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Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoEvotaz
Código ATCJ05AR
Sustanciaatazanavir sulfate / cobicistat
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EVOTAZ 300 mg/150 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene atazanavir sulfato equivalente a 300 mg de atazanavir y 150 mg de cobicistat.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, rosa, ovalado, biconvexo, con unas dimensiones aproximadas de 19 mm x 10,4 mm, marcado con "3641" en una cara y liso en la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

EVOTAZ está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1 sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a atazanavir (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de EVOTAZ es de un comprimido una vez al día tomado por vía oral con alimentos (ver sección 5.2).

Recomendación sobre dosis olvidadas

Si se olvida una dosis de EVOTAZ y no han transcurrido 12 horas desde la hora habitual en que se suele tomar, se debe indicar a los pacientes que tomen la dosis prescrita de EVOTAZ con alimentos lo antes posible. Si han transcurrido más de 12 horas desde la hora habitual en que se suele tomar, no se debe tomar la dosis olvidada y el paciente debe reanudar el esquema de dosificación habitual.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Teniendo en cuenta que la eliminación renal de cobicistat y atazanavir es muy limitada, no se requieren precauciones especiales ni ajuste de dosis de EVOTAZ en pacientes con insuficiencia renal.

No se recomienda EVOTAZ en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar a la función glomerular renal real. No se debe iniciar el tratamiento con EVOTAZ en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min si alguno de los medicamentos administrados de forma conjunta (p. ej. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxilo o adefovir) requiere ajuste de dosis basado en el aclaramiento de creatinina (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos farmacocinéticos sobre el uso de EVOTAZ en pacientes con insuficiencia hepática.

Atazanavir y cobicistat son metabolizados por el sistema hepático. Atazanavir se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Sin embargo, atazanavir no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática de moderada (Child-Pugh Clase B) a grave (Child-Pugh Clase C). No se requiere ajuste de dosis de cobicistat en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Cobicistat no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en estos pacientes.

EVOTAZ se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. EVOTAZ no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se debe utilizar EVOTAZ en niños menores de 3 meses por motivos de seguridad especialmente teniendo en cuenta el riesgo potencial de kernicterus asociado con atazanavir.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EVOTAZ en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

EVOTAZ se administra por vía oral con alimentos (ver sección 5.2). El comprimido recubierto con película se debe tragar entero y no se debe masticar, romper, partir o machacar.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración conjunta con los siguientes medicamentos, los cuales son inductores potentes de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, debido a la posible pérdida de efecto terapéutico (ver sección 4.5):

carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (antiepilépticos)

hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum) (planta medicinal)

rifampicina (antimicobacteriano)

Administración conjunta con los siguientes medicamentos por la posibilidad de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5):

colchicina, cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (antigotoso) (ver sección 4.5)

sildenafilo, cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver secciones 4.4 y 4.5 para la administración conjunta para el tratamiento de la disfunción eréctil), avanafilo (inhibidores de la PDE5)

simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)

sustratos del CYP3A4 o de la isoforma UGT1A1 de la UDP-glucuroniltransferasa y que tienen un margen terapéutico estrecho:

alfuzosina (antagonista del alfa-1-adrenoreceptor)

amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, lidocaína sistémica (antiarrítmicos/antianginosos)

astemizol, terfenadina (antihistamínicos)

cisaprida (agente de motilidad gastrointestinal)

derivados ergóticos (p. ej. dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

pimozida, quetiapina (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)

ticagrelor (inhibidor de la agregación plaquetaria)

triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (para las precauciones con la administración parenteral de midazolam, ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática de moderada a grave.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

La elección de EVOTAZ en pacientes adultos se debe basar en las pruebas individuales de resistencia viral y en el historial de tratamiento del paciente (ver sección 5.1).

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

El uso de EVOTAZ está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. EVOTAZ se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver

secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se metaboliza principalmente por vía hepática y en pacientes con insuficiencia hepática se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha establecido la seguridad y eficacia de atazanavir en pacientes con alteraciones hepáticas significativas subyacentes. Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con tratamiento antirretroviral combinado presentan un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales (ver sección 4.8). En el caso de tratamiento antirretroviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consultar también la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática previa o hepatitis crónica activa presentan un aumento de la frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de empeoramiento de la función hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Cobicistat

No se ha estudiado cobicistat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

Insuficiencia renal

No se recomienda EVOTAZ en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver secciones 4.2 y 5.2).

Efectos sobre el aclaramiento estimado de creatinina

Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Este efecto sobre la creatinina sérica, que produce una reducción

en el aclaramiento estimado de creatinina, se debe tener en cuenta cuando EVOTAZ se administre a pacientes en quienes el aclaramiento estimado de creatinina se utilice para orientar aspectos de su tratamiento clínico, entre ellos el ajuste de dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta. Para más información consultar la Ficha Técnica de cobicistat.

No se debe iniciar el tratamiento con EVOTAZ en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min si uno o más de los agentes administrados de forma conjunta requieren ajuste de dosis basado en el aclaramiento de creatinina (p. ej. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxilo o adefovir; ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Como atazanavir y cobicistat presentan una alta unión a las proteínas plasmáticas, es improbable que se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver secciones 4.2 y 5.2).

Actualmente no hay datos suficientes para determinar si la administración conjunta de tenofovir disoproxilo y cobicistat se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con regímenes que contienen tenofovir disoproxilo sin cobicistat.

Prolongación del intervalo QT

En los ensayos clínicos se han observado prolongaciones asintomáticas en el intervalo PR relacionadas con la dosis de atazanavir, un componente de EVOTAZ. Se deben administrar con precaución todos los medicamentos capaces de inducir prolongaciones PR. En pacientes con problemas de conducción preexistentes (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor, o bloqueo de rama), EVOTAZ se debe utilizar con precaución y solamente si los beneficios compensan el riesgo (ver sección 5.1). Cuando EVOTAZ se administra en asociación con medicamentos que tienen potencial para aumentar el intervalo QT y/o en pacientes con factores de riesgo preexistentes (bradicardia, alargamiento congénito de QT, desequilibrios electrolíticos) se deben tomar precauciones especiales (ver

secciones 4.8 y 5.3).

Pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, que incluyen hematomas de piel espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró si se había suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

En ensayos clínicos, atazanavir ha demostrado que induce dislipemia en menor proporción que los comparadores.

Hiperbilirrubinemia

En pacientes que recibieron atazanavir se observaron elevaciones reversibles de bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionadas con la inhibición de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT) (ver sección 4.8). El aumento de las transaminasas hepáticas que se presentan con bilirrubina elevada en pacientes que reciben EVOTAZ se debe evaluar para etiologías alternativas. Se debe considerar un

tratamiento antirretroviral alternativo a EVOTAZ si el paciente está afectado de ictericia o icterus escleral.

Indinavir está también asociado con la hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) debida a la inhibición de la UGT. Las combinaciones de EVOTAZ e indinavir no se han estudiado y no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos (ver sección 4.5).

Colelitiasis

Se han notificado casos de colelitiasis en pacientes tratados con atazanavir (ver sección 4.8). Algunos pacientes requirieron hospitalización como medida adicional de manejo clínico y algunos presentaron complicaciones. Se debe considerar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento si aparecen signos o síntomas de colelitiasis.

Nefrolitiasis

Se han notificado casos de nefrolitiasis en pacientes tratados con atazanavir (ver sección 4.8). Algunos pacientes requirieron hospitalización como medida adicional de manejo clínico y algunos presentaron complicaciones. En algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado con fallo renal agudo o insuficiencia renal. Se debe considerar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento si aparecen signos o síntomas de nefrolitiasis.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Rash y síndromes asociados

Los rash son normalmente erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren en las primeras 3 semanas desde el inicio del tratamiento con atazanavir, un componente de EVOTAZ.

Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas y síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con atazanavir. Se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas, y se deben monitorizar estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Se debe suspender el tratamiento con EVOTAZ o cualquier otro medicamento que contenga atazanavir si se desarrolla erupción grave.

Los mejores resultados en el manejo de estos acontecimientos se obtienen con el diagnóstico temprano y la interrupción inmediata del medicamento sospechoso. Si el paciente desarrolla SSJ o DRESS asociados al uso de EVOTAZ, no se puede reiniciar el tratamiento con EVOTAZ.

Administración conjunta con medicamentos antirretrovirales

EVOTAZ está indicado para su uso con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con productos que contengan los mismos componentes activos incluidos atazanavir, cobicistat o con combinaciones a dosis fija que contengan cobicistat. No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con otros antirretrovirales que requieran una potenciación farmacocinética (p. ej. otros inhibidores de la proteasa o elvitegravir) ya que no se han establecido las recomendaciones de dosis de estas combinaciones y se puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o del otro antirretroviral, una pérdida de efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias. No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con otros inhibidores de la proteasa. Como atazanavir es un componente de EVOTAZ, no se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con nevirapina o efavirenz (ver sección 4.5).

No se debe utilizar EVOTAZ en combinación con ritonavir o medicamentos que contengan ritonavir debido a los efectos farmacológicos similares de cobicistat y ritonavir sobre el CYP3A (ver

sección 4.5).

Interacción con otros medicamentos

Atazanavir se metaboliza principalmente por el CYP3A4. Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo basado en CYP3A y es un sustrato del CYP3A. La administración conjunta de EVOTAZ y medicamentos que inducen el CYP3A4 está contraindicada o no se recomienda (ver secciones 4.3

y 4.5) porque, aparte de disminuir las concentraciones plasmáticas de atazanavir debido a la inducción del CYP3A4, la disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat podría resultar en niveles plasmáticos de cobicistat que son insuficientes para alcanzar la potenciación farmacocinética adecuada de atazanavir.

Se han observado aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan por el CYP3A (incluido atazanavir) con la administración conjunta con cobicistat. Las concentraciones plasmáticas elevadas de los medicamentos administrados de forma conjunta pueden producir efectos terapéuticos aumentados o prolongados o reacciones adveras. Para los medicamentos metabolizados por el CYP3A estas concentraciones plasmáticas elevadas pueden llevar potencialmente a acontecimientos graves, potencialmente mortales o mortales (ver secciones 4.3

y 4.5).

La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que inhiben el CYP3A puede reducir el aclaramiento de atazanavir y cobicistat, produciendo un aumento de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y cobicistat (ver sección 4.5).

A diferencia de ritonavir, cobicistat no es un inductor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Si se cambia de atazanavir potenciado con ritonavir a EVOTAZ, hay que tener precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con EVOTAZ, en especial si las dosis de cualquier medicamento administrado de forma conjunta se han valorado o ajustado usando ritonavir como potenciador (ver sección 4.5).

Cobicistat es un inhibidor débil del CYP2D6 y se metaboliza, en menor grado, a través del CYP2D6. La administración conjunta con EVOTAZ puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP2D6 (ver secciones 4.3 y 4.5).

Como atazanavir es un componente de EVOTAZ, no se recomienda la combinación de EVOTAZ con atorvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5 utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil

Se debe tener especial precaución cuando se prescriban inhibidores de la PDE5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo o avanafilo) para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben EVOTAZ. Se espera que la administración conjunta de EVOTAZ con estos medicamentos aumente

considerablemente sus concentraciones y puede producir reacciones adversas asociadas a la PDE5 como hipotensión, cambios en la visión y priapismo (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración conjunta de voriconazol y EVOTAZ, a menos que una evaluación del beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de EVOTAZ y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 a menos que el potencial beneficio del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos del corticosteroide, incluido síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

La administración conjunta de EVOTAZ con warfarina tiene el potencial de producir hemorragias graves y/o potencialmente mortales debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de warfarina, y se recomienda monitorizar el cociente internacional normalizado (CIN) (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración conjunta de EVOTAZ con inhibidores de la bomba de protones (IBP) debido a la disminución de la solubilidad de atazanavir ya que el pH intra-gástrico aumenta con los IBP (ver sección 4.5).

Requisitos de anticoncepción

No se pueden hacer recomendaciones de dosificación sobre el uso de EVOTAZ con anticonceptivos orales (ver sección 4.5). Se deben considerar métodos alternativos de anticoncepción (no hormonales) (ver sección 4.6).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con EVOTAZ. EVOTAZ contiene atazanavir y cobicistat, por lo que las interacciones que se han identificado con estos principios activos de manera individual pueden ocurrir con EVOTAZ.

Los mecanismos complejos o desconocidos de interacción farmacológica excluyen la extrapolación de interacciones farmacológicas de ritonavir a ciertas interacciones farmacológicas de cobicistat. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de atazanavir y otros medicamentos pueden ser, por tanto, diferentes dependiendo de si atazanavir se potencia con ritonavir o cobicistat. En especial, atazanavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A (ver sección 4.3 y la tabla de interacciones). Se debe tener precaución durante el primer tratamiento si se cambia de potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan a la exposición de atazanavir/cobicistat Atazanavir se metaboliza en el hígado a través del CYP3A4.

Cobicistat es un sustrato del CYP3A y se metaboliza en menor grado por el CYP2D6.

Uso concomitante contraindicado

La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A (como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y la hierba de San Juan

[Hypericum perforatum]) puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat y, en consecuencia, una pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencias a atazanavir (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Uso concomitante no recomendado

La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que contienen ritonavir o cobicistat, los cuales son inhibidores potentes del CYP3A, pueden producir una potenciación adicional y un aumento de las concentraciones plasmáticas de atazanavir.

La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que inhiben el CYP3A puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, itraconazol, ketoconazol y voriconazol (ver Tabla 1).

La administración conjunta de EVOTAZ con medicamentos que son inductores de moderados a débiles del CYP3A puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y/o cobicistat, lo que produce una pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencias a atazanavir. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, etravirina, nevirapina, efavirenz, boceprevir, fluticasona y bosentan (ver Tabla 1).

Medicamentos que se pueden ver afectados por atazanavir/cobicistat

Atazanavir es un inhibidor del CYP3A4 y la UGT1A1. Atazanavir es un inhibidor de débil a moderado del CYP2C8. Atazanavir ha demostrado in vivo que no induce su propio metabolismo, ni aumenta la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por el CYP3A4.

Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo basado en CYP3A y un inhibidor débil del CYP2D6. Cobicistat inhibe los transportadores de la glicoproteína-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 y OATP1B3.

No se espera que cobicistat inhiba al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.

No se espera que cobicistat induzca al CYP3A4 o a la P-gp. A diferencia de ritonavir, cobicistat no es un inductor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.

Uso concomitante contraindicado

La administración conjunta de medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y tienen márgenes terapéuticos estrechos y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales, está contraindicada con EVOTAZ. Estos medicamentos incluyen alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, colchicina, dronedarona, derivados ergóticos (p. ej. dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, midazolam administrado por vía oral, pimozida, quetiapina, quinidina, simvastatina, sildenafilo (cuando se utiliza para tratar la hipertensión arterial pulmonar), avanafilo, lidocaína sistémica, ticagrelor, terfenadina y triazolam (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan por el CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 y/o UGT1A1 cuando se administran de forma conjunta con EVOTAZ. La administración conjunta de EVOTAZ en pacientes que reciben medicamentos que son sustratos de los transportadores P-gp, BCRP. MATE1, OATP1B1 y OATP1B3 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta (ver sección 4.4). No se esperan interacciones clínicamente significativas entre EVOTAZ y los sustratos de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.

Tabla de interacciones

Las interacciones entre EVOTAZ y otros medicamentos se describen en la Tabla 1 a continuación (“↑” indica aumento, “↓” disminución, “↔” sin cambio). Las recomendaciones mostradas en la Tabla 1 se basan en estudios de interacción medicamentosa de atazanavir sin potenciar, atazanavir potenciado con ritonavir, cobicistat o de interacciones previstas, a causa de la magnitud esperada de la interacción, y el potencial de reacciones adversas graves o de pérdida de efecto terapéutico de EVOTAZ. Si están disponibles, se incluyen entre paréntesis los intervalos de confianza (IC) del 90%. Los estudios presentados en la Tabla 1 se realizaron en sujetos sanos a menos que se especifique lo contrario.

Tabla 1: Interacciones entre EVOTAZ y otros medicamentos

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de la proteasa: No se recomienda EVOTAZ en combinación con otros inhibidores de la proteasa porque la administración conjunta puede que no proporcione una exposición adecuada al inhibidor de la proteasa.

Indinavir

Indinavir está asociado con

No se recomienda la administración

 

hiperbilirrubinemia indirecta no

conjunta de EVOTAZ e indinavir

 

conjugada, debido a la inhibición

(ver sección 4.4).

 

de la UGT.

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIANs)

 

 

 

Lamivudina 150 mg dos veces al

No se observó ningún efecto

De acuerdo a estos datos y porque

día + zidovudina 300 mg dos veces

significativo en las

no se espera que cobicistat tenga un

al día

concentraciones de lamivudina y

impacto significativo en la

(atazanavir 400 mg una vez al día)

zidovudina cuando se

farmacocinética de los ITIANs, no

 

administraron de forma conjunta

se espera que la administración

 

con atazanavir.

conjunta de EVOTAZ con estos

 

 

medicamentos altere

 

 

significativamente la exposición de

 

 

los medicamentos administrados de

 

 

forma conjunta.

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Didanosina (comprimidos

Atazanavir, administración

La didanosina se debe administrar

tamponados) 200 mg/estavudina

simultánea con ddI+d4T (en

en ayunas 2 horas después de que

40 mg, ambos en dosis única

ayunas)

EVOTAZ se administre con

(atazanavir 400 mg dosis única)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

alimentos. No se espera que la

 

↓79%)

administración conjunta de

 

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

EVOTAZ con estavudina altere

 

↓82%)

significativamente la exposición de

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

estavudina.

 

↓73%)

 

 

Atazanavir, dosificado 1 hora

 

 

después de ddI+d4T (en ayunas)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Las concentraciones de

 

 

atazanavir disminuyeron en gran

 

 

medida cuando se administró de

 

 

forma conjunta con didanosina

 

 

(comprimidos tamponados) y

 

 

estavudina.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

reducción de la solubilidad de

 

 

atazanavir con un aumento de pH

 

 

relacionado con la presencia de

 

 

un agente anti-ácido en los

 

 

comprimidos tamponados de

 

 

didanosina.

 

 

No se observó ningún efecto

 

 

significativo en las

 

 

concentraciones de didanosina y

 

 

estavudina.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Didanosina (cápsulas

Didanosina (con alimentos)

 

gastrorresistentes) 400 mg dosis

Didanosina AUC ↓34% (↓40%

 

única

↓26%)

 

(atazanavir 400 mg una vez al día)

Didanosina Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanosina Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

No se observó ningún efecto

 

 

significativo en las

 

 

concentraciones de atazanavir

 

 

cuando se administró con

 

 

didanosina gastrorresistente, pero

 

 

la administración con alimentos

 

 

disminuyó las concentraciones de

 

 

didanosina.

 

Tenofovir disoproxilo fumarato

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF puede reducir el AUC

(tenofovir DF) 300 mg una vez al

↓19%)

y la Cmin de atazanavir. Cuando se

día

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

administra de forma conjunta con

(atazanavir 400 mg una vez al día)

↓14%)

tenofovir DF, se recomienda que

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

EVOTAZ y tenofovir DF 300 mg se

 

↓32%)

administren juntos con alimentos.

 

Tenofovir:

Atazanavir aumenta las

 

concentraciones de tenofovir. Las

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

concentraciones elevadas podrían

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

potenciar las reacciones adversas

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

asociadas a tenofovir, incluidos

 

Se espera que la administración

trastornos renales. Los pacientes

 

que reciban tenofovir disoproxilo

 

conjunta de tenofovir DF con

deben ser monitorizados por las

 

cobicistat aumente las

reacciones adversas asociadas a

 

concentraciones plasmáticas de

tenofovir.

 

tenofovir.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Se desconoce el mecanismo de

 

 

interacción entre atazanavir y

 

 

tenofovir DF.

 

Tenofovir alafenamida 10 mg una

Tenofovir alafenamida:

Cuando se administra de forma

vez al día/emtricitabina 200 mg

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

conjunta tenofovir

una vez al día

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

alafenamida/emtricitabina y

(atazanavir 300 mg una vez al día

 

EVOTAZ, la dosis recomendada de

con cobicistat 150 mg una vez al día)

Tenofovir:

tenofovir alafenamida/emtricitabina

 

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

es 10/200 mg una vez al día.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Tenofovir alafenamida 10 mg una

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

No se recomienda la administración

vez al día

 

conjunta de EVOTAZ y tenofovir

(atazanavir 300 mg una vez al día

Cobicistat:

alafenamida 25 mg para el

con cobicistat 150 mg una vez al día)

AUC ↑5% (↑0% ↑9%)

tratamiento de la infección por el

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

VHB.

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Se espera que la administración

 

 

conjunta de tenofovir

 

 

alafenamida con cobicistat

 

 

aumente las concentraciones

 

 

plasmáticas de tenofovir

 

 

alafenamida y tenofovir.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINNs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg una vez al día

Atazanavir

No se recomienda la administración

(atazanavir 400 mg una vez al día)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

conjunta de EVOTAZ con

 

↓68%)

efavirenz. Efavirenz disminuye las

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

concentraciones de atazanavir y se

 

↓49%)

espera que disminuya las

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

concentraciones plasmáticas de

 

↓90%)

cobicistat. Esto puede producir una

 

 

pérdida de efecto terapéutico de

Efavirenz 600 mg dosis única

Efavirenz:

EVOTAZ y el desarrollo de

(cobicistat 150 mg una vez al día)

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

resistencias a atazanavir (ver

 

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

sección 4.4).

 

Cmin: No determinado

 

 

El mecanismo de interacción

 

 

entre efavirenz y atazanavir, o

 

 

efavirenz y cobicistat es la

 

 

inducción del CYP3A4 por

 

 

efavirenz.

 

Etravirina

Se espera que la administración

No se recomienda la administración

 

conjunta de etravirina y

conjunta de EVOTAZ con etravirina

 

EVOTAZ disminuya las

porque puede producir pérdida de

 

concentraciones plasmáticas de

efecto terapéutico y el desarrollo de

 

atazanavir y cobicistat.

resistencias a atazanavir.

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inducción del CYP3A4 por

 

 

etravirina.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Nevirapina 200 mg dos veces al día

Nevirapina AUC ↑25% (↑17%

No se recomienda la administración

(atazanavir 300 mg una vez al día

↑34%)

conjunta de EVOTAZ y nevirapina

con ritonavir 100 mg una vez al día)

Nevirapina Cmax ↑17% (↑9%

ya que puede producir una pérdida

 

↑25%)

de efecto terapéutico de EVOTAZ y

Estudio realizado en pacientes

Nevirapina Cmin ↑32% (↑22%

el desarrollo de resistencias a

infectados por VIH

↑43%)

atazanavir. Se espera que la

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

administración conjunta de

 

nevirapina y EVOTAZ aumente las

 

↓29%)

concentraciones plasmáticas de

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

nevirapina lo que puede aumentar el

 

↓14%)

riesgo de toxicidad asociada a

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

nevirapina (ver sección 4.4).

 

↓60%)

 

 

Se espera que la administración

 

 

conjunta de nevirapina y

 

 

cobicistat disminuya las

 

 

concentraciones plasmáticas de

 

 

cobicistat, mientras que las

 

 

concentraciones plasmáticas de

 

 

nevirapina pueden aumentar.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inducción del CYP3A4 por

 

 

nevirapina y la inhibición del

 

 

CYP3A4 por atazanavir y

 

 

cobicistat.

 

Rilpivirina

Se espera que EVOTAZ aumente

La administración conjunta de

 

las concentraciones plasmáticas

EVOTAZ y rilpivirina puede

 

de rilpivirina.

realizarse sin ajuste de dosis, ya que

 

El mecanismo de interacción es la

el aumento esperado en las

 

concentraciones de rilpivirina no se

 

inhibición del CYP3A.

considera clínicamente relevante.

Inhibidores de la integrasa

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Se espera que la administración

EVOTAZ y dolutegravir se pueden

 

conjunta con EVOTAZ aumente

utilizar sin ajuste de dosis.

 

las concentraciones plasmáticas

 

 

de dolutegravir. No se espera que

 

 

dolutegravir afecte a la

 

 

farmacocinética de EVOTAZ.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición de la UGT1A1 por

 

 

atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg dos veces al

Raltegravir AUC ↑72%

No se requiere ajuste de dosis de

día

Raltegravir Cmax ↑53%

raltegravir si se administra de forma

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir C12hr ↑95%

conjunta con EVOTAZ.

 

El mecanismo es la inhibición de

 

 

la UGT1A1 por atazanavir.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Antagonistas CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc es un sustrato del

Cuando se administren de forma

 

CYP3A y su concentración

conjunta maraviroc y EVOTAZ, los

 

plasmática aumenta cuando se

pacientes deben recibir 150 mg de

 

administra de forma conjunta con

maraviroc dos veces al día. Para

 

inhibidores potentes del CYP3A.

más detalles, consultar la Ficha

 

No se espera que maraviroc tenga

Técnica de maraviroc.

 

 

 

impacto sobre las

 

 

concentraciones de atazanavir y

 

 

cobicistat.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

Inhibidores de la proteasa del VHC

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↔5%

No se recomienda la administración

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↔7%

conjunta de boceprevir y EVOTAZ.

una vez al día)

boceprevir Cmin ↔18%

 

 

atazanavir AUC ↓35%

 

 

atazanavir Cmax ↓25%

 

 

atazanavir Cmin ↓49%

 

 

La administración concomitante

 

 

de boceprevir y

 

 

atazanavir/ritonavir resultó en

 

 

una exposición reducida a

 

 

atazanavir y ritonavir.

 

 

Se desconoce el mecanismo de

 

 

interacción.

 

Simeprevir

Se espera que EVOTAZ aumente

No se recomienda la administración

 

las concentraciones plasmáticas

conjunta de EVOTAZ con

 

de simeprevir. Simeprevir puede

simeprevir.

 

aumentar las concentraciones

 

 

plasmásticas de atazanavir y/o

 

 

cobicistat.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Telaprevir 750 mg tres veces al día

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

No se requiere ajuste de dosis de

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15%)

telaprevir si se administra de forma

una vez al día)

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

conjunta con EVOTAZ.

 

↓16%)

Se recomienda monitorización

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

clínica y de laboratorio de la

 

 

hiperbilirrubinemia.

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg tres veces al día

Telaprevir AUC ↔

 

(cobicistat 150 mg una vez al día

Telaprevir Cmax

 

en combinación con elvitegravir)

Telaprevir Cmin

 

 

Cobicistat AUC ↔

 

 

Cobicistat Cmax

 

 

Cobicistat Cmin ↑232%

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

 

 

 

Claritromicina 500 mg dos veces al

Claritromicina AUC ↑94%

Se deben considerar antibióticos

día

(↑75% ↑116%)

alternativos.

(atazanavir 400 mg una vez al día)

Claritromicina Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Claritromicina Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH claritromicina

 

 

14-OH claritromicina AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH claritromicina Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH claritromicina Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

La claritromicina puede aumentar

 

 

las concentraciones de atazanavir

 

 

y cobicistat. Se espera que la

 

 

exposición a claritromicina

 

 

aumente si se administra de

 

 

forma conjunta con EVOTAZ.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y/o cobicistat y

 

 

claritromicina.

 

ANTIDIABÉTICOS

 

 

 

 

 

Metformina

Cobicistat inhibe reversiblemente

Se recomienda una monitorización

 

la MATE1, y las concentraciones

estrecha del paciente y el ajuste de

 

de metformina pueden aumentar

la dosis de metformina en pacientes

 

cuando se administra de forma

que estén tomando EVOTAZ.

 

conjunta con EVOTAZ.

 

 

 

 

ANTIFÚNGICOS

 

 

 

 

 

Ketoconazol 200 mg una vez al día

No se observó ningún efecto

Se aconseja tener precaución. No se

(atazanavir 400 mg una vez al día)

significativo en las

dispone de recomendaciones

 

concentraciones de atazanavir.

posológicas específicas para la

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Itraconazol

Itraconazol, como ketoconazol, es

administración conjunta de

 

un potente inhibidor así como un

EVOTAZ con ketoconazol o

 

sustrato del CYP3A4.

itraconazol.

 

 

Si se precisa la administración

 

Las concentraciones de

conjunta, la dosis diaria de

 

ketoconazol, itraconazol, y/o

ketoconazol o itraconazol no debe

 

cobicistat pueden aumentar con la

superar los 200 mg.

 

administración conjunta de

 

 

ketoconazol o itraconazol con

 

 

EVOTAZ.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir, cobicistat y

 

 

ketoconazol o itraconazol.

 

Voriconazol

Efectos desconocidos

No se debe administrar de forma

 

 

conjunta voriconazol con EVOTAZ

 

 

a no ser que la evaluación

 

 

beneficio/riesgo justifique el uso de

 

 

voriconazol (ver sección 4.4). Se

 

 

puede necesitar monitorización

 

 

clínica tras la administración

 

 

conjunta con EVOTAZ.

Fluconazol 200 mg una vez al día

Las concentraciones de

Se recomienda monitorización

(atazanavir 300 mg y ritonavir

atazanavir y fluconazol no se

clínica tras la administración

100 mg una vez al día)

modificaron significativamente

conjunta con EVOTAZ.

 

cuando atazanavir/ritonavir se

 

 

administró de forma conjunta con

 

 

fluconazol.

 

 

La concentración de fluconazol

 

 

puede aumentar si se administra

 

 

de forma conjunta con cobicistat.

 

ANTIGOTOSOS

 

 

 

 

 

Colchicina

Las concentraciones plasmáticas

EVOTAZ no se debe administrar de

 

de colchicina pueden aumentar

forma conjunta con colchicina en

 

cuando se administra de forma

pacientes con insuficiencia renal o

 

conjunta con EVOTAZ.

hepática.

 

El mecanismo de interacción es la

Dosis recomendada de colchicina

 

inhibición del CYP3A4 por

cuando se administra con

 

EVOTAZ en pacientes sin

 

atazanavir y cobicistat.

 

insuficiencia renal o hepática: se

 

 

 

 

recomienda una reducción de la

 

 

dosis de colchicina o una

 

 

interrupción del tratamiento con

 

 

colchicina en pacientes con función

 

 

renal o hepática normal, si se

 

 

requiere tratamiento con EVOTAZ.

 

 

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Rifabutina 150 mg dos veces a la

Rifabutina AUC ↑48% (↑19%

No se recomienda la administración

semana (atazanavir 300 mg una vez

↑84%)*

conjunta de EVOTAZ y rifabutina.

al día con ritonavir 100 mg una vez

Rifabutina Cmax ↑149% (↑103%

Si la combinación es necesaria, la

al día)

↑206%)*

dosis recomendada de rifabutina es

 

Rifabutina Cmin ↑40% (↑5%

de 150 mg 3 veces por semana en

 

↑87%)*

días establecidos (por ejemplo

 

25-O-desacetil-rifabutina AUC

Lunes-Miércoles-Viernes). Se

 

deberá asegurar un aumento de la

 

↑990% (↑714% ↑1.361%)*

monitorización de las reacciones

 

25-O-desacetil-rifabutina Cmax

adversas asociadas a rifabutina,

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

incluyendo neutropenia y uveitis

 

25-O-desacetil-rifabutina Cmin

debido a un aumento esperado en la

 

↑1.045% (↑715% ↑1.510%)*

exposición a rifabutina. Se

 

* Cuando se comparó con

recomienda una posterior reducción

 

de dosis de rifabutina a 150 mg dos

 

rifabutina 150 mg una vez al día

veces a la semana en los días

 

sola. Rifabutina total y 25-O-

establecidos para los pacientes que

 

desacetil-rifabutina AUC ↑119%

no toleren dosis de 150 mg 3 veces

 

(↑78% ↑169%).

por semana. Se debe tener en cuenta

Rifabutina 150 mg cada dos

Cobicistat:

que la dosis dos veces a la semana

días/elvitegravir 150 mg una vez al

AUC: ↔

de 150 mg podría no aportar una

día/cobicistat 150 mg una vez al

Cmax: ↔

exposición óptima a rifabutina y por

día

Cmin: ↓66%

tanto conducir a un riesgo de

 

Rifabutina:

resistencia a rifamicina y al fracaso

 

del tratamiento.

 

AUC: ↔8%

Se deben considerar las guías

 

Cmax: ↔9%

oficiales sobre el tratamiento

 

Cmin: ↔6%

adecuado de la tuberculosis en

 

25-O-desacetil-rifabutina:

pacientes infectados por VIH.

 

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

Rifampicina 600 mg una vez al día

La rifampicina es un inductor

La rifampicina reduce

(atazanavir 300 mg una vez al día

potente del CYP3A4 y se ha

sustancialmente las concentraciones

con ritonavir 100 mg una vez al día)

demostrado que causa una

plasmáticas de atazanavir, lo que

 

disminución del 72% en el AUC

puede producir una pérdida de

 

de atazanavir, lo que puede

efecto terapéutico de EVOTAZ y el

 

producir fracaso virológico y

desarrollo de resistencias a

 

desarrollo de resistencias.

atazanavir. La combinación de

 

El mecanismo de interacción es la

rifampicina y EVOTAZ está

 

contraindicada (ver sección 4.3).

 

inducción del CYP3A4 por

 

 

rifampicina.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

AGENTES ÁCIDO REDUCTORES

 

 

 

 

 

Antagonistas del receptor-H2

 

 

 

 

 

Sin Tenofovir

 

 

Famotidina 20 mg dos veces al día

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

Para los pacientes que no tomen

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1%)

tenofovir, se debe administrar

una vez al día) en pacientes

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

EVOTAZ una vez al día con

infectados por VIH

↓7%)

alimentos simultáneamente con, y/o

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

al menos 10 horas después, una

 

↑18%)

dosis del antagonista del receptor-

 

 

H2. La dosis del antagonista del

 

 

receptor-H2 no debe exceder una

 

 

dosis comparable a 20 mg de

 

 

famotidina dos veces al día.

Con Tenofovir DF 300 mg una vez al día

 

 

 

 

Famotidina 20 mg dos veces al día

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

Para los pacientes que tomen

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2%)

tenofovir DF, no se recomienda

100 mg/tenofovir DF 300 mg una

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

administrar de forma conjunta

vez al día, administración

↓1%)

EVOTAZ con un antagonista del

simultánea)

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

receptor-H2.

 

↓6%)

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

disminución de la solubilidad de

 

 

atazanavir ya que el pH intra-

 

 

gástrico aumenta con los

 

 

bloqueantes H2.

 

Inhibidores de la bomba de protones

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg una vez al día

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

No se recomienda la administración

(atazanavir 400 mg una vez al día,

↓93%)

conjunta de EVOTAZ con los

2 horas después del omeprazol)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

inhibidores de la bomba de

 

↓95%)

protones.

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg una vez al día

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg una vez al día

↓73%)

 

con ritonavir 100 mg una vez al día,

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 horas después del omeprazol)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Omeprazol 20 mg una vez al día

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

am (atazanavir 300 mg una vez al

↓25%)

 

día con ritonavir 100 mg una vez al

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

día pm, 12 horas después del

↓19%)

 

omeprazol)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

disminución de la solubilidad de

 

 

atazanavir ya que el pH intra-

 

 

gástrico aumenta con los

 

 

inhibidores de la bomba de

 

 

protones.

 

Antiácidos

 

 

 

 

 

Antiácidos y medicamentos que

Las concentraciones plasmáticas

EVOTAZ se debe administrar

contienen tampones

reducidas de atazanavir pueden

2 horas antes o 1 hora después de

 

ser la consecuencia del aumento

los antiácidos o medicamentos

 

del pH gástrico si se administran

tamponados.

 

antiácidos, incluidos

 

 

medicamentos tamponados, con

 

 

EVOTAZ.

 

ANTAGONISTAS DEL ALFA 1-ADRENORECEPTOR

 

 

 

 

Alfuzosina

Posible aumento de las

La administración conjunta de

 

concentraciones de alfuzosina

EVOTAZ con alfuzosina está

 

que puede producir hipotensión.

contraindicada (ver sección 4.3)

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

ANTICOAGULANTES

 

 

 

 

 

Warfarina

La administración conjunta con

La administración conjunta con

 

EVOTAZ tiene el potencial de

EVOTAZ tiene el potencial de

 

aumentar las concentraciones

producir hemorragias graves y/o

 

plasmáticas de warfarina.

potencialmente mortales debido al

 

El mecanismo de interacción es la

aumento de la exposición a

 

warfarina y no se ha estudiado. Se

 

inhibición del CYP3A4 por

recomienda monitorizar el cociente

 

atazanavir y cobicistat.

internacional normalizado

 

 

(International Normalized Ratio,

 

 

INR).

Rivaroxaban

La administración conjunta de

Evitar el uso concomitante de

 

EVOTAZ y rivaroxaban puede

EVOTAZ y rivaroxaban.

 

producir un aumento de la

 

 

exposición a rivaroxaban y puede

 

 

llevar a un aumento de

 

 

hemorragias.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 y la P-gp

 

 

por cobicistat.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Dabigatran

Las concentraciones de

Se recomienda monitorización

 

dabigatran pueden verse

clínica cuando dabigatran se

 

afectadas tras la administración

administre de forma conjunta con

 

conjunta con EVOTAZ.

inhibidores de la P-gp.

 

El mecanismo de interacción es la

Una prueba de coagulación ayuda a

 

inhibición de la P-gp por

identificar los pacientes con riesgo

 

atazanavir y cobicistat.

aumentado de hemorragia debido al

 

 

aumento de la exposición a

 

 

dabigatran.

Ticagrelor

La administración conjunta de

La administración concomitante de

 

EVOTAZ y ticagrelor puede

EVOTAZ con ticagrelor está

 

aumentar las concentraciones del

contraindicada.

 

anticoagulante.

Se recomienda el uso de otros

 

 

antiplaquetarios no afectados por la

 

El mecanismo de interacción es la

inhibición o inducción del CYP (p.

 

inhibición del CYP3A y/o la

ej. prasugrel) (ver sección 4.3).

 

glicoproteína-P por atazanavir y

 

 

cobicistat.

 

ANTIEPILÉPTICOS

 

 

 

 

 

Carbamazepina

Se espera que estos

La administración conjunta de

Fenobarbital

antiepilépticos disminuyan las

EVOTAZ y estos antiepilépticos

Fenitoína

concentraciones plasmáticas de

está contraindicada (ver

 

atazanavir y/o cobicistat.

sección 4.3).

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inducción del CYP3A por el

 

 

antiepiléptico.

 

AGENTES ANTIHISTAMÍNICOS

 

 

 

 

 

Astemizol

No se debe utilizar EVOTAZ en

La administración conjunta de

Terfenadina

combinación con medicamentos

EVOTAZ con astemizol y

 

que son sustratos del CYP3A4 y

terfenadina está contraindicada (ver

 

que tienen un margen terapéutico

sección 4.3).

 

estrecho.

 

ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOSUPRESORES

 

 

 

 

Antineoplásicos

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir inhibe la UGT y

Si EVOTAZ se administra de forma

 

puede interferir con el

conjunta con irinotecan, los

 

metabolismo del irinotecan,

pacientes deben ser monitorizados

 

produciendo un aumento de las

estrechamente por si aparecen

 

toxicidades de irinotecan.

reacciones adversas relacionadas

 

 

con irinotecan.

Dasatinib

Las concentraciones de estos

Las concentraciones de estos

Nilotinib

medicamentos pueden aumentar

medicamentos pueden aumentar

Vinblastina

cuando se administran de forma

cuando se administran de forma

Vincristina

conjunta con EVOTAZ.

conjunta con EVOTAZ produciendo

 

 

un potencial aumento de los

 

El mecanismo de interacción es la

acontecimientos adversos

 

inhibición del CYP3A4 por

normalmente asociados con estos

 

cobicistat.

medicamentos para el tratamiento

 

 

del cáncer.

 

 

Medicamentos por área

 

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

 

administración conjunta

 

 

 

 

Inmunosupresores

 

 

 

 

 

Ciclosporina

 

Las concentraciones de estos

Se recomienda una monitorización

Tacrolimus

 

inmunosupresores pueden

más frecuente de las

Sirolimus

 

aumentar cuando se administran

concentraciones terapéuticas de los

 

 

de forma conjunta con EVOTAZ.

agentes inmunosupresores cuando

 

 

El mecanismo de interacción es la

se administran de forma conjunta

 

 

con EVOTAZ.

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

ANTIPSICÓTICOS

 

 

 

 

 

Pimozida

 

Las concentraciones de estos

La combinación de pimozida o

Quetiapina

 

medicamentos pueden aumentar

quetiapina y EVOTAZ está

 

 

cuando se administran de forma

contraindicada (ver sección 4.3).

 

 

conjunta con EVOTAZ.

 

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

 

inhibición del CYP3A por

 

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

AGENTES CARDIOVASCULARES

 

 

 

 

 

Antiarrítmicos

 

 

 

 

 

Disopiramida

 

Las concentraciones de estos

La administración conjunta con

Flecainida

 

antiarrítmicos pueden aumentar

EVOTAZ tiene el potencial de

Mexiletina

 

cuando se administran de forma

producir reacciones adversas graves

Propafenona

 

conjunta con EVOTAZ.

y/o potencialmente mortales. Se

 

 

El mecanismo de interacción es la

debe asegurar precaución y se

 

 

recomienda monitorizar la

 

 

inhibición del CYP3A por

concentración terapéutica de estos

 

 

atazanavir y cobicistat.

medicamentos si se utilizan de

 

 

 

forma conjunta con EVOTAZ.

Amiodarona

 

Las concentraciones de estos

La amiodarona, dronedarona,

Dronedarona

 

antiarrítmicos pueden aumentar

quinidina y lidocaína sistémica

Quinidina

 

cuando se administran de forma

tienen un margen terapéutico

Lidocaína sistémica

 

conjunta con EVOTAZ.

estrecho y están contraindicadas

 

 

El mecanismo de interacción es la

debido a la inhibición potencial del

 

 

CYP3A por EVOTAZ (ver

 

 

inhibición del CYP3A por

sección 4.3).

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

Digoxina (0,5 mg dosis

 

Las concentraciones plasmáticas

La concentración máxima de

única)/cobicistat (150 mg dosis

 

de digoxina pueden aumentar

digoxina aumenta cuando se

múltiples)

 

cuando se administra de forma

administra de forma conjunta con

 

 

conjunta con EVOTAZ.

cobicistat. Cuando se administra de

 

 

 

forma conjunta con EVOTAZ,

 

 

Digoxina:

ajustar la dosis de digoxina y

 

 

AUC: ↔

monitorizar las concentraciones de

 

 

Cmax: ↑41%

digoxina. Inicialmente se debe

 

 

Cmin: no determinado

prescribir la dosis más baja de

 

 

El mecanismo de interacción es la

digoxina.

 

 

 

 

 

inhibición de la P-gp por

 

 

 

cobicistat.

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Antihipertensivos

 

 

 

 

 

Metoprolol

Las concentraciones de los beta-

Se recomienda monitorización

Timolol

bloqueantes pueden aumentar

clínica cuando se administran de

 

cuando se administran de forma

forma conjunta con EVOTAZ y

 

conjunta con EVOTAZ.

puede ser necesaria una reducción

 

El mecanismo de interacción es la

de la dosis del beta-bloqueante.

 

 

 

inhibición del CYP2D6 por

 

 

cobicistat.

 

Bloqueantes de los canales de calcio

 

 

 

 

 

Bepridilo

No se debe utilizar EVOTAZ en

La administración conjunta con

 

combinación con medicamentos

bepridilo está contraindicada (ver

 

que son sustratos del CYP3A4 y

sección 4.3).

 

que tienen un margen terapéutico

 

 

estrecho.

 

Diltiazem 180 mg una vez al día

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

La exposición a diltiazem y a un

(atazanavir 400 mg una vez al día)

↑141%)

metabolito, desacetil-diltiazem,

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

aumenta cuando diltiazem se

 

↑119%)

administra de forma conjunta con

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

atazanavir, un componente de

 

↑173%)

EVOTAZ. Se debe considerar una

 

Desacetil-diltiazem AUC ↑165%

reducción inicial de la dosis de

 

diltiazem en un 50%, y se

 

(↑145% ↑187%)

recomienda la monitorización del

 

Desacetil-diltiazem Cmax ↑172%

electrocardiograma.

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetil-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

No se observó ningún efecto

 

 

significativo en las

 

 

concentraciones de atazanavir.

 

 

Hubo un aumento del intervalo

 

 

máximo PR comparado con

 

 

atazanavir solo.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Amlodipino

Las concentraciones de estos

Se aconseja tener precaución. Se

Felodipino

bloqueantes de los canales de

debe considerar la valoración de la

Nicardipina

calcio pueden aumentar cuando

dosis de los bloqueantes de los

Nifedipina

se administran de forma conjunta

canales de calcio. Se recomienda la

Verapamilo

con EVOTAZ.

monitorización del

 

El mecanismo de interacción es la

electrocardiograma.

 

 

 

inhibición del CYP3A4 por

Se recomienda la monitorización

 

atazanavir y cobicistat.

clínica del efecto terapéutico y de

 

 

los acontecimientos adversos

 

 

cuando estos medicamentos se

 

 

administran de forma conjunta con

 

 

EVOTAZ.

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Antagonistas del receptor endoteliano

 

 

 

 

 

Bosentan

La administración conjunta de

Las concentraciones plasmáticas de

 

bosentan con cobicistat puede

atazanavir pueden disminuir como

 

producir una disminución de las

consecuencia de una reducción en

 

concentraciones plasmáticas de

las concentraciones plasmáticas de

 

cobicistat.

cobicistat, lo que puede producir

 

 

una pérdida de efecto terapéutico y

 

El mecanismo de interacción es la

el desarrollo de resistencias.

 

inducción del CYP3A4 por

 

 

bosentan.

No se recomienda la administración

 

 

conjunta (ver sección 4.4).

CORTICOSTEROIDES

 

 

 

 

 

Corticosteroides metabolizados

Interacción no estudiada con

El uso concomitante de EVOTAZ y

principalmente por CYP3A

ninguno de los componentes de

corticosteroides que se metabolizan

(incluyendo betametasona,

EVOTAZ.

por CYP3A (p.ej., propionato de

budesonida, fluticasona,

Las concentraciones plasmáticas

fluticasona u otros corticosteroides

mometasona, prednisona,

inhalados o nasales) puede aumentar

triamcinolona).

de estos medicamentos pueden

el riesgo de desarrollar efectos

 

aumentar al administrarse de

sistémicos relacionados con los

 

forma concomitante con

corticosteroides, incluyendo

 

EVOTAZ, dando como resultado

síndrome de Cushing y supresión

 

concentraciones de cortisol en

suprarrenal.

 

suero reducidas.

No se recomienda la administración

 

 

 

 

conjunta con corticosteroides

 

 

metabolizados por CYP3A a menos

 

 

que el beneficio potencial para el

 

 

paciente supere el riesgo, en cuyo

 

 

caso, los pacientes deben tener un

 

 

seguimiento para comprobar las

 

 

reacciones sistémicas de los

 

 

corticosteroides. Se deben

 

 

considerar otros corticosteroides

 

 

alternativos que sean menos

 

 

dependientes del metabolismo de

 

 

CYP3A, por ejemplo,

 

 

beclometasona por vía nasal o por

 

 

vía inhalatoria, particularmente para

 

 

un uso a largo plazo.

ANTIDEPRESIVOS

 

 

 

 

 

Otros antidepresivos

 

 

 

 

 

Trazodona

Las concentraciones plasmáticas

Si trazodona se administra de forma

 

de trazodona pueden aumentar

conjunta con EVOTAZ, la

 

cuando se administra de forma

combinación se debe utilizar con

 

conjunta con EVOTAZ.

precaución y se debe considerar una

 

El mecanismo de interacción es la

dosis menor de trazodona.

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

DISFUNCIÓN ERÉCTIL

 

 

 

 

 

Inhibidores de la PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafilo

Sildenafilo, tadalafilo, y

Se debe advertir a los pacientes

Tadalafilo

vardenafilo se metabolizan

sobre estos posibles efectos

Vardenafilo

mediante el CYP3A4. La

adversos cuando se utilizan

Avanafilo

administración conjunta con

inhibidores de la PDE5 para la

 

EVOTAZ puede producir un

disfunción eréctil con EVOTAZ

 

aumento en las concentraciones

(ver sección 4.4).

 

del inhibidor de la PDE5 y un

Para el tratamiento de la disfunción

 

aumento de los acontecimientos

 

adversos asociados a la PDE5,

eréctil, se recomienda que cuando se

 

incluidos hipotensión, cambios en

administren de forma conjunta con

 

la visión y priapismo.

EVOTAZ, sildenafilo se debe

 

utilizar con precaución a dosis

 

 

 

El mecanismo de esta interacción

reducidas de 25 mg cada 48 horas;

 

tadalafilo se debe utilizar con

 

es la inhibición del CYP3A4 por

 

precaución a dosis reducidas de

 

atazanavir y cobicistat.

 

10 mg cada 72 horas; vardenafilo se

 

 

 

 

debe utilizar con precaución a dosis

 

 

reducidas de no más de 2,5 mg cada

 

 

72 horas.

 

 

Aumentar la monitorización de las

 

 

reacciones adversas.

 

 

La combinación de avanafilo y

 

 

EVOTAZ está contraindicada (ver

 

 

sección 4.3).

 

 

Ver también HIPERTENSIÓN

 

 

ARTERIAL PULMONAR en esta

 

 

tabla para mayor información sobre

 

 

la administración conjunta de

 

 

EVOTAZ con sildenafilo.

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES

 

 

 

 

Hierba de San Juan (Hypericum

Se puede esperar que la

La administración conjunta de

perforatum)

utilización concomitante de la

EVOTAZ con productos que

 

hierba de San Juan con EVOTAZ

contengan hierba de San Juan está

 

produzca una reducción

contraindicada (ver sección 4.3).

 

significativa de los niveles

 

 

plasmáticos de cobicistat y

 

 

atazanavir. Este efecto se puede

 

 

deber a una inducción del

 

 

CYP3A4. Hay riesgo de pérdida

 

 

de efecto terapéutico y desarrollo

 

 

de resistencias a atazanavir (ver

 

 

sección 4.3).

 

Medicamentos por área

 

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

 

administración conjunta

 

 

 

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

 

 

 

 

Progestina/estrógeno

 

Las concentraciones de

Se debe evitar la administración

 

 

etinilestradiol y noretindrona

conjunta de EVOTAZ y

 

 

aumentan cuando un

anticonceptivos hormonales. Se

 

 

anticonceptivo oral combinado

recomienda un método de

 

 

que contiene estos agentes se

anticoncepción fiable alternativo

 

 

administra de forma conjunta con

(no hormonal).

 

 

atazanavir. El mecanismo de

 

 

 

interacción es la inhibición del

 

 

 

metabolismo por atazanavir.

 

 

 

Se desconocen los efectos de la

 

 

 

administración conjunta de

 

 

 

EVOTAZ sobre progestina y

 

 

 

estrógeno.

 

AGENTES QUE DISMINUYEN EL CONTENIDO LIPÍDICO

 

 

 

 

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

 

 

 

 

 

Simvastatina

 

Simvastatina y lovastatina son

La administración conjunta de

Lovastatina

 

altamente dependientes del

simvastatina o lovastatina con

 

 

CYP3A4 para su metabolismo y

EVOTAZ está contraindicada

 

 

la administración conjunta con

debido al riesgo aumentado de

 

 

EVOTAZ puede producir un

miopatía incluyendo rabdomiólisis

 

 

aumento de sus concentraciones.

(ver sección 4.3).

Atorvastatina

 

El riesgo de miopatía incluyendo

No se recomienda la administración

 

 

rabdomiólisis puede aumentar

conjunta de atorvastatina con

 

 

también con atorvastatina, que

EVOTAZ. Si el uso de atorvastatina

 

 

también se metaboliza mediante

se considera estrictamente

 

 

el CYP3A4.

necesario, se debe administrar la

 

 

 

dosis más baja posible de

 

 

 

atorvastatina con una estrecha

 

 

 

monitorización de la seguridad (ver

 

 

 

sección 4.4).

Pravastatina

 

Aunque no se ha estudiado, existe

Se debe tener precaución.

Fluvastatina

 

la posibilidad de un aumento en

 

Pitavastatina

 

la exposición a pravastatina o

 

 

 

fluvastatina cuando se

 

 

 

administran de forma conjunta

 

 

 

con inhibidores de la proteasa.

 

 

 

Pravastatina no se metaboliza por

 

 

 

el CYP3A4. Fluvastatina se

 

 

 

metaboliza parcialmente por el

 

 

 

CYP2C9.

 

 

 

Las concentraciones plasmáticas

 

 

 

de pitavastatina pueden aumentar

 

 

 

si se administra de forma

 

 

 

conjunta con EVOTAZ.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

Rosuvastatina (10 mg dosis

Rosuvastatina:

La dosis de rosuvastatina no debe

única)/Elvitegravir (150 mg una vez

AUC: ↑38%

exceder de 10 mg/día. Puede

al día)/Cobicistat (150 mg una vez al

Cmax: ↑89%

aumentar el riesgo de miopatía,

día)

Cmin: ↑43%

incluyendo rabdomiólisis.

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

potencial inhibición del

 

 

transportador OATP1B1 por

 

 

cobicistat.

 

AGONISTAS BETA INHALADOS

 

 

 

 

 

Salmeterol

La administración conjunta con

No se recomienda la administración

 

EVOTAZ puede producir un

conjunta de salmeterol con

 

aumento en las concentraciones

EVOTAZ (ver sección 4.4).

 

de salmeterol y un aumento de

 

 

los acontecimientos adversos

 

 

asociados a salmeterol.

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

DERIVADOS ERGÓTICOS

 

 

 

 

 

Dihidroergotamina

No se debe utilizar EVOTAZ en

La administración conjunta de

Ergometrina

combinación con medicamentos

EVOTAZ y estos derivados

Ergotamina

que son sustratos del CYP3A4 y

ergóticos está contraindicada (ver

Metilergonovina

que tienen un margen terapéutico

sección 4.3).

 

estrecho.

 

NEUROLÉPTICOS

 

 

 

 

 

Perfenazina

La administración conjunta de

Se puede precisar una reducción de

Risperidona

neurolépticos con EVOTAZ

la dosis de los neurolépticos

Tioridazina

puede producir un aumento de las

metabolizados por el CYP3A o

 

concentraciones plasmáticas de

CYP2D6 cuando se administran de

 

los neurolépticos.

forma conjunta con EVOTAZ.

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 y/o

 

 

CYP2D6 por atazanavir y/o

 

 

cobicistat.

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

OPIOIDES

 

 

 

 

 

Buprenorfina, una vez al día, dosis

Buprenorfina AUC ↑67%

La administración conjunta requiere

de mantenimiento estable

Buprenorfina Cmax ↑37%

monitorización clínica de la

(atazanavir 300 mg una vez al día

Buprenorfina Cmin ↑69%

sedación y los efectos cognitivos. Se

con ritonavir 100 mg una vez al día)

Norbuprenorfina AUC ↑105%

debe considerar una reducción de la

 

dosis de buprenorfina.

 

Norbuprenorfina Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfina Cmin ↑101%

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 y

 

 

UGT1A1 por atazanavir.

 

 

Las concentraciones de

 

 

atazanavir no se vieron

 

 

significativamente afectadas.

 

Buprenorfina/naloxona en

Buprenorfina AUC: ↑35%

 

combinación con cobicistat

Buprenorfina Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfina Cmin: ↑12%

 

 

Naloxona AUC: ↓28%

 

 

Naloxona Cmax: ↓28%

 

 

El mecanismo de interacción es la

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

cobicistat.

 

Metadona, dosis de mantenimiento

No se observó ningún efecto

No es necesario un ajuste de dosis si

estable

significativo en las

la metadona se administra de forma

(atazanavir 400 mg una vez al día)

concentraciones de metadona

conjunta con EVOTAZ.

 

cuando se administró de forma

 

 

conjunta con atazanavir. Dado

 

 

que cobicistat ha demostrado que

 

 

no tiene ningún efecto

 

 

significativo sobre las

 

 

concentraciones de metadona, no

 

 

se espera interacción si la

 

 

metadona se administra de forma

 

 

conjunta con EVOTAZ.

 

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

 

 

 

 

Inhibidores de la PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafilo

La administración conjunta con

No se ha establecido una dosis

 

EVOTAZ puede producir un

segura y eficaz en combinación con

 

aumento en las concentraciones

EVOTAZ cuando sildenafilo se

 

del inhibidor de la PDE5 y un

utiliza para el tratamiento de la

 

aumento de los acontecimientos

hipertensión arterial pulmonar.

 

adversos asociados al inhibidor

Sildenafilo está contraindicado

 

de la PDE5.

cuando se utiliza para el tratamiento

 

El mecanismo de interacción es la

de la hipertensión arterial pulmonar

 

(ver sección 4.3).

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

atazanavir y cobicistat.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones en relación a la

terapéutica

 

administración conjunta

 

 

 

SEDANTES/HIPNÓTICOS

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam y triazolam se

EVOTAZ no se debe administrar de

Triazolam

metabolizan extensamente

forma conjunta con triazolam ni con

 

mediante el CYP3A4. La

midazolam por vía oral (ver

 

administración conjunta con

sección 4.3), mientras que se debe

 

EVOTAZ puede producir un

tener precaución con la

 

aumento elevado en la

administración de forma conjunta de

 

concentración de estas

EVOTAZ y midazolam por vía

 

benzodiazepinas. En base a los

parenteral. Si EVOTAZ se

 

datos observados con otros

administra de forma conjunta con

 

inhibidores del CYP3A4, se

midazolam por vía parenteral, se

 

espera que las concentraciones

debe realizar en una Unidad de

 

plasmáticas de midazolam sean

Cuidados Intensivos (UCI) o en un

 

significativamente mayores

entorno similar que asegure una

 

cuando midazolam se administra

estrecha monitorización clínica y un

 

por vía oral. Los datos sobre la

manejo médico adecuado en caso de

 

utilización concomitante de

depresión respiratoria y/o sedación

 

midazolam por vía parenteral con

prolongada. Se debe considerar un

 

otros inhibidores de la proteasa

ajuste de la dosis de midazolam,

 

sugieren un posible aumento de

especialmente si se administra más

 

3-4 veces en los niveles

de una dosis única de midazolam.

 

plasmáticos de midazolam.

 

Buspirona

Las concentraciones de estos

Para estos sedantes/hipnóticos,

Clorazepato

sedantes/hipnóticos pueden

puede ser necesario una reducción

Diazepam

aumentar cuando se administran

de la dosis y se recomienda la

Estazolam

de forma conjunta con EVOTAZ.

monitorización de la concentración.

Flurazepam

El mecanismo de interacción es la

 

Zolpidem

 

 

inhibición del CYP3A4 por

 

 

cobicistat.

 

AGENTES DE MOTILIDAD GASTROINTESTINAL

 

 

 

 

Cisaprida

No se debe utilizar EVOTAZ en

La administración conjunta de

 

combinación con medicamentos

EVOTAZ y cisaprida está

 

que son sustratos del CYP3A4 y

contraindicada (ver sección 4.3).

 

que tienen un margen terapéutico

 

 

estrecho.

 

Población pediátrica

 

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de EVOTAZ en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se puede considerar el uso de EVOTAZ durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Atazanavir

Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en entre 300-1.000 embarazos) que indican que atazanavir no produce malformaciones ni toxicidad. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Se desconoce si atazanavir administrado a la madre durante el embarazo exacerbará la hiperbilirrubinemia fisiológica y dará lugar a kernicterus en neonatos y lactantes. Se debe considerar un control adicional durante el periodo anterior al parto.

Cobicistat

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de cobicistat en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de cobicistat en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Lactancia

Se ha detectado atazanavir, un componente activo de EVOTAZ, en la leche materna. Se desconoce si cobicistat/metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios en animales demostraron la excreción de cobicistat/metabolitos en la leche. Teniendo en cuenta la posibilidad de transmisión del VIH y de reacciones adversas graves en niños lactantes, se debe advertir a las madres que no den el pecho si están tomando EVOTAZ.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de EVOTAZ sobre la fertilidad en humanos. En un estudio de fertilidad preclínica y de desarrollo embrionario temprano realizado en ratas, atazanavir alteró el ciclo menstrual sin efectos sobre el apareamiento o la fertilidad (ver sección 5.3). No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de cobicistat sobre la fertilidad. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales de cobicistat sobre la fertilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de EVOTAZ sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe informar a los pacientes que se han notificado mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen atazanavir o cobicistat (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de EVOTAZ se basa en los datos disponibles de ensayos clínicos realizados con atazanavir, atazanavir potenciado con cobicistat o ritonavir, y de datos posteriores a la comercialización.

Como EVOTAZ contiene atazanavir y cobicistat, cabe esperar las reacciones adversas asociadas a cada uno de los componentes individuales.

En el ensayo clínico GS-US-216-0114, un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, con control activo, en el que 692 pacientes naive recibieron al menos una dosis de atazanavir potenciado con cobicistat (n = 344) o atazanavir potenciado con ritonavir (n = 348) administrado con otros medicamentos antirretrovirales, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el grupo de atazanavir potenciado con cobicistat durante 144 semanas se asociaron con niveles elevados de bilirrubina (ver Tabla 2).

De estos 692 pacientes, 613 (300 atazanavir con cobicistat y 313 atazanavir con ritonavir) y 496 (250 atazanavir con cobicistat y 246 atazanavir con ritonavir) recibieron al menos 48 y 144 semanas de tratamiento, respectivamente.

En 2 ensayos clínicos controlados del tratamiento combinado con otros medicamentos antirretrovirales, 1.806 pacientes adultos recibieron atazanavir 400 mg una vez al día (1.151 pacientes, 52 semanas de duración media y 152 semanas de duración máxima) o atazanavir 300 mg potenciado con ritonavir 100 mg una vez al día (655 pacientes, 96 semanas de duración media y 108 semanas de

duración máxima), las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron náuseas, diarrea e ictericia. En la mayoría de los casos, la ictericia se notificó entre unos pocos días y unos pocos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y raras (≥1/10.000 a <1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Tabla 2: Resumen de reacciones adversas

Sistema de

 

 

Clasificación de

 

Reacciones adversas

Órganos

 

 

 

Frecuencia

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

poco frecuentes

 

hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuentes

 

aumento del apetito

poco frecuentes

 

disminución de peso, aumento de peso, anorexia

Trastornos psiquiátricos

 

frecuentes

 

insomnio, sueños anormales

poco frecuentes

 

depresión, trastorno del sueño, desorientación, ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

frecuentes

 

dolor de cabeza, mareo, somnolencia, disgeusia

poco frecuentes

 

neuropatía periférica, síncope, amnesia

Trastornos oculares

 

muy frecuentes

 

ictericia ocular

Trastornos cardiacos

 

poco frecuentes

 

torsades de pointesa

raras

 

prolongación QTca, edema, palpitaciones

Trastornos vasculares

 

poco frecuentes

 

hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuentes

 

disnea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuentes

 

náuseas

frecuentes

 

vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, distensión abdominal,

 

 

flatulencia, sequedad de boca

poco frecuentes

 

pancreatitis, gastritis, estomatitis aftosa

Trastornos hepatobiliares

muy frecuentes

 

ictericia

frecuentes

 

hiperbilirrubinemia

poco frecuentes

 

hepatitis, colelitiasisa, colestasisa

raras

 

hepatoesplenomegalia, colecistitisa

Sistema de

 

 

Clasificación de

 

Reacciones adversas

Órganos

 

 

 

Frecuencia

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

frecuentes

rash

poco frecuentes

prurito, eritema multiformea,b, erupciones cutáneas tóxicasa,b, síndrome de

 

rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)a,b,

 

angioedemaa, urticaria, alopecia

raras

síndrome de Stevens-Johnsona,b, rash vesiculobulloso, eccema,

 

vasodilatación

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuentes

mialgia, atrofia muscular, artralgia

raras

miopatía

Trastornos renales y urinarios

poco frecuentes

nefrolitiasisa, hematuria, proteinuria, polaquiuria, nefritis intersticial

raras

dolor renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuentes

ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuentes

fatiga

poco frecuentes

fiebre, astenia, dolor torácico, malestar

raras

marcha anormal

aEstas reacciones adversas se identificaron a través de los sistemas de vigilancia poscomercialización; sin embargo, las frecuencias se han estimado con un cálculo estadístico de acuerdo al número total de pacientes expuestos a atazanavir (con y sin ritonavir) en los ensayos clínicos aleatorizados controlados y otros ensayos clínicos disponibles (n = 2321).

bVer sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para más detalle.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de reconstitución inmune y trastornos autoinmunitarios

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver

sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Rash y síndromes asociados

Los rash son normalmente erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren en las primeras 3 semanas desde el inicio del tratamiento con atazanavir.

Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas y síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con el uso de atazanavir (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Se ha demostrado que cobicistat, un componente de EVOTAZ, disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Por lo general, un aumento de la creatinina sérica simplemente a causa del efecto inhibitorio de cobicistat no suele ser superior a

0,4 mg/dl.

En el estudio GS-US-216-0114, se produjeron disminuciones del aclaramiento estimado de creatinina, en un momento temprano del tratamiento con cobicistat, después de lo cual se estabilizó. El cambio medio (± DE) de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por el método de Cockcroft-Gault después de 144 semanas de tratamiento fue de -15,1 ± 16,5 ml/min en el grupo que recibió atazanavir potenciado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF, y de -

8,0 ± 16,8 ml/min en el grupo que recibió atazanavir potenciado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF.

Efectos sobre el hígado

En el estudio GS-US-216-0114, tras 144 semanas de tratamiento, la hiperbilirrubinemia (> 1 x LSN) fue frecuente: 97,7% en el grupo que recibió atazanavir potenciado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF, y 97,4% en el grupo que recibió atazanavir potenciado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF. No obstante, un porcentaje mayor de sujetos del grupo de atazanavir potenciado con cobicistat presentó aumentos de la bilirrubina total > 2 x LSN que los del grupo de atazanavir potenciado con ritonavir (88,0% frente al 80,9%). Las tasas de discontinuación del medicamento en estudio debido a acontecimientos adversos relacionados con la bilirrubina fueron bajas y similares en ambos grupos (4,9% en el grupo potenciado con cobicistat y 4,0% en el grupo potenciado con ritonavir). Se registró un aumento de > 3 x LSN de la alanina aminotransferasa o de la aspartato aminotransferasa en el 12,8% de los sujetos del grupo potenciado con cobicistat y en el 9,0% de los sujetos del grupo potenciado con ritonavir.

Alteraciones de laboratorio

La alteración de laboratorio notificada con más frecuencia en pacientes que recibieron regímenes de tratamiento conteniendo atazanavir y uno o más ITIANs fue el aumento de la bilirrubina total notificada predominantemente como elevación de bilirrubina indirecta [no conjugada] (87%

Grado 1, 2, 3 ó 4). Se observó elevación de bilirrubina total Grado 3 ó 4 en un 37% (6% Grado 4). Entre los pacientes pretratados con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día durante una duración media de 95 semanas, un 53% presentó elevaciones de bilirrubina total Grado 3-4. Entre los pacientes naive tratados con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día durante una duración media de 96 semanas, un 48% presentó elevaciones de bilirrubina total Grado 3-4 (ver sección 4.4).

Otras alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grado 3 ó 4) notificadas en ≥ 2% de los pacientes que recibieron regímenes conteniendo atazanavir y uno ó más ITIANs incluyeron: elevación de creatinquinasa (7%), elevación de alanina aminotransferasa/transaminasa glutámica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) (5%), descenso de los neutrófilos (5%), elevación de aspartato aminotransferasa/ transaminasa glutámica-oxaloacética sérica (AST/SGOT) (3%), y elevación de lipasa (3%).

El 2% de los pacientes tratados con atazanavir experimentaron elevaciones de ALT/AST Grado 3-4 y de bilirrubina total Grado 3-4.

Población pediátrica

En ensayos clínicos, los pacientes pediátricos desde 3 meses hasta 18 años de edad, tuvieron una duración media de tratamiento con atazanavir de 115 semanas. El perfil de seguridad en estos ensayos fue en general comparable al observado en adultos. En pacientes pediátricos se notificó bloqueo auriculoventricular asintomático, tanto de primer grado (23%) como de segundo grado (1%). La alteración de laboratorio notificada más frecuentemente en pacientes pediátricos que recibían

atazanavir fue elevación de la bilirrubina total (≥ 2,6 veces el LSN, Grado 3-4) que ocurrió en el 45% de los pacientes.

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C

Entre los 1.151 pacientes que recibieron atazanavir 400 mg una vez al día, 177 estaban coinfectados con hepatitis B ó C crónica, y entre los 655 pacientes que recibieron atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día, 97 pacientes estaban coinfectados con hepatitis B ó C crónica. Los pacientes coinfectados presentaron más probabilidad de aumento de los niveles basales de transaminasas hepáticas que aquellos sin hepatitis viral crónica. No se observaron diferencias en la frecuencia de aumento de bilirrubina entre estos pacientes y aquellos que no presentaban hepatitis viral. La frecuencia de tratamiento para los nuevos casos de hepatitis o elevaciones de transaminasas en pacientes coinfectados fue comparable entre atazanavir y otros regímenes comparadores (ver sección 4.4).

Pacientes con coinfección crónica por el virus de la hepatitis B o hepatitis C

En el estudio GS-US-216-0114, el 3,6% de los sujetos eran positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y el 5,3% eran seropositivos para el virus de la hepatitis C. Los sujetos con alteraciones significativas en las pruebas de la función hepática presentaron generalmente transaminasas basales anormales (AST o ALT), coinfección crónica o aguda de hepatitis B o C subyacente, medicación hepatotóxica concomitante (ej. isoniazida) o antecedentes médicos de alcoholismo o abuso de alcohol.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La experiencia en humanos de sobredosis aguda con EVOTAZ es limitada.

No hay un antídoto específico para la sobredosis con EVOTAZ. Si se produce sobredosis con EVOTAZ, el paciente debe ser monitorizado para evidencia de toxicidad. El tratamiento debe consistir en medidas generales de apoyo incluyendo monitorización de las constantes vitales y electrocardiograma, así como observación del estado clínico del paciente. Puesto que atazanavir y cobicistat se metabolizan ampliamente en el hígado y tienen una elevada unión a proteínas, es improbable que la diálisis sea beneficiosa para eliminar cantidades significativas de este medicamento.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones, código ATC: J05AR15

Mecanismo de acción

EVOTAZ es una combinación a dosis fija del antiviral atazanavir reforzado con el potenciador farmacocinético cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir es un inhibidor de la proteasa (IP) azapeptídico del VIH-1. El compuesto inhibe selectivamente el proceso específico del virus de las proteínas víricas Gag-Pol en las células infectadas por VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros y la infección de otras células.

Cobicistat

Cobicistat es un inhibidor selectivo, basado en el mecanismo de los citocromos P450 de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por acción de cobicistat potencia la exposición sistémica de los sustratos del CYP3A, como atazanavir, cuya biodisponibilidad es limitada y su semivida corta debido al metabolismo dependiente del CYP3A.

Actividad antiviral in vitro

Atazanavir

Atazanavir muestra actividad anti-VIH-1 (incluyendo todas las cepas comprobadas) y anti-VIH-2 en cultivos celulares.

Cobicistat

Cobicistat no posee actividad antiviral.

Efectos farmacodinámicos

Efecto de cobicistat sobre la farmacocinética de atazanavir

El efecto antirretroviral de EVOTAZ se debe al componente atazanavir. La actividad de cobicistat como potenciador farmacocinético de atazanavir se ha demostrado en ensayos farmacocinéticos. En estos ensayos farmacocinéticos, la exposición a atazanavir 300 mg con cobicistat 150 mg fue consistente con la observada cuando se potenció con ritonavir 100 mg. EVOTAZ es bioequivalente a atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día coadministrados como agentes individuales (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

En pacientes naive infectados por el VIH-1

Se evaluó la eficacia y la seguridad de atazanavir con cobicistat en pacientes infectados por el VIH-1, en el estudio GS-US-216-0114 de fase 3, aleatorizado, doble ciego, con control activo, en pacientes infectados por el VIH-1, con un aclaramiento de creatinina estimado basal superior a 70 ml/min que no habían recibido tratamiento previo (n = 692).

Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1, a recibir 300 mg de atazanavir con 150 mg de cobicistat una vez al día, o 300 mg de atazanavir con 100 mg de ritonavir una vez al día, cada uno administrado con una pauta fija que contenía 300 mg de tenofovir DF y 200 mg de emtricitabina administrados como un comprimido de combinación a dosis fija. La aleatorización se estratificó por el nivel de ARN del VIH-1 (≤100.000 copias/ml o >100.000 copias/ml). Se evaluó la tasa de respuesta virológica en ambos grupos de tratamiento y se definió la respuesta virológica como carga viral indetectable (<50 copias de ARN del VIH-1/ml). Se tenía conocimiento de que los virus eran sensibles a atazanavir, emtricitabina y tenofovir DF en el momento basal.

Las características demográficas y basales eran similares entre los grupos de atazanavir con cobicistat y atazanavir con ritonavir. La mediana de edad de los sujetos fue de 36 años (rango: 19-70). La mediana del ARN del VIH-1 plasmático basal fue de 4,81 log10 copias/ml (rango: 3,21-6,44). La mediana del recuento basal de células CD4+ fue de 352 células/mm3 (rango: 1-1455) y el 16,9% tuvo recuentos de células CD4+ ≤200 células/mm3. El porcentaje de sujetos con cargas virales basales >100.000 copias/ml fue del 39,7%. Los resultados de tratamiento en las semanas 48 y 144 del estudio GS-US-216-0114 se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio GS-US-216-0114 en las semanas 48a y 144b

 

Semana 48

Semana 144

 

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

 

con

con ritonavirf

con cobicistatf

con ritonavirf

 

cobicistatf

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

 

(n = 344)

 

 

 

Éxito virológico

85%

87%

72%

74%

ARN del VIH-1

 

 

 

 

<50 copias/ml

 

 

 

 

Diferencia entre

-2,2% (IC 95%

= -7,4%, 3,0%)

-2,1% (IC 95% = -8,7%, 4,5%)

tratamientos

 

 

 

 

Fracaso virológicoc

6%

4%

8%

5%

Ausencia de datos

9%

9%

20%

21%

virológicos en la ventana de

 

 

 

 

la semana 48 o de la

 

 

 

 

semana 144

 

 

 

 

Suspensión del medicamento

6%

7%

11%

11%

en estudio por AA o

 

 

 

 

muerted

 

 

 

 

Suspensión del medicamento

3%

2%

8%

10%

en estudio por otros

 

 

 

 

motivos y último ARN del

 

 

 

 

VIH-1 disponible

 

 

 

 

<50 copias/mle

 

 

 

 

Ausencia de datos durante la

0%

0%

< 1%

< 1%

ventana pero en tratamiento

 

 

 

 

con el medicamento en

 

 

 

 

estudio

 

 

 

 

aLa ventana de tratamiento de la semana 48 es entre los días 309 y 378 (incluidos)

bLa ventana de tratamiento de la semana 144 es entre los días 967 y 1.050 (incluidos)

cIncluye sujetos que tenían ≥50 copias/ml en las ventanas de las semanas 48 o 144, sujetos que interrumpieron el estudio de manera temprana por ausencia o pérdida de eficacia, sujetos que interrumpieron por motivos distintos a un acontecimiento adverso, muerte o pérdida o falta de eficacia y que en el momento de la interrupción tenían una valor viral de ≥50 copias/ml.

dIncluye pacientes que interrumpieron el tratamiento por acontecimientos adversos (AA) o muerte en cualquier momento desde el día 1 hasta la ventana temporal, si esto dio lugar a la ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.

eIncluye sujetos que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos a un acontecimiento adverso, muerte o pérdida o falta de eficacia, p. ej. retirada del consentimiento, pérdida de seguimiento.

fMás el régimen de base de la combinación a dosis fija de emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg.

Atazanavir con cobicistat y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF no fue inferior en lograr ARN del VIH-1 <50 copias/ml, en comparación con atazanavir con ritonavir y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF.

En el estudio GS-US-216-0114, el aumento medio desde el basal en el recuento de células CD4+ en las semanas 48 y 144 fue de 213 y 310 células/mm3 en pacientes que recibieron atazanavir potenciado con cobicistat y 219 y 332 células/mm3 en pacientes que recibieron atazanavir potenciado con ritonavir, respectivamente.

Resistencia

El perfil de resistencias de EVOTAZ lo determina atazanavir. Cobicistat no selecciona ninguna mutación asociada a resistencia del VIH, debido a su falta de actividad antiviral.

Atazanavir

En ensayos clínicos de tratamiento antirretroviral en pacientes naive tratados con atazanavir sin potenciar, la mutación I50L, algunas veces en combinación con la mutación A71V, es la mutación característica de resistencia a atazanavir. Los niveles de resistencia a atazanavir oscilaron entre 3,5 y 29 veces sin evidencia de resistencia fenotípica cruzada con otros inhibidores de la proteasa (IPs). Para más información consultar la Ficha Técnica de REYATAZ.

Atazanavir con cobicistat

Se dispone de datos limitados sobre el desarrollo de resistencias a atazanavir potenciado con cobicistat.

En un análisis de sujetos con fracaso al tratamiento que recibieron atazanavir 300 mg administrado de forma conjunta con cobicistat 150 mg en el estudio GS-US-216-0114 durante 144 semanas, los datos genotípicos evaluables de aislados pareados basales y en el fracaso al tratamiento, estuvieron disponibles para los 21 fracasos virológicos en este grupo (6%, 21/344). De los 21 sujetos,

3 desarrollaron la mutación de resistencia M184V asociada a emtricitabina. Ningún sujeto desarrolló la mutación de resistencia K65R o K70E asociada a tenofovir ni ninguna mutación de resistencia primaria asociada a los inhibidores de la proteasa. En el grupo que recibió atazanavir 300 mg administrado de forma conjunta con ritonavir 100 mg, se disponía de datos genotípicos evaluables para los 19 fracasos virológicos (5%, 19/348). De los 19 pacientes, 1 desarrolló la mutación de resistencia M184V asociada a emtricitabina sin mutaciones de resistencia asociadas a tenofovir o a los inhibidores de la proteasa.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con EVOTAZ en el tratamiento de la infección por VIH-1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Un comprimido de EVOTAZ es bioequivalente a una cápsula de atazanavir (300 mg) más un comprimido de cobicistat (150 mg) tras la administración de una única dosis oral con una comida ligera en sujetos sanos (n=62).

La siguiente información refleja las propiedades farmacocinéticas de atazanavir en combinación con cobicistat o de los componentes individuales de EVOTAZ.

Absorción

En un ensayo donde sujetos infectados por VIH (n=22) recibieron 300 mg de atazanavir con 150 mg

de cobicistat una vez al día con alimentos, los valores de Cmax, AUCtau y Ctau (media ± DS) de atazanavir en el estado de equilibrio fueron 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•hr/ml y 0,80 ± 0,72 μg/ml,

respectivamente. Los valores de Cmax, AUCtau y Ctau (media ± DS) de cobicistat en el estado de equilibrio fueron 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•hr/ml y 0,05 ± 0,07 μg/ml, respectivamente (n=22).

Efecto de los alimentos

La administración de una dosis única de EVOTAZ con una comida ligera (336 kcal, 5,1 g de grasa,

9,3 g de proteína) resultó en un aumento del 42% en la Cmax de atazanavir, un aumento del 28% en el AUC de atazanavir, un aumento del 31% en la Cmax de cobicistat y un aumento del 24% en el AUC de cobicistat con respecto al estado de ayuno. La administración de una dosis única de EVOTAZ con una

comida alta en grasas (1.038 kcal, 59 g de grasa, 37 g de proteína) resultó en una reducción del 14%

en la Cmax de atazanavir sin cambio en el AUC de atazanavir ni en la exposición a cobicistat (Cmax, AUC) con respecto al estado de ayuno. La concentración de atazanavir 24 horas tras una comida rica

en grasas aumentó aproximadamente un 23% debido al retraso en la absorción; el Tmax medio aumentó de 2,0 a 3,5 horas. La Cmax y el AUC después de una comida rica en grasas disminuyó un 36% y un

25% en comparación con una comida ligera, respectivamente; sin embargo, la concentración de atazanavir a las 24 horas fue similar cuando EVOTAZ se administró con una comida ligera y con una comida rica en grasas. Para aumentar la biodisponibilidad, EVOTAZ se debe administrar con alimentos.

Distribución

Atazanavir

Atazanavir se une aproximadamente en un 86% a las proteínas séricas humanas en concentraciones que oscilan entre 100 y 10.000 ng/ml. Atazanavir se une tanto a la glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) como a la albúmina en un grado similar (89% y 86% respectivamente, a 1.000 ng/ml). En un estudio de dosis múltiples en pacientes infectados por VIH a los que se administró 400 mg de atazanavir una vez al día con una comida ligera durante 12 semanas, se detectó atazanavir en el líquido cefalorraquídeo y en el semen.

Cobicistat

Cobicistat se une en un 97-98% a las proteínas plasmáticas humanas y la proporción de la concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 2.

Biotransformación

Atazanavir

Los estudios en seres humanos y los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que atazanavir se metaboliza principalmente a metabolitos oxigenados por el isozima CYP3A4. Los metabolitos a continuación se eliminan mediante la bilis en forma de metabolitos libres o glucuronidados. Las vías metabólicas menores adicionales consisten en la N-desalquilación y la hidrólisis. Se han descrito dos metabolitos menores de atazanavir en plasma. Ningún metabolito demostró actividad antiviral in vitro.

Cobicistat

Cobicistat se metaboliza a través de una oxidación mediada por el CYP3A (vía principal) y el CYP2D6 (vía secundaria) y no sufre glucuronidación. Tras la administración oral de [14C]cobicistat, el 99% de la radiactividad circulante en plasma correspondió a cobicistat en forma inalterada. Se observaron concentraciones bajas de metabolitos en la orina y en las heces, y no contribuyen a la actividad inhibitoria del CYP3A de cobicistat.

Eliminación

Atazanavir

Tras una dosis única de 400 mg de [14C]atazanavir, el 79% y el 13% de la radioactividad total se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. El fármaco inalterado representó aproximadamente el 20% y el 7% de la dosis administrada en las heces y en la orina, respectivamente. La excreción media urinaria del medicamento inalterado fue del 7% tras 2 semanas de dosificación a 800 mg una vez al día. La vida media dentro de un intervalo de dosis de atazanavir en pacientes adultos infectados por VIH (n= 33, estudios combinados) fue de 12 horas en estado de equilibrio tras una dosis diaria de 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día con una comida ligera.

Cobicistat

Tras la administración oral de [14C]cobicistat, el 86% y el 8,2% de la dosis se recuperaron en las heces y en la orina, respectivamente. La mediana de la semivida plasmática terminal de cobicistat tras la administración de cobicistat es de aproximadamente 3-4 horas.

Linealidad/No linealidad

Atazanavir

Atazanavir muestra una farmacocinética no lineal con aumentos superiores a la proporcionalidad correspondiente a la dosis en los valores de AUC y Cmax dentro del rango de dosis de 200 mg a 800 mg una vez al día.

Cobicistat

Las exposiciones a cobicistat no son lineales y son superiores a la proporcionalidad correspondiente a la dosis, dentro del rango de 50 mg a 400 mg, consistente con un inhibidor basado en el mecanismo de CYP3A.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal Atazanavir

En sujetos sanos, la eliminación renal de atazanavir inalterado fue de aproximadamente el 7% de la dosis administrada. No existen datos farmacocinéticos disponibles para atazanavir en combinación con cobicistat en pacientes con insuficiencia renal. Atazanavir se ha estudiado en pacientes adultos con insuficiencia renal grave (n= 20), incluyendo aquellos sometidos a hemodiálisis, a dosis múltiples de 400 mg una vez al día. Aunque este estudio presentó algunas limitaciones (p.ej. no se estudiaron las concentraciones del medicamento libre en plasma), los resultados sugirieron que los parámetros farmacocinéticos de atazanavir disminuyeron del 30% al 50% en pacientes sometidos a hemodiálisis comparados con los pacientes con función renal normal. Se desconoce el mecanismo de este descenso (ver secciones 4.2 y 4.4).

Cobicistat

Se realizó un estudio de la farmacocinética de cobicistat en pacientes no infectados por el VIH-1 con insuficiencia renal grave (aclaramiento estimado de creatinina inferior a 30 ml/min). No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de cobicistat entre los pacientes con insuficiencia renal grave y los individuos sanos, lo cual es consistente con el aclaramiento renal bajo de cobicistat.

Insuficiencia hepática Atazanavir

Atazanavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. No se han estudiado los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de atazanavir administrado con cobicistat. Se espera que las concentraciones de atazanavir con cobicistat aumenten en pacientes con función hepática alterada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Cobicistat

Cobicistat se metaboliza y se elimina principalmente en el hígado. Se realizó un estudio de la farmacocinética de cobicistat en pacientes no infectados por el VIH-1 con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de cobicistat entre los pacientes con insuficiencia moderada y los individuos sanos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) sobre la farmacocinética de cobicistat.

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado la farmacocinética de atazanavir y cobicistat, solos o en combinación, en pacientes de edad avanzada (65 años o más).

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de atazanavir y cobicistat en combinación en pacientes pediátricos.

Sexo

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes en relación con el sexo para atazanavir o cobicistat.

Etnia

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes en relación con la etnia para atazanavir o cobicistat.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En un estudio de toxicidad oral de 3 meses de la combinación de atazanavir y cobicistat en ratas, no hubo aparentes interacciones toxicológicas ya que no se observaron toxicidades aditivas ni sinérgicas. Cuando se comparó con los perfiles de los agentes únicos, todos los hallazgos podrían atribuirse a atazanavir o a cobicistat.

En un estudio de farmacología ex vivo en conejo, los corazones aislados se expusieron a atazanavir, cobicistat, o atazanavir y cobicistat en combinación. Cada agente único produjo efectos sobre la contractilidad ventricular izquierda y prolongación PR a concentraciones al menos 35 veces superiores a las concentraciones de atazanavir y cobicistat libres a la Cmax de la dosis recomendada en humanos (DRH). Cuando se administraron en combinación, no se observaron claros efectos cardiovasculares aditivos o sinérgicos a concentraciones de atazanavir y cobicistat al menos 2 veces superiores a las concentraciones de atazanavir y cobicistat libres a la Cmax de la DRH.

La siguiente información refleja los resultados de seguridad preclínica de los principios activos individuales de EVOTAZ.

Atazanavir

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, realizados en ratones, ratas y perros, los hallazgos relacionados con atazanavir se limitaron por lo general al hígado y generalmente incluyeron aumentos de mínimos a leves en la bilirrubina sérica y enzimas hepáticos, vacuolización hepatocelular e hipertrofia, así como necrosis hepática en una única célula, sólo en ratones hembra. La exposición sistémica de atazanavir en ratones (machos), ratas y perros a dosis asociadas con alteraciones hepáticas fue al menos igual a la observada en humanos a los que se administró una dosis de 400 mg una vez al día. En ratones hembra, la exposición de atazanavir a la dosis que produjo necrosis hepática fue 12 veces la exposición en humanos a los que se administró la dosis de 400 mg una vez al día. El colesterol sérico y la glucosa aumentaron de mínima a ligeramente en ratas, pero no en ratones ni en perros.

Durante los estudios in vitro, el canal de potasio cardiaco humano clonado (hERG) fue inhibido en un 15% con una concentración (30 μM) de atazanavir correspondiente a 30 veces la concentración de medicamento libre a la Cmax en humanos. Concentraciones similares de atazanavir aumentaron en un 13% la duración de la acción potencial (ADP90) en un estudio con fibras de Purkinje en conejos. Únicamente en un estudio inicial de toxicidad oral durante dos semanas realizado en perros se observaron cambios electrocardiográficos (bradicardia sinusal, prolongación del intervalo PR, prolongación del intervalo QT y prolongación del complejo QRS). Estudios posteriores de toxicidad oral durante 9 meses en perros no mostraron cambios electrocardiográficos relacionados con el medicamento. No se conoce la relevancia clínica de estos datos preclínicos. No pueden excluirse los efectos cardíacos potenciales de este producto en humanos (ver secciones 4.4 y 4.8). En casos de sobredosis se debe considerar la posible prolongación del intervalo PR (ver sección 4.9).

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, atazanavir alteró el ciclo menstrual, sin efectos sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos a dosis maternalmente tóxicas. En conejas preñadas se observaron lesiones macroscópicas del estómago e intestinos una vez muertas o moribundas, después de dosis maternales entre 2 y 4 veces la dosis más alta administrada en el estudio de desarrollo embrionario definitivo. En la valoración del desarrollo antes y después del nacimiento en ratas, atazanavir produjo una reducción transitoria en el peso corporal en las camadas a dosis maternalmente tóxicas. La

exposición sistémica a atazanavir a dosis que daban lugar a toxicidad en la madre, fue al menos igual o ligeramente mayor que la observada en humanos a los que se administraron 400 mg una vez al día.

Atazanavir dio negativo en el ensayo de mutación inversa de Ames pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro tanto en ausencia como en presencia de activación metabólica. En estudios in vivo en ratas, atazanavir no indujo micronúcleos en la médula ósea, lesiones en el ADN del duodeno (prueba cometa) ni reparación del ADN no programada en el hígado, a concentraciones plasmáticas y tisulares que excedieron a las que habían resultado clastogénicas in vitro.

En estudios de carcinogenicidad a largo plazo de atazanavir en ratones y ratas, se observó un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos benignos únicamente en ratones hembras. El aumento en la incidencia de adenomas hepáticos benignos en ratones hembras fue probablemente secundario a los cambios hepáticos citotóxicos manifestados por la necrosis de una célula y se considera que no tiene relevancia para humanos con la exposición terapéutica que se pretende. No hubo hallazgos tumorígenos en ratones machos ni en ratas.

Atazanavir aumentó la opacidad de las córneas bovinas en un estudio de irritación ocular in vitro, lo que indica que puede ser irritante si entra en contacto directo con el ojo.

Cobicistat

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se observaron efectos teratógenos en estudios de toxicidad del desarrollo en ratas y conejos. En ratas, se produjeron cambios en la osificación de la columna vertebral y la esternebra de los fetos, a una dosis que produjo una toxicidad materna significativa.

Los estudios ex vivo en conejos y los estudios in vivo en perros sugieren que cobicistat presenta un bajo potencial de prolongación del QT y puede prolongar ligeramente el intervalo PR y reducir la función ventricular izquierda a concentraciones medias al menos 10 veces más altas que la exposición humana a la dosis diaria recomendada de 150 mg.

Un estudio de carcinogenicidad a largo plazo de cobicistat en ratas, reveló un potencial tumorígeno específico en esta especie, que se considera que no es relevante para los seres humanos. Un estudio de carcinogenicidad a largo plazo en ratones no mostró ningún potencial carcinogénico.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

celulosa microcristalina (E460(i)) croscarmelosa sódica (E468) glicolato sódico de almidón crospovidona (E1202)

ácido esteárico (E570) estearato de magnesio (E470b) hidroxipropil celulosa (E463) dióxido de silicio (E551)

Cubierta pelicular

hipromelosa (hidroxipropil metil celulosa, E464) dióxido de titanio (E171)

talco (E553b) triacetina (E1518)

óxido de hierro rojo (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno con cierre de seguridad resistente a niños. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un gel desecante de sílice.

Los siguientes tamaños de envase están disponibles: envases conteniendo 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y envases conteniendo 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1025/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/Julio/2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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