la albúmina, la glucoproteína ácida alfa-1, las lipoproteínas de alta densidad y las lipoproteínas de baja densidad.

El acetato de ulipristal y su metabolito activo mono-N-desmetilado se excretan en la leche materna con una relación media AUCt de leche /plasma de 0,74 0,32 para el acetato de ulipristal.

Biotransformación/Eliminación

El acetato de ulipristal es convertido rápidamente en su metabolito mono-N-desmetilado y posteriormente en su metabolito di-N-desmetilado. Los datos in vitro indican que dicha metabolización está mediada principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). La vía principal de eliminación es la fecal; menos del 10% del fármaco se excreta en la orina. Se estima que la semivida terminal del acetato de ulipristal en el plasma tras la administración de una dosis única de 5 ó 10 mg es de unas 38 horas, con un aclaramiento medio (CL/F) de unos 100 l/h tras la administración oral.

Los datos in vitro indican que el acetato de ulipristal y su metabolito activo no inhiben las enzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4, y que no inducen la enzima CYP1A2 a las concentraciones clínicamente relevantes. Por ello, es improbable que la administración de acetato de ulipristal altere el aclaramiento de los medicamentos que son metabolizados por dichas enzimas.

Los datos obtenidos con estudios in vitro indican que el acetato de ulipristal y su metabolito activo no son sustratos de la GP-p (ABCB1).

Poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos con acetato de ulipristal en mujeres con insuficiencia renal o hepática. A causa de la metabolización mediada por CYP, se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación del acetato de ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

La mayoría de los resultados obtenidos en los estudios de toxicidad general estuvieron relacionados con su mecanismo de acción sobre los receptores de la progesterona (y, a concentraciones más altas, sobre los receptores de los glucocorticoides), observándose actividad antiprogesterona con exposiciones similares a las concentraciones terapéuticas. En un estudio de 39 semanas de duración con monos cynomolgus, se observaron, a dosis bajas, cambios histológicos parecidos a los PAEC.

A causa de su mecanismo de acción, el acetato de ulipristal tiene efectos embrioletales en ratas, conejos (en dosis repetidas superiores a 1 mg/kg), cobayas y monos. Se desconoce la seguridad para el

embrión humano. No se ha observado potencial teratogénico con dosis suficientemente bajas como para mantener la gestación en las especies animales.

Los estudios reproductivos llevados a cabo en ratas a dosis que producían una exposición del mismo nivel que la dosis empleada en humanos no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad debida al acetato de ulipristal en los animales tratados ni en la descendencia de las hembras tratadas.

Los estudios de carcinogenicidad llevados a cabo (en ratas y ratones), mostraron que el acetato de ulipristal no es un carcinógeno.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Celulosa microcristalina

Manitol

Croscarmelosa sódica

Talco

Estearato de magnesio

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Período de validez

3 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar los blísters en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blíster de Al/PVC/PE/PVDC o de Al/PVC/PVDC.

Envase de 28, 30 y 84 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungría

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 2012

Fecha de la última renovación:

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

DD/MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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