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Exubera (insulin human) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A10AF01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoExubera
Código ATCA10AF01
Sustanciainsulin human
FabricantePfizer Limited
Polvo para inhalación unidosis. Polvo blanco.
Obtenida mediante tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXUBERA 1 mg polvo para inhalación unidosis.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada blister unidosis contiene 1 mg de insulina humana.

La exposición de la insulina humana tras la administración de tres blisters de 1 mg es significativamente mayor que la originada por un único blister de 3 mg. Por lo tanto, un blister de 3 mg no es intercambiable por tres blisters de 1 mg (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

anulada

3.FORMA FARMACÉUTICA

4.

DATOS CLÍNICOS

 

4.1

Indicaciones terapéuticas

autorización

 

 

EXUBERA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no

 

con

 

están controlados adecuadamente con antidiabéticos orales y que requieran terapia con insulina.

EXUBERA también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 en combinación con insulina subcutánea de acción prolongada o intermedia, en los que el beneficio

potencial de añadir insulina inhalada supera los posibles aspectos de seguridad (ver la sección 4.4).

Medicamento4.2 Posología y forma de administración

EXUBERA (insulina humana inhalada) es una insulina humana de acción rápida para su uso en diabetes tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola o en combinación con agentes antidiabéticos orales y/o insulinas de administración subcutánea de acción intermedia o prolongada para optimizar el control glucémico.

Los blisters unidosis de EXUBERA de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar mediante inhalación oral únicamente con el inhalador de insulina.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, tres blisters unidosis de 1 mg no deben ser sustituidos por un blister unidosis de 3 mg (ver secciones 2, 4.4 y 5.2).

La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana subcutánea de acción rápida. Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana inhalada debe administrarse durante los 10 minutos anteriores a las comidas.

El médico debe determinar la dosis inicial y las dosis subsiguientes (dosis y frecuencia de administración) de forma individual y ajustarlas conforme a la respuesta y las necesidades individuales de cada paciente (por ej. dieta, actividad física y estilo de vida).

Dosis diarias e intervalos de administración

No existen normas fijas para la dosificación de insulina. No obstante, una dosis de inicio diaria recomendada se basa en la fórmula siguiente:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg). La dosis diaria total se debe dividir en tres administraciones preprandiales.

En la tabla 1 se indican las pautas estimadas iniciales de EXUBERA para la dosis preprandial, en base al peso corporal del paciente:

Peso del

Dosis Inicial por

Dosis

Número de

 

Número de

 

Paciente

Comida

aproximada en

Blísters de 1 mg

Blísters de 3 mg

 

 

 

UI

por Dosis

 

por Dosis

 

30 a 39,9 kg

1 mg por comida

3 UI

 

-

 

40 a 59,9 kg

2 mg por comida

6 UI

 

-

 

 

 

 

 

 

anulada

60 a 79,9 kg

3 mg por comida

8 UI

-

 

 

80 a 99,9 kg

4 mg por comida

11 UI

 

 

100 a 119,9 kg

5 mg por comida

14 UI

 

 

120 a 139,9 kg

6 mg por comida

16 UI

-

 

 

 

 

autorización

 

 

 

Tabla 1: Pautas Estimadas Iniciales de EXUBERA para la Dosis Preprandial (en base al peso corporal del paciente).

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Un blister de 3 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 8 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. La tabla anterior, Tabla 1, recoge la dosis inicial aproximada en UI de insulina humana de acción rápida, junto con la dosis preprandial de EXUBERA en mg.

Por lo tanto, EXUBERA debe administrarseconcon precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver la sección 4.4).

MedicamentoPuede ser necesario ajustar la dosis en base a la cantidad de comida y la composición nutricional, la hora del día (necesidades más altas de insulina por la mañana), la concentración de glucosa sanguínea

antes de comer y el ejercicio realizado recientemente o planeado.

Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) puede ser necesaria una monitorización cuidadosa de las concentraciones de glucosa sanguínea y un ajuste individualizado de la dosis (ver la sección 4.4).

Para más detalles acerca del uso del inhalador de insulina, ver las instrucciones de uso (IDU). Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con trastorno hepático o renal podrían disminuirse los requerimientos de insulina.

Ancianos
La experiencia con insulina inhalada en pacientes ≥ 75 años de edad es limitada. Insuficiencia cardiaca congestiva
Niños y adolescentes
En pacientes pediátricos con diabetes no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la insulina humana inhalada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad (ver sección 5.2).

La experiencia con insulina inhalada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es muy limitada y, por tanto, no se recomienda su uso en los pacientes con la función pulmonar significativamente comprometida.

anulada

4.3 Contraindicaciones

menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento conautorizaciónEXUBERA. Si un paciente empieza o vuelve a fumar, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con EXUBERA, debido al aumento de riesgo

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hipoglucemia.

Los pacientes no deben fumar durante el tratamiento con EXUBERA y debiendo dejar de fumar al

de hipoglucemia, y utilizarse un tratamiento alternativo (ver sección 5.2). Asma mal controlado, inestable o grave.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica grave (EPOC en estadio III o IV de GOLD).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que inician el tratamiento con EXUBERA deben recibir instrucciones detalladas sobre el

uso del inhalador (ver IDU). Los pacientes deben inhalar la insulina pulverizada por la boquilla en una

inhalación lenta y constante. Los pacientes deben contener su respiración durante 5 segundos y exhalar

 

con

normalmente. Debe seguirse una técnica de inhalación homogénea y estándar para asegurar una

liberación del fármaco óptima y reproducible.

Medicamento

 

Los pacientes deben evitar la exposición del producto a la humedad o a condiciones de alta humedad relativa, por ejemplo un baño de vapor, cuando estén tomando su dosis.

Normalmente, si el inhalador de insulina se expone accidentalmente durante su uso a condiciones extremadamente húmedas, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver sección 6.6).

Dosificación

El cambio a otro tipo o marca de insulina en un paciente, debe hacerse siempre bajo estricta supervisión médica, ya que podría necesitar un cambio de dosis.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de 3 mg no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg (ver secciones 2, 4.2 y 5.2).

Si el blister de 3 mg no estuviera disponible en ese momento, podría sustituirse por dos blisters de 1 mg y deberían monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre .

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver sección 4.2).

Los síntomas de hipoglucemia suelen ocurrir de forma repentina. Pueden incluir sudoresanuladafríos, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión,

Hipoglucemia

La hipoglucemia, en general la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina incluida EXUBERA, y de muchos agentes antidiabéticos orales, puede producirse si la dosis de insulina es demasiado alta respecto a los requerimientos de insulina. Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados o graves de hipoglucemia pueden poner en peligro la vida.

tratamiento intensivo con insulina, pueden experimentarautorizaciónun cambio en sus síntomas habituales de alerta de hipoglucemia y deben ser advertidos de ello.

dificultad en mantener la concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolores de cabeza, náuseas y palpitaciones. Una hipoglucemia grave puede producir inconsciencia y/o convulsiones y puede motivar el deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso la muerte.

En general, la hipoglucemia puede corregirse con la ingesta inmediata de carbohidratos. Para poder actuar de forma inmediata, los pacientes deben llevar siempre glucosa.

La omisión de una comida o el ejercicio intenso no planificado puede producir hipoglucemia. Los pacientes cuyo control de glucosa sanguínea experimenta una gran mejoría, por ejemplo por

Los síntomas de alerta habituales pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga evolución.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas al cambiar de insulina de origen

animal a insulina humana han descrito que los primeros síntomas de alerta de hipoglucemia fueron

menos pronunciados o diferentes de los experimentados con su insulina anterior.

Medicamento

con

Se debe advertir al paciente que debe consultar al médico antes de viajar a zonas que supongan un cambio de horario, ya que esto puede significar que el paciente tenga que utilizar la insulina y tomar las comidas en horas diferentes.

Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, en especial en diabéticos insulinodependientes, puede conducir a hipoglucemia y cetoacidosis diabética; estados que son potencialmente letales.

Cuando se utiliza con otros agentes antidiabéticos, la dosis de cada agente debe ser ajustada cuidadosamente para determinar la dosis óptima necesaria a fin de lograr el efecto farmacológico deseado.

Las necesidades de insulina pueden cambiar cuando coinciden condiciones como enfermedad, trastornos emocionales o estrés.

Disminución de la función pulmonar

Seguridad pulmonar

Alteraciones respiratorias subyacentes

EXUBERA no debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar tal como asma y EPOC, ya que no hay datos suficientes para avalar el uso seguro en estos pacientes.

El uso concomitante de broncodilatadores, tales como salbutamol, puede incrementar la absorción de EXUBERA y, por lo tanto, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza para aliviar los síntomas respiratorios agudos (ver sección 4.5).

Respiratorio

En raras ocasiones puede producirse broncoespasmo. Cualquier paciente que experimente esta reacción debe suspender el tratamiento con EXUBERA y acudir al médico de forma inmediata. La readministración de EXUBERA requiere una cuidadosa evaluación del riesgo y solamente puede

hacerse bajo monitorización médica minuciosa en las instalaciones clínicas apropiadas.

anulada

En los ensayos clínicos se han observado entreautorizaciónlos grupos de tratamiento pequeñas diferencias, aunque consistentes, en la disminución de la función pulmonar [particularmente el Volumen de Espiración

Forzada en el primer segundo (FEV1)] a favor de los sujetos tratados con el comparador. En los ensayos clínicos de hasta dos años de duración no se produjo una disminución acelerada más allá de 3- 6 meses. Estas pequeñas diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas tras la suspensión después de 2 años de tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

A todos los pacientes que comienzan el tratamiento con EXUBERA se les debe realizar un examen basal de la función pulmonar (por ejemplo espirometría para medir el FEV1). No se ha establecido la eficacia y seguridad de la insulina humana inhalada en pacientes con un FEV1 basal <70% del teórico, de modo que no se recomienda el uso de la insulina humana inhalada en esta población. Se recomienda un examen de seguimientoconde la función pulmonar después de los 6 primeros meses de tratamiento. Si a los 6 meses se observa una disminución del FEV1 < 15%, la espirometría debe repetirse al año de tratamiento y después anualmente. Si a los 6 meses, se observa una disminución del

15-20% o de > 500 ml respecto al examen basal, la espirometría deberá repetirse a los 3 meses. MedicamentoEn pacientes en los que se haya confirmado (es decir, al menos en dos pruebas consecutivas separadas

3 ó 4 semanas) una disminución del FEV1 > 20% respecto al basal, debe interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y hacerse un seguimiento del paciente según indicación clínica. No hay experiencia en la reinstauración del tratamiento con EXUBERA en pacientes que han recuperado la función pulmonar.

En los pacientes que desarrollen disnea durante el tratamiento con EXUBERA deberían evaluarse causas pulmonares o cardiacas. Si aparece edema pulmonar o si hay una reducción clínicamente relevante de la función pulmonar, debería interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y cambiar al paciente a una insulina inyectable.

Enfermedad respiratoria intercurrente

Se ha administrado EXUBERA a pacientes con enfermedades respiratorias intercurrentes (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) durante los ensayos clínicos. En estos ensayos no se observó aumento del riesgo de hipoglucemia ni control glucémico deficiente. Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria intercurrente puede ser necesaria la monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa sanguínea y el ajuste de dosis de forma individualizada (ver sección 4.2). No hay experiencia con EXUBERA en pacientes con neumonía.

Ex-fumadores

En los ensayos clínicos de EXUBERA, han sido diagnosticados 6 nuevos casos de cáncer de pulmón primario entre los pacientes tratados con EXUBERA, y 1 nuevo caso entre los pacientes tratados con el medicamento comparador. Ha habido también una notificación post-comercialización de un tumor pulmonar primario en un paciente tratado con EXUBERA. En los ensayos clínicos controlados de EXUBERA, la incidencia de nuevos tumores de pulmón primarios por cada 100 pacientes/años de exposición al medicamento fue de 0,130 (5 casos en 3.800 pacientes/años) para los pacientes tratados con EXUBERA y 0,03 (1 caso en 3.900 pacientes/años) para aquellos pacientes tratados con el medicamento comparador. Los casos diagnosticados son demasiado escasos como para determinar si la aparición de los mismos está relacionada con EXUBERA. Todos los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón habían sido anteriormente fumadores.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Numerosas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajusteanuladade dosis de insulina.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efecto de disminución de la glucosa sanguínea y aumentar la susceptibilidad a la hipoglucemia están los agentes antidiabéticos orales, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), agentes betabloqueantes no selectivos, salicilatos y sulfamidas antibióticas.

La administración de salbutamol antes de EXUBERA puede incrementar la absorción de insulina (ver sección 5.2).

La administración de fluticasona antes de EXUBERA no afecta a la farmacocinética de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 5.2).

autorización

La tasa y el grado de absorción de EXUBERA aumenta de forma significativa en fumadores, mientras

que la exposición pasiva al humo del tabaco en sujetos sanos no fumadores disminuye ambos

parámetros (ver secciones 4.3 y 5.2).

 

con

Entre las sustancias que pueden reducir el efecto de disminución de la glucosa sanguínea están los

corticosteroides, danazol, anticonceptivos orales, hormonas tiroideas, hormona de crecimiento, agentes

simpaticomiméticos y tiazidas. La octreótida/lanreótida pueden tanto disminuir como aumentar las

Medicamento

 

necesidades de insulina.

 

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

La administración de EXUBERA 10 minutos antes de la administración de salbutamol no afectó a la respuesta broncodilatadora de salbutamol en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado.

No se han estudiado otros medicamentos que puedan alterar la absorción o la permeabilidad pulmonar. Cuando se utiliza la insulina humana inhalada en estos pacientes, se recomienda una monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa en sangre y un escalado adecuado de la dosis. Se debe tener precaución con el uso concomitante de EXUBERA y estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay experiencia clínica con EXUBERA en el embarazo. EXUBERA induce frecuentemente la formación de anticuerpos anti-insulina, cuyo riesgo para el feto no se conoce. Por tanto, EXUBERA no debería utilizarse durante el embarazo. Si una paciente tratada con EXUBERA se quedara embarazada, debería sustituirse EXUBERA por una insulina subcutánea apropiada.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden requerir ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otras insulinas, la capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de la hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

4.8 Reacciones adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

La seguridad de EXUBERA sola o en combinación con insulina subcutánea o antidiabéticos orales, ha

 

sido evaluada en ensayos clínicos con más de 2.700 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, incluyendo

 

más de 1.975 adultos expuestos durante un tiempo mayor de 6 meses y más de 745 adultos durante un

 

periodo de tiempo superior a 2 años.

 

 

 

 

 

 

 

La tabla siguiente contiene las reacciones adversas que se han observado en ensayos clínicos

 

controlados, los cuales incluían más de 1.970 pacientes expuestos a EXUBERA.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema Corporal

Muy frecuentes

autorización

 

 

 

 

Frecuentes

 

Poco frecuentes

 

 

 

 

(≥1/10)

 

(≥1/100, <1/10)

 

(≥1/1000, <1/100)

 

 

Infecciones e

 

 

 

 

 

 

Faringitis

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo y de la

 

Hipoglucemia

 

 

 

 

 

 

 

nutrición

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disnea

 

 

Epistaxis

 

 

Trastornos

 

 

 

 

Broncoespasmo

 

 

 

 

 

Tos productiva

 

 

 

 

 

 

 

 

Silibancias

 

 

respiratorios, torácicos

 

Tos

 

Irritación de la

 

 

 

 

 

 

 

 

Disfonía

 

 

y mediastínicos

 

 

 

garganta

 

 

 

 

 

 

 

Dolor faringolaríngeo

 

 

 

 

con

 

Sequedad de garganta

 

 

de la administración

 

 

Alteración amigdalar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

Sequedad de boca

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alteraciones en el lugar

 

 

 

 

 

Dolor del pecho

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

Nota: En el programa clínico global, incluyendo los estudios de extensión no controlados, hubo dos notificaciones de derrame pleural en los que no se pudo excluir que fueran efectos relacionados con el tratamiento.

Hipoglucemia

Al igual que con otras insulinas, la hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente en los pacientes tratados con EXUBERA.

Tos

La aparición de tos tendió a ser inmediata, de segundos a minutos, después de la inhalación de insulina y fue predominantemente leve en cuanto a intensidad. Esta tos disminuyó con el paso del tiempo. El uno por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento con EXUBERA debido a la tos.

Disnea

La mayor parte de la disnea (> 95%) fue notificada como leve a moderada. En los pacientes tratados con EXUBERA, el 0,4% suspendió el tratamiento debido a la disnea.

Reacciones de hipersensibilidad
Anticuerpos anti-insulina
Otras reacciones Disminución de FEV1

Dolor de pecho

Fueron comunicadas como reacciones adversas relacionadas con el tratamiento una serie de diferentes síntomas pectorales, que fueron descritos como dolor de pecho no específico. La mayor parte (> 95%) de estos acontecimientos fueron descritos como leves a moderados. Un sujeto en el grupo de EXUBERA y un sujeto en el grupo del comparador suspendieron el tratamiento debido al dolor de

pecho. Cabe destacar que la incidencia de los acontecimientos adversos de toda causalidadanulada relacionados con la enfermedad arterial coronaria, como angina de pecho o infarto de miocardio, no se

vio incrementada con el uso de EXUBERA.

Se observaron pequeñas diferencias en la disminución del FEV1 en el grupo de EXUBERA en relación

Una disminución del FEV1 respecto al basal de ≥15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA.

con el tratamiento comparador. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, estas diferencias no progresaron a partir de los 3-6 meses. Las diferenciasautorizaciónentre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

Los anticuerpos anti-insulina se pueden desarrollar durante el tratamiento con todas las insulinas, incluyendo EXUBERA. En los ensayos clínicos, los anticuerpos anti-insulina se desarrollaron más frecuentemente y los niveles medios de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes que cambiaron su insulina humana subcutánea por EXUBERA, que en los sujetos que se mantuvieron con la insulina humana subcutánea. Los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes con diabetes tipo 1 comparado con los de diabetes tipo 2 y se estabilizaron después de 6-12 meses de exposición en ambos grupos.conNo se ha identificado significación clínica de estos anticuerpos.

MedicamentoAl igual que con otras insulinas, pueden producirse muy raramente algunas reacciones alérgicas generales. Tales reacciones a la insulina o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas con

reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock y pueden poner en peligro la vida (ver sección 4.4 Respiratorio).

Edema y anormalidades de refracción oculares

El tratamiento con insulina pueden causar retención de sodio y edema. Pueden producirse alteraciones de la refracción del ojo después del inicio del tratamiento con insulina. Estos efectos suelen ser transitorios.

4.9 Sobredosis

Puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina relacionado con la ingesta de alimentos, con el gasto energético o ambos.

Habitualmente los episodios de hipoglucemia leves pueden ser tratados con carbohidratos orales. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los hábitos de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves, coma, convulsión o daño neurológico pueden tratarse con glucagón intramuscular/subcutáneo (0,5 a 1 mg) o con glucosa intravenosa concentrada. También debe administrarse glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 ó 15 minutos.

Tiempo (min)
Una vez recobrado el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos a fin de prevenir una recaída del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

la lipólisis. Además, promueve la captación de aminoácidos por las células y promueveanuladala síntesis de proteínas e intensifica la captación del potasio por las células.

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, código ATC: A10AF01

Mecanismo de acción

La insulina humana disminuye la glucosa en sangre y promueve efectos anabólicos, además de reducir

los efectos catabólicos, incrementa el transporte de glucosa a las células, además de inducir la

formación de glucógeno en los músculos y el hígado y mejora la utilización de piruvato. Inhibe la

glucogenolisis y gluconeogénesis, incrementa la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe

Máximo)

autorizaciónacción rápida (18 U)

La insulina humana inhalada, como los análogos de insulina de acción rápida, tienen un inicio más rápido en la actividad de disminución de glucosa comparado con la insulina humana soluble de administración subcutánea. La insulina humana inhalada tiene una duración en la actividad de disminución de glucosa comparable con la insulina humana subcutánea de acción rápida y más larga que los análogos de la insulina de acción rápida (ver Figura 1).

 

 

SC Lispro (18 U)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exubera (6mg)

 

 

 

 

 

 

de

 

con

 

 

Insulina Humana

GIR (% del

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Media

 

 

 

 

 

Figura 1. Índice Medio de infusión de glucosa (GIR) normalizado a GIRmax para el tratamiento de cada sujeto frente al tiempo en voluntarios sanos.

Cuando se inhala la insulina humana, el inicio de la actividad de disminución de glucosa es de 10-20 minutos y el efecto máximo es ejercido aproximadamente 2 horas después de la inhalación. La duración de la acción es de aproximadamente 6 horas.

En sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2, la insulina humana inhalada tiene un efecto más rápido en la disminución de glucosa en las primeras horas después de la administración si se compara con la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La variabilidad intraindividual del efecto de disminución de glucosa para la insulina humana inhalada fue, en general, comparable a la de la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 y 2.

Diabetes Tipo 2

El uso de la insulina humana inhalada se asocia con un aumento en la frecuencia de aparición y de los niveles de anticuerpos anti-insulina. En un ensayo prospectivo exploratorio de 6 meses en sujetos con diabetes tipo 1, no se observaron alteraciones farmacodinámicas de la glucosa con la insulina humana inhalada.

Información de Ensayos Clínicos

Los ensayos clínicos controlados en diabetes tipo 1 o tipo 2 han demostrado que EXUBERA consigue y mantiene un control glucémico eficaz comparable al de la insulina humana subcutánea de acción rápida.

Diabetes Tipo 1

En los ensayos clínicos en diabetes tipo 1, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA en combinación con insulina de acción larga o intermedia tuvieron reducciones similares en la HbA1c que los pacientes a los que se les administraba únicamente insulina subcutánea. El porcentaje de

pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0% fue comparable entre los grupos de tratamientos.

anulada

con insulina humana subcutánea de acción rápida.

Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas autorizaciónfueron significativamente más bajos en los pacientes con regímenes que incluyeron EXUBERA, comparados con los de los pacientes tratados solamente

En un ensayo clínico en diabetes tipo 2, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA en combinación con insulina de acción prolongada o intermedia, tuvieron cambios similares en la HbA1c comparado con los pacientes tratados únicamente con insulina subcutánea.

Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientes tratados con regímenes de EXUBERA, comparados con aquellos pacientes con tratamiento de insulina subcutánea.

En los ensayos clínicos en los queconse incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 que no estaban suficientemente controlados con antidiabéticos orales únicamente, los pacientes con un régimen de EXUBERA solo o combinado con antidiabéticos orales, experimentaron mayores mejorías en la

HbA1c que los pacientes tratados con antidiabéticos orales únicamente. En la mayoría de estos Medicamentoensayos, el porcentaje de pacientes que consiguieron una HbA1c < 7,0% fue mayor para los pacientes

tratados con un régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales. La glucosa plasmática en ayunas fue similar o más baja en los pacientes con un régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales. En pacientes con diabetes tipo 2 suficientemente controlados con antidiabéticos orales, la adición de la insulina inhalada no mejoró el control.

Descenso de FEV1

Se realizó un ensayo randomizado, abierto, de grupos paralelos para evaluar los cambios del FEV1 después del comienzo del tratamiento con EXUBERA en sujetos con diabetes tipo 1 y 2. Ambos, los sujetos tratados con EXUBERA y con el comparador, experimentaron una disminución de la función pulmonar a lo largo del tiempo en estos ensayos (Figuras 2 y 3). Tras dos años de tratamiento se produjeron pequeñas diferencias en el cambio desde el basal entre los grupos (a favor del comparador) de 0,034L en el tipo 1 y de 0,039L en el tipo 2.

Una disminución del FEV1 respecto al basal de ≥ 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 1% de estos sujetos tratados con el comparador, y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA y en el 3,4% de estos sujetos tratados con el comparador.

 

 

estado

 

0 ,3

 

 

 

 

 

 

I NH

 

 

 

 

 

0 ,2 5

 

 

 

 

 

 

C o m p ar ato r

 

 

 

 

0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

el

 

0 ,15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

desde

 

0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS)

0 ,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(L)

( Media +/-

-0 ,15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

- 0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

el FEV basal

- 0 ,3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,4 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 ,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cambios en

 

Basal

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visitas (semanas)

 

 

 

anulada

 

 

 

N= Número de pacientes desde el basal y durante las semanas 12, 24, 36, 48, 60 , 72, 84, 96,

 

 

 

LOCF.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INH N=231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Comparador N=238, 252, 248, 252, 249, 230,

 

 

 

224, 216, 253.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitus

tipo 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INH

 

 

 

 

 

 

 

con

autorizaciónComparator

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

INH Washout

 

 

0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

(L)

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cambios en el FEV desde el estadobasal

( Media +/- DS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparative Phase

 

 

Washout Phase

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

+6

+12

 

 

 

 

 

 

 

 

Visitas (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

N=Número de pacientes desde el basal y durante las semanas 52, 104, +6 y +12

 

 

 

 

 

INH e INH período de lavado (washout) N=158, 155, 143, 139, 123. Comparador N=145, 143, 125,

 

Figura 3. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitus

MedicamentoTipo 2.

 

 

 

 

 

 

 

En ensayos de Fase 2/3, 9 de los 2.498 sujetos tratados con EXUBERA abandonaron los ensayos debido a una disminución de la función pulmonar cuya FEV1 al final del estudio mostró una disminución de ≥ 15% respecto del basal. Estos sujetos experimentaron una media de disminución del

Tiempo (minutos)
Reversibilidad del FEV1

FEV1 del 21% (rango de 16%-33%) desde el basal y fueron tratados durante una media de 23 meses. De los pacientes que abandonaron, 6 fueron sometidos a pruebas de seguimiento de la función pulmonar. De estos pacientes, 5 mostraron una mejoría significativa en el FEV1 después de suspender el tratamiento y un sujeto no bajó del valor del final del estudio. No hay disponible más información de los 3 sujetos restantes que suspendieron el tratamiento.

En sujetos tipo 1, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos (0,010L a favor del comparador) ocurrió dentro de las 2 semanas después de suspender EXUBERA tras 12 semanas de tratamiento. En sujetos tipo 2, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos de tratamiento (0,039L a favor del comparador) se produjo dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (figura 3). En un grupo más pequeño (n=36) de una mezcla de sujetos tipo 1 y tipo 2 tratados con EXUBERA durante > 36 meses, la suspensión del tratamiento resultó en un incremento medio del FEV1 de 0,036L a lo largo de los 6 meses posteriores.

anulada

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La insulina humana inhalada se libera por vía pulmonar. La insulina inhalada se absorbe tan rápidamente como los análogos de insulina de acción rápida y más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos sanos y en los sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2 (ver Figura 4).

de

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (4mg)

 

Cambios mediosconcentracionesen las

insulina libre en suero(µU/mL)

con

autorizaciónEXUBERA

 

Insulina Subcutánea

 

Insulina humana de acción rápida (12 IU)

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

Figura 4: Cambios medios en las concentraciones de insulina libre en suero (µU/mL) después de la inhalación de 4 mg de insulina humana o inyección subcutánea de 12 UI de insulina humana de acción rápida en sujetos obesos con diabetes tipo 2.

El tiempo en alcanzar la concentración máxima de insulina (Tmax) es generalmente la mitad del de la insulina humana subcutánea de acción rápida. La concentración máxima de insulina para la insulina humana inhalada se alcanza generalmente a los 45 minutos. La variabilidad intraindividual observada en el tiempo en alcanzar las concentraciones máximas de insulina fue menor para la insulina humana inhalada que para la insulina humana subcutánea de acción rápida en sujetos con diabetes tipo 1 ó 2.

En los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, la insulina humana inhalada presentó una variabilidad intraindividual en el AUC comparable a la observada con la insulina humana subcutánea de acción rápida. Respecto a la Cmax, la variabilidad intraindividual observada para la insulina inhalada es mayor que para la insulina humana soluble de administración subcutánea. En los pacientes obesos con diabetes tipo 2, la variabilidad intraindividual observada en la Cmax y el AUC fue comparable o menor que para la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La biodisponibilidad relativa de EXUBERA comparada con la insulina humana subcutáneaanuladade acción rápida es aproximadamente del 10%. A diferencia de las preparaciones de insulina subcutánea, la biodisponibilidad de EXUBERA no está influenciada por el Índice de Masa Corporal.

En un estudio con sujetos sanos, la exposición sistémica (AUC y Cmax) de insulina humana inhalada aumentó aproximadamente de forma proporcional desde la dosis de 1 mg a 6 mg cuando se administró un máximo de dos blisters de cualquiera de las dos concentraciones o su combinación. En un estudio en el que se comparó la dosificación de tres blisters de 1 mg, con la de un blister de 3 mg, se observó que la Cmax y el AUC después de inhalar tres blisters de 1 mg fueron aproximadamente un 30% y un

En sujetos sanos se ha observado una biodisponibilidad mayor del 40% de 3 blisters de 1 mg comparados con un blister de 3 mg. La explicación de estas diferencias en la biodisponibilidad parece ser la diferencia en el cociente energía/masa entre los blisters de 1 y 3 mg, ya que con menos polvo en el blister, el inhalador es más eficiente en disgregar o desaglomerar el polvo, produciendo una proporción mayor de partículas aerodinámicas más pequeñas en el caso del blister de 1 mg (véanse las secciones 2 y 4.4).

40% mayores, respectivamente, que los alcanzados tras la inhalación de un blister de 3 mg, lo que indica que no se pueden intercambiar tres blistersautorizaciónde 1 mg por un blister de 3 mg (véanse las secciones 2, 4.2 y 4.4).

Distribución

Después de la inhalación oral de una sola dosis de insulina humana, aproximadamente el 30% del contenido total del blister se queda en el blister o en el dispositivo, el 20% se deposita en la orofaringe, el 10% en las vías respiratorias y el 40% alcanza el pulmón.

Los estudios en animales no mostraron que la insulina humana inhalada se acumule en el pulmón.

Poblaciones Especiales

con

Fumadores

Medicamento

 

Fumar incrementa en gran medida el rango y el grado de absorción de la insulina humana inhalada (Cmax alrededor de 3 a 5 veces y AUC alrededor de 2 a 3 veces mayor) y, por lo tanto, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia (véanse secciones 4.3 y 4.5).

Cuando se administró EXUBERA a voluntarios sanos tras 2 horas de exposición pasiva al humo del tabaco en un estudio experimental controlado, se redujo el AUC y la Cmax de insulina aproximadamente el 17 y el 30% respectivamente (ver sección 4.5).

Enfermedades Respiratorias (Enfermedad pulmonar subyacente)

En sujetos no diabéticos con asma de leve a moderado, el AUC y la Cmax de la insulina humana inhalada en ausencia de tratamiento con broncodilatadores fueron ligeramente menores que los de pacientes sin asma.

En los pacientes no diabéticos con EPOC, la absorción de insulina humana inhalada pareció ser mayor que en sujetos sin EPOC (ver sección 4.4).

La administración de salbutamol 30 minutos antes de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma

leve-moderado produjo un incremento del AUC y de la Cmax de la insulina de entre el 25 y el 51% comparado con la administración de EXUBERA sola (ver secciones 4.2 y 4.5).

La administración de fluticasona 30 minutos antes de EXUBERA no afectó a la farmacocinética de Exubera en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 4.5).

Insuficiencia Renal

Insuficiencia Hepática

autorización

anulada

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la absorción de insulina humana inhalada (ver sección 4.2).

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la absorción de insulina humana inhalada (ver sección 4.2).

Género

En sujetos con diabetes y sujetos sin diabetes, no se observó diferencia aparente en la absorción de insulina humana inhalada entre hombres y mujeres.

Niños y adolescentes

En niños (6-11 años) y adolescentes (12-17 años) con diabetes tipo 1, la insulina humana inhalada se

absorbió más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad

 

con

de la insulina humana inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue

comparable a la de los sujetos adultos con diabetes tipo 1 (ver sección 4.2).

Medicamento

 

Ancianos

En sujetos ancianos con diabetes tipo 2, la insulina humana inhalada fue absorbida más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad de la insulina humana inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue comparable a la de los sujetos adultos más jóvenes con diabetes tipo 2.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad de inhalación en ratas y monos de hasta 6 meses no mostraron ninguna evidencia de un riesgo especial para el tracto respiratorio debido al polvo de inhalación de insulina.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Manitol

2 años.
Una vez abierta por primera vez la bolsa de aluminio: 3 meses.
Glicina
Citrato de sodio (como dihidrato) Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

6.4 Precauciones especiales de conservación

Una vez abierta la bolsa de aluminio: Conservar por debajo de 25ºC.

anulada

Conservar por debajo de 30oC. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

No refrigerar ni congelar los blisters unidosis.

autorización

 

 

 

El inhalador y sus componentes deben conservarse y utilizarse en un lugar seco.

No refrigerar ni congelar el inhalador de insulina.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Una tira de blister contiene 6 blisters perforados unidosis (PVC/Aluminio). Se presentan cinco blisters en una bandeja termoformada de plástico transparente (PET) con un desecante y con una cubierta con una tapa de plástico transparente (PET). La bandeja está sellada en una bolsa de aluminio laminado con un desecante.

Tamaños de envase:

 

Envase que contiene 30 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (1 bolsa)

 

con

Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas )

Envase que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas)

Envase que contiene 180 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (6 bolsas)

Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas)

Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas) y 2

 

Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas) y 6

 

Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

Un kit que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas), 1 Inhalador

Medicamento

 

 

de Insulina, 1 cámara de repuesto y 6 Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

Se suministran envases adicionales de inhaladores de insulina, unidades de liberación de Insulina y cámaras de repuesto.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los blisters unidosis de EXUBERA sólo deben utilizarse con el inhalador de insulina.

El inhalador de insulina debe ser reemplazado anualmente.

La Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe ser reemplazada una vez cada 2 semanas.anulada Normalmente, si el Inhalador de Insulina se expone accidentalmente a condiciones extremadamente

húmedas durante su uso, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver sección 4.4).

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/327/001

autorización

EU/1/05/327/002

EU/1/05/327/003

EU/1/05/327/004

EU/1/05/327/005

EU/1/05/327/006

EU/1/05/327/007

EU/1/05/327/008

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

 

AUTORIZACIÓN

con

24/01/2006

 

10.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Medicamento

 

Polvo para inhalación unidosis. Polvo blanco.
Obtenida mediante tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
EXUBERA 3 mg polvo para inhalación unidosis.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada blister unidosis contiene 3 mg de insulina humana.

La exposición de la insulina humana tras la administración de tres blisters de 1 mg es significativamente mayor que la originada por un único blister de 3 mg. Por lo tanto, un blister de 3 mg no es intercambiable por tres blisters de 1 mg (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

anulada

3. FORMA FARMACÉUTICA

4.

DATOS CLÍNICOS

 

4.1

Indicaciones terapéuticas

autorización

 

 

EXUBERA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no

 

con

 

están controlados adecuadamente con antidiabéticos orales y que requieran terapia con insulina.

EXUBERA también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 en combinación con insulina subcutánea de acción prolongada o intermedia, en los que el beneficio

potencial de añadir insulina inhalada supera los posibles aspectos de seguridad (ver la sección 4.4).

Medicamento4.2 Posología y forma de administración

EXUBERA (insulina humana inhalada) es una insulina humana de acción rápida para su uso en diabetes tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola o en combinación con agentes antidiabéticos orales y/o insulinas de administración subcutánea de acción intermedia o prolongada para optimizar el control glucémico.

Los blisters unidosis de EXUBERA de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar mediante inhalación oral únicamente con el inhalador de insulina.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, tres blisters unidosis de 1 mg no deben ser sustituidos por un blister unidosis de 3 mg (ver secciones 2, 4.4 y 5.2).

La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana subcutánea de acción rápida. Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana inhalada debe administrarse durante los 10 minutos anteriores a las comidas.

El médico debe determinar la dosis inicial y las dosis subsiguientes (dosis y frecuencia de administración) de forma individual y ajustarlas conforme a la respuesta y las necesidades individuales de cada paciente (por ej. dieta, actividad física y estilo de vida).

Dosis diarias e intervalos de administración

No existen normas fijas para la dosificación de insulina. No obstante, una dosis de inicio diaria recomendada se basa en la fórmula siguiente:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg). La dosis diaria total se debe dividir en tres

60 a 79,9 kg

3 mg por comida

8 UI

-

 

anulada1

administraciones preprandiales.

 

 

 

 

 

En la tabla 1 se indican las pautas estimadas iniciales de EXUBERA para la dosis preprandial, en base

al peso corporal del paciente:

 

 

 

 

 

Peso del

Dosis Inicial por

Dosis

Número de

 

Número de

 

Paciente

Comida

aproximada en

Blísters de 1 mg

Blísters de 3 mg

 

 

 

UI

por Dosis

 

por Dosis

 

30 a 39,9 kg

1 mg por comida

3 UI

 

-

 

40 a 59,9 kg

2 mg por comida

6 UI

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

80 a 99,9 kg

4 mg por comida

autorización

 

 

11 UI

 

 

100 a 119,9 kg

5 mg por comida

14 UI

 

 

120 a 139,9 kg

6 mg por comida

16 UI

-

 

 

Tabla 1: Pautas Estimadas Iniciales de EXUBERA para la Dosis Preprandial (en base al peso corporal del paciente).

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Un blister de 3 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 8 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. La tabla anterior, Tabla 1, recoge la dosis inicial aproximada en UI de insulina humana de acción rápida, junto con la dosis preprandial de EXUBERA en mg.

Por lo tanto, EXUBERA debe administrarseconcon precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver la sección 4.4).

MedicamentoPuede ser necesario ajustar la dosis en base a la cantidad de comida y la composición nutricional, la hora del día (necesidades más altas de insulina por la mañana), la concentración de glucosa sanguínea

antes de comer y el ejercicio realizado recientemente o planeado.

Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) puede ser necesaria una monitorización cuidadosa de las concentraciones de glucosa sanguínea y un ajuste individualizado de la dosis (ver la sección 4.4).

Para más detalles acerca del uso del inhalador de insulina, ver las instrucciones de uso (IDU). Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con trastorno hepático o renal podrían disminuirse los requerimientos de insulina.

Ancianos
La experiencia con insulina inhalada en pacientes ≥ 75 años de edad es limitada. Insuficiencia cardiaca congestiva
Niños y adolescentes
En pacientes pediátricos con diabetes no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la insulina humana inhalada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad (ver sección 5.2).

La experiencia con insulina inhalada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es muy limitada y, por tanto, no se recomienda su uso en los pacientes con la función pulmonar significativamente comprometida.

anulada

4.3 Contraindicaciones

Los pacientes no deben fumar durante el tratamientoautorizacióncon EXUBERA y debiendo dejar de fumar al menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con EXUBERA. Si un paciente empieza o vuelve a

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hipoglucemia.

fumar, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con EXUBERA, debido al aumento de riesgo de hipoglucemia, y utilizarse un tratamiento alternativo (ver sección 5.2).

Asma mal controlado, inestable o grave.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica grave (EPOC en estadio III o IV de GOLD).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que inician el tratamiento con EXUBERA deben recibir instrucciones detalladas sobre el

uso del inhalador (ver IDU). Los pacientes deben inhalar la insulina pulverizada por la boquilla en una

inhalación lenta y constante. Los pacientes deben contener su respiración durante 5 segundos y exhalar

 

con

normalmente. Debe seguirse una técnica de inhalación homogénea y estándar para asegurar una

liberación del fármaco óptima y reproducible.

Medicamento

 

Los pacientes deben evitar la exposición del producto a la humedad o a condiciones de alta humedad relativa, por ejemplo un baño de vapor, cuando estén tomando su dosis.

Normalmente, si el inhalador de insulina se expone accidentalmente durante su uso a condiciones extremadamente húmedas, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver sección 6.6).

Dosificación

El cambio a otro tipo o marca de insulina en un paciente, debe hacerse siempre bajo estricta supervisión médica, ya que podría necesitar un cambio de dosis.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de 3 mg no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg (ver secciones 2, 4.2 y 5.2).

Si el blister de 3 mg no estuviera disponible en ese momento, podría sustituirse por dos blisters de 1 mg y deberían monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre.

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver sección 4.2).

Los síntomas de hipoglucemia suelen ocurrir de forma repentina. Pueden incluir sudoresanuladafríos, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión,

Hipoglucemia

La hipoglucemia, en general la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina incluida EXUBERA, y de muchos agentes antidiabéticos orales, puede producirse si la dosis de insulina es demasiado alta respecto a los requerimientos de insulina. Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados o graves de hipoglucemia pueden poner en peligro la vida.

La omisión de una comida o el ejercicio intensoautorizaciónno planificado puede producir hipoglucemia. Los pacientes cuyo control de glucosa sanguínea experimenta una gran mejoría, por ejemplo por

dificultad en mantener la concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolores de cabeza, náuseas y palpitaciones. Una hipoglucemia grave puede producir inconsciencia y/o convulsiones y puede motivar el deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso la muerte.

En general, la hipoglucemia puede corregirse con la ingesta inmediata de carbohidratos. Para poder actuar de forma inmediata, los pacientes deben llevar siempre glucosa.

tratamiento intensivo con insulina, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de alerta de hipoglucemia y deben ser advertidos de ello.

Los síntomas de alerta habituales pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga evolución.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas al cambiar de insulina de origen

animal a insulina humana han descrito que los primeros síntomas de alerta de hipoglucemia fueron

menos pronunciados o diferentes de los experimentados con su insulina anterior.

Medicamento

con

Se debe advertir al paciente que debe consultar al médico antes de viajar a zonas que supongan un cambio de horario, ya que esto puede significar que el paciente tenga que utilizar la insulina y tomar las comidas en horas diferentes.

Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, en especial en diabéticos insulinodependientes, puede conducir a hipoglucemia y cetoacidosis diabética; estados que son potencialmente letales.

Cuando se utiliza con otros agentes antidiabéticos, la dosis de cada agente debe ser ajustada cuidadosamente para determinar la dosis óptima necesaria a fin de lograr el efecto farmacológico deseado.

Las necesidades de insulina pueden cambiar cuando coinciden condiciones como enfermedad, trastornos emocionales o estrés.

Disminución de la función pulmonar

Seguridad pulmonar

Alteraciones respiratorias subyacentes

EXUBERA no debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar tal como asma y EPOC, ya que no hay datos suficientes para avalar el uso seguro en estos pacientes.

El uso concomitante de broncodilatadores, tales como salbutamol, puede incrementar la absorción de EXUBERA y, por lo tanto, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza para aliviar los síntomas respiratorios agudos (ver sección 4.5).

Respiratorio

En raras ocasiones puede producirse broncoespasmo. Cualquier paciente que experimente esta reacción debe suspender el tratamiento con EXUBERA y acudir al médico de forma inmediata. La readministración de EXUBERA requiere una cuidadosa evaluación del riesgo y solamente puede

hacerse bajo monitorización médica minuciosa en las instalaciones clínicas apropiadas.

anulada

Forzada en el primer segundo (FEV1)] a favor de los sujetos tratados con el comparador. En los ensayos clínicos de hasta dos años de duración no se produjo una disminución acelerada más allá de 3- 6 meses. Estas pequeñas diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas tras la suspensión después de 2 años de tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

En los ensayos clínicos se han observado entreautorizaciónlos grupos de tratamiento pequeñas diferencias, aunque consistentes, en la disminución de la función pulmonar [particularmente el Volumen de Espiración

A todos los pacientes que comienzan el tratamiento con EXUBERA se les debe realizar un examen basal de la función pulmonar (por ejemplo espirometría para medir el FEV1). No se ha establecido la eficacia y seguridad de la insulina humana inhalada en pacientes con un FEV1 basal <70% del teórico, de modo que no se recomienda el uso de la insulina humana inhalada en esta población. Se recomienda un examen de seguimientoconde la función pulmonar después de los 6 primeros meses de tratamiento. Si a los 6 meses se observa una disminución del FEV1 < 15%, la espirometría debe repetirse al año de tratamiento y después anualmente. Si a los 6 meses, se observa una disminución del

15-20% o de > 500 ml respecto al examen basal, la espirometría deberá repetirse a los 3 meses. MedicamentoEn pacientes en los que se haya confirmado (es decir, al menos en dos pruebas consecutivas separadas

3 ó 4 semanas) una disminución del FEV1 > 20% respecto al basal, debe interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y hacerse un seguimiento del paciente según indicación clínica. No hay experiencia en la reinstauración del tratamiento con EXUBERA en pacientes que han recuperado la función pulmonar.

En los pacientes que desarrollen disnea durante el tratamiento con EXUBERA deberían evaluarse causas pulmonares o cardiacas. Si aparece edema pulmonar o si hay una reducción clínicamente relevante de la función pulmonar, debería interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y cambiar al paciente a una insulina inyectable.

Enfermedad respiratoria intercurrente

Se ha administrado EXUBERA a pacientes con enfermedades respiratorias intercurrentes (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) durante los ensayos clínicos. En estos ensayos no se observó aumento del riesgo de hipoglucemia ni control glucémico deficiente. Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria intercurrente puede ser necesaria la monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa sanguínea y el ajuste de dosis de forma individualizada (ver sección 4.2). No hay experiencia con EXUBERA en pacientes con neumonía.

Ex-fumadores

En los ensayos clínicos de EXUBERA, han sido diagnosticados 6 nuevos casos de cáncer de pulmón primario entre los pacientes tratados con EXUBERA, y 1 nuevo caso entre los pacientes tratados con el medicamento comparador. Ha habido también una notificación post-comercialización de un tumor pulmonar primario en un paciente tratado con EXUBERA. En los ensayos clínicos controlados de EXUBERA, la incidencia de nuevos tumores de pulmón primarios por cada 100 pacientes/años de exposición al medicamento fue de 0,130 (5 casos en 3.800 pacientes/años) para los pacientes tratados con EXUBERA y 0,03 (1 caso en 3.900 pacientes/años) para aquellos pacientes tratados con el medicamento comparador. Los casos diagnosticados son demasiado escasos como para determinar si la aparición de los mismos está relacionada con EXUBERA. Todos los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón habían sido anteriormente fumadores.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Numerosas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajusteanuladade dosis de insulina.

convertidor de angiotensina (ECA), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), agentes betabloqueantes no selectivos, salicilatos y sulfamidas antibióticas.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efectoautorizaciónde disminución de la glucosa sanguínea y aumentar la susceptibilidad a la hipoglucemia están los agentes antidiabéticos orales, inhibidores del enzima

La administración de salbutamol antes de EXUBERA puede incrementar la absorción de insulina (ver sección 5.2).

La administración de fluticasona antes de EXUBERA no afecta a la farmacocinética de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 5.2).

La tasa y el grado de absorción de EXUBERA aumenta de forma significativa en fumadores, mientras que la exposición pasiva al humo del tabaco en sujetos sanos no fumadores disminuye ambos parámetros (ver secciones 4.3 y 5.2).

con MedicamentoLos agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El alcohol puede

Entre las sustancias que pueden reducir el efecto de disminución de la glucosa sanguínea están los corticosteroides, danazol, anticonceptivos orales, hormonas tiroideas, hormona de crecimiento, agentes simpaticomiméticos y tiazidas. La octreótida/lanreótida pueden tanto disminuir como aumentar las necesidades de insulina.

intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

La administración de EXUBERA 10 minutos antes de la administración de salbutamol no afectó a la respuesta broncodilatadora de salbutamol en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado.

No se han estudiado otros medicamentos que puedan alterar la absorción o la permeabilidad pulmonar. Cuando se utiliza la insulina humana inhalada en estos pacientes, se recomienda una monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa en sangre y un escalado adecuado de la dosis. Se debe tener precaución con el uso concomitante de EXUBERA y estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay experiencia clínica con EXUBERA en el embarazo. EXUBERA induce frecuentemente la formación de anticuerpos anti-insulina, cuyo riesgo para el feto no se conoce. Por tanto, EXUBERA

no debería utilizarse durante el embarazo. Si una paciente tratada con EXUBERA se quedara

embarazada, debería sustituirse EXUBERA por una insulina subcutánea apropiada.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden requerir ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otras insulinas, la capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de la hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

4.8 Reacciones adversas

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

La seguridad de EXUBERA sola o en combinación con insulina subcutánea o antidiabéticos orales, ha

 

sido evaluada en ensayos clínicos con más de 2.700 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, incluyendo

 

más de 1.975 adultos expuestos durante un tiempo mayor de 6 meses y más de 745 adultos durante un

 

periodo de tiempo superior a 2 años.

 

 

 

 

 

 

La tabla siguiente contiene las reacciones adversas que se han observado en ensayos clínicos

 

controlados, los cuales incluían más de 1.970 pacientes expuestos a EXUBERA.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema Corporal

Muy frecuentes

Frecuentes

 

Poco frecuentes

 

Trastornos

 

(≥1/10)

 

autorización

Sequedad de boca

 

 

 

 

 

(≥1/100, <1/10)

 

(≥1/1000, <1/100)

 

 

Infecciones e

 

 

 

 

 

Faringitis

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo y de la

 

Hipoglucemia

 

 

 

 

 

 

nutrición

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disnea

 

Epistaxis

 

 

Trastornos

 

 

 

 

Broncoespasmo

 

 

 

 

 

Tos productiva

 

 

 

 

 

 

 

Silibancias

 

 

respiratorios, torácicos

 

Tos

 

Irritación de la

 

 

 

 

 

 

Disfonía

 

 

y mediastínicos

 

 

 

garganta

 

 

 

 

 

 

Dolor faringolaríngeo

 

 

 

 

 

 

Sequedad de garganta

 

 

 

 

 

 

Alteración amigdalar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

 

 

 

 

 

 

 

 

alteraciones en el lugar

 

 

 

 

 

Dolor del pecho

 

 

de la administración

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Nota: En el programa clínico global, incluyendo los estudios de extensión no controlados, hubo dos notificaciones de derrame pleural en los que no se pudo excluir que fueran efectos relacionados con el tratamiento.

Hipoglucemia

Al igual que con otras insulinas, la hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente en los pacientes tratados con EXUBERA.

Tos

La aparición de tos tendió a ser inmediata, de segundos a minutos, después de la inhalación de insulina y fue predominantemente leve en cuanto a intensidad. Esta tos disminuyó con el paso del tiempo. El uno por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento con EXUBERA debido a la tos.

Disnea

La mayor parte de la disnea (> 95%) fue notificada como leve a moderada. En los pacientes tratados con EXUBERA, el 0,4% suspendió el tratamiento debido a la disnea.

Reacciones de hipersensibilidad
Anticuerpos anti-insulina
Disminución de FEV1
Otras reacciones

Dolor de pecho

Fueron comunicadas como reacciones adversas relacionadas con el tratamiento una serie de diferentes síntomas pectorales, que fueron descritos como dolor de pecho no específico. La mayor parte (> 95%) de estos acontecimientos fueron descritos como leves a moderados. Un sujeto en el grupo de EXUBERA y un sujeto en el grupo del comparador suspendieron el tratamiento debido al dolor de

Se observaron pequeñas diferencias en la disminución del FEV1 en el grupo de EXUBERA en relación con el tratamiento comparador. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, estas diferencias no

pecho. Cabe destacar que la incidencia de los acontecimientos adversos de toda causalidad relacionados con la enfermedad arterial coronaria, como angina de pecho o infarto de miocardio,anuladano se vio incrementada con el uso de EXUBERA.

semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

progresaron a partir de los 3-6 meses. Las diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 Una disminución del FEV1 respecto al basal deautorización≥15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA.

Los anticuerpos anti-insulina se pueden desarrollar durante el tratamiento con todas las insulinas, incluyendo EXUBERA. En los ensayos clínicos, los anticuerpos anti-insulina se desarrollaron más frecuentemente y los niveles medios de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes que cambiaron su insulina humana subcutánea por EXUBERA, que en los sujetos que se mantuvieron con la insulina humana subcutánea. Los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes con diabetes tipo 1 comparado con los de diabetes tipo 2 y se estabilizaron después de 6-12 meses de exposición en ambos grupos. No se ha identificado significación clínica de estos anticuerpos.

Al igual que con otras insulinas, puedenconproducirse muy raramente algunas reacciones alérgicas Medicamentogenerales. Tales reacciones a la insulina o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas con

reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock y pueden poner en peligro la vida (ver sección 4.4 Respiratorio).

Edema y anormalidades de refracción oculares

El tratamiento con insulina pueden causar retención de sodio y edema. Pueden producirse alteraciones de la refracción del ojo después del inicio del tratamiento con insulina. Estos efectos suelen ser transitorios.

4.9 Sobredosis

Puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina relacionado con la ingesta de alimentos, con el gasto energético o ambos.

Habitualmente los episodios de hipoglucemia leves pueden ser tratados con carbohidratos orales. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los hábitos de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves, coma, convulsión o daño neurológico pueden tratarse con glucagón intramuscular/subcutáneo (0,5 a 1 mg) o con glucosa intravenosa concentrada. También debe administrarse glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 ó 15 minutos.

Una vez recobrado el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos a fin de prevenir una recaída del paciente.

 

 

autorización

anulada

 

con

 

Medicamento

 

 

 

 

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, código ATC: A10AF01

los efectos catabólicos, incrementa el transporte de glucosa a las células, además de inducir la formación de glucógeno en los músculos y el hígado y mejora la utilización de piruvato. Inhibe la glucogenolisis y gluconeogénesis, incrementa la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis. Además, promueve la captación de aminoácidos por las células y promueve la síntesis de proteínas e intensifica la captación del potasio por las células.

Mecanismo de acciónanulada La insulina humana disminuye la glucosa en sangre y promueve efectos anabólicos, además de reducir

La insulina humana inhalada, como los análogos de insulina de acción rápida, tienen un inicio más rápido en la actividad de disminución de glucosa comparado con la insulina humana soluble de administración subcutánea. La insulina humana inhalada tiene una duración en la actividad de disminución de glucosa comparable con la insulina humana subcutánea de acción rápida y más larga que los análogos de la insulina de acción rápida (ver Figura 1).

 

SC Lispro (18 U)

Máximo)

 

 

 

 

Exubera (6mg)

 

 

 

de

 

Insulina Humana

 

acción rápida (18 U)

GIR (% del

autorización

Media

 

 

 

MedicamentoFigura 1. Índice Medio de infusión de glucosa (GIR) normalizado a GIRmax para el tratamiento de cada sujeto frente al tiempo en voluntarios sanos.

con

Tiempo (min)

 

Cuando se inhala la insulina humana, el inicio de la actividad de disminución de glucosa es de 10-20 minutos y el efecto máximo es ejercido aproximadamente 2 horas después de la inhalación. La duración de la acción es de aproximadamente 6 horas.

En sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2, la insulina humana inhalada tiene un efecto más rápido en la disminución de glucosa en las primeras horas después de la administración si se compara con la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La variabilidad intraindividual del efecto de disminución de glucosa para la insulina humana inhalada fue, en general, comparable a la de la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 y 2.

El uso de la insulina humana inhalada se asocia con un aumento en la frecuencia de aparición y de los niveles de anticuerpos anti-insulina. En un ensayo prospectivo exploratorio de 6 meses en sujetos con diabetes tipo 1, no se observaron alteraciones farmacodinámicas de la glucosa con la insulina humana inhalada.

Información de Ensayos Clínicos

Los ensayos clínicos controlados en diabetes tipo 1 o tipo 2 han demostrado que EXUBERA consigue y mantiene un control glucémico eficaz comparable al de la insulina humana subcutánea de acción rápida.

anulada Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 1

En los ensayos clínicos en diabetes tipo 1, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA en combinación con insulina de acción larga o intermedia tuvieron reducciones similares en la HbA1c que los pacientes a los que se les administraba únicamente insulina subcutánea. El porcentaje de pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0% fue comparable entre los grupos de tratamientos.

Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientes con regímenes que incluyeron EXUBERA, comparados con los de los pacientes tratados solamente con insulina humana subcutánea de acción rápida.

En un ensayo clínico en diabetes tipo 2, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA en combinación con insulina de acción prolongada o intermedia, tuvieron cambios similares en la HbA1c comparado con los pacientes tratados únicamente con insulina subcutánea.

Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientes tratados con regímenes de EXUBERA, comparados con aquellos pacientes con tratamiento de insulina subcutánea.

En los ensayos clínicos en los que se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 que no estaban

suficientemente controlados con antidiabéticos orales únicamente, los pacientes con un régimen de

EXUBERA solo o combinado con antidiabéticos orales, experimentaron mayores mejorías en la

HbA1c que los pacientes tratados con antidiabéticos orales únicamente. En la mayoría de estos

ensayos, el porcentaje de pacientes que consiguieronautorizaciónuna HbA1c < 7,0% fue mayor para los pacientes

tratados con un régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con

antidiabéticos orales. La glucosa plasmática en ayunas fue similar o más baja en los pacientes con un

régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales. En

pacientes con diabetes tipo 2 suficientemente controlados con antidiabéticos orales, la adición de la

 

con

insulina inhalada no mejoró el control.

Medicamento

 

Descenso de FEV1

Se realizó un ensayo randomizado, abierto, de grupos paralelos para evaluar los cambios del FEV1 después del comienzo del tratamiento con EXUBERA en sujetos con diabetes tipo 1 y 2. Ambos, los sujetos tratados con EXUBERA y con el comparador, experimentaron una disminución de la función pulmonar a lo largo del tiempo en estos ensayos (Figuras 2 y 3). Tras dos años de tratamiento se produjeron pequeñas diferencias en el cambio desde el basal entre los grupos (a favor del comparador) de 0,034L en el tipo 1 y de 0,039L en el tipo 2.

Una disminución del FEV1 respecto al basal de ≥ 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 1% de estos sujetos tratados con el comparador, y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA y en el 3,4% de estos sujetos tratados con el comparador.

estado

 

0 .3

 

 

 

 

 

 

IN H

 

 

 

 

0 .2 5

 

 

 

 

 

 

C o m p a ra to r

 

 

 

0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

el

 

0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

desde

 

0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(L)

( Media +/-

-0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

-0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

el FEV basal

-0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cambios en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

Visitas (semanas)

 

 

 

 

 

 

N=Número de pacientes desde el basal y durante las semanas 12, 24, 36 , 48, 60, 72, 84, 96,

 

 

LOCF.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INH N=231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Comparador N=238, 252, 248, 252, 249, 230,

 

 

 

224, 216, 253.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitus

tipo 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparator

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

INH Washout

 

 

 

0.25

 

 

con

autorización

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

(L)

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

Cambios en el FEV desde el estadobasal

( Media +/- DS)

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparative Phase

 

 

 

 

Washout Phase

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

+6

+12

 

 

 

 

 

 

Visitas (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

N=Numero de pacientes desde el estado basal y durante las semanas 52, 104, +6 y +12

 

 

 

INH and INH washout N=158, 155, 143, 139, 123. Comparator N=145, 143, 125, 129, 120

 

 

Figura 3. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitus

Tipo 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedicamentoEn ensayos de Fase 2/3, 9 de los 2.498 sujetos tratados con EXUBERA abandonaron los ensayos

debido a una disminución de la función pulmonar cuya FEV1 al final del estudio mostró una disminución de ≥ 15% respecto del basal. Estos sujetos experimentaron una media de disminución del FEV1 del 21% (rango de 16%-33%) desde el basal y fueron tratados durante una media de 23 meses. De los pacientes que abandonaron, 6 fueron sometidos a pruebas de seguimiento de la función pulmonar. De estos pacientes, 5 mostraron una mejoría significativa en el FEV1 después de suspender

Absorción

el tratamiento y un sujeto no bajó del valor del final del estudio. No hay disponible más información de los 3 sujetos restantes que suspendieron el tratamiento.

Reversibilidad del FEV1

En sujetos tipo 1, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos (0,010L a favor del comparador) ocurrió dentro de las 2 semanas después de suspender EXUBERA tras 12 semanas de

tratamiento. En sujetos tipo 2, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos de tratamiento (0,039L a favor del comparador) se produjo dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (figura 3). En un grupo más pequeño (n=36) de una mezcla de sujetos tipo 1 y tipo 2 tratados con EXUBERA durante > 36 meses, la suspensión del tratamiento resultó en un incremento medio del FEV1 de 0,036L a lo largo de los 6 meses posteriores.

anulada

5.2Propiedades farmacocinéticas

La insulina humana inhalada se libera por vía pulmonar. La insulina inhalada se absorbe tan rápidamente como los análogos de insulina de acción rápida y más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos sanos y en los sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2 (ver Figura 4).

de

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (4mg)

 

 

 

 

 

EXUBERA

 

 

 

 

Insulina Subcutánea

Cambios mediosconcentracionesen las

insulina libre(µU/mL)ensuero

con

autorización

 

Insulina humana de acción rápida (12 IU)

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo (minutos)

 

MedicamentoFigura 4: Cambios medios en las concentraciones de insulina libre en suero (µU/mL) después de la inhalación de 4 mg de insulina humana o inyección subcutánea de 12 UI de insulina humana de acción

rápida en sujetos obesos con diabetes tipo 2.

El tiempo en alcanzar la concentración máxima de insulina (Tmax) es generalmente la mitad del de la insulina humana subcutánea de acción rápida. La concentración máxima de insulina para la insulina humana inhalada se alcanza generalmente a los 45 minutos. La variabilidad intraindividual observada en el tiempo en alcanzar las concentraciones máximas de insulina fue menor para la insulina humana inhalada que para la insulina humana subcutánea de acción rápida en sujetos con diabetes tipo 1 ó 2.

En los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, la insulina humana inhalada presentó una variabilidad intraindividual en el AUC comparable a la observada con la insulina humana subcutánea de acción rápida. Respecto a la Cmax, la variabilidad intraindividual observada para la insulina inhalada es mayor que para la insulina humana soluble de administración subcutánea. En los pacientes obesos con

diabetes tipo 2, la variabilidad intraindividual observada en la Cmax y el AUC fue comparable o menor que para la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La biodisponibilidad relativa de EXUBERA comparada con la insulina humana subcutánea de acción rápida es aproximadamente del 10%. A diferencia de las preparaciones de insulina subcutánea, la biodisponibilidad de EXUBERA no está influenciada por el Índice de Masa Corporal.

comparados con un blister de 3 mg. La explicación de estas diferencias en la biodisponibilidadanuladaparece ser la diferencia en el cociente energía/masa entre los blisters de 1 y 3 mg, ya que con menos polvo en el blister, el inhalador es más eficiente en disgregar o desaglomerar el polvo, produciendo una proporción mayor de partículas aerodinámicas más pequeñas en el caso del blister de 1 mg (véanse las secciones 2 y 4.4).

En un estudio con sujetos sanos, la exposición sistémica (AUC y Cmax) de insulina humana inhalada aumentó aproximadamente de forma proporcional desde la dosis de 1 mg a 6 mg cuando se administró un máximo de dos blisters de cualquiera de las dos concentraciones o su combinación. En un estudio en el que se comparó la dosificación de tres blisters de 1 mg, con la de un blister de 3 mg, se observó

que la Cmax y el AUC después de inhalar tres blisters de 1 mg fueron aproximadamente un 30% y un 40% mayores, respectivamente, que los alcanzados tras la inhalación de un blister de 3 mg, lo que indica que no se pueden intercambiar tres blisters de 1 mg por un blister de 3 mg (véanse las secciones 2, 4.2 y 4.4).

En sujetos sanos se ha observado una biodisponibilidad mayor del 40% de 3 blisters de 1 mg autorización

Distribución

Después de la inhalación oral de una sola dosis de insulina humana, aproximadamente el 30% del contenido total del blister se queda en el blister o en el dispositivo, el 20% se deposita en la orofaringe, el 10% en las vías respiratorias y el 40% alcanza el pulmón.

Los estudios en animales no mostraron que la insulina humana inhalada se acumule en el pulmón.

Poblaciones Especiales

 

Fumadores

 

Fumar incrementa en gran medida el rango y el grado de absorción de la insulina humana inhalada

 

con

(Cmax alrededor de 3 a 5 veces y AUC alrededor de 2 a 3 veces mayor) y, por lo tanto, puede aumentar

el riesgo de hipoglucemia (véanse secciones 4.3 y 4.5).

Medicamento

 

Cuando se administró EXUBERA a voluntarios sanos tras 2 horas de exposición pasiva al humo del tabaco en un estudio experimental controlado, se redujo el AUC y la Cmax de insulina aproximadamente el 17 y el 30% respectivamente (ver sección 4.5).

Enfermedades Respiratorias (Enfermedad pulmonar subyacente)

En sujetos no diabéticos con asma de leve a moderado, el AUC y la Cmax de la insulina humana inhalada en ausencia de tratamiento con broncodilatadores fueron ligeramente menores que los de pacientes sin asma.

En los pacientes no diabéticos con EPOC, la absorción de insulina humana inhalada pareció ser mayor que en sujetos sin EPOC (ver sección 4.4).

La administración de salbutamol 30 minutos antes de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma

leve-moderado produjo un incremento del AUC y de la Cmax de la insulina de entre el 25 y el 51% comparado con la administración de EXUBERA sola (ver secciones 4.2 y 4.5).

La administración de fluticasona 30 minutos antes de EXUBERA no afectó a la farmacocinética de Exubera en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver sección 4.5).

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la absorción de insulina humana inhalada (ver sección 4.2).

Insuficiencia Hepática

Niños y adolescentes

 

anulada

 

 

En niños (6-11 años) y adolescentes (12-17 años) con diabetes tipo 1, la insulina humana inhalada se

 

autorización

 

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la absorción de insulina humana inhalada (ver sección 4.2).

Género

En sujetos con diabetes y sujetos sin diabetes, no se observó diferencia aparente en la absorción de insulina humana inhalada entre hombres y mujeres.

absorbió más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad de la insulina humana inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue comparable a la de los sujetos adultos con diabetes tipo 1 (ver sección 4.2).

Ancianos

En sujetos ancianos con diabetes tipo 2, la insulina humana inhalada fue absorbida más rápidamente

que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad de la insulina humana

inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue comparable a la de los

sujetos adultos más jóvenes con diabetes tipo 2.

 

 

con

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad de inhalación en ratas y monos de hasta 6 meses no mostraron ninguna

Medicamento

 

evidencia de un riesgo especial para el tracto respiratorio debido al polvo de inhalación de insulina.

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

 

Manitol

Glicina

Citrato de sodio (como dihidrato)

Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Una vez abierta por primera vez la bolsa de aluminio: 3 meses.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30oC. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad. Una vez abierta la bolsa de aluminio: Conservar por debajo de 25ºC.
No refrigerar ni congelar los blisters unidosis.
El inhalador y sus componentes deben conservarse y utilizarse en un lugar seco. No refrigerar ni congelar el inhalador de insulina.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Tamaños de envase:

 

 

anulada

 

 

 

Envase que contiene 30 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (1 bolsa)

Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas )

Envase que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas)

Envase que contiene 180 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (6 bolsas)

Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas)

Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas ) y 2

 

 

 

autorización

 

 

Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

 

Envase que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas) y 2

 

Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

 

 

con

 

 

Envase que contiene 180 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (6 bolsas) y 2

 

Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

 

Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas) y 6

 

Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

 

Un kit que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas), 1 inhalador

 

de insulina, 1 cámara de repuesto y 6 Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto.

Medicamento6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

Una tira de blister contiene 6 blisters perforados unidosis (PVC/Aluminio). Se presentan cinco blisters en una bandeja termoformada de plástico transparente (PET) con un desecante y con una cubierta con una tapa de plástico transparente (PET). La bandeja está sellada en una bolsa de aluminio laminado con un desecante.

Se suministran envases adicionales de inhaladores de insulina, unidades de liberación de Insulina y cámaras de repuesto.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Los blisters unidosis de EXUBERA sólo deben utilizarse con el inhalador de insulina

El inhalador de insulina debe ser reemplazado anualmente.

La Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe ser reemplazada una vez cada 2 semanas.

Normalmente, si el Inhalador de Insulina se expone accidentalmente a condiciones extremadamente húmedas durante su uso, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver sección 4.4).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/327/009

autorización

 

EU/1/05/327/010

 

EU/1/05/327/011

 

EU/1/05/327/012

 

EU/1/05/327/013

 

EU/1/05/327/014

 

EU/1/05/327/015

 

EU/1/05/327/016

 

EU/1/05/327/017

 

EU/1/05/327/018

 

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

 

AUTORIZACIÓN

con

 

 

24/01/2006

 

Medicamento

 

10.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

anulada

Comentarios

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