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Fabrazyme (agalsidase beta) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nombre del medicamentoFabrazyme
Código ATCA16AB04
Sustanciaagalsidase beta
FabricanteGenzyme Europe B.V.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial de Fabrazyme contiene 35 mg de agalsidasa beta. Una vez reconstituido con 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables, cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) de agalsidasa beta. La solución reconstituida se tiene que diluir a posteriori (ver sección 6.6).

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg de agalsidasa beta. Una vez reconstituido con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables, cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg/ml de agalsidasa beta. La solución reconstituida se tiene que diluir a posteriori (ver sección 6.6).

La agalsidasa beta es una forma recombinante de la -galactosidasa A humana y se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células mamíferas procedentes de ovario de hámster chino (CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante así como la secuencia nucleótida que la codificó son idénticas a las de la forma natural de la -galactosidasa A.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Torta o polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Fabrazyme está indicado como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de -galactosidasa A).

Fabrazyme está indicado en adultos, adolescentes y niños de 8 años o mayores.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Fabrazyme debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry u otras enfermedades metabólicas hereditarias.

Posología

La dosis recomendada de Fabrazyme es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa.

Enensayos clínicos se han utilizado las pautas posológicas más bajas. En uno de estos ensayos, realizado en pacientes varones adultos, después de una dosis inicial de 1 mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, la administración de 0,3 mg/kg cada 2 semanas podría mantener el aclaramiento de GL-3 en determinados tipos celulares en algunos pacientes; sin embargo, no se ha establecido la relevancia a largo plazo de estos hallazgos (ver sección 5.1).

La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusiones posteriores.

La perfusión de Fabrazyme en casa se debe considerar para pacientes con buena tolerancia a las perfusiones. La decisión de pasar a la perfusión en casa se debe tomar tras la evaluación y recomendación del médico que está tratando al paciente. Los pacientes que experimenten efectos adversos durante la perfusión en casa necesitarán detener de inmediato el proceso de perfusión y buscar la atención de un profesional sanitario. Las siguientes perfusiones deberán tener lugar en un entorno clínico. La dosis y la velocidad de perfusión deberán ser constantes en casa y no deberán cambiarse sin la supervisión de un profesional sanitario.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Fabrazyme en pacientes mayores de 65 años, por lo que actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Fabrazyme en niños de 0 a 7 años edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica en niños de 5 a 7 años de edad. No se dispone de datos en niños de 0 a 4 años.

No es necesario ajustar dosis en niños de 8 a 16 años de edad.

Forma de administración

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) al principio activo o alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Inmunogenicidad

Puesto que la agalsidasa beta (α-galactosidasa A humana recombinante o r-hαGAL) es una proteína recombinante, se espera el desarrollo de anticuerpos IgG en pacientes con poca o ninguna actividad enzimática residual. La mayoría de pacientes desarrolló anticuerpos IgG a la r-hαGAL, principalmente en los 3 meses posteriores a la primera perfusión de Fabrazyme. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos (basada en una reducción ≥ 4 veces en los títulos desde el pico de medición máximo hasta la última medición) (40% de los pacientes), o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia de ningún anticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación (RIPA)) (14% de los pacientes) o bien mostraron una meseta (35% de los pacientes).

Reacciones asociadas a la perfusión

Los pacientes con anticuerpos a la r-hαGAL tienen más posibilidades de experimentar reacciones asociadas con la perfusión (RAP) definidas como cualquier efecto adverso relacionado que ocurra el

día de la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administrar agalsidasa beta (ver sección 4.8). El estado de los anticuerpos se debe controlar con regularidad.

En los ensayos clínicos, el sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentaron al menos una reacción asociada con la perfusión (ver sección 4.8). La frecuencia de las RAP disminuyó con el tiempo. Los pacientes que experimentaron reacciones leves o moderadas asociadas con la perfusión al ser tratados con agalsidasa beta durante los ensayos clínicos, han continuado con el tratamiento tras una reducción de la velocidad de perfusión (~0,15 mg/min.; 10 mg/hora) y/o tratamiento previo con antihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.

Hipersensibilidad

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa.

Un reducido número de pacientes experimentó reacciones indicativas de hipersensibilidad inmediata (Tipo I). Si se presentan reacciones graves de tipo alérgico o anafiláctico, debe considerarse la interrupción inmediata de la administración de Fabrazyme y se iniciará el tratamiento adecuado. Se observarán los estándares actuales para el tratamiento médico de urgencia de esta situación. Con un reinicio cuidadoso de Fabrazyme, dicho fármaco se volvió a administrar a los 6 pacientes que dieron positivo para anticuerpos IgE o presentaron una prueba cutánea positiva a Fabrazyme en un ensayo clínico. En este ensayo, la administración de reinicio del fármaco fue a una dosis baja y a una velocidad de perfusión menor (½ de la dosis terapéutica a 1/25 de la velocidad inicial estándar recomendada). Una vez que el paciente tolera la perfusión, la dosis se puede aumentar hasta alcanzar la dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de perfusión se puede aumentar lentamente en función de la tolerancia.

Pacientes con enfermedad renal avanzada

El efecto renal del tratamiento con Fabrazyme puede ser limitado en pacientes con enfermedad renal avanzada.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Dado su metabolismo, es improbable que con la agalsidasa beta se den interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450.

No se debe administrar Fabrazyme con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, debido al riesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de -galactosidasa A.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de agalsidasa beta en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican la existencia de efectos nocivos directos o indirectos sobre el desarrollo embrionario/fetal (ver sección 5.3).

Fabrazyme no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Es posible que la agalsidasa beta se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utilice Fabrazyme.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar los efectos potenciales de Fabrazyme sobre el deterioro de la fertilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El día de la administración, Fabrazyme puede tener una leve influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que se pueden producir mareos, somnolencia, vértigo y síncope (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Como la agalsidasa beta (r-hαGAL) es una proteína recombinante, es esperable el desarrollo de anticuerpos IgG en pacientes con poca o ninguna actividad enzimática residual. Los pacientes con anticuerpos a la r-hαGAL tienen mayor posibilidad de experimentar reacciones asociadas a la perfusion. Se han notificado casos de reacciones que sugieren hipersensibilidad inmediata (tipo I) en un pequeño número de pacientes (ver sección 4.4.).

Se incluyen como reacciones adversas muy frecuentes escalofríos, pirexia, sensación de frío, náuseas, vómitos, cefaleas y parestesia. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentó al menos una reacción asociada a la perfusión. En el período post-comercialización se han notificado reacciones anafilactoides.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran por órganos y sistemas según su frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10 y poco frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100) las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos con un total de 168 pacientes (154 varones y 14 mujeres) tratados con Fabrazyme, administrado a una dosis de 1 mg/kg cada 2 semanas, durante un período mínimo de una única perfusión hasta un período máximo de 5 años. La aparición de una reacción adversa en un solo paciente se define como poco frecuente dado el número relativamente pequeño de pacientes tratados. Las reacciones adversas notificadas solamente durante el período posterior a la comercialización también se incluyen en la siguiente tabla en una categoría de frecuencia “frecuencia no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas, en cuanto a su intensidad, fueron en su mayoría leves o moderadas:

Frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Fabrazyme

Sistema de clasificación de

Muy

Frecuentes

Poco

Frecuencia

órganos

frecuentes

 

frecuentes

no conocida

Infecciones e infestaciones

 

nasofaringitis

rinitis

 

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema

 

 

 

reacción

inmunológico

 

 

 

anafilactoide

Trastornos del sistema

Cefalea,

mareos,

hiperestesia,

 

nervioso

parestesia

somnolencia,

temblor

 

 

 

hipoestesia,

 

 

 

 

ardor, letargo,

 

 

 

 

síncope

 

 

Trastornos oculares

---

aumento de la

prurito ocular,

 

 

 

lacrimación

hiperemia

 

 

 

 

ocular

 

Trastornos del oído y del

---

acúfenos, vértigo

inflamación

 

laberinto

 

 

auricular, dolor

 

 

 

 

de oído

 

Trastornos cardíacos

---

taquicardia,

bradicardia

---

 

 

bradicardia,

sinusal

 

 

 

palpitaciones

 

 

Trastornos vasculares

---

rubefacción,

frialdad

---

 

 

hipertensión,

periférica

 

 

 

palidez,

 

 

 

 

hipotensión,

 

 

 

 

sofocos

 

 

Trastornos respiratorios,

---

disnea,

broncospasmo,

hipoxia

torácicos y mediastínicos

 

congestión nasal,

dolor

 

 

 

opresión en la

faringolaríngeo

 

 

 

garganta,

, rinorrea,

 

 

 

sibilancia, tos,

taquipnea,

 

 

 

disnea

congestión de

 

 

 

exacerbada

las vías

 

 

 

 

respiratorias

 

 

 

 

superiores

 

Trastornos gastrointestinales

náuseas,

dolor abdominal,

dispepsia,

---

 

vómitos

dolor abdominal

disfagia

 

 

 

superior,

 

 

 

 

molestias

 

 

 

 

abdominales,

 

 

 

 

molestias

 

 

 

 

estomacales,

 

 

 

 

hipoestesia oral,

 

 

 

 

diarrea

 

 

Trastornos de la piel y del

---

prurito, urticaria,

livedo

vasculitis

tejido subcutáneo

 

rash, eritema,

reticularis,

leucocitoclástic

 

 

prurito

exantema

a

 

 

generalizado,

eritematoso,

 

 

 

edema

exantema

 

 

 

angioneurótico,

pruriginoso,

 

 

 

tumefacción

despigmentació

 

 

 

facial, rash

n cutánea,

 

 

 

maculopapular

molestias

 

 

 

 

cutáneas

 

Trastornos

---

dolor en las

dolor

---

musculoesqueléticos y del

 

extremidades,

musculoesquelé

 

tejido conjuntivo

 

mialgia, dolor de

tico

 

 

 

espalda,

 

 

 

 

espasmos

 

 

 

 

musculares,

 

 

 

 

artralgia,

 

 

 

 

opresión

 

 

 

 

muscular, rigidez

 

 

 

 

musculoesqueléti

 

 

 

 

ca

 

 

Trastornos generales y

escalofríos,

fatiga, molestias

sensación de

---

alteraciones en el lugar de

pirexia,

torácicas,

calor y frío,

 

administración

sensación de

sensación de

síndrome

 

 

frío

calor, edema

pseudogripal,

 

 

 

periférico, dolor,

dolor en el

 

 

 

astenia, dolor

lugar de la

 

 

 

torácico, edema

perfusión,

 

 

 

facial,

reacción en el

 

 

 

hipertermia

lugar de la

 

 

 

 

perfusión,

 

 

 

 

trombosis en el

 

 

 

 

lugar de la

 

 

 

 

inyección,

 

 

 

 

malestar

 

 

 

 

general, edema

 

Exploraciones

 

 

 

Descenso en la

complementarias

 

 

 

saturación de

 

 

 

 

oxígeno

Para los fines de esta tabla, un ≥1% se define como reacciones que ocurren en 2 o más pacientes.

La terminología de las reacciones adversas se basa en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones asociadas a la perfusión

Las reacciones asociadas con la perfusión consistieron sobre todo en fiebre y escalofríos. Los síntomas adicionales incluyeron: disnea leve o moderada, hipoxia (descenso en la saturación de oxígeno), opresión en la garganta, molestias torácicas, rubefacción, prurito, urticaria, edema facial, edema angioneurótico, rinitis, broncospasmo, taquipnea, respiración sibilante, hipertensión, hipotensión, taquicardia, palpitaciones, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dolor relacionado con la perfusión (incluyendo dolor en las extremidades, mialgia y cefalea).

Se logró controlar las reacciones asociadas con la perfusión mediante la reducción de la velocidad de perfusión y la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/o corticosteroides. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentó, como mínimo, una reacción asociada con la perfusión. La frecuencia de estas reacciones adversas disminuyó con el tiempo. La mayoría de estas reacciones pueden ser atribuidas a la formación de anticuerpos IgG y/o activación del complemento. Un reducido número de pacientes mostró anticuerpos IgE (ver

sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que el perfil de seguridad del tratamiento con Fabrazyme en pacientes pediátricos de entre 5-7 años de edad, tratados con 0,5 mg/kg cada 2 semanas o 1,0 mg/kg cada 4 semanas es similar al de los pacientes (mayores de 7 años) tratados con 1,0 mg/kg cada 2 semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

En los ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kg de peso corporal.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y del metabolismo - enzimas, código ATC: A16AB04.

Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisistémica hereditaria que afecta tanto a hombres como a mujeres. Se caracteriza por la deficiencia de -galactosidasa. La actividad reducida o inexistente de la -galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que, en último lugar, provoca deterioros clínicos que pueden provocar la muerte como resultado de las complicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares.

Mecanismo de acción

El fundamento del tratamiento sustitutivo enzimático es restaurar la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.

Después de la perfusión intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación y es captada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas, probablemente a través de receptores de manosa 6 fosfato, manosa y asialoglicoproteínas.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Fabrazyme fueron evaluadas en dos estudios con niños; en un estudio de búsqueda de dosis; en dos estudios doble ciego controlados con placebo y una extensión abierta de uno de ellos, realizados en pacientes incluyendo varones y mujeres.

En un estudio de búsqueda de dosis, se evaluaron los efectos de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg administrados una vez cada 2 semanas y 1 mg y 3 mg/kg una vez cada 2 días. Se observó una reducción de la GL-3 en el riñón, el corazón, la piel y el plasma con todas las dosis. El aclaramiento de la GL-3 en plasma fue dosis dependiente, pero fue menos consistente en la dosis de 0,3 mg/kg. Además, las reacciones asociadas con la perfusión fueron dosis dependiente.

En el primer ensayo clínico controlado frente a placebo, Fabrazyme fue eficaz en el aclaramiento de GL-3 del endotelio vascular del riñón, tras 20 semanas de tratamiento. Este aclaramiento se logró en el 69% (20/29) de los pacientes tratados con Fabrazyme, pero en ninguno de los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). Este hallazgo fue corroborado por la disminución estadísticamente significativa de inclusiones de GL-3 en los riñones, corazón y piel combinados y en los órganos individuales en pacientes tratados con agalsidasa beta, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). El aclaramiento sostenido de la GL-3 del endotelio vascular del riñón debido al tratamiento con agalsidasa beta se demostró de nuevo en la extensión abierta de este ensayo. Con la información disponible en el sexto mes, dicho aclaramiento sostenido se consiguió en 47 de los 49 pacientes (96%), y en 8 de 8 pacientes (100%) al final del estudio (hasta un total de cinco años de tratamiento) El

aclaramiento de la GL-3 también se consiguió en otros tipos de células renales. Los niveles plasmáticos de GL-3 se normalizaron rápidamente con el tratamiento y continuaron normales durante 5 años.

La función renal, tal y como se valoró mediante la tasa de filtración glomerular y los niveles de creatinina sérica, así como la proteinuria, se estabilizó en la mayoría de pacientes. Sin embargo, el efecto renal del tratamiento con Fabrazyme fue limitado en algunos pacientes con enfermedad renal avanzada.

Aunque no se ha realizado ningún estudio específico para evaluar el efecto en los signos y síntomas neurológicos, los resultados también indican que los pacientes pueden lograr una reducción del dolor y una mejor calidad de vida con la terapia de sustitución enzimática.

Se llevó a cabo otro estudio doble ciego, controlado frente a placebo, en 82 pacientes, para determinar si Fabrazyme reduciría el índice de aparición de enfermedad renal, cardiaca o cerebrovascular, o muerte. El índice de efectos clínicos fue sustancialmente más bajo entre los pacientes tratados con Fabrazyme en comparación con los pacientes tratados con placebo (reducción del riesgo = 53% población de intención de tratamiento (p=0,0577); (reducción del riesgo = 61 % población por protocolo (p=0,0341)). Este resultado fue consistente en los efectos renales, cardiacos y cerebrovasculares.

Los resultados de estos estudios indican que el tratamiento con Fabrazyme a una dosis de 1 mg/kg cada dos semanas proporciona beneficios clínicos respecto a las principales consecuencias clínicas en pacientes con enfermedad de Fabry temprana y avanzada. Debido a la progresión lenta de la enfermedad, su detección y tratamiento precoz es vital para conseguir los mejores resultados.

En un ensayo adicional, se incluyó a 21 pacientes varones para seguir el aclaramiento de la GL-3 en los tejidos renales y cutáneos con una pauta posológica alternativa. Después del tratamiento con 1 mg/kg en semanas alternas durante 24 semanas, una pauta posológica de 0,3 mg/kg cada 2 semanas durante 18 meses pudo mantener el aclaramiento de la GL-3 celular en el endotelio capilar del riñón, otros tipos de células renales y la piel (endotelio capilar cutáneo superficial) en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, con la dosis más baja, los anticuerpos anti-IgG pueden intervenir en el aclaramiento de la GL-3 en algunos pacientes. Debido a las limitaciones del diseño del ensayo (número reducido de pacientes), no se puede sacar una conclusión definitiva con respecto al régimen de mantenimiento de la dosis, pero estos hallazgos indican que, después de una dosis de impregnación inicial de 1,0 mg/kg cada 2 semanas, 0,3 mg/kg cada 2 semanas pueden ser suficientes en algunos pacientes para mantener el aclaramiento de la GL-3.

Durante el periodo posterior a la comercialización del producto se ha adquirido experiencia sobre su uso en pacientes que iniciaron tratamiento con una dosis de 1 mg/kg cada dos semanas y que posteriormente recibieron una dosis reducida durante un periodo adicional. Algunos de estos pacientes comunicaron espontáneamente incrementos en algunos de los síntomas siguientes: dolor, parestesia y diarrea, así como manifestaciones cardiacas, del sistema nervioso central y renales. Estos síntomas descritos se asemejan a los que produce la evolución natural de la enfermedad de Fabry.

Población pediátrica

En un estudio pediátrico de carácter abierto, dieciséis pacientes con la enfermedad de Fabry (8-16 años de edad; 14 varones, 2 mujeres) fueron tratados durante un año con 1,0 mg/kg cada 2 semanas. El aclaramiento de la GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial se logró en todos los pacientes que habían acumulado la GL-3 antes del inicio del tratamiento. Las 2 pacientes mujeres presentaban poca o ninguna acumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial antes de iniciar el tratamiento, por lo que esta conclusión sólo es aplicable a los pacientes varones.

En un estudio pediátrico adicional de 5 años, de carácter abierto, 31 pacientes varones de entre 5 y 18 años fueron aleatorizados antes del inicio de síntomas clínicos que implicasen a órganos principales, y tratados con las dos pautas posológicas más bajas de agalsidasa beta, 0,5 mg/kg cada 2 semanas o 1,0 mg/kg cada 4 semanas. Los resultados fueron similares en los dos grupos de tratamiento. Las

puntuaciones del endotelio capilar de la dermis superficial GL-3 tras el tratamiento se redujeron a cero o se mantuvieron en cero, en todas las mediciones posteriores al inicio, en 19/27 pacientes que completaron el estudio sin un aumento de la dosis. Se obtuvieron biposias de riñón tanto al inicio como a los 5 años en un grupo de 6 pacientes: en todos, la puntuación del endotelio capilar renal GL-3 se redujo a cero pero se observaron efectos altamente variables en podocito GL-3, con una reducción en 3 pacientes. Diez (10) pacientes cumplieron, con los criterios de aumento de dosis por protocolo, dos (2) tuvieron un aumento de dosis a la dosis recomendada de 1,0 mg/kg cada 2 semanas.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos a dosis de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg de peso corporal, los valores de AUC aumentaron más del valor proporcional a la dosis, debido a una disminución en el aclaramiento, lo que indicó un aclaramiento saturado. La semivida de eliminación no dependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos con un tiempo de perfusión de aproximadamente 300 minutos y a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, cada dos semanas, la media de las Cmax plasmáticas osciló entre 2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que el AUCinf fue de entre 370 y 780 microg.min/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de entre 8,3- 40,8 l, el aclaramiento plasmático fue de entre 119-345 ml/min. y la media de la semivida de eliminación fue de entre 80 y 120 minutos.

La agalsidasa beta es una proteína y se prevé que se degrade metabólicamente mediante hidrólisis péptica. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de la agalsidasa beta de un modo clínicamente significativo. La eliminación renal de la agalsidasa beta se considera una vía secundaria de aclaramiento.

Población pediátrica

La farmacocinética de Fabrazyme también se evaluó en dos estudios pediátricos. En uno de los estudios, 15 pacientes pediátricos con datos disponibles de farmacocinética, de entre 8,5 y 16 años de edad que pesaban entre 27,1 y 64,9 kg fueron tratados con 1,0 mg/kg cada 2 semanas. El peso no tuvo ninguna influencia en el aclaramiento de agalsidasa beta en esta población. El valor inicial de CL era de 77 mL/min. con un Vee de 2,6 L; la semivida fue de 55 min. Tras la seroconversión de la IgG, el CL disminuyó a 35 mL/min., el Vee aumentó a 5,4 L, y la semivida aumentó a 240 min. El efecto global de estos cambios tras la seroconversión fue un aumento del doble o el triple de la exposición basado en el AUC y Cmax. No se produjeron acontecimientos inesperados relacionados con la seguridad en los pacientes con un aumento de la exposición tras la seroconversión.

En otro estudio con 30 pacientes pediátricos con datos disponibles de farmacocinética, de entre 5 y 18 años de edad, tratados con las dos pautas posológicas más bajas de 0,5 mg/kg cada 2 semanas y 1,0 mg/kg cada 4 semanas, el CL medio fue de 4,6 y 2,3 ml/min/kg, respectivamente, el Vee medio fue 0,27 y 0,22 l/kg, respectivamente, y la semivida de eliminación fue de 88 y 107 minutos, respectivamente. Después de la seroconversión de la IgG, no hubo cambio aparente en el CL (+24% y +6%, respectivamente), mientras que el Vee fue 1,8 y 2,2 veces más alto, con el efecto neto llevando a un pequeño descenso en el Cmax (de hasta -34% y -11%, respectivamente) y a ningún cambio en el AUC (-19% y -6%, respectivamente).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos no pusieron de manifiesto un peligro especial para el hombre según los estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad con dosis repetidas y de toxicidad embrionario/fetal. No se han llevado a cabo estudios respecto a otras etapas del desarrollo. No se espera un potencial genotóxico ni carcinogénico.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Manitol

Fosfato sódico monobásico monohidratado

Fosfato sódico dibásico heptahidratado

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos en la misma perfusión.

6.3Periodo de validez

3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidas

Desde el punto de vista microbiológico el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones del medicamento previo a su uso son responsabilidad del usuario. La solución reconstituida no se debe almacenar y debería diluirse rápidamente. La solución diluida se puede mantener un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8 C.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Fabrazyme 35 mg se suministra en viales de vidrio transparente Tipo I de 20 ml. El cierre consiste en un tapón de butilo siliconizado y un precinto de aluminio con un capuchón de plástico.

Tamaño de los envases: 1, 5 y 10 viales por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Fabrazyme 5 mg se suministra en viales de vidrio transparente Tipo I de 5 ml. El cierre consiste en un tapón de butilo siliconizado y un precinto de aluminio con un capuchón de plástico.

Tamaño de los envases: 1, 5 y 10 viales por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables, diluirse en solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% y administrarse mediante perfusión intravenosa. Utilice una técnica aséptica

Calcule el número de viales necesarios para la reconstitución en función del peso de cada paciente y saque los viales necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). Cada vial de Fabrazyme es para un único uso.

Reconstitución

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Reconstituya cada vial de Fabrazyme 35 mg con 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables. Evite el impacto violento del agua para preparaciones inyectables sobre el liofilizado y la formación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el agua para preparaciones inyectables mediante goteo por la pared interior del vial y no directamente sobre el liofilizado. Incline cada vial con cuidado y hágalo rotar suavemente. No invierta, gire o agite el vial.

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Reconstituya cada vial de Fabrazyme 5 mg con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. Evite el impacto violento del agua para preparaciones inyectables sobre el polvo y la formación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el agua para preparaciones inyectables mediante goteo por la pared interior del vial y no directamente sobre el liofilizado. Incline cada vial con cuidado y hágalo rotar de forma suave. No invierta, gire oagite el vial.

La solución, una vez reconstituida, contiene 5 mg de agalsidasa beta por ml, y presenta una apariencia transparente e incolora. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 7,0. Antes de diluirla, compruebe visualmente que la solución reconstituida de cada vial no contenga partículas ni haya cambiado de color. No utilice la solución si observa partículas extrañas o cambios de color.

Después de la reconstitución, se recomienda diluir rápidamente los viales para minimizar la formación de partículas proteicas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Dilución

Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Antes de añadir el volumen reconstituido de Fabrazyme necesario para la dosis del paciente, se recomienda retirar de la bolsa para perfusión un volumen equivalente de solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9%.

Elimine el aire contenido en la bolsa para perfusión para minimizar la interfase aire/líquido.

Extraiga lentamente de cada vial 7 ml (equivalentes a 35 mg) de solución reconstituida hasta completar el volumen necesario para la dosis del paciente. No utilice agujas con filtro y evite la formación de espuma.

A continuación, inyecte lentamente la solución reconstituida directamente en la solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% (evitando hacerlo en un espacio de aire) hasta una concentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9% (entre 50 y 500 ml) basándose en la dosis inicial. Para dosis inferiores a 35 mg use un mínimo de 50 ml, para dosis de 35 a 70 mg use un mínimo de 100 ml, para dosis de 70 a 100 mg use un mínimo de 250 ml y para dosis mayores de 100 mg use sólo 500 ml. Invierta de forma cuidadosao de un masaje suave a la bolsa para perfusión para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa para perfusión.

Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Antes de añadir el volumen reconstituido de Fabrazyme necesario para la dosis del paciente, se recomienda retirar de la bolsa para perfusión un volumen equivalente de solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9%.

Elimine el aire contenido en la bolsa para perfusión para minimizar la interfase aire/líquido.

Extraiga lentamente de cada vial 1 ml (equivalentes a 5 mg) de solución reconstituida hasta completar el volumen necesario para la dosis del paciente. No utilice agujas con filtro y evite la formación de espuma.

A continuación, inyecte lentamente la solución reconstituida directamente en la solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% (evitando hacerlo en un espacio de aire) hasta una concentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9% (entre 50 y 500 ml) basándose en la dosis inicial. Para dosis inferiores a 35 mg use un mínimo de 50 ml, para dosis de 35 a 70 mg use un mínimo de 100 ml, para dosis de 70 a 100 mg use un mínimo de 250 ml y para dosis mayores de 100 mg use sólo 500 ml. Invierta cuidadosamente o de un masaje suave a la bolsa para perfusión para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa para perfusión.

Administración

Para la administración de la solución diluida, se recomienda usar un filtro en línea de 0,2 m con baja unión a las proteínas plasmáticas para eliminar cualquier partícula proteica, lo cual no producirá ninguna pérdida de actividad de la agalsidasa beta. La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusiones posteriores.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Países Bajos

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 vial de polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 vial de polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03 de agosto de 2001

Fecha de la última renovación: 03 de agosto de 2006

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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