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Exviera (dasabuvir sodium) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoExviera
Código ATCJ05AX16
Sustanciadasabuvir sodium
FabricanteAbbVie Ltd

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Exviera 250 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg de dasabuvir (como sodio monohidrato).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 44,94 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película, de color beige, ovalados, con unas dimensiones de 14,0 mm x 8,0 mm y con “AV2” grabado por un lado.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Exviera está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en adultos (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para conocer la actividad específica frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver secciones 4.4 y 5.1.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Exviera debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HCC.

Posología

La dosis recomendada de dasabuvir es de 250 mg (un comprimido) dos veces al día (por la mañana y por la noche).

Exviera no se debe administrar en monoterapia. Exviera se debe usar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del VHC (ver sección 5.1). Ver la Ficha Técnica de los medicamentos que se utilicen en combinación con Exviera.

En la Tabla 1 se indican los medicamentos recomendados para administración concomitante y la duración del tratamiento para la terapia combinada con Exviera.

Tabla 1. Medicamento(s) recomendado(s) para la administración concomitante y duración del tratamiento para la terapia combinada con Exviera en función de la población de pacientes.

Población de pacientes

Tratamiento*

Duración

 

 

 

Pacientes con genotipo 1b, sin

Exviera +

12 semanas

cirrosis o con cirrosis

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Se puede contemplar la

compensada

 

 

 

administración durante 8

 

 

semanas en los pacientes

 

 

infectados por el genotipo 1b sin

 

 

tratamiento previo con fibrosis

 

 

de leve a moderada** (ver

 

 

sección 5.1, estudio GARNET)

 

 

 

Pacientes con genotipo 1a, sin

Exviera +

 

cirrosis

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+

12 semanas

 

ribavirina*

 

 

 

 

Pacientes con genotipo 1a, con

Exviera +

 

cirrosis compensada

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+

24 semanas (ver sección 5.1)

 

ribavirina*

 

 

 

 

* NOTA: Para aquellos pacientes con genotipo 1 de subtipo desconocido o genotipo 1 mixto, seguir las recomendaciones para pacientes con genotipo 1a.

** Cuando se evalúa la gravedad de la lesión hepática usando métodos no invasivos, el uso de la combinación de biomarcadores sanguíneos o la combinación de medidas de la elasticidad hepática y un análisis de sangre mejoran la precisión. Y se debe realizar antes del tratamiento de 8 semanas en todos los pacientes con fibrosis moderada.

Dosis omitidas

Si se omite una dosis de Exviera el paciente debe tomar la dosis omitida en un plazo de 6 horas. Si han pasado más de 6 horas después de la hora habitual de la toma de Exviera, el paciente NO debe tomar la dosis omitida y debe reanudar la toma a la hora habitual prevista. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble.

Poblaciones especiales de pacientes

Coinfección VIH-1

Seguir las recomendaciones de dosificación de la Tabla 1. Para consultar las recomendaciones de dosificación con los agentes antiretrovirales, ver sección 4.4 y 4.5. Para información adicional ver secciones 4.8 y 5.1.

Receptores de trasplante hepático

Se recomienda el tratamiento de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combinado con ribavirina durante 24 semanas en receptores de de un trasplante hepático. Podría ser conveniente empezar con una dosis más baja de ribavirina. En el estudio de postrasplante hepático, la dosis de ribavirina se individualizó y la mayoría de los pacientes tomaron de 600 a 800 mg al día (ver sección 5.1). Para consultar las recomendaciones de dosis con los inhibidores de la calcineurina ver sección 4.5.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis de Exviera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Exviera en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave o en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a diálisis (ver sección 5.2). En

pacientes que requieran ribavirina, consultar la ficha técnica de ribavirina para más información en relación con el uso en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Exviera en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). No se recomienda el uso de Exviera en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver las secciones 4.4 y 4.8).No se debe administrar Exviera a los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dasabuvir en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero (p.ej. los pacientes no deben masticar, machacar o disolver el comprimido recubierto con película). Para conseguir una absorción máxima, los comprimidos de Exviera se deben tomar acompañados de alimentos, sin tener en cuenta el contenido de grasas o de calorías (ver sección 5.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso de medicamentos que contengan etinilestradiol como aquellos contenidos en la mayoría de los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos (ver sección 4.4 y 4.5).

La administración concomitante de Exviera con medicamentos que son inductores enzimáticos potentes o moderados puede causar un descenso considerable de las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y reducir su efecto terapéutico (ver sección 4.5). Abajo se muestran ejemplos de inductores que están contraindicados.

Inductores enzimáticos:

carbamazepina, fenitoína, fenobarbital

efavirenz, nevirapina, etravirina

enzalutamida

mitotane

rifampicina

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP2C8 pueden hacer que aumenten las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y no se pueden administrar de forma concomitante con Exviera (ver sección 4.5). Abajo se incluyen ejemplos de inhibidores de CYP2C8 que están contraindicados.

Inhibidor de CYP2C8

• gemfibrozilo

Exviera se administra con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir. Para consultar las contraindicaciones con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ver su Ficha Técnica.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

No se recomienda la administración de Exviera en forma de monoterapia, sino que se debe prescribir en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del VHC (ver sección 4.2 y 5.1).

Riesgo de descompensación hepática y fallo hepático en pacientes con cirrosis

Se han notificado casos pos-comercialización de descompensación y fallo hepático, incluyendo la necesidad de trasplante de hígado y muerte en pacientes tratados con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin ribaviriba. La mayoría de los pacientes que sufrieron estas consecuencias graves, presentaban enfermedad hepática avanzada o cirrosis descompensada avanzada antes de iniciar el tratamiento. No se puede excluir un riesgo potencial, a pesar de la dificultad de establecer la causalidad debido a los antecedentes de enfermedad hepática avanzada.

No se recomienda el uso de Exviera en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Exviera no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver las secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.2).

Para pacientes con cirrosis:

Monitorizar los signos clínicos y síntomas de descompensación hepática (como ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices)

Se deben realizar análisis específicos de parámetros hepáticos, incluyendo niveles de bilirrubina directa, al inicio del tratamiento, durante las 4 primeras semanas de tratamiento y a lo largo del tratamiento cuando esté clínicamente indicado.

Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen signos de descompensación hepática.

Elevación de la ALT

Durante los ensayos clínicos con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina, se produjeron elevaciones transitorias de la ALT de más de 5 veces el límite superior normal, en aproximadamente el 1 % de los sujetos (35 de 3.039). Las elevaciones de la ALT fueron asintomáticas y generalmente se produjeron durante las primeras 4 semanas de tratamiento, sin elevaciones concomitantes de bilirrubina y disminuyeron en aproximadamente dos semanas después del inicio de la administración continua de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.

Estas elevaciones de la ALT fueron significativamente más frecuentes en el subgrupo de sujetos que utilizaban medicamentos que contenían etinilestradiol como los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos (6 de 25 sujetos); (ver sección 4.3). En contraste, la tasa de elevaciones de la ALT en sujetos con otros tipos de estrógenos como los típicamente utilizados en la terapia de reemplazo hormonal (p. ej. estradiol tópico y oral y estrógenos conjugados) fue similar a la tasa observada en los sujetos que no estaban usando medicamentos que contenían estrógenos (aproximadamente 1 % de cada grupo).

Los pacientes que están tomando medicamentos que contienen etinilestradiol (es decir, la mayoría los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos) deben cambiar a un método alternativo de anticoncepción (por ejemplo, anticonceptivos sólo de progestina o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento de Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (ver sección 4.3 y 4.5).

Aunque las elevaciones de la ALT asociadas con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir han sido asintomáticas, se debe instruir a los pacientes para que ante cualquier síntoma que indique una inflamación temprana hepática, tales como fatiga, debilidad, falta de apetito, náuseas y vómitos, así

como signos tardíos tales como ictericia y heces descoloridas, consulten a un médico inmediatamente. No es necesaria la monitorización rutinaria de las enzimas hepáticas en pacientes sin cirrosis (para cirróticos, ver arriba). La interrupción precoz puede ocasionar resistencia a los medicamentos, pero se desconocen las implicaciones para un futuro tratamiento.

Embarazo y uso concomitante con ribavirina

Ver también sección 4.6.

Tanto las pacientes de sexo femenino como las parejas de sexo femenino de pacientes de sexo masculino deben tener especial precaución en evitar el embarazo cuando estén tomando Exviera en combinación con ribavirina, ver la sección 4.6 y consultar la Ficha Técnica de ribavirina para obtener información adicional.

Uso con tacrolimus, sirolimus y everolimus

La administración concomitante de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus, sirolimus o everolimus sistémicos aumenta las concentraciones del inmunosupresor debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir (ver sección 4.5). Se han observado reacciones adversas graves y/o mortales con la administración concomitante de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistémico, pudiendo esperarse un riesgo similar con sirolimus y everolimus.

Evitar el uso concomitante de tacrolimus o sirolimus con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a menos que los beneficios superen los riesgos. Se recomienda precaución si tacrolimus o sirolimus se usan junto con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, en la sección 4.5 se pueden encontrar recomendaciones posológicas y estrategias de monitorización. Everolimus no se puede utilizar al no existir presentaciones adecuadas para el ajuste de dosis.

Se deben determinar las concentraciones en sangre de tacrolimus o sirolimus al inicio y durante la administración concomitante con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y se debe ajustar la dosis y/o frecuencia de administración cuando sea necesario. Se debe controlar, de forma frecuente, a los pacientes para detectar cualquier cambio en la función renal o efectos adversos asociados a tacrolimus o sirolimus. Consultar la ficha técnica de tacrolimus o sirolimus para administraciones adicionales e instrucciones de monitorización.

Actividad específica por genotipos.

Para consultar los regímenes recomendados para los diferentes genotipos del VHC, ver sección 4.2. En cuanto a la actividad clínica y virológica especifica por genotipo, ver sección 5.1.

No se ha establecido la eficacia de dasabuvir en pacientes con VHC de genotipos diferentes al genotipo 1; por lo tanto no se debe utilizar Exviera para tratar a pacientes infectados con otros genotipos distintos al genotipo 1.

Administración concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin ribavirina. La administración concomitante de Exviera con otros antivirales no ha sido estudiada, por lo que no se recomienda.

Retratamiento

No se ha demostrado la eficacia de dasabuvir en pacientes previamente expuestos a dasabuvir o a otros medicamentos para los que no se haya demostrado con anterioridad que tengan resistencia cruzada.

Uso con estatinas

Rosuvastatina

Cabe esperar que dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir incremente en más de 3 veces la exposición a rosuvastatina .Si se requiere el tratamiento con rosuvastatina durante el periodo de tratamiento, la dosis máxima diaria de rosuvastatina debe ser de 5 mg (ver sección 4.5, Tabla 2).

Pitavastatina y fluvastatina

No se han investigado las interacciones entre pitavastatina y fluvastatina. Teóricamente, cabe esperar que dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir incremente la exposición a pitavastatina y fluvastatina. Se recomienda la suspensión temporal de pitavastatina/fluvastatina mientras dure el tratamiento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Si se requiere el tratamiento con estatinas durante el periodo de tratamiento, se puede cambiar a una dosis reducida de pravastatina/rosuvastatina (ver sección 4.5, Tabla 2).

Tratamiento de pacientes coinfectados con VIH

Como Exviera está recomendado en combinación con paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, y ritonavir puede resultar apto a efectos de resistencia a los IP en pacientes coinfectados con VIH que no estén recibiendo tratamiento antirretroviral, los pacientes coinfectados con VIH sin tratamiento antirretroviral supresivo no deben ser tratados con dasabuvir.

Las interacciones farmacológicas deben tenerse muy en cuenta a la hora de establecer la coinfección con VIH (para más información, ver sección 4.5, Tabla 2).

Atazanavir se puede utilizar en combinación con dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si se administran a la vez. Ténga en cuenta que atazanavir se debe administrar sin ritonavir, ya que 100 mg de ritonavir se administra una vez al día como parte de la combinación de dosis fija de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. La combinación conlleva un aumento del riesgo de hiperbilirrubinemia (incluyendo la ictericia ocular), especialmente cuando la ribavirina forma parte del tratamiento para la hepatitis C.

Darunavir, en dosis de 800 mg una vez al día, se puede administrar, si se administran al mismo tiempo que, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ,en ausencia de resistencia extensiva a los IP (descenso de la exposición a darunavir). Tenga en cuenta que darunavir se debe administrar sin ritonavir ya que ritonavir 100 mg una vez al día se administra como parte de la combinación de dosis fija de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Para usar inhibidores de la proteasa del VIH distintos de atazanavir y darunavir, consultar la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

La exposición a raltegravir aumenta sustancialmente (2 veces). La combinación no se asoció a problemas de seguridad específicos en un grupo limitado de pacientes tratados durante 12-24 semanas.

La exposición a rilpivirina aumenta sustancialmente (3 veces) cuando se administra rilpivirina en combinación con dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con la consiguiente probabilidad de prolongación del intervalo QT. Con la introducción de un inhibidor de la proteasa del VIH (atazanavir, darunavir), la exposición a rilpivirina se puede incrementar aún más , por lo que no se recomienda. La rilpivirina se debe utilizar con precaución bajo una monitorización constante de ECG.

Los NNRTI distintos de rilpivirina (efavirenz, etravirina y nevirapin)a están contraindicados (ver sección 4.3)

Reactivación del VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos mortales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar una detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes

coinfectados por VHB/VHC tienen riesgo de sufrir una reactivación del VHB y, por lo tanto, se les debe vigilar y tratar de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de dasabuvir en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Lactosa

Exviera contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dasabuvir se debe administrar siempre con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Cuando se administran de forma conjunta, tienen un efecto sinérgico el uno sobre el otro (ver sección 5.2). Por lo tanto el perfil de interacción de los compuestos se debe considerar como una combinación.

Interacciones farmacodinámicas

La administración conjunta con inductores enzimáticos puede aumentar el riesgo de reacciones adversas y de elevaciones de la ALT (ver Tabla 2).

La administración conjunta con etinilestradiol puede aumentar el riesgo de elevaciones de la ALT (ver secciones 4.3 y 4.4). En la sección 4.3 se presentan ejemplos de inductores enzimáticos contraindicados.

Interacciones farmacocinéticas

Capacidad de Exviera para influir en la actividad farmacocinética de otros medicamentos.

Los estudios in vivo de interacciones farmacológicas evaluaron el efecto neto del tratamiento combinado, incluyendo ritonavir. La siguiente sección describe los transportadores específicos y enzimas metabolizadoras afectadas por dasabuvir cuando se combina con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Consultar la Tabla 2 para obtener información detallada con respecto a las interacciones potenciales con otros medicamentos y las recomendaciones de posología para Exviera administrado de forma conjunta con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Medicamentos metabolizados por CYP3A4

Para consultar detalles, ver la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. (ver también la Tabla 2).

Medicamentos transportados por la familia OATP

Ver la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir para consultar detalles acerca de los sustratos de OATP1B1, OAT1B3 y OATP2B1(ver también la Tabla 2).

Medicamentos transportados por BCRP

Dasabuvir es un inhibidor del BCRP in vivo. La administración conjunta de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir juntocon medicamentos que son sustratos de BCRP puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos sustratos de transporte, pudiendo ser necesario ajustar la dosis/monitorización clínica. Tales medicamentos incluyen sulfasalazina, imatinib y algunas estatinas ( ver Tabla 2). Ver también Tabla 2 para información específica sobre rosuvastatina, que ha sido evaluada en un estudio de interacción farmacológica.

Medicamentos transportados por P-gp en el intestino

Aunque dasabuvir es, in vitro, un inhibidor de P-gp, no se observó un cambio significativo en la exposición al sustrato de P-gp digoxina, cuando ésta se administró con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. No puede descartarse que la exposición sistémica a dabigatrán etexilato se vea incrementada por dasabuvir como consecuencia de la inhibición de P-gp en el intestino.

Medicamentos metabolizados por glucuronidación

Dasabuvir es un inhibidor del UGT1A1 in vivo. La administración conjunta de dasabuvir con medicamentos que son metabolizados de forma primaria por UGT1A1 conduce a un incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se recomienda realizar monitorizaciones clínicas rutinarias para aquellos medicamentos de índice terapéutico estrecho (p. ej. levotiroxina). Ver también Tabla 2 para información específica sobre raltegravir y buprenorfina, que han sido evaluados en estudios de interacción farmacológica. También se ha descubierto que dasabuvir inhibe UGT1A4, 1A6 y UGT2B7 intestinal in vitro en concentraciones relevantes in vivo.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19

La administración concomitante de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir puede disminuir la exposición de medicamentos que son metabolizados por CYP2C19 (p. ej. lansoprazol, esomeprazol, s- mefenitoina) que pueden requerir un ajuste de dosis/monitorización clínica. Los sustratos de CYP2C19 evaluados en estudios de interacción de medicamentos incluyen omeprazol y escitalopram (ver Tabla 2).

Medicamentos metabolizados por CYP2C9

Dasabuvir administrado con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir no afectó a la exposición del, sustrato de CYP2C9 warfarina. No se espera que se necesite un ajuste de dosis de otros sustratos de CYP2C9 (AINES (p. ej. ibuprofeno), antidiabéticos (glimepirida, glipizida).

Medicamentos metabolizados por CYP2D6 o CYP1A2

Dasabuvir administrado con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir no afectó la exposición de duloxetina, sustrato de CYP2D6 /CYP1A2. La exposición de ciclobenzaprina, un sustrato del CYP1A2, disminuyó. Se podría necesitar una monitorización clinica y un ajuste de dosis para otros sustratos de CYP1A2 (p. ej. ciprofloxacina, teofilina y cafeína). No se espera que requieran ajustes de dosis los sustratos de CYP2D6 (desipramina, metoprolol y dextrometorfano).

Medicamentos excretados por vía renal a través de las proteínas de transporte

Dasabuvir no inhibe los transportadores de aniones orgánicos (OAT1) in vivo como muestra la falta de interacción con tenofovir (sustrato de OAT1). Estudios in vitro muestran que dasabuvir no inhibe los transportadores de cationes orgánicos (OCT2), los transportadores de aniones orgánicos (OAT3) ni las proteínas de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE1 y MATE2K) en concentraciones clínicamente relevantes.

Por lo tanto, no se espera que dasabuvir afecte a los medicamentos que se excretan principalmente por vía renal,a través de esos transportadores (ver sección 5.2).

Capacidad de otros medicamentos para influir en la actividad farmacocinética de dasabuvir.

Medicamentos que inhiben CYP2C8

La administración concomitante de dasabuvir con inhibidores de CYP2C8 (p. ej. teriflunomida, deferasirox) puede hacer que aumenten las concentraciones plasmáticas de dasabuvir. Está contraindicado el uso de inhibidores potentes de CYP2C8 con dasabuvir (ver sección 4.3 y Tabla 2).

Inductores enzimáticos

Cabe esperar que la administración concomitante de dasabuvir con fármacos inductores potentes o moderados de enzimas reduzca las concentraciones plasmáticas de dasabuvir así como su efecto terapéutico. Los inductores enzimáticos contraindicados se indican en la sección 4.3 y la Tabla 2.

Dasabuvir es un sustrato de P-gp y BCRP y su metabolito principal M1 es un sustrato de OCT1 in vitro. No se espera que la inhibición de P-gp y BCRP muestre un incremento de la exposición a dasabuvir clínicamente relevante (Tabla 2).

En todos los estudios de interacciones entre medicamentos se cuantificó el metabolito M1 de dasabuvir. Los cambios en las exposiciones del metabolito fueron generalmente constantes a las observadas para dasabuvir excepto en los estudios con gemfibrozilo, inhibidor de CYP2C8, donde las exposiciones del metabolito disminuyeron hasta un 95 % y en los estudios con carbamazepina, inductor de CYP3A, donde las exposiciones del metabolito disminuyeron sólo hasta un 39 %.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se recomienda una monitorización estrecha de los valores de la relación internacional normalizada (INR).

Estudios de interacción farmacológica

En la Tabla 2 se muestran las recomendaciones de administración concomitante de Exviera, con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con diversos medicamentos.

Si un paciente está ya tomando o tiene previsto tomar un medicamento (s) con posibles interacciones farmacológicas mientras recibe Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir , se debe valorar el ajuste de la dosis del medicamento concomitante o una monitorización clínica adecuada (Tabla 2).

Si se hacen ajustes de la dosis del medicamento concomitante debido al tratamiento con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se deben volver a ajustar las dosis una vez concluido el tratamiento con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. En la Tabla 2 se resume el efecto de la relación de las medias geométricas ajustadas por mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90 %) sobre la concentración de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y de los medicamentos concomitantes.

La dirección de la flecha indica el sentido de la variación de la exposición (Cmáx, AUC y Cmín)

de paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir y del medicamento concomitante (↑ = aumento mayor del 20 %,

= reducción mayor del 20 %, = variación nula o menor del 20 %).

Esta no es una lista exclusiva. Exviera se administra con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Para ver las interacciones con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, consultar su Ficha Técnica.

Tabla 2. Interacciones entre Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y otros medicamentos

Medicamento/

 

ADMINIS-

EFECTO

Cmáx

 

AUC

Cvalle

Comentarios

posible mecanismo

 

TRADO CON

 

 

 

 

 

clínicos

de interacción

 

 

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICILATOS

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazina

 

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

Se debe tener

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

precaución cuando

Mecanismo:

 

paritaprevir/

↑ sulfasalazina

 

 

se administra

inhibición de BCRP

 

ritonavir

 

 

 

 

 

sulfasalazina junto

por parte

 

 

 

 

 

 

 

con Exviera +

deparitaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

ritonavir y dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavi

 

 

 

 

 

 

 

 

r.

ANTIARRÍTMICOS

 

 

 

 

 

 

 

Digoxina

 

Exviera +

↔ digoxina

1,15

 

1,16

1,01

Aunque no es

 

 

ombitasvir/

 

(1,04-1,27)

 

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

necesario ajustar la

0,5 mg en una sola

 

paritaprevir/

0,99

 

0,97

0,99

dosis de digoxina, se

dosis

 

ritonavir

dasabuvir

(0,92-1,07)

 

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

recomienda una

 

 

 

1,03

 

1,00

0,99

monitorización

 

 

 

ombitasvir

(0,97-1,10)

 

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

adecuada de sus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento/

ADMINIS-

EFECTO

Cmáx

AUC

Cvalle

Comentarios

 

posible mecanismo

TRADO CON

 

 

 

 

clínicos

 

de interacción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,92

0,94

0,92

niveles séricos.

 

Mecanismo:

 

paritaprevir

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

 

 

inhibición de P-gp

 

 

 

 

 

 

 

por parte de

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir,

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir y

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIÓTICOS

(ADMINISTRACIÓN

SISTÉMICA)

 

 

 

 

Sulfametoxazol,

Exviera +

1.21

1.17

1.15

No se necesita ajuste

 

trimetoprim

ombitasvir/

Sulfametox-

(1.15-1.28)

(1.14-1.20)

(1.10-1.20)

de dosis para

 

 

paritaprevir/

azol

 

 

 

Exviera+ombitasvir/p

 

 

ritonavir

1.17

1.22

1.25

aritaprevir/ritonavir.

 

 

 

trimetoprim

(1.12-1.22)

(1.18-1.26)

(1.19-1.31)

 

 

800/160 mg 2 veces

 

↑ dasabuvir

1.15

1.33

NA

 

 

 

 

(1.02-1.31)

(1.23-1.44)

 

 

 

al dia

 

0.88

0.85

 

 

 

Mecanismo:

 

ombitasvir

(0.83-0.94)

(0.80-0.90)

NA

 

 

 

0.78

0.87

NA

 

 

Aumento de

 

paritaprevir

(0.61-1.01)

(0.72-1.06)

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

posiblemente debido

 

 

 

 

 

 

 

a la inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8 por

 

 

 

 

 

 

 

trimetoprim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTICANCERÍGENOS

Enzalutamida

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

El uso

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

concomitante está

Mitotane

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

 

contraindicado (ver

 

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

sección 4.3).

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

Mecanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

inducción de

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

de enzalutamida o

 

 

 

 

 

 

 

 

mitotane

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

Se recomienda la

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

monitorización

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

clínica y una

Mecanismo:

ritonavir

↑ imatinib

 

 

 

 

reducción de la

inhibición de BCRP

 

 

 

 

 

 

 

dosis de imatinib.

por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir, ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

y dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTICOAGULANTES

 

 

 

 

 

 

 

Warfarina

Exviera +

 

1,05

 

0,88

0,94

Aunque no se prevee

 

ombitasvir/

R-warfarina

(0,95-1,17)

 

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

un cambio en la

5 mg en una sola

paritaprevir/

 

0,96

 

0,88

0,95

farmacocinética de

dosis

ritonavir

S-warfarina

(0,85-1,08)

 

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

warfarina, se

 

 

 

0,97

 

0,98

1,03

recomienda una

y otros antagonistas

 

dasabuvir

 

(0,89-1,06)

 

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

monitorización

de la vitamina K

 

 

0.94

 

0.96

0.98

estrecha del índice

 

 

ombitasvir

 

(0.89-1.00)

 

(0.93-1.00)

(0.95-1.02)

internacional

 

 

 

 

 

 

 

 

normalizado (INR)

 

 

 

0.98

 

1.07

0.96

 

 

 

 

 

 

 

 

con todos los

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0.82-1.18)

 

(0.89-1.27)

(0.85-1.09)

antagonistas de la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vitamina K. Esto se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

debe a los cambios

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en la función

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepática durante el

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viekirax ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento/

ADMINIS-

EFECTO

 

Cmáx

 

AUC

Cvalle

Comentarios

posible mecanismo

TRADO CON

 

 

 

 

 

 

 

clínicos

de interacción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatrán etexilato

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

Exviera +

 

ombitasvir/

dabigatrán etexilato

 

 

ombitasvir/

 

paritaprevir/

 

 

paritaprevir/ritonavi

Mecanismo:

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

r puede aumentar

inhibición de P-gp

 

 

 

 

 

 

 

 

las concentraciones

intestinal por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

plasmáticas de

de paritaprevir y

 

 

 

 

 

 

 

 

dabigatrán

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

etexilato. Utilizar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

con precaución.

ANTIEPILÉPTICOS

 

 

 

 

 

 

 

 

Carbamazepina

Exviera +

 

1,10

 

1,17

1,35

El uso concomitante

 

ombitasvir/

carbamazepi

 

(1,07-1,14)

 

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

está contraindicado

200 mg una vez al

paritaprevir/

na

 

 

 

 

 

(ver sección 4.3).

día seguido de 200

ritonavir

↓ 10, 11-

 

0,84

 

0,75

0,57

 

mg dos veces al día

 

epóxido de

 

(0,82-0,87)

 

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

 

 

 

carbamazepi

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,45

 

0,30

NP

 

Mecanismo:

 

dasabuvir

 

(0,41-0,50)

 

(0,27-0,33)

 

 

 

 

 

0,69

 

0,69

NA

 

inducción de

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

(0,61-0,78)

 

(0,64-0,74)

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

0,34

 

0,30

NA

 

de carbamazepina

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

(0,25-0,48)

 

(0,23-0,38)

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbital

Exviera +

No estudiado.

Se espera que:

 

 

El uso

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

concomitante está

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

 

contraindicado (ver

Mecanismo:

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

sección 4.3).

inducción de

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de fenobarbital

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoína

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

El uso

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

concomitante está

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

 

contraindicado (ver

Mecanismo:

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

sección 4.3).

inducción de

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de fenitoína

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-mefenitoína

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

Puede ser necesaria

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

una monitorización

 

paritaprevir/

S-mefenitoína

 

 

clínica y un ajuste

Mecanismo:

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

de la dosis de s-

inducción de

 

 

 

 

 

 

 

 

mefenitoína.

CYP2C19 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESIVOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Escitalopram

Exviera +

 

1,00

 

0,87

NP

No es necesario

 

ombitasvir/

escitalopram

 

(0,96-1,05)

 

(0,80-0,95)

 

ajustar la dosis de

10 mg en una sola

paritaprevir/

↑ S-

 

1,15

 

1,36

NP

escitalopram.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosis

ritonavir

Desmetil-

(1,10-1,21)

 

(1,03-1,80)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

citalopram

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,10

 

1,01

 

0,89

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

(0,95-1,27)

 

(0,93-1,10)

 

(0,79-1,00)

 

 

 

 

 

 

 

1,09

 

1,02

 

0,97

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

(1,01-1,18)

 

(1,00-1,05)

 

(0,92-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

1,12

 

0,98

 

0,71

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

(0,88-1,43)

 

(0,85-1,14)

 

(0,56-0,89)

 

 

 

 

Exviera +

0,79

 

0,75

 

NP

 

No es necesario

 

Duloxetina

ombitasvir/

duloxetina

(0,67-0,94)

 

(0,67-0,83)

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

paritaprevir/

0,94

 

0,92

 

0,88

 

duloxetina.

 

60 mg en una sola

ritonavir

dasabuvir

(0,81-1,09)

 

(0,81-1,04)

 

(0,76-1,01)

 

 

 

dosis

 

 

 

0,98

 

1,00

 

1,01

 

No es necesario

 

 

 

 

 

ombitasvir

(0,88-1,08)

 

(0,95-1,06)

 

(0,96-1,06)

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

0,79

 

0,83

 

0,77

 

Exviera +

 

 

 

 

 

paritaprevir

(0,53-1,16)

 

(0,62-1,10)

 

(0,65-0,91)

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIFÚNGICOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Exviera +

↑ keto-

1,15

 

2,17

 

NA

El uso concomitante

 

400 mg una vez al

ombitasvir/

conazol

(1,09-

 

(2,05-2,29)

 

 

está contraindicado

 

día

paritaprevir/

 

 

 

1,21)

 

 

 

 

(ver la Ficha Técnica

 

 

ritonavir

1,16

 

1,42

 

NA

de ombitasvir/

 

Mecanismo:

 

 

 

dasabuvir

(1,03-

 

(1,26-1,59)

 

 

paritaprevir/ritonavir)

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

1,32)

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/P-gp por

 

 

 

0,98

 

1,17

 

NA

 

 

 

parte de

 

 

 

ombitasvir

(0,90-

 

(1,11-1,24)

 

 

 

 

 

ketoconazol y,

 

 

 

 

 

 

1,06)

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

1,37

 

1,98

 

NA

 

 

 

ombitasvir/ritonavir

 

 

 

paritaprevi

(1,11-

 

(1,63-2,42)

 

 

 

 

 

.

 

 

 

r

1,69)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHIPERLIPEMIANTES

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gemfibrozilo

Exviera +

↑ dasabuvir

 

2,01

 

11,25

 

NA

El uso concomitante

 

600 mg dos veces al

ombitasvir/

 

 

 

(1,71-2,38)

 

(9,05-13,99)

 

 

está contraindicado

 

día

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

(ver la Ficha Técnica

 

 

1,21

 

1,38

 

NA

 

 

ritonavir

paritaprevir

 

(0,94-1,57)

 

(1,18-1,61)

 

 

de ombitasvir/

 

Mecanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exposición a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir debido a la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8 y aumento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de la exposición a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

posiblemente debido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a la inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B1 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de gemfibrozilo.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicina

Exviera +

 

No estudiado. Se espera que:

 

 

El uso concomitante

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

está contraindicado

 

Mecanismo:

paritaprevir/

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

(ver sección 4.3).

 

 

ritonavir

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

Inducción de

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/CYP2C8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

por rifampicina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHIPERGLUCEMIANTES ORALES BIGUANIDAS

 

 

 

 

 

 

Metformina

Exviera +

 

 

 

0.77

 

0.90

 

NA

No se necesita ajuste

 

 

ombitasvir/par

 

metformina

 

 

(0.71-0.83)

 

(0.84-0.97)

 

 

de dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

500 mg una dosis

itaprevir/ritona

 

 

 

 

 

 

 

 

metformina cuando

 

 

vir

 

 

0.83

0.86

0.95

 

se administra de

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0.74-0.93)

(0.78-0.94)

(0.84-1.07)

 

forma conjunta con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

0.92

1.01

1.01

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprev

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0.87-0.98)

(0.97-1.05)

(0.98-1.04)

 

 

 

 

 

 

 

ir/ritonavir.

 

 

 

 

 

0.63

0.80

1.22

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0.44-0.91)

(0.61-1.03)

(1.13-1.31)

 

 

 

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipino

Exviera +

 

 

1,26

2,57

NA

 

Se recomienda la

 

 

ombitasvir/

 

amlodipino

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

 

 

reducción de la dosis

 

5 mg en una sola

paritaprevir/

 

 

1,05

1,01

0,95

 

de amlodipino en un

 

dosis

ritonavir

 

dasabuvir

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

 

50 % y monitorizar

 

 

 

 

 

1,00

1,00

1,00

 

para detectar efectos

 

Mecanismo:

 

 

ombitasvir

 

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

 

clínicos.

 

 

 

 

0,77

0,78

0,88

 

 

 

inhibición de

 

 

paritaprevir

 

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTICONCEPTIVOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinilestradiol/

Exviera +

 

 

1,16

1,06

1,12

 

Los anticonceptivos

 

norgestimato

ombitasvir/

 

etinilestradi

 

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

 

orales que contengan

 

 

paritaprevir/

 

ol

 

 

 

 

 

Etinilestradiol están

 

0,035/0,25 mg una

ritonavir

 

 

 

 

Metabolitos de norgestimato:

 

 

contraindicados (ver

 

vez al día

 

 

↑ norgestrel

 

2,26

2,54

2,93

 

sección 4.3)

 

Mecanismo:

 

 

 

 

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

 

 

 

 

 

 

2,01

2,60

3,11

 

 

 

posiblemente debido

 

 

norelgestro

 

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

 

 

 

a inhibición de UGT

 

 

mina

 

 

 

 

 

 

 

por parte de

 

 

↓ dasabuvir

 

0,51

0,48

0,53

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30- 0,95)

 

 

 

ombitasvir y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,05

0,97

1,00

 

 

 

dasabuvir.

 

 

ombitasvir

 

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88- 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

0,70

0,66

0,87

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

 

 

Noretindrona

Exviera +

 

 

0,83

0,91

0,85

 

No es necesario

 

(píldora únicamente

ombitasvir/

 

noretindron

 

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

ajustar la dosis de

 

de progestina)

paritaprevir/

 

a

 

 

 

 

 

noretindrona o

 

 

ritonavir

 

 

1,01

0,96

0,95

 

Exviera + ombitasvir/

 

0,35 mg una vez al

 

 

dasabuvir

 

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

 

paritaprevir/ritonavir.

 

día

 

 

 

1.00

0.99

0.97

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0.93-1.08)

(0.94-1.04)

(0.90-1.03)

 

 

 

 

 

 

 

1.24

1.23

1.43

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0.95-1.62)

(0.96-1.57)

(1.13-1.80)

 

 

 

DIURÉTICOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Furosemida

Exviera +

 

 

1,42

1,08

NA

 

Monitorizar los

 

 

ombitasvir/

 

furosemida

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

 

efectos clínicos de los

 

20 mg en una sola

paritaprevir/

 

 

1,12

1,09

1,06

 

pacientes; puede

 

dosis

ritonavir

 

dasabuvir

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

 

requerirse una

 

 

 

 

 

1,14

1,07

1,12

 

disminución de la

 

 

 

 

ombitasvir

 

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

 

dosis de furosemida

 

 

 

 

 

0,93

0,92

1,26

 

de hasta el 50 %.

 

Mecanismo:

 

 

paritaprevir

 

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

 

No es necesario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

posiblemente debido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

a inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera + ombitasvir/

 

UGT1A1 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir.

 

de paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRALES VHC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

Exviera +

 

 

1.61

2.12

NA

 

No se necesita ajuste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

sofosbuvir

 

(1.38-1.88)

 

(1.91-2.37)

 

 

de dosis de

400 mg una vez al

paritaprevir/

↑ GS-

 

1.02

 

1.27

NA

 

sofosbuvir cuando

día

ritonavir

 

(0.90-1.16)

 

(1.14-1.42)

 

 

se administra con

 

 

 

1.09

 

1.02

0.85

 

Exviera+ombitasvir/

 

 

dasabuvir

 

(0.98-1.22)

 

(0.95-1.10)

(0.76-0.95)

 

parita-

Mecanismo:

 

 

0.93

 

0.93

0.92

 

previr/ritonavir

inhibición de BCRP

 

ombitasvir

 

(0.84-1.03)

 

(0.87-0.99)

(0.88-0.96)

 

 

y P-gp por

 

 

0.81

 

0.85

0.82

 

 

paritaprevir, ritonavir

 

paritaprevi

 

(0.65-1.01)

 

(0.71-1.01)

(0.67-1.01)

 

 

y dasabuvir

 

r

 

 

 

 

 

 

 

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS

 

 

 

 

 

 

Hierba de San Juan

Exviera +

 

No estudiado. Se espera que:

 

 

 

El uso concomitante

(Hypericum

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

está contraindicado

perforatum)

paritaprevir/

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

(ver sección 4.3).

 

ritonavir

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

Mecanismo:

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

inducción de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de hierba de San

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Juan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Ver sección 4.4 (Tratamiento de pacientes coinfectados con VIH) y la Ficha Técnica de ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir para consultar la información general sobre el tratamiento de pacientes coinfectados con VIH, incluyendo información sobre los regímenes de tratamiento diferentes que pueden utilizarse.

Atazanavir

Exviera +

0,91

1,01

0,90

La dosis

 

ombitasvir/

atazanavir

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

recomendada de

300 mg una vez al

paritaprevir/

 

 

 

 

atazanavir es de

día (tomados a la

ritonavir

 

 

 

 

300 mg, sin ritonavir,

vez)

 

 

 

 

 

en combinación con

 

 

 

 

 

 

Exviera + ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ ritonavir.

 

 

0,83

0,82

0,79

 

 

dasabuvir

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

Se debe administrar

Mecanismo:

 

 

 

 

 

atazanavir al mismo

 

 

 

 

 

tiempo que Exviera +

 

0,77

0,83

0,89

aumento de la

 

 

ombitasvir

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02)

ombitasvir/

exposición a

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ ritonavir.

 

1,46

1,94

3,26

paritaprevir,

 

 

La dosis de ritonavir

 

paritaprevir

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

posiblemente debido

 

 

en ombitasvir/

 

 

 

 

 

a la inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ ritonavir

OATP por parte de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

provocará una

atazanavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potenciación

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

farmacocinética de

 

 

 

 

 

 

atazanavir.

 

 

 

 

 

 

No es necesario

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

 

Exviera + ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

La combinación de

 

 

 

 

 

 

atazanavir y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

+ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

incrementa los

 

 

 

 

 

 

niveles de bilirrubina,

 

 

 

 

 

 

en especial cuando la

 

 

 

 

 

 

ribavirina es parte del

 

 

 

 

 

 

tratamiento de la

 

 

 

 

 

 

hepatitis C, ver

 

 

 

 

 

 

secciones 4.4 y 4.8.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/ ritonavir

Exviera +

 

1,02

1,19

1,68

 

 

ombitasvir/

 

atazanavir

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

 

300/100 mg una vez

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

0,81

0,81

0,80

 

al día

ritonavir

 

dasabuvir

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

 

(administrado por la

 

 

0,83

0,90

1,00

 

 

 

ombitasvir

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

 

noche)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,19

3,16

11,95

 

Mecanismo:

 

 

paritaprevir

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-15,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de la

 

 

 

 

 

 

 

 

exposición a

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

posiblemente debido

 

 

 

 

 

 

 

 

a la inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/B3 y

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A por parte de

 

 

 

 

 

 

 

 

atazanavir y a la

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A por la dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

adicional de

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Darunavir

Exviera +

↓ darunavir

0,92

0,76

0,52

La dosis

 

ombitasvir/

 

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58)

recomendada de

 

paritaprevir/

1,10

0,94

0,90

darunavir es de

 

ritonavir

dasabuvir

(0,88-1,37

(0,78-1,14)

(0,76-1,06)

800 mg una vez al

800 mg una vez al

 

0,86

0,86

0,87

día, sin ritonavir,

 

ombitasvir

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92)

cuando se

día (tomados a la

 

 

 

 

 

 

administran a la vez

 

1,54

1,29

1,30

vez)

 

 

paritaprevir

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

con ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

+ dasabuvir (la dosis

Mecanismo:

 

 

 

 

 

de ritonavir en

 

 

 

 

 

ombitasvir/

desconocido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

Darunavir / ritonavir

Exviera +

↔ darunavir

0,87

0,80

0,57

provocará una

 

ombitasvir/

 

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

 

 

potenciación

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

0,84

0,73

0,54

 

farmacocinética de

600/100 mg dos

ritonavir

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

darunavir). Este

veces al día

 

↓ ombitasvir

0,76

0,73

0,73

tratamiento puede

Mecanismo:

 

 

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83)

emplearse en

 

0,70

0,59

0,83

ausencia de

desconocido

 

paritaprevir

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

resistencia extensiva

Darunavir / ritonavir

Exviera +

↑ darunavir

0,79

1,34

0,54

a los IP (por ejemplo,

 

ombitasvir/

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

falta de RAM

800/100 mg una vez

paritaprevir/

↓ dasabuvir

0,75

0,72

0,65

asociadas a

al día

ritonavir

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72)

darunavir), ver

(administrados por la

 

0,87

0,87

0,87

también sección 4.4

noche)

 

ombitasvir

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95)

No se recomienda

 

 

0,70

0,81

1,59

Mecanismo:

 

paritaprevir

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05)

darunavir combinado

desconocido

 

 

 

 

 

con ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ ritonavir

 

 

 

 

 

 

+ dasabuvir en

 

 

 

 

 

 

pacientes con

 

 

 

 

 

 

resistencia extensiva

 

 

 

 

 

 

a los IP.

 

 

 

 

 

 

No es necesario

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir y

Exviera +

0,87

0,94

1,15

No se recomienda el

ritonavir

ombitasvir/

lopinavir

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42)

uso de

 

paritaprevir/

0,99

0,93

0,68

lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos

ritonavir

dasabuvir

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-0,80)

400/100 mg dos

veces al día

 

1,14

1,17

1,24

veces al día o

 

 

ombitasvir

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34)

800/200 mg una vez

Mecanismo:

 

2,04

2,17

2,36

al día con dasabuvir

aumento de la

 

paritaprevi

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55)

y ombitasvir/

exposición a

 

r

 

 

 

paritaprevir/

paritaprevir,

 

 

 

 

 

ritonavir debido al

posiblemente

 

 

 

 

 

aumento de las

debido a la

 

 

 

 

 

exposiciones a

inhibición de

 

 

 

 

 

paritaprevir (ver la

CYP3A o de los

 

 

 

 

 

Ficha técnica de

transportadores de

 

 

 

 

 

ombitasvir/parotapre

eflujos por

 

 

 

 

 

vir/ritonavir)

lopinavir y por la

 

 

 

 

 

 

dosis más elevada

 

 

 

 

 

 

de ritonavir.

 

 

 

 

 

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA

TRANSCRIPTASA INVERSA

Rilpivirina2

Exviera +

 

2,55

 

3,25

3,62

No se recomienda la

 

ombitasvir/

rilpivirina

 

(2,08-3,12)

 

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

administración

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

concomitante de

 

 

1,18

 

1,17

1,10

25 mg administrado

ritonavir

 

 

Exviera y

dasabuvir

 

(1,02-1,37)

 

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

una vez al día, por la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

mañana,

 

 

 

1,11

 

1,09

1,05

paritaprevir/ritonavir

acompañado de

 

 

ombitasvir

 

(1,02-1,20)

 

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

con rilpivirina una

alimentos2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vez al día, solo debe

 

 

 

1,30

 

1,23

0,95

 

 

 

paritaprevi

 

(0,94-1,81)

 

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

considerarse en

Mecanismo:

 

 

 

 

pacientes sin

 

 

r

 

 

 

 

 

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prolongación del

CYP3A por parte de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalo QT

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conocida, y sin otra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicación

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

concomitante para la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prolongación del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalo QT. Si se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emplea la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

combinación, se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deberá monitorizar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de forma constante el

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ECG, ver sección

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

No es necesario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

Efavirenz/

Exviera +

 

La administración concomitante de pautas

a base de

Está contraindicado

emtricitabina/

ombitasvir/

 

efavirenz (inducción enzimática) con paritaprevir/ ritonavir

el uso concomitante

tenofovir disoproxil

paritaprevir/

 

+ dasabuvir ha provocado la elevación de la ALT con la

de tratamientos que

fumarato 600/ 300/

ritonavir

 

consiguiente interrupción prematura del estudio.

contengan efavirenz

200 mg una vez al

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ver sección 4.3).

día

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mecanismo: posible

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enzimática por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de efavirenz.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapina

Exviera +

 

No estudiado. Se espera que:

 

 

La administración

etravirina

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

concomitante está

 

paritaprevir/

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

contraindicada (ver

 

ritonavir

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

sección 4.3).

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

 

Dolutegravir

Exviera +

 

↑dolutegravir

 

1,22

 

1,38

1,36

No se necesita ajuste

 

ombitasvir/

 

 

 

 

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

(1,19-1,55)

de dosis de

50 mg una vez al dia

paritaprevir/

 

↔ dasabuvir

 

1,01

 

0,98

0,92

dolutegravir cuando

 

ritonavir

 

 

 

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

(0,85-0,99)

se administra con

Mecanismo:

 

 

↔ ombitasvir

 

0,96

 

0,95

0,92

Exviera +

 

 

 

 

 

(0,89-1,03

 

(0,90-1,00)

(0,87-0,98)

ombitasvir/parita-

posiblemente debido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

previr/ritonavir.

 

 

↔ paritapre-

 

0,89

 

0,84

0,66

a la inhibición de

 

 

 

 

 

 

vir

 

(0,69-1,14)

 

(0,67-1,04)

(0,59-0,75)

 

UGT1A1 por

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir y a la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 por

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Exviera +

 

↑ raltegravir

2,33

 

2,34

2,00

No es necesario

 

ombitasvir/

 

 

 

(1,66-3,27)

 

(1,70-3,24)

(1,17-3,42)

ajustar la dosis de

400 mg dos veces al

paritaprevir/

 

Durante la administración concomitante no se han

raltegravir o Exviera

día

ritonavir

 

observado variaciones clínicamente relevantes de la

+ ombitasvir/

 

 

 

exposición a dasabuvir, paritaprevir u ombitasvir (basada

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

en la comparación con los datos históricos).

 

Mecanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS

 

Abacavir/

Exviera +

 

↔ abacavir

0,87

 

0,94

NA

No se necesita

lamivudina

ombitasvir/

 

 

 

(0,78-0,98)

 

(0,90-0,99)

 

ajuste de dosis de

 

paritaprevir/

 

↓ lamivudina

0,78

 

0,88

1,29

abacavir o

600/300 mg una vez

ritonavir

 

 

 

(0,72-0,84)

 

(0,82-0,93)

(1,05-1,58)

lamivudina cuando

al dia

 

 

↔ dasabuvir

0,94

 

0,91

0,95

se administra con

 

 

 

 

 

(0,86-1,03)

 

(0,86-0,96)

(0,88-1,02)

Exviera +

 

 

 

↔ ombitasvir

0,82

 

0,91

0,92

 

 

 

 

ombitasvir/parita-

 

 

 

 

 

(0,76-0,89)

 

(0,87-0,95)

(0,88-0,96)

 

 

 

 

 

 

previr/ritonavi

 

 

 

↔ paritapre-

0,84

 

0,82

0,73

 

 

 

 

 

 

 

 

vir

(0,69-1,02)

 

(0.70-0,97)

(0,63-0,85)

 

Emtricitabina y

Exviera +

 

1,05

 

1,07

1,09

No es necesario

Tenofovir

ombitasvir/

 

emtricitabina

(1,00-1,12)

 

(1,00-1,14)

(1,01-1,17)

ajustar la dosis de

 

paritaprevir/

 

↔ tenofovir

1,07

 

1,13

1,24

emtricitabina/

200 mg una vez al

ritonavir

 

 

 

(0,93-1,24)

 

(1,07-1,20)

(1,13-1,36)

tenofovir y Exviera +

día/300 mg una vez

 

 

↔ dasabuvir

0,85

 

0,85

0,85

ombitasvir/

al día

 

 

 

 

(0,74-0,98)

 

(0,75-0,96)

(0,73-0,98)

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

↔ ombitasvir

0,89

 

0,99

0,97

 

 

 

 

 

 

(0,81-0,97)

 

(0,93-1,05)

(0,90-1,04)

 

 

 

 

↓ paritaprevir

0,68

 

0,84

1,06

 

 

 

 

 

 

 

(0,42 - 1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

INHIBIDORES DE

LA HMG-CoA

REDUCTASA

 

 

 

 

 

Rosuvastatina

Exviera +

 

 

7,13

 

2,59

0,59

La dosis máxima

 

ombitasvir/

 

rosuvastatin

 

(5,11-9,96)

 

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

diaria de

5 mg una vez al día

paritaprevir/

 

a

 

 

 

 

 

rosuvastatina debería

 

ritonavir

 

 

1,07

 

1,08

1,15

ser de 5 mg (ver

 

 

 

dasabuvir

 

(0,92-1,24)

 

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

sección 4.4).

Mecanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,92

 

0,89

0,88

No es necesario

inhibición de

 

 

 

 

OATP1B por parte

 

 

ombitasvir

 

(0,82-1,04)

 

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

ajustar la dosis de

de paritaprevir, así

 

 

 

1,59

 

1,52

1,43

Exviera +

como inhibición de

 

 

paritaprevir

 

(1,13-2,23)

 

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

ombitasvir/

BCRP por parte de

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatina

Exviera +

 

 

1,37

 

1,82

NA

Reducir la dosis de

 

ombitasvir/

 

pravastatina

 

(1,11-1,69)

 

(1,60-2,08)

 

pravastatina en un

10 mg una vez al día

paritaprevir/

 

 

1,00

 

0,96

1,03

50%.

 

ritonavir

 

dasabuvir

 

(0,87-1,14)

 

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

No es necesario

Mecanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

0,95

 

0,94

0,94

inhibición de

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,89-1,02)

 

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

Exviera +

OATP1B1 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

0,96

 

1,13

1,39

de paritaprevir.

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0,69-1,32)

 

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

Fluvastatina

Exviera +

 

No estudiado. Se espera:

 

 

No se recomienda el

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

uso concomitante

Mecanismo:

paritaprevir/

 

↑ fluvastatina

 

 

 

 

con fluvastatina y

inhibición de

ritonavir

 

↑ pitavastatina

 

 

 

 

pitavastatina (ver

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B/BCRP por

 

 

↔ dasabuvir

 

 

 

sección 4.4).

paritaprevir

 

 

↔ ombitasvir

 

 

 

 

Pitavastatina

 

 

↔ paritaprevir

 

 

Se recomienda la

 

 

 

 

 

 

 

suspensión temporal

Mecanismo:

 

 

 

 

 

 

 

de fluvastatina y

 

 

 

 

 

 

 

pitavastatina

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

mientras dure el

OATP1B por

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento. Si se

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

necesita el

 

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

 

 

estatinas durante el

 

 

 

 

 

 

 

 

periodo de

 

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento, se puede

 

 

 

 

 

 

 

 

cambiar a una dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

reducida de

 

 

 

 

 

 

 

 

pravastatina o

 

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatina.

 

 

 

 

 

 

 

 

No es necesario

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

INMUNOSUPRESORES

 

 

 

 

 

 

Ciclosporina

Exviera +

 

 

1,01

5,82

15,8

Al iniciar el

 

ombitasvir/

 

ciclosporina

 

(0,85-1,20)

(4,73-7,14)

(13,81-18,09)

tratamiento

30 mg una vez al día

paritaprevir/

 

↓ dasabuvir

 

0,66

0,70

0,76

concomitante con

una sola dosis3

ritonavir

 

 

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

Exviera y

 

 

 

 

0,99

1,08

1,15

ombitasvir/

 

 

 

ombitasvir

 

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

paritaprevir/ritonavir

Mecanismo: el

 

 

 

 

 

 

 

, administrar una

 

 

 

1,44

1,72

1,85

quinta parte de la

efecto sobre la

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

dosis diaria total de

ciclosporina se debe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciclosporina una vez

a la inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

al día con

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir,

de ritonavir y el

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir o

aumento de la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

exposición a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Monitorizar los

paritaprevir podría

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niveles de

deberse a la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciclosporina y

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar, si es

OATP/BCRP/P-gp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

necesario, la dosis o

por parte de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

la frecuencia de

ciclosporina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administración.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

No es necesario

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

Exviera +

 

 

4,74

27,1

16,1

No se recomienda la

 

ombitasvir/

 

everolimus

 

(4,29-5,25)

(24,5-30,1)

(14,5-17,9)4

administración

0,75 mg en una sola

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

concomitante de

dosis

ritonavir

 

 

1,03

1,08

1,14

Exviera +

 

 

 

dasabuvir

 

(0,90-1,18)

(0,98-1,20)

(1,05-1,23)

ombitasvir/

Mecanismo: el

 

 

 

0,99

1,02

1,02

paritaprevir/

 

 

ombitasvir

 

(0,95-1,03)

(0,99-1,05)

(0,99-1,06)

ritonavir con

efecto sobre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

everolimus porque se

 

 

 

1,22

1,26

1,06

everolimus se debe a

 

 

 

la inhibición de

 

 

paritaprevir

 

(1,03-1,43)

(1,07-1,49)

(0,97-1,16)

produce un aumento

 

 

 

 

 

 

 

 

significativo en las

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 por

 

 

 

 

 

exposiciones a

ritonavir.

 

 

 

 

 

everolimus, no

 

 

 

 

 

 

pudiendose ajustar

 

 

 

 

 

 

de forma adecuada

 

 

 

 

 

 

las dosis con las

 

 

 

 

 

 

presentaciones

 

 

 

 

 

 

disponibles.

 

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

Exviera +

↑ Sirolimus

6,40

38,0

19,6

No se recomienda el

 

ombitasvir/

 

(5,34-7,68)

(31,5-45,8)

(16,7-22,9)6

uso concomitante de

0,5 mg en una sola

paritaprevir/

 

 

 

 

sirolimus con

dosis5

ritonavir

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

1,04

1,07

1,13

Mecanismo: el

 

dasabuvir

(0,89-1,22)

(0,95-1,22)

(1,01-1,25)

paritaprevir/

efecto sobre

 

1,03

1,02

1,05

ritonavir a menos

 

que los beneficios

sirolimus se debe a

 

ombitasvir

(0,93-1,15)

(0,96-1,09)

(0,98-1,12)

 

superen los riesgos

la inhibición de

 

1,18

1,19

1,16

 

(ver sección 4.4). Si

CYP3A4 por

 

paritaprevir

(0,91-1,54)

(0,97-1,46)

(1,00-1,34)

 

sirolimus se usa

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

junto con Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir, administrar

 

 

 

 

 

 

0,2 mg de sirolimus

 

 

 

 

 

 

dos veces por

 

 

 

 

 

 

semana (cada 3 ó 4

 

 

 

 

 

 

días en los mismos

 

 

 

 

 

 

dos días de cada

 

 

 

 

 

 

semana). Se deben

 

 

 

 

 

 

monitorizar las

 

 

 

 

 

 

concentraciones de

 

 

 

 

 

 

sirolimus en sangre

 

 

 

 

 

 

cada 4 a 7 días, hasta

 

 

 

 

 

 

que 3 valores valle

 

 

 

 

 

 

consecutivos hayan

 

 

 

 

 

 

mostrado

 

 

 

 

 

 

concentraciones de

 

 

 

 

 

 

sirolimus estables.

 

 

 

 

 

 

Se debe ajustar la

 

 

 

 

 

 

dosis y/o frecuencia

 

 

 

 

 

 

de administración de

 

 

 

 

 

 

sirolimus según sea

 

 

 

 

 

 

necesario.

 

 

 

 

 

 

5 días despues de

 

 

 

 

 

 

completar el

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir se debe

 

 

 

 

 

 

reanudar la dosis y

 

 

 

 

 

 

frecuencia de

 

 

 

 

 

 

administración de

 

 

 

 

 

 

sirolimus previa al

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

Exviera+ ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir, junto con

 

 

 

 

 

 

la monitorización

 

 

 

 

 

 

rutinaria de las

 

 

 

 

 

 

concentraciones en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sangre de sirolimus.

 

 

 

 

 

 

 

Tacrolimus

Exviera +

↑ tacrolimus

3,99

57,1

16,6

No se recomienda el

 

ombitasvir/

 

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,2)

uso concomitante de

2 mg en una sola

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,85

0,90

1,01

tacrolimus con

dosis7

ritonavir

 

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

Exviera y

 

 

0,93

0,94

0,94

ombitasvir/

 

 

ombitasvir

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

paritaprevir/

 

 

0,57

0,66

0,73

ritonavir a menos

Mecanismo: el

 

paritaprevir

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

que los beneficios

 

 

 

 

 

superen a los riesgos

efecto sobre el

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ver sección 4.4).

tacrolimus se debe a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

la inhibición de

 

 

 

 

 

Si se usan de manera

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

concomitante

de ritonavir.

 

 

 

 

 

tacrolimus con

 

 

 

 

 

 

Exviera y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir, no se debe

 

 

 

 

 

 

administrar

 

 

 

 

 

 

tacrolimus el dia en

 

 

 

 

 

 

que se inicie el

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

Exviera y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Comenzando al día

 

 

 

 

 

 

siguiente del inicio

 

 

 

 

 

 

del tratamiento con

 

 

 

 

 

 

Exviera y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir; reiniciar el

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

tacrolimus con una

 

 

 

 

 

 

dosis reducida

 

 

 

 

 

 

basada en las

 

 

 

 

 

 

concentraciones en

 

 

 

 

 

 

sangre de tacrolimus.

 

 

 

 

 

 

La dosis

 

 

 

 

 

 

recomendada de

 

 

 

 

 

 

tacrolimus es de 0,5

 

 

 

 

 

 

mg cada 7 días.

 

 

 

 

 

 

Se deben monitorizar

 

 

 

 

 

 

las concentraciones

 

 

 

 

 

 

totales de tacrolimus

 

 

 

 

 

 

en sangre al inicio y

 

 

 

 

 

 

a lo largo de la

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

concomitante con

 

 

 

 

 

 

Exviera y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir y se debe

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis y/o

 

 

 

 

 

 

frecuencia de

 

 

 

 

 

 

administración según

 

 

 

 

 

 

sea necesario. Una

 

 

 

 

 

 

vez finalizado el

 

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

 

Exviera y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir, la dosis y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuencia de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adecuadas se deben

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

regir por la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

evaluación de las

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

concentraciones en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sangre de tacrolimus.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QUELANTES DEL HIERRO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deferasirox

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

 

Deferasirox puede

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentar la

 

paritaprevir/

↑ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exposición a

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir y debe ser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usado con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

precaución.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

 

 

 

 

Teriflunomida

Exviera +

No estudiado. Se espera que:

 

 

Teriflunomida puede

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentar la exposición

 

paritaprevir/

↑ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a dasabuvir y debe ser

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usado con precaución.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OPIÁCEOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metadona

Exviera +

↔ R-

 

1,04

 

1,05

 

0,94

 

 

No es necesario

 

ombitasvir/

metadona

 

(0,98-1,11)

 

(0,98-1,11)

 

(0,87-1,01)

 

 

ajustar la dosis de

20-120 mg una vez

paritaprevir/

↔ S-

 

0,99

 

0,99

 

0,86

 

 

metadona y Exviera

al día8

ritonavir

metadona

 

(0,91-1,08)

 

(0,89-1,09)

 

(0,76-0,96)

 

 

+ ombitasvir/

 

 

↔ ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir

(basado en

 

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

estudios de comparación cruzada)

 

 

Buprenorfina/

Exviera +

 

2,18

 

 

2,07

 

3,12

 

 

No es necesario

naloxona

ombitasvir/

buprenorfin

 

(1,78-2,68)

 

(1,78-2,40)

(2,29-4,27)

 

 

ajustar la dosis de

 

paritaprevir/

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

buprenorfina/

4-24 mg/1-6 mg una

ritonavir

 

2,07

 

 

1,84

 

2,10

 

 

naloxona y Exviera +

vez al día8

 

norbuprenor

 

(1,42-3,01)

 

(1,30-2,60)

(1,49- 2,97)

 

ombitasvir/

 

 

fina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

Mecanismo:

 

↑ naloxona

 

1,18

 

 

1,28

 

NP

 

 

 

 

 

 

(0,81-1,73)

 

(0,92-1,79)

 

 

 

 

inhibición de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir (basado en

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

estudios de comparación cruzada)

 

 

de ritonavir e

 

 

 

 

 

inhibición de UGT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

por parte de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RELAJANTES MUSCULARES

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Carisoprodol 250 mg

Exviera +

 

0.54

 

 

0.62

 

NA

 

No se necesita

una dosis

ombitasvir/

Carisopro-

(0.47-0.63)

 

(0.55-0.70)

 

 

 

ajuste de dosis de

 

paritaprevir/

dol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

carisoprodol;

Mecanismo:

ritonavir

 

0.96

 

 

1.02

 

1.00

 

 

incrementar la dosis

inducción de

 

dasabuvir

 

(0.91-1.01)

 

(0.97-1.07)

(0.92-1.10)

 

 

si se indica

CYP2C19 por

 

 

 

0.98

 

 

0.95

 

0.96

 

 

clinicamente.

ritonavir

 

ombitasvir

 

(0.92-1.04)

 

(0.92-0.97)

(0.92-0.99)

 

 

 

 

 

 

 

0.88

 

 

0.96

 

1.14

 

 

 

 

 

paritapre-

 

(0.75-1.03)

 

(0.85-1.08)

(1.02-1.27)

 

 

 

 

 

vir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclobenzaprina 5

Exviera +

↓ cicloben-

 

 

0.68

 

 

0.60

 

NA

 

No se necesita

mg una dosis

ombitasvir/

zaprina

 

(0.61-0.75)

 

(0.53-0.68)

 

 

 

ajuste de dosis de

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciclobenzaprina;

 

 

 

0.98

 

 

1.01

 

1.13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

dasabuvir

(0.90-1.07)

 

 

(0.96-1.06)

(1.07-1.18)

incrementar la dosis

Mecanismo:

 

 

0.98

 

 

1.00

1.01

si se indica

disminución

 

 

ombitasvir

(0.92-1.04)

 

 

(0.97-1.03)

(0.98-1.04)

clinicamente.

posiblemente debida

 

 

1.14

 

 

1.13

1.13

 

a la inducción de

 

 

paritapre-

(0.99-1.32)

 

 

(1.00-1.28)

(1.01-1.25)

 

CYP1A2 por

 

 

vir

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamol

Exviera +

1.02

 

 

1.17

NA

No se necesita

(administrado con

ombitasvir/

paraceta-

(0.89-1.18)

 

 

(1.09-1.26)

 

ajuste de dosis de

una dosis fija de

paritaprevir/

mol

 

 

 

 

 

paracetamol cuando

hidrocodona/parace-

ritonavir

1.13

 

 

1.12

1.16

se administra con

tamol)

 

 

dasabuvir

(1.01-1.26)

 

 

(1.05-1.19)

(1.08-1.25)

Exviera +

 

 

 

1.01

 

 

0.97

0.93

ombitasvir/parita-

300 mg una dosis

 

 

ombitasvir

(0.93-1.10)

 

 

(0.93-1.02)

(0.90-0.97)

previr/ritonavir

 

 

 

1.01

 

 

1.03

1.10

 

 

 

 

paritapre-

(0.80-1.27)

 

 

(0.89-1.18)

(0.97-1.26)

 

 

 

 

vir

 

 

 

 

 

 

Hidrocodona(admini

Exviera +

1.27

 

 

1.90

NA

 

strado con una dosis

ombitasvir/

hidrocodona

(1.14-1.40)

 

 

(1.72-2.10)

 

Se debe considerar

fija de

paritaprevir/

Los cambios para ombitasvir, paritaprevir

y dasabuvir

una reducción de la

hidrocodona/paracet

ritonavir

son los mismos que los mostrados para paracetamol

dosis de

amol)

 

 

 

 

 

 

arriba

 

hidrocodona del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%, y/o una

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

monitorización

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

clinica cuando se

5 mg una dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administra con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mecanismo:inhibició

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/parita-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

previr/ritonavir

n de CYP3A4 por

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE

PROTONES

 

 

 

 

 

 

Omeprazol

Exviera +

↓ omeprazol

 

0,62

 

 

0,62

NP

Pueden utilzarse

 

ombitasvir/

 

 

 

(0,48-0,80)

 

 

(0,51-0,75)

 

dosis más altas de

40 mg una vez al día

paritaprevir/

 

1,13

 

 

1,08

1,05

omeprazol cuando

 

ritonavir

dasabuvir

 

(1,03-1,25)

 

 

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

esté clínicamente

Mecanismo:

 

 

 

1,02

 

 

1,05

1,04

indicado.

inducción de

 

 

ombitasvir

 

(0,95-1,09)

 

 

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

No es necesario

CYP2C19 por parte

 

 

 

1,19

 

 

1,18

0,92

ajustar la dosis de

de ritonavir.

 

 

paritaprevir

 

(1,04-1,36)

 

 

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esomeprazol

Exviera +

 

No estudiado, se espera:

 

 

 

 

Pueden utilzarse

Lanzoprazol

ombitasvir/

 

esomeprazol, lansoprazol

 

dosis más altas de

 

paritaprevir/

 

 

esomeprazol/lansop

Mecanismo:

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razol cuando esté

Inducción de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

clínicamente

CYP2C19 por parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indicado.

de ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FÁRMACOS HIPNÓTICOS Y SEDANTES

 

 

 

 

 

 

Zolpidem

Exviera +

 

↔ zolpidem

 

0,94

 

0,95

NA

No es necesario

 

ombitasvir/

 

 

 

 

(0,76-1,16)

 

(0,74-1,23)

 

ajustar la dosis de

5 mg en una sola

paritaprevir/

 

 

0,93

 

0,95

0,92

zolpidem.

dosis

ritonavir

 

dasabuvir

 

(0,84-1,03)

 

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

No es necesario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07

 

1,03

1,04

ajustar la dosis de

 

 

 

ombitasvir

 

(1,00-1,15)

 

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

Exviera +

 

 

 

 

0,63

 

0,68

1,23

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diazepam

Exviera +

↓diazepam

 

1.18

 

0.78

NA

No se requiere

 

ombitasvir/

 

 

(1.07-1.30)

 

(0.73-0.82)

 

ajuste de dosis de

2mg una dosis

paritaprevir/

↓ nordiaze-

 

1.10

 

0.56

NA

diazepam;

 

ritonavir

pam

 

(1.03-1.19)

 

(0.45-0.70)

 

incrementar la dosis

Mecanismo:

 

 

1.05

 

1.01

1.05

si está clinicamente

 

dasabuvir

 

(0.98-1.13)

 

(0.94-1.08)

(0.98-1.12)

indicado.

inducción de

 

 

 

 

 

1.00

 

0.98

0.93

 

CYP2C19 por

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0.93-1.08)

 

(0.93-1.03)

(0.88-0.98)

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

0.95

 

0.91

0.92

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapre-

 

(0.77-1.18)

 

(0.78-1.07)

(0.82-1.03)

 

 

 

vir

 

 

 

 

 

 

Alprazolam

Exviera +

 

1,09

 

1,34

NA

Se recomienda la

 

ombitasvir/

alprazolam

 

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

 

monitorización

0,5 mg en una sola

paritaprevir/

 

0,93

0,98

1,00

clínica del paciente.

dosis

ritonavir

dasabuvir

 

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

En función de la

 

 

 

 

 

 

 

 

respuesta clínica se

 

 

 

0,98

1,00

0,98

podrá valorar reducir

 

 

ombitasvir

 

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

la dosis de

Mecanismo:

 

 

0,91

0,96

1,12

alprazolam.

 

paritaprevir

 

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

 

inhibición de

 

 

 

CYP3A4 por parte

 

 

 

 

 

 

 

No es necesario

de ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustar la dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HORMONAS TIROIDEAS

 

 

 

 

 

 

 

Levotiroxina

Exviera +

No estudiado, se espera:

 

 

 

Se puede requerir

 

ombitasvir/

levotiroxina

 

 

 

 

una monitorización

Mecanismo:

paritaprevir/

 

 

 

 

clinica y un ajuste de

inhibición de

ritonavir

 

 

 

 

 

 

dosis de

UGT1A1 por parte

 

 

 

 

 

 

 

levotiroxina.

de paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir y

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

1. lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (administrado por la noche) también fue administrado con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. El efecto sobre la Cmáx y AUC de los AADs y lopinavir fue similar al observado cuando se administró 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

2. rilpivirina fue administrada también por la noche con la comida y 4 horas después de la cena con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en otros dos brazos del estudio. El efecto sobre las exposiciones de rilpivirina fue similar al observado cuando rilpivirina fue administrada por la mañana con comida con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

3. ciclosporina 100 mg se administró solo y ciclosporina 30 mg se administradó con Exviera +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ratios de dosis normalizados de ciclosporina se muestran para la interacción con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

4. C12:= concentración a las 12 horas de una dosis única de everolimus.

5. sirolimus 2 mg se administró solo, 0,5 mg se administraron con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ratios de dosis normalizados de sirolimus se muestran para la interacción con Exviera +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

6. C24:= concentración a las 24 horas de una dosis única de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.

7. tacrolimus 2 mg se administró solo y 2 mg se administró con Exviera +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ratios de dosis normalizados de tacrolimus se muestran para la interacción con Exviera

+ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

8. Parámetros de dosis normalizados para metadona, buprenorfina y naloxona.

Nota: Las dosis utilizadas para Exviera +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fueron: 25 mg de ombitasvir, 150 mg de paritaprevir, 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg o 250 mg de dasabuvir dos veces al día. Las exposiciones a dasabuvir obtenidas fueron similares con la formulación de 400 mg y con con el comprimido de 250 mg. Exviera +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fue administrado como dosis múltiples en todos los estudios de interacción de medicamentos excepto los estudios de interacción de medicamentos con carbamazepina, gemfibrozilo, ketoconazol, y sulfametoxazol/trimetoprim.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado exclusivamente en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Cuando se utilice Exviera en combinación con ribavirina, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo tanto en las pacientes tratadas con este medicamento como en las parejas de sexo femenino de los pacientes varones. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por consiguiente, la ribavirina está contraindicada tanto en las mujeres embarazadas como en las parejas de sexo femenino de los pacientes varones que estén embarazadas. Consultar la Ficha Técnica de Ribavirina para obtener información adicional.

Pacientes de sexo femenino: Las mujeres en edad fértil no deben recibir ribavirina a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ribavirina y durante 4 meses tras la finalización del tratamiento.

Pacientes de sexo masculino, y sus parejas femeninas: Tanto los pacientes masculinos como sus parejas femeninas en edad fértil, deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ribavirina y hasta 7 meses después de su finalización.

Etinilestradiol está contraindicado en combinación con Exviera(ver sección 4.3). Para información adicional sobre anticonceptivos hormonales específicos consúltese las secciones 4.3 y 4.4.

Embarazo

Los datos relativos al uso de Exviera en mujeres embarazadas son muy limitados. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Exviera durante el embarazo.

Si se administra ribavirina de forma concomitante con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, son aplicables las contraindicaciones relativas al uso de ribavirina durante el embarazo (ver también la Ficha Técnica de ribavirina).

Lactancia

Se desconoce si dasabuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado la excreción de dasabuvir y de sus metabolitos en la leche (Ver sección 5.3). Debido a la posibilidad de que se presenten reacciones adversas del medicamento en los lactantes, se debe decidir entre interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con Exviera, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre. Si se administra de forma concomitante con ribavirina, consultar también la ficha técnica de ribavirina.

Fertilidad

No existen datos disponibles del efecto de dasabuvir sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe informar a los pacientes de que se han notificado casos de fatiga durante el tratamiento con Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se basa en los datos agrupados de los ensayos clínicos de fase 2 y 3, procedentes de más de 2.600 pacientes que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.

En los pacientes que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (en más del 20 % de los casos) fueron fatiga y náuseas. La proporción de pacientes que suspendieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,2 % (5/2.044) y el 4,8 % (99/2.044) de los pacientes redujeron la dosis de ribavina debido a las reacciones adversas con ribavirina.

En los pacientes que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina, las reacciones adversas típicamente asociadas a la ribavirina (ej. náuseas, insomnio, anemia) fueron menos frequentes y ningún paciente (0/588) suspendió de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas.

El perfil de seguridad de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina fue similar en pacientes sin cirrosis y con cirrosis compensada, con la excepción de mayores tasas de hiperbilirrubinemia transitoria cuando la ribavirina formaba parte del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se incluyen las reacciones adversas farmacológicas para las que una relación causal entre dasabuvir, en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina y la reacción adversa es al menos una posibilidad razonable.

La mayoría de las reacciones adversas que se listan en la Tabla 3 se clasificaron como de grado 1 de gravedad en los regímenes de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

A continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas según el sistema de clasificación de

órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 3. Reacciones adversas identificadas con Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.

 

 

Exviera y

Exviera y

Frecuencia

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

+ ribavirina*

 

 

N = 588

 

 

N = 2.044

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Frecuentes

 

Anemia

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Muy frecuentes

 

Insomnio

 

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes

 

Náuseas

 

Trastornos de la piel

 

y del tejido subcutáneo

 

Muy frecuentes

 

Prurito

 

Frecuentes

 

 

Prurito

Raras

 

Angioedema

Angioedema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Astenia

Fatiga

*El conjunto de datos incluye todos los sujetos infectados con el genotipo 1 que participaron en ensayos de fase 2 y 3, incluidos los sujetos con cirrosis. Nota: consultar la Tabla 4 para ver las alteraciones de laboratorio.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anomalías analíticas

Las variaciones de los parámetros analíticos seleccionados se reflejan en la Tabla 4. Los datos se han tabulado en paralelo para simplificar la presentación; se deben evitar las comparaciones directas entre ensayos que responden a diseños diferentes.

Tabla 4. Anomalías analíticas surgidas con el tratamiento seleccionado

 

SAPPHIRE I y II

PEARL II, III y IV

TURQUOISE II

 

 

 

(sujetos con cirrosis)

 

 

 

 

 

Exviera y

Exviera y

Exviera y

Parámetros de

ombitasvir/paritaprevir/

ombitasvir/paritaprevir/

ombitasvir/paritaprevir/

laboratorio

ritonavir + ribavirina

ritonavir

ritonavir + ribavirina

 

12 semanas

12 semanas

12 o 24 semanas

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALT

 

 

 

>5-20 × LSN* (grado 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

>20 × LSN (grado 4)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

 

 

 

 

Hemoglobina

 

 

 

<100-80 g/l (grado 2)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

<80-65 g/l (grado 3)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

<65 g/l (grado 4)

1/380 (0,3 %)

Bilirrubina total

 

 

 

>3-10 × LSN (grado 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

>10 × LSN (grado 4)

1/765 (0,1 %)

*LSN = límite superior de la normalidad.

Niveles séricos elevados de ALT

En un análisis combinado de los ensayos clínicos con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina, el 1 % de los sujetos tuvo niveles de ALT en suero superiores a 5 veces el límite superior normal (LSN) después de comenzar el tratamiento. Dado que la incidencia de este aumento

fue del 26 % entre las mujeres que toman un medicamento con etinilestradiol de forma concomitante, estos medicamentos están contraindicados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Con otros tipos de estrógenos comúnmente utilizados para la hormonal sustitutiva (p.ej. estradiol y estrógenos conjugados), no se observó ningún aumento en la incidencia de elevaciones de la ALT. Estos aumentos fueron asintomáticos, generalmente se produjeron durante las 4 primeras semanas de tratamiento (tiempo medio de 20 días, intervalo de 8-57 días) y la mayoría se resolvieron sin suspender el tratamiento. Dos pacientes interrumpieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir como consecuencia de elevaciones de la ALT, incluido uno con etinilestradiol. Tres interrumpieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante entre uno y siete días, incluido uno con etinilestradiol. La mayoría de estos aumentos de ALT fueron transitorios y se consideró que estaban relacionados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Los niveles elevados de ALT no se asociaron generalmente con elevaciones de la bilirrubina. La cirrosis no fue un factor predictor de riesgo para tener los niveles de ALT elevados (ver sección 4.4).

Niveles séricos elevados de bilirrubina

Se observaron aumentos transitorios de la bilirrubina sérica (sobre todo la indirecta) en sujetos que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, relacionados con la inhibición de los transportadores de bilirrubina OATP1B1/1B3 por paritaprevir y con la hemólisis inducida por ribavirina. Los niveles elevados de bilirrubina se detectaron después de iniciado el tratamiento, alcanzaron valores máximos en la semana 1 del estudio y en general se resolvieron sin suspender el tratamiento. Los niveles elevados de bilirrubina no se asociaron con niveles elevados de aminotransferasas. La frecuencia de aumento de la bilirrubina indirecta fue menor en los sujetos que no recibieron ribavirina.

Receptores de un trasplante de hígado

El perfil de seguridad general en receptores de trasplante infectados por VHC que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina (además de medicamentos inmunosupresores) fue similar al de los sujetos tratados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina en ensayos clínicos de fase 3, aunque algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia. 10 sujetos (29,4 %) tuvieron al menos un valor de hemoglobina después del valor basal de menos de 10 g / dL. 10 de los 34 sujetos (29,4 %) modificaron la dosis de ribavirina debido a la disminución de la hemoglobina y un 2,9 % de los sujetos (1/34) interrumpió el uso de la ribavirina. La modificación de la dosis de ribavirina no tuvo un impacto en las tasas de RVS. 5 de los sujetos requirieron eritropoyetina, los cuales recibieron de 1.000 a 1.200 mg diarios de dosis inicial de ribavirina. Ningún sujeto recibió una transfusión sanguínea.

Pacientes co-infectados con VIH/VHC

El perfil de seguridad general en sujetos coinfectados con VHC/VIH-1 fue similar al observado en pacientes mono infectados con VHC. Se produjeron elevaciones transitorias de la bilirrubina total >3 x LSN (en su mayoría indirectas) en 17 (27,0 %) sujetos; 15 de estos sujetos estaban recibiendo atazanavir. Ninguno de los sujetos con hiperbilirrubinemia presentó elevaciones concomitantes de las aminotransferasas.

Reacciones adversas pos-comercialización

Trastornos hepatobiliares: se ha observado descompensación hepática y fallo hepático durante el tratamiento con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin ribavirina (ver sección 4.4). Se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.

Poblaciones pediátricas

No se ha establecido la seguridad de Exviera en niños y adolescentes < 18 años. No se dispone de datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La dosis única más alta documentada de dasabuvir administrada a sujetos sanos fue de 2 g. No se observaron reacciones adversas asociadas a los estudios o alteraciones de laboratorio clínicamente relevantes. En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar la aparición de signos o síntomas de reacciones o efectos adversos en el paciente e instituir inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; antivirales de acción directa; código ATC: J05AX16.

Mecanismo de acción

Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del VHC codificada por el gen NS5B, que es imprescindible para la replicación del genoma viral.

La administración concomitante de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina tres antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción y perfiles de resistencia no superponibles, que actúan sobre el VHC en distintas etapas del ciclo viral. Consultar en la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sus propiedades farmacológicas.

Actividad en cultivos celulares y estudios bioquímicos

La CE50 de dasabuvir frente a las cepas de genotipos 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares con replicones del VHC fue de 7,7 y 1,8 nM, respectivamente. La actividad de dasabuvir frente a replicones se atenuaba del orden de 12 a 13 veces en presencia de plasma humano al 40 %. La CE50 media de dasabuvir frente a replicones que contenían el gen NS5B, en un panel de aislados de genotipos 1a y 1b no tratados previamente en cultivo celular de replicones del VHC, fue de 0,77 nM (intervalo de 0,4 a 2,1 nM; n=11) y 0,46 nM (intervalo de 0,2 a 2 nM; n=10), respectivamente. En ensayos bioquímicos, dasabuvir inhibió un panel de polimerasas de los genotipos 1a y 1b con una CI50 media de 4,2 nM (intervalo de 2,2 a 10,7 nM; n = 7).

La CE50 del metabolito M1 de dasabuvir frente a las cepas de genotipos 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares con replicones del VHC fue de 39 y 8 nM, respectivamente, y la actividad del metabolito M1 fue atenuada de 3 a 4 veces en presencia de plasma humano al 40 %. Dasabuvir redujo, en los estudios bioquímicos, la actividad de polimerasas NS5B del VHC de los genotipos 2a, 2b, 3a y 4a (valores CI50 que van desde 900 nM a > 20 μM).

Resistencia

En cultivos celulares

La resistencia a dasabuvir conferida por la variante de NS5B, seleccionada en cultivos celulares o identificada en ensayos clínicos de fase 2b y 3, se caracterizó fenotípicamente en los replicones adecuados del genotipo 1a o 1b.

En el genotipo 1a, las sustituciones C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R e Y561H de la proteína NS5B del VHC reducían la sensibilidad frente a dasabuvir. En el replicón de genotipo 1a, la actividad de dasabuvir era reducida de 21 a 32 veces por las sustituciones M414T, S556G o Y561H; de 152 a 261 veces por las sustituciones A553T, G554S o S556R; y 1.472 y 975 veces por las sustituciones C316Y y Y448H, respectivamente. Se observaron G558R Y D559G/N como sustituciones surgidas con el tratamiento, pero no fue posible evaluar la actividad de dasabuvir frente a estas variantes debida a su escasa capacidad de replicación. En el genotipo 1b, las sustituciones C316N, C316Y, M414T, Y448H y S556G de la NS5B del VHC reducían la sensibilidad frente a dasabuvir. La actividad de dasabuvir se redujo 5 y 11 veces por las sustituciones C316N y S556G, respectivamente; 46 veces por las sustituciones M414T o Y448H; y 1.569 veces por la sustitución C316Y en el replicón de genotipo 1b. Dasabuvir conservaba plena actividad frente a replicones que contenían las sustituciones S282T en el sitio de unión del nucleósido, M423T en el sitio del brazo inferior, y P495A/S, P496S o V499A en el sitio del brazo superior.

Efecto de los polimorfismos o las sustituciones basales del VHC sobre el resultado del tratamiento

En ensayos clínicos de fase 2b y3, se analizaron los datos agrupados de los sujetos con infección por VHC de genotipo 1 que recibieron tratamiento con dasabuvir, ombitasvir y paritaprevir con o sin ribavirina, para investigar la asociación entre los polimorfismos o sustituciones basales de NS3/4A, NS5A o NS5B y el resultado del tratamiento basado en las pautas recomendadas.

En la serie de más de 500 muestras de genotipo 1a basal que se sometieron a análisis, las variantes asociadas con resistencia más frecuentemente observadas fueron M28V (7,4 %) en NS5A y S556G (2,9 %) en NS5B. Q80K, pese a ser un polimorfismo muy frecuente en NS3 (41,2 % de las muestras), confiere mínima capacidad de resistencia frente a paritaprevir. Las variantes asociadas a resistencia en las posiciones de aminoácidos R155 y D168 de NS3 eran muy escasas (menos del 1 %) en el momento basal. En la serie de más de 200 muestras de genotipo 1b basal que se sometieron a análisis, las variantes asociadas a resistencia más frecuentemente observadas fueron Y93H (7,5 %) en NS5A, y C316N (17,0 %) y S556G (15 %) en NS5B. Teniendo en cuenta las bajas tasas de fracaso virológico que se observan con las pautas de tratamiento recomendadas para los sujetos infectados por VHC de genotipos 1a y 1b, la presencia de variantes en el momento basal parece tener poca influencia en la probabilidad de conseguir una RVS.

En ensayos clínicos

En ensayos clínicos de fase 2b y 3, de los 2.510 sujetos infectados por el VHC de genotipo 1 que recibieron tratamiento basado en dasabuvir, paritaprevir y ombitasvir con o sin ribavirina (durante 8, 12 o 24 semanas), un total de 74 sujetos (3 %) experimentaron fracaso virológico (principalmente, recidiva después del tratamiento). Las variantes surgidas con el tratamiento y su prevalencia en estas poblaciones de fracaso virológico se presentan en la Tabla 5. Entre los 67 sujetos infectados por el genotipo 1a, se observaron variantes de NS3 en 50 sujetos, variantes de NS5A en 46 sujetos, variantes de NS5B en 37 sujetos, y variantes surgidas con el tratamiento en las tres dianas farmacológicos en 30 sujetos. En los 7 sujetos infectados por el genotipo 1b, se observaron variantes de NS3 surgidas con el tratamiento en 4 sujetos, variantes de NS5A en 2 sujetos, y variantes de NS3 y NS5A en 1 sujeto. Ningún sujeto infectado por el genotipo 1b presentó variantes surgidas con el tratamiento en los tres dianas farmacológicas.

Tabla 5. Sustituciones de aminoácidos surgidas durante el tratamiento en el análisis de datos agrupados de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin ribavirina en ensayos clínicos de fase 2b y 3 (N=2510)

 

 

Genotipo 1a

Genotipo 1b

 

Sustituciones de aminoácidos surgidas durante el

N=67b

N=7

Diana

tratamientoa

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13,4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

NS5A

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

≤5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N,

< 5 %

--

 

Y561H

 

 

 

a.Observado en al menos 2 sujetos con el mismo subtipo.

b.N=66 para la diana NS5B.

c.Las sustituciones se observaron en combinación con otras sustituciones emergentes en posición R155 o D168 de la NS3.

d.Observadas en combinación en sujetos infectados por el genotipo 1b.

e.Observadas en combinación en el 6 % (4/67) de los sujetos.

Nota. Las variantes siguientes se seleccionaron en cultivos celulares pero no surgieron durante el tratamiento. Variantes de NS3: A156T en el genotipo 1a, y R155Q y D168H en el genotipo 1b; variantes de NS5A: Y93C/H en el genotipo 1a, y L31F/V o Y93H en combinación con L28M, L31F/V o P58S en el genotipo 1b; y variantes de NS5B: Y448H en el genotipo 1a, y M414T y Y448H en el genotipo 1b.

Persistencia de sustituciones asociadas con resistencia

La persistencia de sustituciones de aminoácidos que se asocian a resistencia frente a dasabuvir, ombitasvir y paritaprevir, en posiciónes NS5B, NS5A y NS3, respectivamente, se ha evaluado en sujetos infectados por el genotipo 1a que participaron en ensayos de fase 2b. Las variantes M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N en NS5B surgidas durante el tratamiento con dasabuvir se observaron en 34 sujetos. Las variantes M28T, M28V o Q30R en NS5A surgidas durante el tratamiento con ombitasvir se observaron en 32 sujetos. Las variantes V36A/M, R155K o D168V en NS3 surgidas durante el tratamiento con paritaprevir se observaron en 47 sujetos.

Las variantes V36A/M y R155K de NS3 y las variantes M414T y S556G de NS5B seguían siendo detectables en la semana 48 después del tratamiento, momento en el que no se detectaban la variante D168V de NS3 y las restantes variantes de NS5B. Todas las variantes de NS5A surgidas con el tratamiento seguían siendo detectables en la semana 48 después del tratamiento. Debido a las elevadas tasas de RVS que se dan en el genotipo 1b, no fue posible establecer tendencias de persistencia de las variantes surgidas con el tratamiento en dicho genotipo.

El hecho de que no se detecten virus que contengan una sustitución asociada a resistencia no significa que el virus resistente no se encuentre presente a niveles clínicamente relevantes. Se desconoce la repercusión que pueda tener a largo plazo la aparición o persistencia de virus con sustituciones asociadas con resistencia frente a Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en el tratamiento futuro.

Resistencia cruzada

Es previsible la resistencia cruzada entre los inhibidores de la NS5A, los inhibidores de la proteasa NS3/4A y los inhibidores no nucleósidos de la NS5B, dentro de la clase. No se ha estudiado la

influencia que pueda tener la experiencia de tratamiento previo con dasabuvir, ombitasvir o paritaprevir sobre la eficacia de otros inhibidores de la NS5A, de la proteasa NS3/4A o de la NS5B.

Eficacia y seguridad clínica

La eficacia y la seguridad de Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin ribavirina se evaluó en ocho ensayos clínicos de fase 3, incluido dos ensayos en el que participaron exclusivamente pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A)], en más de 2.360 sujetos con infección crónica por el VHC de genotipo 1, tal como se resume en la Tabla 6.

Tabla 6. Ensayos de fase 3, multinacionales y multicéntricos de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina (RBV).

Ensayo

Número de sujetos

Genotipo del

Resumen del diseño del estudio

tratados

VHC (GT)

 

 

 

Sujetos sin experiencia de tratamiento (naïve), sin cirrosis

 

 

 

Grupo A: Exviera y

SAPPHIRE I

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Grupo B: Placebo

 

 

 

Grupo A: Exviera y

PEARL III

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Grupo B: Exviera y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

Grupo A: Exviera y

PEARL IV

GT1a

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Grupo B: Exviera y

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET

GT1b

Exviera y

(abierto)

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 semanas)

 

 

Sujetos tratados previamente con Peginterferón + Ribavirina, sin cirrosis

 

 

 

Grupo A: Exviera y

SAPPHIRE II

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Grupo B: Placebo

 

 

 

Grupo A: Exviera y

PEARL II

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(abierto)

Grupo B: Exviera y

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Sujetos naïve y tratados previamente con Peginterferón + Ribavirina, con cirrosis compensada

 

 

 

Grupo A: Exviera y

TURQUOISE-II

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

GT1

(12 semanas)

(abierto)

Grupo B: Exviera y

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

(24 semanas)

TURQUOISE-

 

 

Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12

III

GT1b

semanas)

(abierto)

 

 

 

 

 

En los ocho ensayos, la dosis de Exviera fue de 250 mg dos veces al día, y la dosis de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fue de 25 mg/150 mg/100 mg una vez al día. En los sujetos que recibieron ribavirina, la dosis fue de 1000 mg/día en los sujetos con peso inferior a 75 kg, y de 1200 mg/día en los sujetos con peso igual o superior a 75 kg.

La respuesta virológica sostenida (RVS) era el criterio de valoración principal para determinar la tasa de curación en los estudios de fase 3, y se definió como “ARN del VHC incuantificable o indetectable 12 semanas después de finalizar el tratamiento (RVS12)”. La duración del tratamiento se prefijó en cada ensayo y no dependía de los niveles de ARN del VHC que presentasen los pacientes (algoritmo no guiado por respuesta). Los títulos plasmáticos de ARN del VHC se determinaron durante los ensayos clínicos con la tecnología COBAS TaqMan de VHC (versión 2.0) para uso con el High Pure System (excepto el estudio GARNET en el que se utilizó el kit COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan

de VHC versión 2.0). El ensayo High Pure System tuvo un límite inferior de cuantificación (LIC) de 25 UI por mL y el ensayo AmpliPrep tuvo un LIC de 15 UI por mL.

Ensayos clínicos en adultos no tratados previamente (naïve)

SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve

SAPPHIRE-I fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 631 adultos naïve que presentaban infección crónica por el VHC de genotipo 1 sin cirrosis. Se administraron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12 semanas de tratamiento en combinación con ribavirina. Los sujetos aleatorizados al grupo placebo recibieron placebo durante 12 semanas, transcurridas las cuales recibieron en régimen abierto Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas.

Los sujetos tratados (N=631) tenían una mediana de edad de 52 años (intervalo: 18 a 70); 54,5 % eran varones; 5,4 % eran de raza negra; 16,2 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; 15,2 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 69,3 % tenían el genotipo IL28B no CC; 79,1 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 15,4 % presentaban fibrosis portal (F2) y 8,7 % tenían fibrosis en puente (F3); 67,7 % tenían infección por el genotipo 1a del VHC; 32,3 % tenían infección por el genotipo 1b del VHC;

En la Tabla 7 se muestran las tasas de RVS12 de los sujetos naïve infectados por el genotipo 1, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas en el ensayo SAPPHIRE-I.

Tabla 7. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1, naïve, del ensayo SAPPHIRE-I

 

Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV durante

Resultado del tratamiento

 

12 semanas

 

 

n/N

%

IC del 95 %

RVS12 global

456/473

96,4

94,7, 98,1

Genotipo 1a del VHC

308/322

95,7

93,4, 97,9

Genotipo 1b del VHC

148/151

98,0

95,8, 100,0

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

 

FV durante el tratamiento a

1/473

0,2

 

Recidiva

7/463

1,5

 

Otrosb

9/473

1,9

 

a.Niveles confirmados de carga viral de VHC ≥25 UI/ml después de haber tenido ARN de VHC <25 UI/ml

durante el tratamiento; como un incremento confirmado de 1 log10 UI/ml del ARN del VHC sobre el nadir; o como niveles persistentes de ARN de VHC ≥25 UI/ml después de al menos 6 semanas de tratamiento.

b.Otros incluye interrupción temprano del tratamiento que no se deba a fallo virológico y sin niveles conocidos de ARN del VHC en la ventana de RVS12.

Ningún sujeto con infección por el VHC de genotipo 1b tuvo fracaso virológico durante el tratamiento, y un sujeto con infección por el VHC de genotipo 1b experimentó recidiva.

PEARL-III – Genotipo 1b, naïve

PEARL-III fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado en el que participaron 419 adultos naïve que presentaban infección crónica por el VHC de genotipo 1b sin cirrosis. Los sujetos se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=419) tenían una mediana de edad de 50 años (intervalo: 19 a 70); 45,8 % eran varones; 4,8 % eran de raza negra; 16,5 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; 9,3 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 79,0 % tenían infección por el genotipo IL28B no CC; 73,3 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 20,3 % presentaban fibrosis portal (F2) y 10,0 % tenían fibrosis en puente (F3).

En la Tabla 8 se reflejan las tasas de RVS12 en los sujetos naïve infectados por el genotipo 1b, naïve, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas en el ensayo PEARL III. En este estudio, la pauta de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina consiguió tasas de RVS12 similares (100,0 %) a la pauta de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina (99,5 %).

Tabla 8. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1b, naïve, del ensayo PEARL III

 

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12 semanas

Resultado del tratamiento

 

 

 

 

 

Con RBV

 

Sin RBV

 

n/N

%

IC del 95 %

n/N

%

IC del 95 %

 

 

 

 

 

 

 

RVS12 global

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

98,2, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

 

 

 

FV durante el tratamiento

1/210

0,5

 

0/209

 

Recidiva

0/210

 

0/209

 

Otros

0/210

 

0/209

 

PEARL-IV – Genotipo 1a, naïve

PEARL-IV fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado en el que participaron 305 adultos naïve que presentaban infección crónica por el VHC de genotipo 1a sin cirrosis. Los sujetos se aleatorizaron en proporción 1:2 para recibir Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=305) tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: 19 a 70); 65,2 % eran varones; 11,8 % eran de raza negra; 19,7 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; 20,7 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 69,2 % tenían el genotipo IL28B no CC; 86,6 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 18,4 % presentaban fibrosis portal (F2) y 17,7 % tenían fibrosis en puente (F3).

En la Tabla 9 se reflejan las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1a, naïve, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas en el ensayo PEARL IV. La pauta de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina demostró no ser inferior a Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina.

Tabla 9. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1a, naïve, del ensayo PEARL IV

Resultado del

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12 semanas

 

Con RBV

 

Sin RBV

tratamiento

 

 

 

 

 

n/N

% IC del 95 %

n/N

%

IC del 95 %

 

 

 

 

 

 

 

RVS12 global

97/100

97,0 93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

 

 

FV durante el tratamiento

1/100

1,0

6/205

2,9

 

Recidiva

1/98

1,0

10/194

5,2

 

Otros

1/100

1,0

4/205

2,0

 

GARNET-Genotipo 1b, naïve, sin cirrosis.

Diseño:

abierto, multicéntrico, de un solo brazo

Tratamiento:

Exviera, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durate 8 semanas.

Los sujetos tratados (N=166) tenían una mediana de edad de 53 años (rango: 22 a 82); 56,6% eran mujeres; 3% eran asiáticos; 0,6 % eran de raza negra; 14,5% tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; 68,5% tenían el genotipo IL28B no CC; 7,2% presentaban niveles basales de ARN del VHC de 6.000.000 UI/ml como mínimo; 9% tenían fibrosis en puente (F3) y 98,2% tenían infección por el genotipo 1b del VHC (un sujeto de cada uno tenía infección por genotipo 1a, 1d y 6).

Tabla 10. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1b, naïve, sin cirrosis

 

Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 8 semanas

 

n/N (%)

 

 

RSV12

160/163 (98,2)

ICa del 95%

96,1; 100.0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Calculado utilizando la aproximación normal a la distribución binomial

b.1 paciente interrumpió el tratamiento por no cumplimiento

c.Recidiva en 2/15 pacientes (carga confirmada de ARN del VHC ≥ 15 UI/mL tras el tratamiento, antes o durante la ventana de RVS12 entre los sujetos con carga de ARN del VHC < 15 UI/mL en la última observación con al menos 51 días de tratamiento).

Ensayos clínicos en adultos tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina

SAPPHIRE-II – Genotipo 1, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina

SAPPHIRE-II fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 394 sujetos con infección crónica por el VHC de genotipo 1, sin cirrosis, que no habían conseguido RVS con el tratamiento previo de pegIFN/RBV. Se administraron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas de tratamiento. Los sujetos aleatorizados al grupo placebo recibieron un placebo durante 12 semanas, transcurridas las cuales recibieron en régimen abierto Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas.

Los sujetos tratados (N=394) tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: 19 a 71); 49,0 % eran sujetos con respuesta nula previa a pegIFN/RBV; 21,8 % eran sujetos con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV; y 29,2 % eran sujetos con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV; 57,6 % eran varones; 8,1 % eran de raza negra; 19,8 % tenían un índice de masa corporal de al menos

30 kg/m2; 20,6 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 89,6 % tenían el genotipo IL28B no CC; 87,1 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 17,8 % presentaban fibrosis portal (F2) y 14,5 % tenían fibrosis en puente (F3); 58,4 % tenían infección por el genotipo 1a del VHC; 41,4 % tenían infección por el genotipo 1b del VHC.

En la Tabla 11 se muestran las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1, con experiencia de tratamiento previo, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas en el ensayo SAPPHIRE-II.

Tabla 11. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina, del ensayo SAPPHIRE-II

 

 

Exviera y

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV

Resultado del tratamiento

 

durante 12 semanas

n/N

%

 

IC del 95 %

RVS12 global

286/297

96,3

 

94,1; 98,4

Genotipo 1a del VHC

166/173

96,0

 

93,0; 98,9

Sujeto con respuesta nula previa a pegIFN/RBV

83/87

95,4

 

91,0; 99,8

Sujeto con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV

36/36

 

100,0; 100,0

Sujeto con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV

47/50

94,0

 

87,4;100,0

Genotipo 1b del VHC

119/123

96,7

 

93,6; 99,9

Sujeto con respuesta nula previa a pegIFN/RBV

56/59

94,9

 

89,3; 100,0

Sujeto con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV

28/28

 

100,0; 100,0

Sujeto con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV

35/36

97,2

 

91,9; 100,0

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

 

 

FV durante el tratamiento

0/297

 

 

Recidiva

7/293

2,4

 

 

Otros

4/297

1,3

 

 

Ningún sujeto con infección por el VHC de genotipo 1b tuvo fracaso virológico durante el tratamiento, y 2 sujetos con infección por el VHC de genotipo 1b experimentaron recidiva.

PEARL-II – Genotipo 1b, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina

PEARL-II fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico y abierto en el que participaron 179 adultos con infección crónica por el VHC de genotipo 1b, sin cirrosis, que no habían conseguido RVS con el tratamiento previo de pegIFN/RBV. Los sujetos se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=179) tenían una mediana de edad de 57 años (intervalo: 26 a 70); 35,2 % eran sujetos con respuesta nula previa a pegIFN/RBV; 28,5 % eran sujetos con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV; y 36,3 % eran sujetos con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV; 54,2 % eran varones; 3,9 % eran de raza negra; 21,8 % tenían un índice de masa corporal de al menos

30 kg/m2; 12,8 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 90,5 % tenían el genotipo IL28B no CC; 87,7 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 17,9 % presentaban fibrosis portal (F2) y 14,0 % tenían fibrosis en puente (F3).

En la Tabla 12 se muestran las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1b, con experiencia de tratamiento previo, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas en el ensayo PEARL-II. En este estudio, la pauta de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina consiguió tasas de RVS12 similares (100 %) a la pauta de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina (97,7 %).

Tabla 12. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1b, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina, del ensayo PEARL II

 

Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12

Resultado del tratamiento

 

 

semanas

 

 

Con RBV

 

Sin RBV

 

 

 

 

 

n/N

%

IC del 95 %

n/N

%

IC del 95 %

RVS12 global

86/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

95,9, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Sujeto con respuesta nula previa a pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6, 100,0

32/32

89,3, 100,0

Sujeto con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3, 100,0

26/26

87,1, 100,0

Sujeto con recidiva previa durante un régimen de

32/32

89,3, 100,0

33/33

89,6, 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

 

 

 

 

FV durante el tratamiento

0/88

 

0/91

 

Recidiva

0/88

 

0/91

 

Otros

2/88

2,3

 

0/91

 

Ensayo clínico en sujetos con cirrosis compensada

TURQUOISE-II – Genotipo 1, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina y naïve, con cirrosis compensada

TURQUOISE-II fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico y abierto en el que participaron exclusivamente 380 sujetos con infección por el genotipo 1, con cirrosis compensada (Child-Pugh A), naïve o bien no habían conseguido RVS con el tratamiento previo de pegIFN/RBV. Se administraron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 o 24 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=380) tenían una mediana de edad de 58 años (intervalo: 21 a 71); 42,1 % eran sujetos naïve; 36,1 % tenían respuesta nula previa a pegIFN/RBV; 8,2 % tenían respuesta parcial previa a pegIFN/RBV; y 13,7 % eran sujetos con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV; 70,3 % eran varones; 3,2 % eran de raza negra; 28,4 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; 14,7 % tenían recuentos de plaquetas inferiores a 90 x 109/l; 49,7 % tenían niveles de albúmina inferiores a 40 g/l; 86,1 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 81,8 % tenían genotipo IL28B no CC; 24,7 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 68,7 % tenían infección por el VHC de genotipo 1a; y 31,3 % presentaban infección por el VHC de genotipo 1b.

En la Tabla 13 se reflejan las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1 con cirrosis compensada y con experiencia de tratamiento previo y naïve de pegIFN/RBV.

Tabla 13. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1 con cirrosis compensada y con experiencia de tratamiento previo y naïve de pegIFN/RBV.

Resultado del tratamiento

Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV

 

 

 

12 semanas

 

24 semanas

 

 

n/N

%

ICa

n/N

%

ICa

 

RVS12 global

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

 

Genotipo 1a del VHC

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

 

Sujetos naïve

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

Sujetos con respuesta nula previa a

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Sujetos con respuesta parcial previa a

11/11

 

10/10

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Sujetos con recidiva previa durante un

14/15

93,3

 

13/13

 

 

régimen de pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Genotipo 1b del VHC

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

 

Sujetos naïve

22/22

 

18/18

 

 

Sujetos con respuesta nula previa a

25/25

 

20/20

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Sujetos con respuesta parcial previa a

85,7

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Sujetos con recidiva previa durante un

14/14

 

10/10

 

 

régimen de pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

 

 

 

 

 

FV durante el tratamiento

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

Recidiva

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

Otros

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

a.Se aplican intervalos de confianza del 97,5 % a los criterios principales de valoración de la eficacia (tasa de RVS12 global); se aplican intervalos de confianza del 95 % a otros criterios de valoración de la eficacia (tasas de RVS12 en los sujetos infectados por los genotipos 1a y 1b).

En la Tabla 14 se presentan las tasa de recidiva en sujetos cirróticos con genotipo 1a por valores de laboratorio en el momento basal.

Tabla 14. TURQUOISE-II: tasas de recidiva por valores de laboratorio en el momento basal tras 12 y 24 semanas de tratamiento en sujetos con infección genotipo 1a y cirrosis compensada

 

Exviera y

Exviera y

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

con RBV

con RBV

 

grupo 12 semanas

grupo 24 semanas

Número de respondedores

al finalizar el tratamiento

 

 

AFP* < 20 ng/ml, recuento de plaquetas ≥ 90 x 109/l Y albúmina ≥ 35 g/l antes del tratamiento

Sí (respecto a los tres

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

parámetros antes

 

 

mencionados)

 

 

No (respecto a cualquier

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

parámetro antes

 

 

mencionado)

 

 

*AFP= α-fetoproteína sérica

 

 

En los sujetos con los tres valores de laboratorio en el momento basal favorables (AFP < 20 ng/ml, recuento de plaquetas ≥ 90 x 109/l y albúmina ≥ 35 g/l), las tasas de recidiva fueron similares en sujetos tratados durante 12 o 24 semanas.

TURQUOISE-III- Ensayo clínico en pacientes infectados GT1b con cirrosis sin RBV

TURQUOISE-III es un estudio fase 3b, abierto, multicéntrico, de un solo brazo que evalúa la eficacia y seguridad de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (sin ribavirina) administrados durante 12 semanas en infectados por VHC con GT1b y cirrosis compensada, naïve al tratamiento y previamente tratados con pegIFN/RBV.

60 pacientes fueron aleatorizados y tratados, y 60/60 (100%) alcanzaron RVS12. En la tabla de abajo se muestran las principales características.

Tabla 15. Principales características demográficas en el TURQUOISE-III

Características

N = 60

Edad (años), mediana (intervalo)

60,5 (26-78)

Sexo masculino, n (%)

37 (61)

Genotipo de IL28B no CC, n (%)

50 (83)

Tratamiento previo contra el VHC

 

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Albúmina basal, mediana g/L

40,0

˂ 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Recuento plaquetario, mediana (x 109 /L)

132,0

˂ 90, n (%)

13 (22)

≥ 90, n (%)

47 (78)

Análisis de los datos agrupados de los ensayos clínicos

Durabilidad de la respuesta

En total, 660 sujetos que participaron en ensayos clínicos de fase 2 y 3 tuvieron datos de ARN del VHC en los puntos de medición de RVS12 y RVS24. En estos sujetos, el valor predictivo positivo de la RVS12 sobre la RVS24 fue del 99,8 %.

Análisis conjunto de la eficacia

En los ensayos clínicos fase 3, 1.075 sujetos (incluidos 181 con cirrosis compensada) recibieron la pauta de tratamiento recomendada (ver sección 4.2). En la Tabla 16 se reflejan las tasas de RVS de estos sujetos.

En los sujetos que recibieron la pauta de tratamiento recomendada, la RVS global alcanzada fue del 97 % (de estos, 181 con cirrosis compensada consiguieron una RVS del 97 %), mientras que el 0,5 % experimentaron un repunte virológico durante el tratamiento y el 1,2 % recidiva después del tratamiento.

Tabla 16. Tasas de RVS12 obtenidas con las pautas de tratamiento recomendadas en función de la población de pacientes

 

Genotipo 1b del VHC

Genotipo 1a del VHC

 

Exviera y

Exviera y

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

con RBV

 

Sin cirrosis

Con cirrosis

Sin cirrosis

Con cirrosis

 

 

compensada

 

compensada

Duración del tratamiento

 

 

 

 

12 semanas

12 semanas

12 semanas

24 semanas

Naïve

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

Tratados previamente con

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

pegIFN + RBV

 

 

 

 

Recidiva previa

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Respuesta parcial previa

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

Respuesta nula previa

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

 

 

 

 

 

Otros fallos a pegIFN/RBV

100 % (18/18)+

TOTAL

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+Otros fallos de pegIFN/RBVincluyen casos bien documentados de no respuesta, recidiva/repunte virológico u otro tipo de fallos a pegIFN.

Repercusión del ajuste de la dosis de ribavirina sobre la probabilidad de conseguir RVS

En los ensayos clínicos de fase 3, el 91,5 % de los sujetos no precisaron ajustes de la dosis de ribavirina durante el tratamiento. En el 8,5 % de sujetos que sí precisaron ajustes de la dosis de ribavirina durante el tratamiento, la tasa de RVS (98,5 %) fue equiparable a la conseguida por los sujetos que mantuvieron la dosis inicial de ribavirina durante todo el tratamiento.

Ensayo clínico en sujetos con VHC genotipo 1/ Coinfectados con VIH-1

En un ensayo clínico abierto (TURQUOISE-I) se evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina de 12 o 24 semanas en 63 pacientes con VHC genotipo 1 coinfectados con VIH-1. Para consultar las recomendaciones posológicas en pacientes coinfectados VIH-1/VHC, ver la sección 4.2. Los sujetos estaban siendo tratados para el VIH-1 con un régimen antiretroviral (TAR) estable que incluía atazanavir potenciado por ritonavir o raltegravir, administrado de forma conjunta con una combinación base de tenofovir más emtricitabina o lamivudina.

Los sujetos tratados (N = 63) tenían una edad promedio de 51 años (rango: entre 31 y 69); el 24 % de los sujetos eran de raza negra; el 81 % de los sujetos tenían IL28B non-CC genotipo; el 19 % de los sujetos con cirrosis compensada; el 67 % de los sujetos habían sido tratados previamente para el VHC; el 33 % de los sujetos había fracasado al tratamiento previo con pegIFN/RBV; el 89 % de los sujetos tenían infección por el VHC genotipo 1a.

La Tabla 17 muestra las tasas de RVS12 de los sujetos infectados con VHC genotipo 1 y coinfectados con VIH-1 en el ensayoTURQUOISE-I.

Tabla 17. Tasas de RVS12 de los sujetos coinfectados por VIH-1 en TURQUOISE-I

 

Brazo A

Brazo B

 

12 Semanas

24 Semanas

Objetivo

N = 31

N = 32

RVS12, n/N (%) [95 % IC]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

 

 

 

Resultado en los sujetos sin RVS12

 

 

FV durante el tratamiento

Recidiva

2a

Otros

a.Estos fallos virológicos aparecen como resultado de una reinfección basado en los análisis de los estándares y las muestras de fallo virológico.

En el estudio TURQUOISE-I los datos de RVS12 en sujetos coinfectados VIH-1 /VHC fueron consistentes con los datos de RVS12 de los ensayos de Fase 3 de los sujetos mono infectados por VHC. 7 de los 7 pacientes con infección por genotipo 1b y 51 de los 56 pacientes con infección por genotipo 1a alcanzaron RVS12. 5 de los 6 sujetos de cada brazo con cirrosis compensada alcanzó RVS12.

Ensayo clínico en receptores de trasplante hepático

En el ensayo clínico CORAL-I, se evaluó la seguridad y la eficacia de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina durante 24 semanas en 34 pacientes infectados por VHC genotipo 1 que eran receptores de un trasplante de hígado, y que habían sido trasplantados al menos 12 meses antes de ser incluidos en el ensayo clínico. El cálculo de la dosis de ribavirina se dejó a criterio del investigador. La mayoría de los pacientes recibió de 600 a 800 mg diarios como dosis inicial y la mayoría de pacientes también recibió de 600 a 800 mg/día al final del tratamiento.

Se reclutaron 34 sujetos (29 infectados por VHC genotipo 1a y 5 infectados por VHC genotipo 1b) que no habían recibido tratamiento para la infección por el VHC después del trasplante y que tenían una puntuación METAVIR de la fibrosis de F2 o menos. 33 de los 34 sujetos (97,1 %) logró RVS12 (96,6 % en sujetos con infección genotipo 1a y 100 % en pacientes con infección genotipo 1b). Un sujeto con infección por el VHC genotipo experimentó una recidiva después del tratamiento.

Ensayo clínico en pacientes que reciben terapia de sustitución de opiáceos

En un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico, abierto, de solo un brazo, 38 sujetos naïve o que habían recibido tratamiento con pegIFN/RBV, no cirróticos con infección genotipo 1, que tomaban dosis estables de metadona (N = 19) o buprenorfina con o sin naloxona (N = 19), recibieron 12 semanas de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina. Los sujetos tratados tenían una edad promedio de 51 años (rango: entre 26 y 64); el 65,8 % eran varones y el 5,3 % de raza negra. Una mayoría de los sujetos (86,8 %) tenía niveles basales en ARN VHC de al menos 800.000 UI/mL y una mayoría de ellos (84,2 %) tenía infección de genotipo 1a; el 68,4 % tenía el genotipo no-CC para la IL28B; el 15,8 % tenía una fibrosis portal (F2) y el 5,3 % tenía fibrosis en puente (F3); y el 94,7 % eran naïve al tratamiento para el VHC.

En total, 37 (97,4 %) de los 38 sujetos logró RVS12. Ningún sujeto experimentó fracaso virológico al tratamiento o recidiva.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

en un o o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para más información sobre el uso en la población pediátrica)

5.2Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la combinación de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. En la Tabla 18 se reflejan las medias de Cmáx y AUC alcanzadas después de administrar varias dosis de Exviera 250 mg dos veces al día y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una vez al día, acompañadas de alimentos, a voluntarios sanos.

Tabla 18. Medias geométricas de Cmáx y AUC alcanzadas después de administrar varias dosis de Exviera 250 mg dos veces al día y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una vez al día, acompañadas de alimentos, a voluntarios sanos.

 

Cmáx (ng/ml) (CV%)

AUC (ng*h/ml) (CV%)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

 

 

 

Absorción

Después de la administración oral, dasabuvir se absorbe con una media de Tmáx de 4 a 5 horas aproximadamente. La exposición a dasabuvir aumenta de manera proporcional a la dosis y la acumulación es mínima. El estado de equilibrio estacionario en el caso de dasabuvir cuando se administra de forma concomitante con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se consigue después de aproximadamente 12 días de administración.

Efectos de los alimentos en la absorción

Dasabuvir se debe administrar acompañado de alimentos. Todos los ensayos clínicos de dasabuvir se han realizado con la administración de alimentos.

La ingesta de alimentos aumenta la exposición (AUC) a dasabuvir en un 30 % en comparación con la toma en ayunas. El aumento de la exposición era independiente del tipo de alimento (p. ej. contenido en grasas abundante o moderado) y del contenido calórico (aprox. 600 kcal o aprox. 1.000 kcal). Para maximizar la absorción, Exviera se debe ingerir acompañado de alimentos, sin tener en cuenta el contenido en grasas ni el aporte calórico.

Distribución

Dasabuvir presenta una elevada afinidad por las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma en humanos es de 0,5 a 0,7, lo que indica que dasabuvir se distribuye preferentemente en el compartimento plasmático de la sangre total. En un

intervalo de concentraciones de 0,05 a 5 g/ml, dasabuvir se une en más del 99,5 %, y el metabolito principal M1 de dasabuvir se une en más de un 94,5 % a las proteínas del plasma humano. En estado estable, el ratio de exposición de M1 a dasabuvir es de aproximadamente 0,6. Teniendo en cuenta la unión a proteínas y la actividad in vitro de M1 contra el VHC genotipo 1, cabe esperar una contribución a la eficacia similar a la de dasabuvir. Asimismo, M1 es un sustrato de la familia de transportadores de captación hepática OATP y OCT1. Y por tanto, la concentración en el hepatocito y por ello su eficacia, puede ser mayor que con dasavubir.

Biotransformación

Dasabuvir se metaboliza principalmente por la enzima CYP2C8 y, en menor medida, por la CYP3A. Tras una dosis de 400 mg de 14C-dasabuvir administrada en humanos, el fármaco inyectado por via parenteral era el principal componente (aproximadamente el 60 %) de la radiactividad relacionada con

el fármaco en el plasma. Se identificaron siete metabolitos en el plasma. El metabolito más abundante en el plasma era M1, que representaba el 21 % de la radiactividad relacionada con el fármaco (AUC) en circulación tras una dosis única; se forma vía metabolismo oxidativo fundamentalmente a través de CYP2C8.

Eliminación

Tras la administración de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, la semivida plasmática media de dasabuvir fue de alrededor de 6 horas. Después de una dosis de 400 mg de 14C-dasabuvir, aproximadamente el 94 % de la radiactividad se recuperaba en heces, siendo limitada (aprox. 2 %) la radiactividad en orina. El dasabuvir invariable fue del 26,2 % y el M1 del 31,5 % de la dosis total en heces. M1 se elimina en su mayoría directamente por excreción biliar, con la aportación de la glucuronidación mediada por UGT, y en menor medida, por metabolismo oxidativo.

Dasabuvir no es un inhibidor del transportador de aniones orgánicos (OAT1) in vivo y no se espera que inhiba los transportadores de cationes orgánicos (OCT2), el transportador de aniones orgánicos (OAT3), ni las proteínas de extrusión de toxinas y multifármacos (MATE1 y MATE2K) a las concentraciones clínicamente relevantes; por consiguiente, Exviera no afecta al transporte de este medicamento mediante estas proteínas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población de datos de ensayos clínicos de Fase 3, un incremento o descenso de 10 años en la edad partiendo de 54 años (edad media en los ensayos de Fase 3) derivaría en un cambio <10 % en las exposiciones a dasabuvir. No se dispone de información farmacocinética sobre pacientes >75 años.

Sexo y peso corporal

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población de datos de ensayos clínicos de Fase 3, los sujetos femeninos presentarían unas exposiciones a dasabuvir entre un 14 % y un 30 % superiores que los sujetos masculinos. Un cambio de 10 kg en el peso corporal partiendo de 76 kg (peso medio en los ensayos de Fase 3) derivaría en un cambio <10 % en las exposiciones a dasabuvir.

Raza u origen étnico

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población de datos de ensayos clínicos de Fase 3, los sujetos asiáticos presentaron unas exposiciones a dasabuvir entre un 29 % y un 39 % superiores que los sujetos no asiáticos.

Insuficiencia renal

Se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de 25 mg de ombitasvir, 150 mg de paritaprevir y 100 mg de ritonavir, con o sin 400 mg dasabuvir, en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl: 60 a 89 ml/min), moderada (CrCl: 30 a59 ml/min) y grave (CrCl: 15 a 29 ml/min), respecto de sujetos con función renal normal.

En los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores medios AUC de dasabuvir fueron un 21 % superiores, un 37 % superiores y un 50 % superiores, respectivamente. Los valores AUC del metabolito M1 de dasabuvir fueron un 6 % inferiores, un 10 % inferiores y un 13 % inferiores, respectivamente.

Los cambios en las exposiciones a dasabuvir en sujetos con insuficiente renal leve, moderada y grave no se consideran clínicamente significativos. Los datos limitados de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal no indican, en este grupo de pacientes, cambios clínicamente significativos en la

exposición. No se requiere ajustar la dosis de Exviera en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave ni en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se evaluó la farmacocinética de una combinación de 400 mg de dasabuvir con 25 mg de ombitasvir, 200 mg de paritaprevir y 100 mg de ritonavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respecto de sujetos con función hepática normal.

En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, los valores AUC de dasabuvir fueron un 17 % superiores, un 16 % inferiores y un 325 % superiores, respectivamente. Los valores AUC del metabolito M1 de dasabuvir se mantuvieron sin cambios, un 57 % inferiores y un 77 % superiores, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas de dasabuvir y su metabolito M1 no fueron significativamente diferentes en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos de control normales (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Población pediátrica

No se ha investigado la farmacocinética de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en los pacientes pediátricos (ver sección 4.2).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Dasabuvir no resultó genotóxico en una batería de ensayos in vitro o in vivo, entre ellos ensayos de mutagénesis bacteriana, de anomalías cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana y de micronúcleos en ratas in vivo.

Dasabuvir no resultó carcinogénico en un estudio de 6 meses con ratones transgénicos, ni siquiera a la dosis más alta investigada (2 g/kg/día), que produjo valores de AUC de dasabuvir unas 19 veces superiores a los detectados en sujetos humanos después de administrar la dosis recomendada de

500 mg (250 mg dos veces al día).

Así mismo, dasabuvir no resultó carcinogénico en un estudio de 2 años en ratas, hasta la dosis más alta investigada (800 mg/kg/día), que produjo exposiciones a ombitasvir unas 19 veces superiores a las detectadas en humanos a la dosis recomendada de 500 mg.

Dasabuvir no tuvo efectos sobre la viabilidad embriofetal ni sobre la fertilidad en roedores, y no resultó teratogénico en las dos especies estudiadas. No se han notificado efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción o el desarrollo de la descendencia. La dosis máxima de dasabuvir estudiada produjo exposiciones de 16 a 24 veces superiores (rata) o 6veces superiores (conejo) a los niveles humanos de exposición con la dosis clínica máxima recomendada.

Dasabuvir fue el principal componente detectado en la leche de las ratas lactantes, sin que se observasen efectos en las crías. La semivida de eliminación en la leche de las ratas fue ligeramente inferior que en el plasma, el AUC fue de aproximadamente el doble que en el plasma. Dado que dasabuvir es un sustrato de BCRP, su distribución a la leche puede cambiar si se inhibe este transportador o se induce mediante la coadministración de otros medicamentos. Los metabolitos de dasabuvir atraviesan mínimamente la placenta en las ratas gestantes.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460(i))

Lactosa monohidrato

Copovidona

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra (E551)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento pelicular Alcohol polivinílico (E1203) Dióxido de titanio (E171) Polietilenglicol 3350

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro negro (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Exviera comprimidos recubiertos con película se presenta en tiras blíster de PVC/PE/PCTFE y aluminio que contienen 56 comprimidos (el envase múltiple que contiene 4 envases de 14 comprimidos cada uno).

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd.

Maidenhead

SL6 4UB

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/983/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/Enero/2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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