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Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoEurartesim
Código ATCP01BF05
Sustanciapiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
FabricanteSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eurartesim 160 mg/20 mg comprimidos recubiertos con película.

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 160 mg de piperaquina tetrafosfato (como tetrahidrato; PQP) y 20 mg de artenimol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, biconvexo, oblongo y blanco (dimensión 11,5 x 5,5 mm / grosor 4,4 mm) con una ranura y las letras “S” y “T” en una cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Eurartesim está indicado para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en adultos, adolescentes, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pesen 5 kg o más.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de medicamentos antipalúdicos.

4.2Posología y forma de administración

Posología

Eurartesim se debe administrar durante tres días consecutivos con un total de tres dosis que se tomarán a la misma hora cada día.

La dosis se debe basar en el peso corporal tal y como se muestra en la siguiente tabla:

Peso

Dosis diaria (mg)

Concentración del comprimido y número de

corporal

 

 

PQP

Artenimol

comprimidos por dosis

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

5 a <7

½ comprimido de 160 mg/20 mg

 

 

 

 

7 a <13

1 comprimido de 160 mg/20 mg

 

 

 

 

13 a <24

1 comprimido de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

24 a <36

2 comprimidos de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

36 a <75

3 comprimidos de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

75 a 100

4 comprimidos de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

>100

No hay datos en los que basarse para hacer una recomendación posológica en

 

pacientes que pesen >100 kg.

 

 

 

 

 

Si un paciente vomita en los 30 minutos siguientes a la toma de Eurartesim, se debe volver a administrar la dosis completa; si un paciente vomita en los 30-60 minutos siguientes, se debe volver a administrar la mitad de la dosis. No se debe intentar volver a administrar Eurartesim más de una vez. Si la segunda dosis se vomita, se debe establecer un tratamiento antipalúdico alternativo.

Si se olvida una dosis, se debe tomar en cuanto se recuerde y se debe continuar con la pauta posológica recomendada hasta completar el ciclo completo de tratamiento.

No hay datos sobre un segundo ciclo de tratamiento.

No se pueden administrar más de dos ciclos de Eurartesim en un periodo de 12 meses (ver las secciones 4.4 y 5.3).

No se debe administrar un segundo ciclo de Eurartesim en los dos meses siguientes al primer ciclo debido a la larga semivida de eliminación de piperaquina (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos clínicos con Eurartesim comprimidos no se incluyeron pacientes de 65 años de edad y mayores, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación posológica. Teniendo en cuenta la posibilidad de un deterioro de la función hepática y renal asociado a la edad, así como el potencial de trastornos cardiacos (ver las secciones 4.3 y 4.4), se debe tener precaución cuando se administre el medicamento a pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha estudiado Eurartesim en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o severa. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se administre Eurartesim a estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eurartesim en lactantes menores de 6 meses y en niños con un peso inferior a 5 kg. No se dispone de datos para estos grupos pediátricos.

Forma de administración

Eurartesim se debe tomar por vía oral con agua y sin alimentos.

Cada dosis se debe tomar, como mínimo, 3 horas después de la ingesta de alimentos. No se debe comer nada en las 3 horas siguientes a la toma de cada dosis.

En pacientes que no pueden tragar los comprimidos, como los lactantes y los niños pequeños, Eurartesim puede machacarse y mezclarse con agua. Tras la preparación, la mezcla se debe utilizar inmediatamente.

4.3Contraindicaciones

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-Malaria severa según la definición de la OMS.

-Antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc.

-Prolongación congénita del intervalo QTc conocida o cualquier afección clínica que se sabe que prolonga el intervalo QTc.

-Antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante.

-Alguna afección cardiaca predisponente de arritmia tales como hipertensión severa, hipertrofia ventricular izquierda (incluyendo miocardiopatía hipertrófica) o insuficiencia cardiaca congestiva acompañada de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.

-Trastornos electrolíticos, especialmente hipopotasiemia, hipocalciemia o hipomagnesiemia.

-Toma de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Éstos incluyen (aunque sin carácter restrictivo):

Antiarrítmicos (p. ej., amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, procainamida, quinidina, hidroquinidina, sotalol)

Neurolépticos (p. ej., fenotiazinas, sertindol, sultoprida, clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, pimozida o tioridazina), antidepresivos

Ciertos antimicrobianos incluyendo los medicamentos de las siguientes clases:

-macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina),

-fluoroquinolonas (p. ej., moxifloxacina, sparfloxacina),

-los antifúngicos imidazol y triazol,

-y también pentamidina y saquinavir.

Ciertos antihistamínicos no sedantes (p. ej., terfenadina, astemizol, mizolastina)

Cisaprida, droperidol, domperidona, bepridilo, difemanilo, probucol, levometadilo, metadona, alcaloides de la vinca, trióxido arsénico.

-Tratamiento reciente con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc que puedan continuar en el torrente sanguíneo en el momento de iniciar el tratamiento con Eurartesim (p. ej., mefloquina, halofantrina, lumefantrina, cloroquina, quinina y otros antipalúdicos) teniendo en cuenta la semivida de eliminación.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eurartesim no se debe utilizar para el tratamiento de la malaria severa por P. falciparum (ver sección 4.3) y, debido a los datos limitados, no se debe utilizar para el tratamiento de la malaria por

Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale.

Se debe tener en cuenta la larga semivida de piperaquina (unos 22 días) en caso de comenzar a usar otro antipalúdico debido al fracaso del tratamiento o a una nueva infección de malaria (ver a continuación y las secciones 4.3 y 4.5).

Piperaquina es un inhibidor débil de CYP3A4. Se recomienda precaución cuando se coadministra Eurartesim con medicamentos que muestran patrones variables de inhibición, inducción o competición por CYP3A4, ya que podrían alterarse los efectos terapéuticos y/o tóxicos de algunos de los medicamentos coadministrados.

Piperaquina es también un sustrato de CYP3A4. Se observó un aumento moderado (< 2 veces) de las concentraciones plasmáticas de piperaquina cuando se administró de forma conjunta con inihibidores potentes de CYP3A4, lo que causó una exacerbación potencial del efecto de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.5).

La exposición a piperaquina también puede incrementarse cuando se administra de forma conjunta con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4 (p. ej. anticonceptivos orales). Por tanto, se debe prestar especial atención al administrar Eurartesim con un inhibidor de CYP3A4 y considerar la monitorización del ECG.

Debido a la ausencia de datos farmacocinéticos tras dosis múltiples de piperaquina, se recomienda evitar la administración de cualquier inhibidor potente de CYP3A4 después de iniciar el tratamiento (es decir, tras la primera dosis) con Eurartesim (ver las secciones 4.5 y 5.2).

No debe utilizarse Eurartesim durante el embarazo cuando haya otros antipalúdicos adecuados y eficaces disponibles (ver sección 4.6).

En ausencia de datos de estudios de carcinogenicidad y debido a la falta de experiencia clínica con ciclos repetidos de tratamiento en humanos, no se pueden administrar más de dos ciclos de Eurartesim en un periodo de 12 meses (ver las secciones 4.2 y 5.3).

Efectos en la repolarización cardiaca

En los ensayos clínicos con Eurartesim, se obtuvo un número limitado de ECG durante el tratamiento. Éstos mostraron que la prolongación de QTc se produjo con más frecuencia y en mayor grado con el tratamiento con Eurartesim que con los comparadores (ver información de los comparadores en la sección 5.1). El análisis de los efectos adversos cardiacos en los ensayos clínicos mostró que éstos se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Eurartesim que en los pacientes tratados con otros antipalúdicos comparadores (ver sección 4.8). Antes de la tercera dosis de Eurartesim, en uno de los dos ensayos de fase III, se notificó que 3/767 pacientes (0,4 %) presentaron un valor de QTcF >500 ms frente a ningún paciente en el grupo del comparador.

Se investigó el potencial de Eurartesim para prolongar el intervalo QTc en grupos paralelos de voluntarios sanos que tomaron cada dosis con una dieta rica (~1000 Kcal) o pobre (~400 Kcal) en grasas/calorías o en condiciones de ayuno. En comparación con el placebo, los aumentos medios máximos en QTcF en el día 3 de administración con Eurartesim fueron 45,2, 35,5 y 21,0 mseg, en las condiciones de administración respectivas. La prolongación de QTcF observada en condiciones de ayuno duró entre 4 y 11 horas después de administrarse la última dosis en el día 3. La prolongación de QTcF media, en comparación con el placebo, disminuyó a 11,8 mseg a las 24 horas y a 7,5 mseg a las 48 horas. Ningún sujeto sano del grupo en condiciones de ayuno mostró un QTcF mayor de 480 mseg, o un aumento respecto al valor basal mayor de 60 mseg. El número de sujetos con QTcF superior a 480 mseg después de la administración con la dieta pobre en grasas fue de 3/64, en comparación con 10/64 que presentaron valores de QTcF por encima de este umbral después de la administración con la dieta rica en grasas. Ningún sujeto presentó un valor de QTcF superior a 500 mseg en ninguna de las condiciones de administración.

Se debe obtener un ECG lo antes posible durante el tratamiento con Eurartesim y se debe monitorizar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de presentar arritmia junto con prolongación del intervalo QTc (ver a continuación).

Cuando sea clínicamente apropiado, se deberá considerar obtener un ECG de todos los pacientes antes de tomar la última dosis de las tres diarias y aproximadamente 4-6 horas después de la última dosis, ya que el riesgo de prolongación del intervalo QTc puede ser mayor durante este periodo (ver

sección 5.2). Los intervalos QTc de más de 500 ms están asociados a un riesgo elevado de taquiarritmias ventriculares potencialmente mortales. Por lo tanto, se debe realizar una monitorización con ECG durante las siguientes 24-48 horas en pacientes que presentan una prolongación de esta magnitud. Estos pacientes no deben recibir otra dosis de Eurartesim y debe iniciarse una terapia antipalúdica alternativa.

En comparación con los varones adultos, las pacientes mujeres y los pacientes de edad avanzada tienen intervalos QTc más largos. Por lo tanto, pueden ser más sensibles a los efectos de los medicamentos que prolongan el intervalo QTc tales como Eurartesim, de modo que es necesario tomar precauciones especiales.

Población pediátrica

Se aconseja especial precaución en niños pequeños cuando vomiten, ya que es probable que presenten trastornos del equilibrio hidroelectrolítico, lo que puede aumentar el efecto de Eurartesim de prolongar el intervalo QTc (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática y renal

No se ha estudiado Eurartesim en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o severa (ver sección 4.2). Debido a la posibilidad de que se produzcan concentraciones plasmáticas de piperaquina mayores, se recomienda precaución si se administra Eurartesim a pacientes con ictericia y/o insuficiencia renal o hepática moderada o severa y se recomienda realizar una monitorización del ECG y controlar los niveles de potasio en sangre.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Eurartesim está contraindicado en pacientes que ya toman otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc debido al riesgo de una interacción farmacodinámica que da lugar a un efecto aditivo en el intervalo QTc (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Se ha realizado un número limitado de estudios de interacciones farmacocinéticas medicamentosas con Eurartesim en adultos sanos. Por lo tanto, la evaluación de la posibilidad de que ocurran interacciones farmacológicas se basa tanto en los estudios in vivo como in vitro.

Efecto de Eurartesim en los medicamentos administrados de forma concomitante

Piperaquina se metaboliza por y es un inhibidor de CYP3A4. La administración conjunta por vía oral de Eurartesim y de 7,5 mg de midazolam, un sustrato de prueba de CYP3A4, provocó un aumento moderado (< 2 veces) de la exposición al midazolam y a sus metabolitos en adultos sanos. Este efecto inhibitorio dejó de detectarse una semana después de la última administración de Eurartesim. Por lo tanto, se debe prestar especial atención cuando se coadministren con Eurartesim medicamentos que tengan un estrecho índice terapéutico (p. ej., antirretrovirales y ciclosporina).

Los datos in vitro indican que piperaquina se somete a un bajo nivel de metabolismo por CYP2C19 y es también un inhibidor de esta enzima. Existe el potencial de reducir el metabolismo de otros sustratos de esta enzima, tales como el omeprazol, con el consiguiente aumento de la concentración plasmática y, por lo tanto, de la toxicidad.

Piperaquina tiene el potencial de aumentar la tasa de metabolismo de los sustratos de CYP2E1, lo que da lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas de sustratos tales como el paracetamol o la teofilina y los gases anestésicos enflurano, halotano e isoflurano. La consecuencia principal de

esta interacción podría ser una reducción de la eficacia de los medicamentos administrados de forma concomitante.

La administración de artenimol puede dar lugar a una ligera disminución de la actividad de CYP1A2. Por esto se recomienda precaución cuando se administre Eurartesim de forma concomitante con medicamentos metabolizados por esta enzima que tengan un estrecho índice terapéutico, tales como la teofilina. Es improbable que los efectos persistan más allá de 24 horas después de la última ingesta de artenimol.

Efecto de los medicamentos administrados de forma concomitante en Eurartesim

Piperaquina se metaboliza por CYP3A4 in vitro. La administración conjunta por vía oral de dosis únicas de claritromicina (un potente inhibidor de prueba de CYP3A4) y de Eurartesim provocó un aumento moderado (< 2 veces) de la exposición a piperaquina en adultos sanos. Este aumento de la exposición a la combinación antipalúdica puede producir una exacerbación del efecto en el intervalo QTc (ver sección 4.4). Por lo tanto, es necesario tomar precauciones especiales si se administra Eurartesim a pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., algunos inhibidores de la proteasa [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodona o verapamilo), y deberá considerarse una monitorización del ECG debido al riesgo de que se produzcan concentraciones plasmáticas mayores de piperaquina (ver sección 4.4).

Es probable que los medicamentos inductores de enzimas tales como la rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan (Hypericum pervoratum) produzcan una reducción de las concentraciones plasmáticas de piperaquina. Asimismo, puede verse reducida la concentración de artenimol. No está recomendado el tratamiento concomitante con dichos medicamentos.

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas medicamentosas en adultos. No se conoce el grado de interacción en la población pediátrica. Las interacciones mencionadas anteriormente en adultos y las advertencias incluidas en la sección 4.4 se deben tener en cuenta también en la población pediátrica.

Anticonceptivos orales

Tras la administración concomitante en mujeres sanas, Eurartesim ejerció tan solo un efecto mínimo en el tratamiento anticonceptivo oral combinado con estrógenos/progestágenos, aumentando la velocidad de absorción del etinilestradiol (expresada como media geométrica de Cmáx) en un 28 % pero sin cambiar de forma significativa la exposición al etinilestradiol y al levonorgestrel ni alterar la actividad anticonceptiva, tal y como demuestran las concentraciones plasmáticas similares obtenidas de la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la progesterona tras el tratamiento anticonceptivo oral con y sin administración concomitante de Eurartesim.

Interacción con los alimentos

La absorción de piperaquina aumenta en presencia de alimentos grasos (ver las secciones 4.4 y 5.2) lo que puede hacer que aumente el efecto en el intervalo QTc. Por lo tanto, Eurartesim se debe tomar con agua solo, como se describe en la sección 4.2. Eurartesim no se debe tomar con zumo de pomelo ya que es probable que dé lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de piperaquina.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de artenimol y piperaquina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hacen sospechar que Eurartesim produce malformaciones congénitas graves cuando se administra durante el primer trimestre del embarazo (ver las secciones 4.4 y 5.3). Los estudios de reproducción con derivados de la artemisinina han demostrado un potencial teratogénico con un aumento del riesgo durante las primeras semanas de gestación (ver sección 5.3). Piperaquina no resultó teratogénica en ratas ni en conejos. En los estudios perinatales y posnatales en ratas, se

asoció piperaquina a complicaciones en el parto. Sin embargo, no se produjo retraso en el desarrollo neonatal tras la exposición in utero o a través de la leche.

No debe utilizarse Eurartesim durante el embarazo cuando haya otros antipalúdicos adecuados y eficaces disponibles (ver sección 4.4).

Lactancia

Los datos de animales sugieren que piperaquina se excreta en la leche materna; sin embargo, no hay datos disponibles en humanos. Las mujeres que tomen Eurartesim deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos específicos relativos a los efectos de piperaquina en la fertilidad; sin embargo, hasta la fecha no se han notificado efectos adversos durante el uso clínico. Además, los datos obtenidos de estudios en animales indican que la fertilidad no se ve afectada por artenimol ni en los machos ni en las hembras.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los datos de los efectos adversos recopilados en los ensayos clínicos indican que la influencia de Eurartesim sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula una vez que el paciente se ha recuperado de la infección aguda.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Eurartesim se ha evaluado en dos ensayos abiertos de fase III con 1239 pacientes pediátricos de hasta 18 años y 566 pacientes adultos >18 años tratados con Eurartesim.

En un ensayo aleatorizado en el que 767 adultos y niños con malaria por P. falciparum no complicada fueron expuestos a Eurartesim, el 25 % de los sujetos presentaron una reacción adversa medicamentosa (RAM). Ningún tipo de RAM ocurrió con una incidencia ≥5 %. Las RAM más frecuentes observadas con una incidencia ≥1,0 % fueron: cefalea (3,9 %), prolongación de QTc en el electrocardiograma (3,4 %), infección por P. falciparum (3,0 %), anemia (2,8 %), eosinofilia (1,7 %), disminución de la hemoglobina (1,7 %), taquicardia sinusal (1,7 %), astenia (1,6 %), [disminución del] hematocrito (1,6 %), pirexia (1,5 %) y disminución del número de eritrocitos (1,4 %). Un total de 6 (0,8 %) sujetos presentaron RAM graves en el estudio.

En un segundo ensayo aleatorizado, 1038 niños con edades comprendidas entre los 6 meses y los 5 años fueron expuestos a Eurartesim, y el 71 % presentó una RAM. Se observaron las siguientes RAM con una incidencia ≥5,0 %: tos (32 %), pirexia (22,4 %), gripe (16,0 %), infección por

P. falciparum (14,1 %), diarrea (9,4 %), vómitos (5,5 %) y anorexia (5,2 %). Un total de 15 (1,5 %) sujetos presentaron RAM graves en el estudio.

Tabla de las reacciones adversas

En las siguientes tablas, las RAM se enumeran de conformidad con el sistema de clasificación de órganos y ordenadas por grupo de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La tabla de esta sección es solo de pacientes adultos. En la sección específica posterior se presenta la tabla correspondiente de pacientes pediátricos.

Frecuencia de las RAM en pacientes adultos que participaron en los estudios clínicos con Eurartesim:

Sistema de

Muy

 

 

clasificación de

Frecuentes

Poco frecuentes

frecuentes

órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e

 

Infección por

Infección en las vías

 

respiratorias

infestaciones

 

P. falciparum

 

Gripe

 

 

 

Trastornos de la sangre

 

Anemia

 

y del sistema linfático

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

metabolismo y de la

 

 

Anorexia

nutrición

 

 

 

Trastornos del sistema

 

Cefalea

Convulsión

nervioso

 

Mareos

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Trastornos cardiacos

 

Prolongación de QTc

conducción cardiaca

 

Taquicardia

Arritmias sinusales

 

 

 

 

 

Bradicardia

Trastornos respiratorios,

 

 

 

torácicos y

 

 

Tos

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

Vómitos

Trastornos

 

 

Diarrea

gastrointestinales

 

 

Náuseas

 

 

 

Dolor abdominal

 

 

 

Hepatitis

Trastornos

 

 

Hepatomegalia

hepatobiliares

 

 

Pruebas de la función

 

 

 

hepática anormales

Trastornos de la piel y

 

 

Prurito

del tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Artralgia

musculoesqueléticos y

 

 

 

 

Mialgia

del tejido conjuntivo

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

 

Astenia

 

alteraciones en el lugar

 

 

 

Pirexia

 

de administración

 

 

 

 

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

Las RAM observadas con Eurartesim fueron por lo general de severidad leve y la mayoría no fueron graves. Las reacciones como la tos, la pirexia, la cefalea, la infección por P. falciparum, la anemia, la astenia, la anorexia y los cambios observados en los parámetros de las células sanguíneas son coherentes con los esperados en pacientes con malaria aguda. El efecto en la prolongación del intervalo QTc se observó en el día 2 y había remitido el día 7 (el siguiente punto temporal en el que se realizaron ECG).

Población pediátrica

A continuación se facilita una tabla de la frecuencia de las RAM en pacientes pediátricos. La mayoría de la experiencia pediátrica procede de niños africanos de 6 meses a 5 años.

Frecuencia de las RAM en pacientes pediátricos que participaron en los estudios clínicos con Eurartesim:

Sistema de

 

 

 

clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos

 

 

 

Infecciones e

Gripe

Infección en las vías

 

Infección por

respiratorias

 

infestaciones

 

P. falciparum

Infección de oídos

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

Trombocitemia

 

 

Leucopenias/neutropenia

Trastornos de la sangre

 

Esplenomegalia

 

Leucocitosis no

y del sistema linfático

 

Linfadenopatía

 

clasificada en otra parte

 

 

Hipocromasia

 

 

Anemia

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

metabolismo y de la

 

Anorexia

 

nutrición

 

 

 

Trastornos del sistema

 

 

Convulsiones

nervioso

 

 

Cefalea

Trastornos oculares

 

Conjuntivitis

 

 

 

 

 

 

 

Prolongación de QT/QTc

Trastornos de la

Trastornos cardiacos

 

Frecuencia cardiaca

conducción cardiaca

 

 

irregular

Soplo cardiaco

Trastornos respiratorios,

 

 

Rinorrea

torácicos y

Tos

 

 

Epistaxis

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Vómitos

Estomatitis

 

Diarrea

gastrointestinales

 

Náuseas

 

Dolor abdominal

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

 

 

 

Hepatomegalia

Trastornos

 

 

Pruebas de la

hepatobiliares

 

 

función hepática

 

 

 

anormales

 

 

 

Ictericia

Trastornos de la piel y

 

Dermatitis

Acantosis

del tejido subcutáneo

 

Exantema

Prurito

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

musculoesqueléticos y

 

 

Artralgia

del tejido conjuntivo

 

 

 

Trastornos generales y

 

 

 

alteraciones en el lugar

Pirexia

Astenia

 

de administración

 

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

En los ensayos clínicos, nueve pacientes recibieron el doble de la dosis recomendada acumulativa prevista de Eurartesim. El perfil de seguridad de estos pacientes no difirió del de los pacientes que recibieron la dosis recomendada, y ningún paciente notificó RAG.

En casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y complementario según proceda, incluida una monitorización del ECG debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.4).

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiprotozoarios, antipalúdicos, artemisinina y derivados, combinaciones, código ATC: P01BF05.

Efectos farmacodinámicos

Artenimol puede alcanzar altas concentraciones dentro de los eritrocitos parasitados. Se cree que su puente endoperóxido es fundamental para su actividad antipalúdica, ya que los radicales libres dañan los sistemas de membrana de los parásitos, entre ellos:

Inhibición de la ATPasa cálcica del retículo sarcoplásmico-endoplásmico de falciparum.

Interferencia en el transporte de electrones en la mitocondria.

Interferencia en las proteínas de transporte de los parásitos.

Alteración de la función mitocondrial de los parásitos.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de piperaquina, aunque es probable que se asemeje al de cloroquina, un análogo estructural similar. Cloroquina se une al hemo tóxico (derivado de la hemoglobina del paciente) dentro del parásito de la malaria, evitando su destoxificación por medio de una fase de polimerización.

Piperaquina es una bisquinolina y esta clase ha demostrado una buena actividad antipalúdica in vitro frente a cepas Plasmodium resistentes a cloroquina. La voluminosa estructura de la bisquinolona puede ser importante para la actividad frente a las cepas resistentes a cloroquina y puede actuar a través de los siguientes mecanismos:

Inhibición de los transportadores que sacan cloroquina de la vacuola digestiva del parásito

Inhibición de la vía de digestión de hemo en la vacuola digestiva del parásito.

Se ha notificado resistencia a piperaquina (cuando se utiliza en monoterapia).

Se ha estudiado la seguridad y la eficacia de Eurartesim en dos amplios ensayos clínicos abiertos y aleatorizados:

El estudio DM040010 fue realizado en Asia con población adulta y pediátrica con malaria por

P. falciparum no complicada. Se comparó el tratamiento de Eurartesim con Artesunato + Mefloquina (AS + MQ). La variable principal de valoración fue la tasa de curación corregida por PCR en el

día 63.

El estudio DM040011 fue realizado en África con población pediátrica con malaria por P. falciparum no complicada. Se comparó el tratamiento de Eurartesim con Artemeter + Lumefantrina (A + L). La variable principal de valoración fue la tasa de curación corregida por PCR en el día 28.

Los resultados de la variable principal de valoración en las poblaciones por intención de tratar modificada (m-ITT) (definidas como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio, salvo los pacientes que no acudieron al seguimiento por causas desconocidas) fueron los siguientes:

 

 

Tasa de curación corregida por PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IC bilateral del 95 % en

Ensayo

 

 

 

 

la diferencia del

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

tratamiento

 

 

 

 

 

 

 

(Eurartesim-

 

 

 

 

 

comparador); valor p

 

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

97,0 %

 

95,3 %

-

(–0,84, 4,19) %; p=0,161

 

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

92,7 %

 

-

94,8 %

(–4,59, 0,45) %; p=0,128

 

 

 

 

 

 

En cada caso, los resultados confirmaron que Eurartesim no fue inferior al medicamento comparador. En ambos ensayos, la tasa real de fracaso del tratamiento estuvo por debajo del umbral de eficacia del 5 % fijado por la OMS.

Las tasas de curación corregidas por PCR específicas a la edad en las poblaciones m-ITT se presentan en la siguiente tabla para los ensayos asiático y africano, respectivamente:

 

 

Tasa de curación corregida por PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

Ensayo

 

 

 

IC bilateral del 95 % en la

Eurartesim

AS + MQ

A + L

diferencia del tratamiento

 

 

(Eurartesim-comparador);

 

 

 

 

 

 

 

 

valor p

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 años

100,0 %

100,0 %

-

-

>5 a ≤12 años

98,2 %

96,5 %

-

(–3,67, 7,09) %; 0,605

>12 a ≤18 años

97,3 %

100,0 %

-

(–6,40, 0,99) %; 1,000

>18 a ≤64 años

96,6 %

94,4 %

-

(–0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 año

91,5 %

-

98,5 %

(–12,66, –1,32) %(1); 0,064

>1 a ≤2 años

92,6 %

-

94,6 %

(–6,76, 2,63) %; 0,413

>2 a ≤5 años

93,0 %

-

94,0 %

(–4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Este IC es asintótico ya que no se pudo computar el IC exacto

5.2Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado los perfiles farmacocinéticos de artenimol y piperaquina en modelos animales y en diferentes poblaciones humanas (voluntarios sanos, pacientes adultos y pacientes pediátricos).

Absorción

Artenimol se absorbe muy rápidamente. El Tmáx es aproximadamente 1-2 horas después de la administración única y múltiple. En pacientes, la Cmáx media (CV%) y el AUCINF de artenimol (observados después de la primera dosis de Eurartesim) fueron de 752 ng/ml (47 %) y 2002 ng/ml*h (45 %), respectivamente.

La biodisponibilidad de artenimol parece ser mayor en pacientes con malaria que en los voluntarios sanos, posiblemente debido a que la propia malaria tiene un efecto en la disposición de artenimol. Esto puede reflejar la insuficiencia de la función hepática asociada a la malaria, provocando un aumento en la biodisponibilidad de artenimol (reducción del efecto de primer paso hepático) sin afectar a su aparente semivida de eliminación, que está limitada por la velocidad de absorción. En voluntarios varones sanos en condiciones de ayuno, la Cmáx media y el AUCINF de artenimol oscilaron entre 180-252 ng/ml y 516-684 ng/ml*h, respectivamente.

La exposición sistémica a artenimol fue ligeramente menor tras la última dosis de Eurartesim (menor que tras la primera dosis en hasta el 15 %). Los parámetros farmacocinéticos de artenimol resultaron

ser similares en los voluntarios sanos de origen asiático y caucásico. La exposición sistémica a artenimol en el último día de tratamiento fue mayor en mujeres que en hombres, con una diferencia dentro del 30 %.

En voluntarios sanos, la exposición a artenimol aumentó en un 43 % cuando se administró con una comida rica en grasas/rica en calorías.

Piperaquina, un compuesto muy lipofílico, se absorbe lentamente. En humanos, piperaquina tiene un Tmáx de aproximadamente 5 horas después de la administración única y repetida. En pacientes, la Cmáx media (CV %) y el AUC0-24 (observados después de la primera dosis de Eurartesim) fueron de

179 ng/ml (62 %) y 1.679 ng/ml*h (47 %), respectivamente. Debido a su eliminación lenta, piperaquina se acumula en el plasma después de múltiples dosis, con un factor de acumulación de aproximadamente 3. Los parámetros farmacocinéticos de piperaquina resultaron ser similares en los voluntarios sanos de origen asiático y caucásico. Por otro lado, en el último día de tratamiento con Eurartesim, la concentración plasmática máxima de piperaquina fue mayor en las voluntarias sanas que en los voluntarios sanos, con una diferencia dentro del orden del 30 % al 50 %.

En voluntarios sanos, la exposición a piperaquina aumenta en aproximadamente 3 magnitudes cuando se administra con una comida rica en grasas/rica en calorías. Este efecto farmacocinético está acompañado de un aumento del efecto en la prolongación del intervalo QT. Por tanto, Eurartesim debe administrarse con agua un mínimo de 3 horas después de la última ingesta de alimentos, y no debe comer nada en las 3 horas siguientes a cada dosis (ver sección 4.2).

Distribución

Tanto piperaquina como artenimol se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas: la unión a proteínas observada en los estudios in vitro fue del 44-93 % para artenimol y >99 % para piperaquina. Además, a partir de los datos in vitro e in vivo en animales, piperaquina y artenimol tienden a acumularse en los eritrocitos.

Se observó que artenimol tiene un pequeño volumen de distribución en humanos (0,8 l/kg; CV 35,5 %).

Los parámetros farmacocinéticos observados para piperaquina en humanos indican que este principio activo tiene un gran volumen de distribución (730 l/kg; CV 37,5 %).

Biotransformación

Artenimol se convierte principalmente en α-artenimol-β-glucurónido (α-artenimol-G). Los estudios en microsomas hepáticos humanos mostraron que artenimol se metabolizaba por la UDP- glucuronosiltransferasa (UGT1A9 y UGT2B7) en α-artenimol-G sin metabolismo mediado por el citocromo P450. Los estudios de interacciones farmacológicas in vitro revelaron que artenimol es un inhibidor del CYP1A2, por lo tanto existe el potencial de que artenimol aumente las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP1A2 (ver sección 4.5).

Los estudios de metabolismo in vitro demostraron que piperaquina se metaboliza por los hepatocitos humanos (permanecía aproximadamente el 85 % de piperaquina después de 2 horas de incubación a 37ºC). Piperaquina se metabolizó principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C9 y CYP2C19. Piperaquina resultó ser un inhibidor de CYP3A4 (también de modo dependiente del tiempo) y en menor medida de CYP2C19, mientras estimulaba la actividad de CYP2E1.

No se observó ningún efecto en el perfil de los metabolitos de piperaquina en los hepatocitos humanos cuando se coincubó piperaquina con artenimol. Los metabolitos principales de piperaquina fueron un producto de descomposición del ácido de carboxilo y un producto mono-N-oxidado.

En los estudios realizados en seres humanos, se ha observado que piperaquina es un inhibidor débil de la enzima CYP3A4 y que los inhibidores potentes de la actividad de la CYP3A4 causan una inhibición leve del metabolismo de piperaquina (ver sección 4.5).

Eliminación

La semivida de eliminación de artenimol es aproximadamente de 1 hora. El aclaramiento oral medio para los pacientes adultos con malaria fue de 1,34 l/h/kg. El aclaramiento oral medio fue ligeramente más alto en los pacientes pediátricos; sin embargo, las diferencias fueron de poca importancia en cuanto a la magnitud (<20 %). Artenimol se elimina por metabolismo (principalmente glucuroconjugación). Su eliminación resultó ser ligeramente inferior en voluntarias sanas que en voluntarios sanos. Los datos relativos a la excreción de artenimol en seres humanos son limitados. No obstante, la literatura notifica que la excreción del principio activo sin alterar en orina y en heces humanas es casi nula para los derivados de la artemisinina.

La semivida de eliminación de piperaquina es aproximadamente de 22 días para los pacientes adultos y de alrededor de 20 días para los pacientes pediátricos. El aclaramiento oral medio para los pacientes adultos con malaria fue de 2,09 l/h/kg, mientras que en los pacientes pediátricos fue de 2,43 l/h/kg.

Debido a su larga semivida de eliminación, piperaquina se acumula después de las administraciones múltiples.

Los estudios realizados en animales demostraron que piperaquina radiomarcada se excreta por la vía biliar, mientras que la excreción urinaria es casi nula.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ni en pacientes de edad avanzada.

En un estudio farmacocinético realizado con población pediátrica y en una muestra muy limitada, se observaron pequeñas diferencias para la farmacocinética de artenimol entre las poblaciones pediátrica y adulta. El aclaramiento medio (1,45 l/h/kg) fue ligeramente más rápido en los pacientes pediátricos que en los adultos (1,34 l/h/kg), mientras que el volumen medio de distribución en los pacientes pediátricos (0,705 l/kg) fue inferior al de los adultos (0,801 l/kg).

La misma comparación mostró que la constante de la velocidad de absorción y la semivida terminal de piperaquina fueron predominantemente similares a las observadas en adultos. Sin embargo, el aclaramiento aparente fue más rápido (1,30 frente a 1,14 l/h/kg) y el volumen total de distribución aparente fue menor en la población pediátrica (623 frente a 730 l/kg).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los datos de la literatura sobre la toxicidad crónica de piperaquina en perros y monos indican cierta hepatotoxicidad y depresión reversible leve del número total de leucocitos y de neutrófilos.

Los hallazgos de seguridad no clínica más importantes después de la administración repetida fueron la infiltración de macrófagos con material granular basofílico intracitoplásmico coherente con fosfolipidosis y lesiones degenerativas en numerosos órganos y tejidos. Estas reacciones adversas se observaron en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico. Se desconoce si estos efectos tóxicos son reversibles.

Artenimol y piperaquina no fueron genotóxicos/clastogénicos en función de las pruebas in vitro e in vivo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Artenimol produce embrioletalidad y teratogenicidad en ratas y conejos.

Piperaquina no indujo malformación en las ratas ni en los conejos. En un estudio de desarrollo perinatal y posnatal (segmento III) en ratas hembras tratadas con 80 mg/kg, algunos animales sufrieron un retraso en el parto que indujo la mortalidad de los neonatos. En las hembras en las que el

parto fue normal, el desarrollo, comportamiento y crecimiento de las crías supervivientes fueron normales tras la exposición in utero o a través de la leche.

No se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción con la combinación de artenimol y piperaquina.

Toxicidad en el sistema nervioso central (SNC)

Existe el potencial de neurotoxicidad de los derivados de artemisinina en humanos y animales, que está fuertemente relacionada con la dosis, la vía y las formulaciones de los diferentes profármacos de artenimol. En humanos, el potencial de neurotoxicidad de artenimol administrado por vía oral puede considerarse muy poco probable, dado el rápido aclaramiento de artenimol y su corta exposición

(3 días de tratamiento para los pacientes con malaria). No hubo indicios de lesiones inducidas por artenimol en los núcleos específicos de las ratas o de los perros, incluso con dosis letales.

Toxicidad cardiovascular

Se observaron efectos en la tensión arterial y en la duración de PR y QRS con dosis altas de piperaquina. El posible efecto cardiaco más importante estuvo relacionado con la conducción cardiaca.

En la prueba de hERG, la CI50 fue de 0,15 µmol para piperaquina y de 7,7 µmol para artenimol. La combinación de artenimol y piperaquina no produce una inhibición de hERG mayor que la de los compuestos individuales.

Fototoxicidad

No existen problemas de fototoxicidad con artenimol, ya que no absorbe en el rango de 290-700 nm. Piperaquina tiene una absorción máxima a 352 nm. Ya que piperaquina está presente en la piel (alrededor del 9 % en la rata no pigmentada y solo el 3 % en la rata pigmentada), se observaron ligeras reacciones fototóxicas (hinchazón y eritema) 24 horas después del tratamiento oral en ratones expuestos a radiación UV.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón pregelatinizado

Dextrina

Hipromelosa (E464)

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio (E572).

Cubierta con película:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 400.

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Eurartesim comprimidos están envasados en blíster de PVC/PVDC/aluminio que contienen 3 comprimidos.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Roma

Italia

Teléfono: +39 06 5926443 Fax: +39 06 5926600

e-mail: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/716/005

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 27/octubre/2011

Fecha de la última renovación: 09/Septiembre/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eurartesim 320 mg/40 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 320 mg de piperaquina tetrafosfato (como tetrahidrato; PQP) y 40 mg de artenimol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, biconvexo, oblongo y blanco dimensión 16 x 8 mm / grosor 5,5 mm) con una ranura y dos letras “σ” en una cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eurartesim está indicado para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en adultos, adolescentes, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pesen 5 kg o más.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de medicamentos antipalúdicos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Eurartesim se debe administrar durante tres días consecutivos con un total de tres dosis que se tomarán a la misma hora cada día.

La dosis se debe basar en el peso corporal tal y como se muestra en la siguiente tabla:

Peso

Dosis diaria (mg)

Concentración del comprimido y número de

corporal

 

 

PQP

Artenimol

comprimidos por dosis

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

5 a <7

½ comprimido de 160 mg/20 mg

 

 

 

 

7 a <13

1 comprimido de 160 mg/20 mg

 

 

 

 

13 a <24

1 comprimido de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

24 a <36

2 comprimidos de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

36 a <75

3 comprimidos de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

75 a 100

4 comprimidos de 320 mg/40 mg

 

 

 

 

>100

No hay datos en los que basarse para hacer una recomendación posológica en

 

pacientes que pesen >100 kg.

 

 

 

 

 

Si un paciente vomita en los 30 minutos siguientes a la toma de Eurartesim, se debe volver a administrar la dosis completa; si un paciente vomita en los 30-60 minutos siguientes, se debe volver a administrar la mitad de la dosis. No se debe intentar volver a administrar Eurartesim más de una vez. Si la segunda dosis se vomita, se debe establecer un tratamiento antipalúdico alternativo.

Si se olvida una dosis, se debe tomar en cuanto se recuerde y se debe continuar con la pauta posológica recomendada hasta completar el ciclo completo de tratamiento.

No hay datos sobre un segundo ciclo de tratamiento.

No se pueden administrar más de dos ciclos de Eurartesim en un periodo de 12 meses (ver las secciones 4.4 y 5.3).

No se debe administrar un segundo ciclo de Eurartesim en los dos meses siguientes al primer ciclo debido a la larga semivida de eliminación de piperaquina (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos clínicos con Eurartesim comprimidos no se incluyeron pacientes de 65 años de edad y mayores, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación posológica. Teniendo en cuenta la posibilidad de un deterioro de la función hepática y renal asociado a la edad, así como el potencial de trastornos cardiacos (ver las secciones 4.3 y 4.4), se debe tener precaución cuando se administre el medicamento a pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha estudiado Eurartesim en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o severa. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se administre Eurartesim a estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eurartesim en lactantes menores de 6 meses y en niños con un peso inferior a 5 kg. No se dispone de datos para estos grupos pediátricos.

Forma de administración

Eurartesim se debe tomar por vía oral con agua y sin alimentos.

Cada dosis se debe tomar, como mínimo, 3 horas después de la ingesta de alimentos. No se debe comer nada en las 3 horas siguientes a la toma de cada dosis.

En pacientes que no pueden tragar los comprimidos, como los lactantes y los niños pequeños, Eurartesim puede machacarse y mezclarse con agua. Tras la preparación, la mezcla se debe utilizar inmediatamente.

4.3 Contraindicaciones

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-Malaria severa según la definición de la OMS.

-Antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc.

-Prolongación congénita del intervalo QTc conocida o cualquier afección clínica que se sabe que prolonga el intervalo QTc.

-Antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante.

-Alguna afección cardiaca predisponente de arritmia tales como hipertensión severa, hipertrofia ventricular izquierda (incluyendo miocardiopatía hipertrófica) o insuficiencia cardiaca congestiva acompañada de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.

-Trastornos electrolíticos, especialmente hipopotasiemia, hipocalciemia o hipomagnesiemia.

-Toma de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Éstos incluyen (aunque sin carácter restrictivo):

Antiarrítmicos (p. ej., amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, procainamida, quinidina, hidroquinidina, sotalol)

Neurolépticos (p. ej., fenotiazinas, sertindol, sultoprida, clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, pimozida o tioridazina), antidepresivos

Ciertos antimicrobianos incluyendo los medicamentos de las siguientes clases:

-macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina),

-fluoroquinolonas (p. ej., moxifloxacina, sparfloxacina),

-los antifúngicos imidazol y triazol,

-y también pentamidina y saquinavir.

Ciertos antihistamínicos no sedantes (p. ej., terfenadina, astemizol, mizolastina)

Cisaprida, droperidol, domperidona, bepridilo, difemanilo, probucol, levometadilo, metadona, alcaloides de la vinca, trióxido arsénico.

-Tratamiento reciente con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc que puedan continuar en el torrente sanguíneo en el momento de iniciar el tratamiento con Eurartesim

(p. ej., mefloquina, halofantrina, lumefantrina, cloroquina, quinina y otros antipalúdicos) teniendo en cuenta la semivida de eliminación.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eurartesim no se debe utilizar para el tratamiento de la malaria severa por P. falciparum (ver sección 4.3) y, debido a los datos limitados, no se debe utilizar para el tratamiento de la malaria por

Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale.

Se debe tener en cuenta la larga semivida de piperaquina (unos 22 días) en caso de comenzar a usar otro antipalúdico debido al fracaso del tratamiento o a una nueva infección de malaria (ver a continuación y las secciones 4.3 y 4.5).

Piperaquina es un inhibidor débil de CYP3A4. Se recomienda precaución cuando se coadministra Eurartesim con medicamentos que muestran patrones variables de inhibición, inducción o competición por CYP3A4, ya que podrían alterarse los efectos terapéuticos y/o tóxicos de algunos de los medicamentos coadministrados.

Piperaquina es también un sustrato de CYP3A4. Se observó un aumento moderado (< 2 veces) de las concentraciones plasmáticas de piperaquina cuando se administró de forma conjunta con inihibidores potentes de CYP3A4, lo que causó una exacerbación potencial del efecto de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.5).

La exposición a piperaquina también puede incrementarse cuando se administra de forma conjunta con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4 (p. ej. anticonceptivos orales). Por tanto, se debe prestar especial atención al administrar Eurartesim con un inhibidor de CYP3A4 y considerar la monitorización del ECG.

Debido a la ausencia de datos farmacocinéticos tras dosis múltiples de piperaquina, se recomienda evitar la administración de cualquier inhibidor potente de CYP3A4 después de iniciar el tratamiento (es decir, tras la primera dosis) con Eurartesim (ver las secciones 4.5 y 5.2).

No debe utilizarse Eurartesim durante el embarazo cuando haya otros antipalúdicos adecuados y eficaces disponibles (ver sección 4.6).

En ausencia de datos de estudios de carcinogenicidad y debido a la falta de experiencia clínica con ciclos repetidos de tratamiento en humanos, no se pueden administrar más de dos ciclos de Eurartesim en un periodo de 12 meses (ver las secciones 4.2 y 5.3).

Efectos en la repolarización cardiaca

En los ensayos clínicos con Eurartesim, se obtuvo un número limitado de ECG durante el tratamiento. Éstos mostraron que la prolongación de QTc se produjo con más frecuencia y en mayor grado con el tratamiento con Eurartesim que con los comparadores (ver información de los comparadores en la sección 5.1). El análisis de los efectos adversos cardiacos en los ensayos clínicos mostró que éstos se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Eurartesim que en los pacientes tratados con otros antipalúdicos comparadores (ver sección 4.8). Antes de la tercera dosis de Eurartesim, en uno de los dos ensayos de fase III, se notificó que 3/767 pacientes (0,4 %) presentaron un valor de QTcF >500 ms frente a ningún paciente en el grupo del comparador.

Se investigó el potencial de Eurartesim para prolongar el intervalo QTc en grupos paralelos de voluntarios sanos que tomaron cada dosis con una dieta rica (~1000 Kcal) o pobre (~400 Kcal) en grasas/calorías o en condiciones de ayuno. En comparación con el placebo, los aumentos medios máximos en QTcF en el día 3 de administración con Eurartesim fueron 45,2, 35,5 y 21,0 mseg, en las condiciones de administración respectivas. La prolongación de QTcF observada en condiciones de ayuno duró entre 4 y 11 horas después de administrarse la última dosis en el día 3. La prolongación de QTcF media, en comparación con el placebo, disminuyó a 11,8 mseg a las 24 horas y a 7,5 mseg a las 48 horas. Ningún sujeto sano del grupo en condiciones de ayuno mostró un QTcF mayor de 480 mseg, o un aumento respecto al valor basal mayor de 60 mseg. El número de sujetos con QTcF superior a 480 mseg después de la administración con la dieta pobre en grasas fue de 3/64, en comparación con

10/64 que presentaron valores de QTcF por encima de este umbral después de la administración con la dieta rica en grasas. Ningún sujeto presentó un valor de QTcF superior a 500 mseg en ninguna de las condiciones de administración.

Se debe obtener un ECG lo antes posible durante el tratamiento con Eurartesim y se debe monitorizar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de presentar arritmia junto con prolongación del intervalo QTc (ver a continuación).

Cuando sea clínicamente apropiado, se deberá considerar obtener un ECG de todos los pacientes antes de tomar la última dosis de las tres diarias y aproximadamente 4-6 horas después de la última dosis, ya que el riesgo de prolongación del intervalo QTc puede ser mayor durante este periodo (ver

sección 5.2). Los intervalos QTc de más de 500 ms están asociados a un riesgo elevado de taquiarritmias ventriculares potencialmente mortales. Por lo tanto, se debe realizar una monitorización con ECG durante las siguientes 24-48 horas en pacientes que presentan una prolongación de esta magnitud. Estos pacientes no deben recibir otra dosis de Eurartesim y debe iniciarse una terapia antipalúdica alternativa.

En comparación con los varones adultos, las pacientes mujeres y los pacientes de edad avanzada tienen intervalos QTc más largos. Por lo tanto, pueden ser más sensibles a los efectos de los medicamentos que prolongan el intervalo QTc tales como Eurartesim, de modo que es necesario tomar precauciones especiales.

Población pediátrica

Se aconseja especial precaución en niños pequeños cuando vomiten, ya que es probable que presenten trastornos del equilibrio hidroelectrolítico, lo que puede aumentar el efecto de Eurartesim de prolongar el intervalo QTc (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática y renal

No se ha estudiado Eurartesim en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o severa (ver sección 4.2). Debido a la posibilidad de que se produzcan concentraciones plasmáticas de piperaquina mayores, se recomienda precaución si se administra Eurartesim a pacientes con ictericia y/o insuficiencia renal o hepática moderada o severa y se recomienda realizar una monitorización del ECG y controlar los niveles de potasio en sangre.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Eurartesim está contraindicado en pacientes que ya toman otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc debido al riesgo de una interacción farmacodinámica que da lugar a un efecto aditivo en el intervalo QTc (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Se ha realizado un número limitado de estudios de interacciones farmacocinéticas medicamentosas con Eurartesim en adultos sanos. Por lo tanto, la evaluación de la posibilidad de que ocurran interacciones farmacológicas se basa tanto en los estudios in vivo como in vitro.

Efecto de Eurartesim en los medicamentos administrados de forma concomitante

Piperaquina se metaboliza por y es un inhibidor de CYP3A4. La administración conjunta por vía oral de Eurartesim y de 7,5 mg de midazolam, un sustrato de prueba de CYP3A4, provocó un aumento moderado (< 2 veces) de la exposición al midazolam y a sus metabolitos en adultos sanos. Este efecto inhibitorio dejó de detectarse una semana después de la última administración de Eurartesim. Por lo tanto, se debe prestar especial atención cuando se coadministren con Eurartesim medicamentos que tengan un estrecho índice terapéutico (p. ej., antirretrovirales y ciclosporina).

Los datos in vitro indican que piperaquina se somete a un bajo nivel de metabolismo por CYP2C19 y es también un inhibidor de esta enzima. Existe el potencial de reducir el metabolismo de otros sustratos de esta enzima, tales como el omeprazol, con el consiguiente aumento de la concentración plasmática y, por lo tanto, de la toxicidad.

Piperaquina tiene el potencial de aumentar la tasa de metabolismo de los sustratos de CYP2E1, lo que da lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas de sustratos tales como el paracetamol o la teofilina y los gases anestésicos enflurano, halotano e isoflurano. La consecuencia principal de esta interacción podría ser una reducción de la eficacia de los medicamentos administrados de forma concomitante.

La administración de artenimol puede dar lugar a una ligera disminución de la actividad de CYP1A2. Por esto se recomienda precaución cuando se administre Eurartesim de forma concomitante con medicamentos metabolizados por esta enzima que tengan un estrecho índice terapéutico, tales como la teofilina. Es improbable que los efectos persistan más allá de 24 horas después de la última ingesta de artenimol.

Efecto de los medicamentos administrados de forma concomitante en Eurartesim

Piperaquina se metaboliza por CYP3A4 in vitro. La administración conjunta por vía oral de dosis únicas de claritromicina (un potente inhibidor de prueba de CYP3A4) y de Eurartesim provocó un aumento moderado (< 2 veces) de la exposición a piperaquina en adultos sanos. Este aumento de la exposición a la combinación antipalúdica puede producir una exacerbación del efecto en el intervalo QTc (ver sección 4.4). Por lo tanto, es necesario tomar precauciones especiales si se administra Eurartesim a pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., algunos inhibidores de la proteasa [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodona o verapamilo), y deberá considerarse una monitorización del ECG debido al riesgo de que se produzcan concentraciones plasmáticas mayores de piperaquina (ver sección 4.4).

Es probable que los medicamentos inductores de enzimas tales como la rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan (Hypericum pervoratum) produzcan una reducción de las concentraciones plasmáticas de piperaquina. Asimismo, puede verse reducida la concentración de artenimol. No está recomendado el tratamiento concomitante con dichos medicamentos.

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas medicamentosas en adultos. No se conoce el grado de interacción en la población pediátrica. Las interacciones mencionadas anteriormente en adultos y las advertencias incluidas en la sección 4.4 se deben tener en cuenta también en la población pediátrica.

Anticonceptivos orales

Tras la administración concomitante en mujeres sanas, Eurartesim ejerció tan solo un efecto mínimo en el tratamiento anticonceptivo oral combinado con estrógenos/progestágenos, aumentando la velocidad de absorción del etinilestradiol (expresada como media geométrica de Cmáx) en un 28 % pero sin cambiar de forma significativa la exposición al etinilestradiol y al levonorgestrel ni alterar la actividad anticonceptiva, tal y como demuestran las concentraciones plasmáticas similares obtenidas de la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la progesterona tras el tratamiento anticonceptivo oral con y sin administración concomitante de Eurartesim.

Interacción con los alimentos

La absorción de piperaquina aumenta en presencia de alimentos grasos (ver las secciones 4.4 y 5.2) lo que puede hacer que aumente el efecto en el intervalo QTc. Por lo tanto, Eurartesim se debe tomar con agua solo, como se describe en la sección 4.2. Eurartesim no se debe tomar con zumo de pomelo ya que es probable que dé lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de piperaquina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de artenimol y piperaquina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hacen sospechar que Eurartesim produce malformaciones congénitas graves cuando se administra durante el primer trimestre del embarazo (ver las secciones 4.4 y 5.3). Los

estudios de reproducción con derivados de la artemisinina han demostrado un potencial teratogénico con un aumento del riesgo durante las primeras semanas de gestación (ver sección 5.3). Piperaquina no resultó teratogénica en ratas ni en conejos. En los estudios perinatales y posnatales en ratas, se asoció piperaquina a complicaciones en el parto. Sin embargo, no se produjo retraso en el desarrollo neonatal tras la exposición in utero o a través de la leche.

No debe utilizarse Eurartesim durante el embarazo cuando haya otros antipalúdicos adecuados y eficaces disponibles (ver sección 4.4).

Lactancia

Los datos de animales sugieren que piperaquina se excreta en la leche materna; sin embargo, no hay datos disponibles en humanos. Las mujeres que tomen Eurartesim deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos específicos relativos a los efectos de piperaquina en la fertilidad; sin embargo, hasta la fecha no se han notificado efectos adversos durante el uso clínico. Además, los datos obtenidos de estudios en animales indican que la fertilidad no se ve afectada por artenimol ni en los machos ni en las hembras.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los datos de los efectos adversos recopilados en los ensayos clínicos indican que la influencia de Eurartesim sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula una vez que el paciente se ha recuperado de la infección aguda.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Eurartesim se ha evaluado en dos ensayos abiertos de fase III con 1239 pacientes pediátricos de hasta 18 años y 566 pacientes adultos >18 años tratados con Eurartesim.

En un ensayo aleatorizado en el que 767 adultos y niños con malaria por P. falciparum no complicada fueron expuestos a Eurartesim, el 25 % de los sujetos presentaron una reacción adversa medicamentosa (RAM). Ningún tipo de RAM ocurrió con una incidencia ≥5 %. Las RAM más frecuentes observadas con una incidencia ≥1,0 % fueron: cefalea (3,9 %), prolongación de QTc en el electrocardiograma (3,4 %), infección por P. falciparum (3,0 %), anemia (2,8 %), eosinofilia (1,7 %), disminución de la hemoglobina (1,7 %), taquicardia sinusal (1,7 %), astenia (1,6 %), [disminución del] hematocrito (1,6 %), pirexia (1,5 %) y disminución del número de eritrocitos (1,4 %). Un total de 6 (0,8 %) sujetos presentaron RAM graves en el estudio.

En un segundo ensayo aleatorizado, 1038 niños con edades comprendidas entre los 6 meses y los 5 años fueron expuestos a Eurartesim, y el 71 % presentó una RAM. Se observaron las siguientes RAM con una incidencia ≥5,0 %: tos (32 %), pirexia (22,4 %), gripe (16,0 %), infección por

P. falciparum (14,1 %), diarrea (9,4 %), vómitos (5,5 %) y anorexia (5,2 %). Un total de 15 (1,5 %) sujetos presentaron RAM graves en el estudio.

Tabla de las reacciones adversas

En las siguientes tablas, las RAM se enumeran de conformidad con el sistema de clasificación de órganos y ordenadas por grupo de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras

(≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La tabla de esta sección es solo de pacientes adultos. En la sección específica posterior se presenta la tabla correspondiente de pacientes pediátricos.

Frecuencia de las RAM en pacientes adultos que participaron en los estudios clínicos con Eurartesim:

Sistema de

Muy

 

 

clasificación de

Frecuentes

Poco frecuentes

frecuentes

órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e

 

Infección por

Infección en las vías

 

respiratorias

infestaciones

 

P. falciparum

 

Gripe

 

 

 

Trastornos de la sangre

 

Anemia

 

y del sistema linfático

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

metabolismo y de la

 

 

Anorexia

nutrición

 

 

 

Trastornos del sistema

 

Cefalea

Convulsión

nervioso

 

Mareos

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Trastornos cardiacos

 

Prolongación de QTc

conducción cardiaca

 

Taquicardia

Arritmias sinusales

 

 

 

 

 

Bradicardia

Trastornos respiratorios,

 

 

 

torácicos y

 

 

Tos

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

Vómitos

Trastornos

 

 

Diarrea

gastrointestinales

 

 

Náuseas

 

 

 

Dolor abdominal

 

 

 

Hepatitis

Trastornos

 

 

Hepatomegalia

hepatobiliares

 

 

Pruebas de la función

 

 

 

hepática anormales

Trastornos de la piel y

 

 

Prurito

del tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Artralgia

musculoesqueléticos y

 

 

 

 

Mialgia

del tejido conjuntivo

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

 

Astenia

 

alteraciones en el lugar

 

 

 

Pirexia

 

de administración

 

 

 

 

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

Las RAM observadas con Eurartesim fueron por lo general de severidad leve y la mayoría no fueron graves. Las reacciones como la tos, la pirexia, la cefalea, la infección por P. falciparum, la anemia, la astenia, la anorexia y los cambios observados en los parámetros de las células sanguíneas son coherentes con los esperados en pacientes con malaria aguda. El efecto en la prolongación del intervalo QTc se observó en el día 2 y había remitido el día 7 (el siguiente punto temporal en el que se realizaron ECG).

Población pediátrica

A continuación se facilita una tabla de la frecuencia de las RAM en pacientes pediátricos. La mayoría de la experiencia pediátrica procede de niños africanos de 6 meses a 5 años.

Frecuencia de las RAM en pacientes pediátricos que participaron en los estudios clínicos con Eurartesim:

Sistema de

 

 

 

clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos

 

 

 

Infecciones e

Gripe

Infección en las vías

 

Infección por

respiratorias

 

infestaciones

 

P. falciparum

Infección de oídos

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

Trombocitemia

 

 

Leucopenias/neutropenia

Trastornos de la sangre

 

Esplenomegalia

 

Leucocitosis no

y del sistema linfático

 

Linfadenopatía

 

clasificada en otra parte

 

 

Hipocromasia

 

 

Anemia

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

metabolismo y de la

 

Anorexia

 

nutrición

 

 

 

Trastornos del sistema

 

 

Convulsiones

nervioso

 

 

Cefalea

Trastornos oculares

 

Conjuntivitis

 

 

 

 

 

 

 

Prolongación de QT/QTc

Trastornos de la

Trastornos cardiacos

 

Frecuencia cardiaca

conducción cardiaca

 

 

irregular

Soplo cardiaco

Trastornos respiratorios,

 

 

Rinorrea

torácicos y

Tos

 

 

Epistaxis

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Vómitos

Estomatitis

 

Diarrea

gastrointestinales

 

Náuseas

 

Dolor abdominal

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

 

 

 

Hepatomegalia

Trastornos

 

 

Pruebas de la

hepatobiliares

 

 

función hepática

 

 

 

anormales

 

 

 

Ictericia

Trastornos de la piel y

 

Dermatitis

Acantosis

del tejido subcutáneo

 

Exantema

Prurito

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

musculoesqueléticos y

 

 

Artralgia

del tejido conjuntivo

 

 

 

Trastornos generales y

 

 

 

alteraciones en el lugar

Pirexia

Astenia

 

de administración

 

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos, nueve pacientes recibieron el doble de la dosis recomendada acumulativa prevista de Eurartesim. El perfil de seguridad de estos pacientes no difirió del de los pacientes que recibieron la dosis recomendada, y ningún paciente notificó RAG.

En casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y complementario según proceda, incluida una monitorización del ECG debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiprotozoarios, antipalúdicos, artemisinina y derivados, combinaciones, código ATC: P01BF05.

Efectos farmacodinámicos

Artenimol puede alcanzar altas concentraciones dentro de los eritrocitos parasitados. Se cree que su puente endoperóxido es fundamental para su actividad antipalúdica, ya que los radicales libres dañan los sistemas de membrana de los parásitos, entre ellos:

Inhibición de la ATPasa cálcica del retículo sarcoplásmico-endoplásmico de falciparum.

Interferencia en el transporte de electrones en la mitocondria.

Interferencia en las proteínas de transporte de los parásitos.

Alteración de la función mitocondrial de los parásitos.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de piperaquina, aunque es probable que se asemeje al de cloroquina, un análogo estructural similar. Cloroquina se une al hemo tóxico (derivado de la hemoglobina del paciente) dentro del parásito de la malaria, evitando su destoxificación por medio de una fase de polimerización.

Piperaquina es una bisquinolina y esta clase ha demostrado una buena actividad antipalúdica in vitro frente a cepas Plasmodium resistentes a cloroquina. La voluminosa estructura de la bisquinolona puede ser importante para la actividad frente a las cepas resistentes a cloroquina y puede actuar a través de los siguientes mecanismos:

Inhibición de los transportadores que sacan cloroquina de la vacuola digestiva del parásito

Inhibición de la vía de digestión de hemo en la vacuola digestiva del parásito.

Se ha notificado resistencia a piperaquina (cuando se utiliza en monoterapia).

Se ha estudiado la seguridad y la eficacia de Eurartesim en dos amplios ensayos clínicos abiertos y aleatorizados:

El estudio DM040010 fue realizado en Asia con población adulta y pediátrica con malaria por

P. falciparum no complicada. Se comparó el tratamiento de Eurartesim con Artesunato + Mefloquina (AS + MQ). La variable principal de valoración fue la tasa de curación corregida por PCR en el

día 63.

El estudio DM040011 fue realizado en África con población pediátrica con malaria por P. falciparum no complicada. Se comparó el tratamiento de Eurartesim con Artemeter + Lumefantrina (A + L). La variable principal de valoración fue la tasa de curación corregida por PCR en el día 28.

Los resultados de la variable principal de valoración en las poblaciones por intención de tratar modificada (m-ITT) (definidas como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio, salvo los pacientes que no acudieron al seguimiento por causas desconocidas) fueron los siguientes:

 

 

Tasa de curación corregida por PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IC bilateral del 95 % en

Ensayo

 

 

 

 

la diferencia del

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

tratamiento

 

 

 

 

 

 

 

(Eurartesim-

 

 

 

 

 

comparador); valor p

 

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

97,0 %

 

95,3 %

-

(–0,84, 4,19) %; p=0,161

 

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

92,7 %

 

-

94,8 %

(–4,59, 0,45) %; p=0,128

 

 

 

 

 

 

En cada caso, los resultados confirmaron que Eurartesim no fue inferior al medicamento comparador. En ambos ensayos, la tasa real de fracaso del tratamiento estuvo por debajo del umbral de eficacia del 5 % fijado por la OMS.

Las tasas de curación corregidas por PCR específicas a la edad en las poblaciones m-ITT se presentan en la siguiente tabla para los ensayos asiático y africano, respectivamente:

 

 

Tasa de curación corregida por PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

Ensayo

 

 

 

IC bilateral del 95 % en la

Eurartesim

AS + MQ

A + L

diferencia del tratamiento

 

 

(Eurartesim-comparador);

 

 

 

 

 

 

 

 

valor p

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 años

100,0 %

100,0 %

-

-

>5 a ≤12 años

98,2 %

96,5 %

-

(–3,67, 7,09) %; 0,605

>12 a ≤18 años

97,3 %

100,0 %

-

(–6,40, 0,99) %; 1,000

>18 a ≤64 años

96,6 %

94,4 %

-

(–0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 año

91,5 %

-

98,5 %

(–12,66, –1,32) %(1); 0,064

>1 a ≤2 años

92,6 %

-

94,6 %

(–6,76, 2,63) %; 0,413

>2 a ≤5 años

93,0 %

-

94,0 %

(–4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Este IC es asintótico ya que no se pudo computar el IC exacto

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado los perfiles farmacocinéticos de artenimol y piperaquina en modelos animales y en diferentes poblaciones humanas (voluntarios sanos, pacientes adultos y pacientes pediátricos).

Absorción

Artenimol se absorbe muy rápidamente. El Tmáx es aproximadamente 1-2 horas después de la administración única y múltiple. En pacientes, la Cmáx media (CV %) y el AUCINF de artenimol (observados después de la primera dosis de Eurartesim) fueron de 752 ng/ml (47 %) y 2002 ng/ml*h (45 %), respectivamente.

La biodisponibilidad de artenimol parece ser mayor en pacientes con malaria que en los voluntarios sanos, posiblemente debido a que la propia malaria tiene un efecto en la disposición de artenimol. Esto puede reflejar la insuficiencia de la función hepática asociada a la malaria, provocando un aumento en la biodisponibilidad de artenimol (reducción del efecto de primer paso hepático) sin afectar a su aparente semivida de eliminación, que está limitada por la velocidad de absorción. En voluntarios varones sanos en condiciones de ayuno, la Cmáx media y el AUCINF de artenimol oscilaron entre 180-252 ng/ml y 516-684 ng/ml*h, respectivamente.

La exposición sistémica a artenimol fue ligeramente menor tras la última dosis de Eurartesim (menor que tras la primera dosis en hasta el 15 %). Los parámetros farmacocinéticos de artenimol resultaron

ser similares en los voluntarios sanos de origen asiático y caucásico. La exposición sistémica a artenimol en el último día de tratamiento fue mayor en mujeres que en hombres, con una diferencia dentro del 30 %.

En voluntarios sanos, la exposición a artenimol aumentó en un 43 % cuando se administró con una comida rica en grasas/rica en calorías.

Piperaquina, un compuesto muy lipofílico, se absorbe lentamente. En humanos, piperaquina tiene un Tmáx de aproximadamente 5 horas después de la administración única y repetida. En pacientes, la Cmáx media (CV %) y el AUC0-24 (observados después de la primera dosis de Eurartesim) fueron de

179 ng/ml (62 %) y 1.679 ng/ml*h (47 %), respectivamente. Debido a su eliminación lenta, piperaquina se acumula en el plasma después de múltiples dosis, con un factor de acumulación de aproximadamente 3. Los parámetros farmacocinéticos de piperaquina resultaron ser similares en los voluntarios sanos de origen asiático y caucásico. Por otro lado, en el último día de tratamiento con Eurartesim, la concentración plasmática máxima de piperaquina fue mayor en las voluntarias sanas que en los voluntarios sanos, con una diferencia dentro del orden del 30 % al 50 %.

En voluntarios sanos, la exposición a piperaquina aumenta en aproximadamente 3 magnitudes cuando se administra con una comida rica en grasas/rica en calorías. Este efecto farmacocinético está acompañado de un aumento del efecto en la prolongación del intervalo QT. Por tanto, Eurartesim debe administrarse con agua un mínimo de 3 horas después de la última ingesta de alimentos, y no debe comer nada en las 3 horas siguientes a cada dosis (ver sección 4.2).

Distribución

Tanto piperaquina como artenimol se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas: la unión a proteínas observada en los estudios in vitro fue del 44-93 % para artenimol y >99 % para piperaquina. Además, a partir de los datos in vitro e in vivo en animales, piperaquina y artenimol tienden a acumularse en los eritrocitos.

Se observó que artenimol tiene un pequeño volumen de distribución en humanos (0,8 l/kg; CV 35,5 %).

Los parámetros farmacocinéticos observados para piperaquina en humanos indican que este principio activo tiene un gran volumen de distribución (730 l/kg; CV 37,5 %).

Biotransformación

Artenimol se convierte principalmente en α-artenimol-β-glucurónido (α-artenimol-G). Los estudios en microsomas hepáticos humanos mostraron que artenimol se metabolizaba por la UDP- glucuronosiltransferasa (UGT1A9 y UGT2B7) en α-artenimol-G sin metabolismo mediado por el citocromo P450. Los estudios de interacciones farmacológicas in vitro revelaron que artenimol es un inhibidor del CYP1A2, por lo tanto existe el potencial de que artenimol aumente las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP1A2 (ver sección 4.5).

Los estudios de metabolismo in vitro demostraron que piperaquina se metaboliza por los hepatocitos humanos (permanecía aproximadamente el 85 % de piperaquina después de 2 horas de incubación a 37ºC). Piperaquina se metabolizó principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C9 y CYP2C19. Piperaquina resultó ser un inhibidor de CYP3A4 (también de modo dependiente del tiempo) y en menor medida de CYP2C19, mientras estimulaba la actividad de CYP2E1.

No se observó ningún efecto en el perfil de los metabolitos de piperaquina en los hepatocitos humanos cuando se coincubó piperaquina con artenimol. Los metabolitos principales de piperaquina fueron un producto de descomposición del ácido de carboxilo y un producto mono-N-oxidado.

En los estudios realizados en seres humanos, se ha observado que piperaquina es un inhibidor débil de la enzima CYP3A4 y que los inhibidores potentes de la actividad de la CYP3A4 causan una inhibición leve del metabolismo de piperaquina (ver sección 4.5).

Eliminación

La semivida de eliminación de artenimol es aproximadamente de 1 hora. El aclaramiento oral medio para los pacientes adultos con malaria fue de 1,34 l/h/kg. El aclaramiento oral medio fue ligeramente más alto en los pacientes pediátricos; sin embargo, las diferencias fueron de poca importancia en cuanto a la magnitud (<20 %). Artenimol se elimina por metabolismo (principalmente glucuroconjugación). Su eliminación resultó ser ligeramente inferior en voluntarias sanas que en voluntarios sanos. Los datos relativos a la excreción de artenimol en seres humanos son limitados. No obstante, la literatura notifica que la excreción del principio activo sin alterar en orina y en heces humanas es casi nula para los derivados de la artemisinina.

La semivida de eliminación de piperaquina es aproximadamente de 22 días para los pacientes adultos y de alrededor de 20 días para los pacientes pediátricos. El aclaramiento oral medio para los pacientes adultos con malaria fue de 2,09 l/h/kg, mientras que en los pacientes pediátricos fue de 2,43 l/h/kg.

Debido a su larga semivida de eliminación, piperaquina se acumula después de las administraciones múltiples.

Los estudios realizados en animales demostraron que piperaquina radiomarcada se excreta por la vía biliar, mientras que la excreción urinaria es casi nula.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ni en pacientes de edad avanzada.

En un estudio farmacocinético realizado con población pediátrica y en una muestra muy limitada, se observaron pequeñas diferencias para la farmacocinética de artenimol entre las poblaciones pediátrica y adulta. El aclaramiento medio (1,45 l/h/kg) fue ligeramente más rápido en los pacientes pediátricos que en los adultos (1,34 l/h/kg), mientras que el volumen medio de distribución en los pacientes pediátricos (0,705 l/kg) fue inferior al de los adultos (0,801 l/kg).

La misma comparación mostró que la constante de la velocidad de absorción y la semivida terminal de piperaquina fueron predominantemente similares a las observadas en adultos. Sin embargo, el aclaramiento aparente fue más rápido (1,30 frente a 1,14 l/h/kg) y el volumen total de distribución aparente fue menor en la población pediátrica (623 frente a 730 l/kg).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los datos de la literatura sobre la toxicidad crónica de piperaquina en perros y monos indican cierta hepatotoxicidad y depresión reversible leve del número total de leucocitos y de neutrófilos.

Los hallazgos de seguridad no clínica más importantes después de la administración repetida fueron la infiltración de macrófagos con material granular basofílico intracitoplásmico coherente con fosfolipidosis y lesiones degenerativas en numerosos órganos y tejidos. Estas reacciones adversas se observaron en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico. Se desconoce si estos efectos tóxicos son reversibles.

Artenimol y piperaquina no fueron genotóxicos/clastogénicos en función de las pruebas in vitro e in vivo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Artenimol produce embrioletalidad y teratogenicidad en ratas y conejos.

Piperaquina no indujo malformación en las ratas ni en los conejos. En un estudio de desarrollo perinatal y posnatal (segmento III) en ratas hembras tratadas con 80 mg/kg, algunos animales sufrieron un retraso en el parto que indujo la mortalidad de los neonatos. En las hembras en las que el

parto fue normal, el desarrollo, comportamiento y crecimiento de las crías supervivientes fueron normales tras la exposición in utero o a través de la leche.

No se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción con la combinación de artenimol y piperaquina.

Toxicidad en el sistema nervioso central (SNC)

Existe el potencial de neurotoxicidad de los derivados de artemisinina en humanos y animales, que está fuertemente relacionada con la dosis, la vía y las formulaciones de los diferentes profármacos de artenimol. En humanos, el potencial de neurotoxicidad de artenimol administrado por vía oral puede considerarse muy poco probable, dado el rápido aclaramiento de artenimol y su corta exposición

(3 días de tratamiento para los pacientes con malaria). No hubo indicios de lesiones inducidas por artenimol en los núcleos específicos de las ratas o de los perros, incluso con dosis letales.

Toxicidad cardiovascular

Se observaron efectos en la tensión arterial y en la duración de PR y QRS con dosis altas de piperaquina. El posible efecto cardiaco más importante estuvo relacionado con la conducción cardiaca.

En la prueba de hERG, la CI50 fue de 0,15 µmol para piperaquina y de 7,7 µmol para artenimol. La combinación de artenimol y piperaquina no produce una inhibición de hERG mayor que la de los compuestos individuales.

Fototoxicidad

No existen problemas de fototoxicidad con artenimol, ya que no absorbe en el rango de 290-700 nm. Piperaquina tiene una absorción máxima a 352 nm. Ya que piperaquina está presente en la piel (alrededor del 9 % en la rata no pigmentada y solo el 3 % en la rata pigmentada), se observaron ligeras reacciones fototóxicas (hinchazón y eritema) 24 horas después del tratamiento oral en ratones expuestos a radiación UV.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón pregelatinizado

Dextrina

Hipromelosa (E464)

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio (E572).

Cubierta con película:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 400.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Eurartesim comprimido están envasado en blísters de PVC/PVDC/aluminio que contienen 3, 6, 9 o 12 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Roma

Italia

Teléfono: +39 06 5926443 Fax: +39 06 5926600

e-mail: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27/octubre/2011

Fecha de la última renovación: 09/Septiembre/2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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