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Galafold (migalastat hydrochloride) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Nombre del medicamentoGalafold
Código ATCAmicus Therapeu
Sustanciamigalastat hydrochloride
FabricanteAuthorised

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Galafold 123 mg cápsulas duras

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene clorhidrato de migalastat equivalente a 123 mg de migalastat. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsula dura de tamaño 2 (6,4 x 18,0 mm) con extremo azul opaco y cuerpo blanco opaco con la impresión «A1001» en negro que contiene un polvo de blanco a marrón claro.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Galafold está indicado para el tratamiento a largo plazo de adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de α-galactosidasa A) y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (ver tablas en sección 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Galafold debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Galafold no está indicado para un uso simultáneo con la terapia de sustitución enzimática (ver sección 4.4).

Posología

La posología recomendada en adultos y adolescentes de16 años de edad y mayores es de 123 mg de migalastat (1 cápsula) en días alternos a la misma hora del día.

Dosis olvidadas

Galafold no se debe tomar durante 2 días consecutivos. Si se olvida una dosis durante todo un día, los pacientes deben volver a tomar Galafold el día correspondiente a la siguiente dosis y a la hora habitual.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de Galafold en niños de 0 a 15 años. No se dispone de datos.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Galafold no está recomendado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2 (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis de Galafold en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Forma de administración

Para vía oral. La exposición a Galafold se reduce en un 40% aproximadamente cuando se ingiere con alimentos; por consiguiente, no se debe tomar en las dos 2 horas anteriores o posteriores a las comidas. Galafold se debe tomar en días alternos a la misma hora del día para que el paciente obtenga los mayores beneficios.

Las cápsulas deben tragarse enteras. Las cápsulas no se deben partir, triturar ni masticar.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda supervisar periódicamente la función renal, los parámetros ecocardiográficos y los marcadores bioquímicos (cada 6 meses) en pacientes que han iniciado un tratamiento con Galafold o han cambiado a este último. En caso de deterioro clínico significativo, debe plantearse una evaluación clínica posterior o la interrupción del tratamiento con Galafold.

Galafold no está indicado en pacientes con mutaciones no susceptibles de responder al tratamiento (ver sección 5.1).

No se ha observado ninguna reducción de la proteinuria en pacientes tratados con Galafold.

Galafold no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, con una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73m2 (ver sección 5.2).

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de una dosis única de Galafold y de la terapia de sustitución enzimática estándar por perfusión resulta en una exposición a la agalsidasa de 1 a 5 veces mayor como máximo. Este estudio también demostró que la agalsidasa carece de efecto en la farmacocinética de migalastat. Galafold no está indicado para un uso concomitante con la terapia de sustitución enzimática.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

De acuerdo con datos in vitro, migalastat no es un inductor de CYP1A2, 2B6 o 3A4. Asimismo, migalastat no es un inhibidor ni un sustrato de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4/5. Migalastat no es un sustrato de MDR1 o BCRP, ni tampoco un inhibidor de transportadores de eflujos en humanos BCRP, MDR1 o BSEP. Asimismo, migalastat no es un sustrato de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 u OCT2, ni tampoco es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o de transportadores de absorción en humanos MATE2-K.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda utilizar Galafold en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de Galafold en mujeres embarazadas. En conejos, se observó una toxicidad del desarrollo solamente en dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Galafold durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si Galafold se secreta en la leche materna. No obstante, en ratas lactantes se ha demostrado la presencia de migalastat en la leche. Por consiguiente, no puede excluirse un riesgo de exposición a migalastat en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Galafold tras valorar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de Galafold sobre la fertilidad en el ser humano. Se observaron efectos temporales y totalmente reversibles de infertilidad en ratas con migalastat en todas las dosis evaluadas. La reversibilidad completa se obtuvo 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron similares hallazgos preclínicos como consecuencia de un tratamiento con otros iminoazúcares (ver sección 5.3). Migalastat no afectó a la fertilidad en ratas hembra.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Galafold sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes fueron cefaleas, experimentadas por un 10% de los pacientes tratados con Galafold.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia decreciente dentro del sistema de clasificación de órganos.

Tabla 1: Reacciones adversas con Galafold en ensayos clínicos

Sistema de Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Órganos

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Depresión

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Parestesia

 

 

Mareos

 

 

Hipoestesia

 

 

 

Trastornos del oído y del

 

Vértigo

laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos cardíacos

 

Palpitaciones

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos

 

Disnea

y mediastínicos

 

Epistaxis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

Diarrea

 

 

Náuseas

 

 

Dolor abdominal

 

 

 

 

 

Estreñimiento

 

 

Sequedad de boca

 

 

Necesidad urgente de defecar

 

 

Dispepsia

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido

 

Exantema

subcutáneo

 

Prurito

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y

 

Espasmos musculares

del tejido conjuntivo

 

Mialgia

 

 

Tortícolis

 

 

Dolor en las extremidades

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

Proteinuria

 

 

 

Trastornos generales y

 

Fatiga

alteraciones en el lugar de

 

Dolor

administración

 

 

 

 

 

Exploraciones complementarias

 

Aumento de la

 

 

creatinfosfoquinasa en sangre

 

 

Peso aumentado

 

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda asistencia médica general. Las cefaleas y los mareos fueron las reacciones adversas más comunes notificadas con dosis de Galafold de hasta 1250 mg y 2000 mg, respectivamente.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: {No se ha asignado aún}; Código ATC: {No se ha asignado aún}

La enfermedad de Fabry es un trastorno por almacenamiento lisosómico progresivo ligado al cromosoma X, que afecta a hombres y mujeres. Las mutaciones que causa la enfermedad de Fabry en el gen GLA resultan en una deficiencia de la enzima lisosómica, la α-galactosidasa A (α-Gal A), que es necesaria para el metabolismo del sustrato glicoesfingolípido (por ejemplo, GL-3, lyso-Gb3). Por consiguiente, una actividad reducida de la α-Gal A produce la acumulación progresiva de sustrato en órganos y tejidos vulnerables, lo que deriva en la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad de Fabry.

Mecanismo de acción

Algunas mutaciones del gen GLA pueden resultar en la producción de formas mutantes o mal plegadas de la α-Gal A. Migalastat es una chaperona farmacológica diseñada para unirse de forma selectiva y reversible con alta afinidad a los sitios activos de algunas formas mutantes de la α-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. La unión de migalastat

estabiliza estas formas mutantes de α-Gal A en el retículo endoplásmico y facilita su adecuada circulación hacia los lisosomas. Una vez en los lisosomas, la disociación de migalastat restablece la actividad de la α-Gal A, lo que conduce al catabolismo de la GL-3 y los sustratos relacionados.

Las mutaciones de GLA susceptibles y no susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en las tablas 2 y 3 respectivamente a continuación. Las mutaciones de GLA también son accesibles por profesionales de la salud en www.galafoldamenabilitytable.com.

Los cambios en los nucleótidos enumerados, representan posibles cambios en la secuencia del ADN que dan lugar a mutación del aminoácido. La mutación del aminoácido (cambio en la secuencia de la proteína) es especialmente relevante cuando determina susceptibilidad. Si hay una doble mutación presente en el mismo cromosoma (varones y mujeres), dicho paciente es susceptible si la doble mutación está presente en una entrada de la tabla 2 (por ejemplo, D55V/Q57L). Si hay una doble mutación presente en diferentes cromosomas (solo en mujeres), dicho paciente es susceptible si una de las mutaciones individuales está presente en la tabla 2.

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C o c.70T>A

c.T70C o c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C o c.72G>T

c.G72C o c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G o c.102T>A

c.T102G o c.T102A

N34K

c.103G>C o c.103G>A

c.G103C o c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C o c.108G>T

c.G108C o c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C o c.124A>T

c.A124C o c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.126G>A o c.126G>C o

c.G126A o c.G126C o

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A o c.153G>T o

c.G153A o c.G153T o

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A o c.207C>G

c.C207A o c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A o c.216G>T o

c.G216A o c.G216T o

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T;

c. G253A/G254T/T255G

G85M

255T>G]

 

 

c.261G>C o c.261G>T

c.G261C o c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A o c.288G>T o

c.G288A o c.G288T o

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C o c.339T>A o

c.T337C o c.T339A o c.T339G

F113L

c.339T>G

 

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A o c.408T>G

c.T408A o c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C o c.471G>T

c.G471C o c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G o c.525C>A

c.C525G o c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T o c.561G>A o

c.G561T o c.G561A o

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C o c.609G>T

c.G609C o c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A o c.687T>G

c.T687A o c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C o c.720G>T

c.G720C o c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C o c.729G>T

c.G729C o c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G o c.747C>A

c.C747G o c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C o c.772G>A

c.G772C o c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T o c.831G>C

c.G831T o c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T o c.840A>C

c.A840T o c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.868A>C o c.868A>T

c.A868C o c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A o c.870G>C o

c.G870A o c.G870C o

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T o c.886A>C

c.A886T o c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A o c.888G>T o

c.G888A o c.G888T o

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G o c.897C>A

c.C897G o c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T o c.924A>C

c.A924T o c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T o c.936G>C

c.G936T o c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C o c.963G>T

c.G963C o c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A o c.966C>G

c.C966A o c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C o c.978G>T

c.G978C o c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T o c.1074G>C

c.G1074T o c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Las mutaciones no susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en la tabla 3, a continuación.

DESCONOCIDO en la columna de « secuencia proteica modificada» indica que los cambios en la secuencia proteica causados por las mutaciones no se pueden deducir fácilmente de los cambios en los nucleótidos y necesitan ser determinados experimentalmente. En estos casos, los signos de interrogación en los paréntesis adjuntos indican que los cambios aportados en dicho lugar no han sido confirmados de forma experimental y pueden no ser correctos.

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.1A>C o c.1A>T

c.A1C o c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A o c.3G>T o c.3G>C

c.G3A o c.G3T o c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A o c.72G>A

c.G71A o c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A o c.132G>A

c.G131A o c.G132A

W44X

c.132G>T o c.132G>C

c.G132T o c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCT

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

CG

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T;

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

167G>T]

 

 

c.139T>C o c.139T>A

c.T139C o c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A o 141G>A

c.G140A o G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C o c.141G>T

c.G141C o c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T o c.144G>C

c.G144T o c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A o c.155G>C

c.T154A o c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A o c.167G>C

c.T166A o c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A o c.188G>C

c.T187A o c.G188C

C63S

c.194G>C (sitio probable de

c.G194C (sitio probable de

DESCONOCIDO (S65T )

splicing)

splicing)

 

c.194G>T (sitio probable de

c.G194T (sitio probable de

DESCONOCIDO (S65I )

splicing)

splicing)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C;1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.228G>C o c.228G>A o

c.G228C o c.G228A o

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G o c.233C>A

c.C233G o c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C o c.241T>A

c.T241C o c.T241A

W81R

c.242G>A o c.243G>A

c.G242A o c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T o c.243G>C

c.G243T o c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G o c.258T>A

c.T258G o c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G o c.279C>A

c.C279G o c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A o c.281G>C

c.T280A o c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A o c.285G>A

c.G284A o c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T o c.285G>C

c.G285T o c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G o c.305C>A

c.C305G o c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119 _Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G o c.369T>A

c.T369G o c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A o c.394G>C

c.G394A o c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G o c.402T>A

c.T402G o c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A o c.412G>C

c.G412A o c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A o c.439G>C

c.G439A o c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C o c.444T>A o

c.A442C o c.T444A o

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G o c.453C>A

c.C453G o c.C453A

Y151X

c.456C>A o c.456C>G

c.C456A o c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.484T>C o c.484T>A

c.T484C o c.T484A

W162R

c.485G>A o c.486G>A

c.G485A o c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C o c.486G>T

c.G486C o c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C o c.504A>T

c.A504C o c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A o c.515G>C

c.T514A o c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A o c.519C>G

c.C519A o c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (sitio probable de

c.G547A (sitio probable de

DESCONOCIDO (G183S )

splicing)

splicing)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A o c.552T>G

c.T552A o c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T o c.588A>C

c.A588T o c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C o c.610T>A

c.T610C o c.T610A

W204R

c.611G>A o 612G>A

c.G611A o G612A

W204X

c.612G>T o c.612G>C

c.G612T o c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (sitio probable de

c.G639A (sitio probable de

DESCONOCIDO

splicing)

splicing)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/ G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A;

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

937G>T]

 

 

c.648T>A o c.648T>G

c.T648A o c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A o c.666C>G

c.C666A o c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C o c.676T>A

c.T676C o c.T676A

W226R

c.677G>A o c.678G>A

c.G677A o c.G678A

W226X

c.678G>T o c.678G>C

c.G678T o c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G o c.702T>A

c.T702G o c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C o c.706T>A

c.T706C o c.T706A

W236R

c.707G>A o c.708G>A

c.G707A o c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C o c.708G>T

c.G708C o c.G708T

W236C

c.712A>C o c.714T>A o

c.A712C o c.T714A o

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A o c.735G>A

c.G734A o c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C o c.778G>A

c.G778C o c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A o c.784T>C

c.T784A o c.T784C

W262R

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.785G>A o c.786G>A

c.G785A o c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C o c.786G>T

c.G786C o c.G786T

W262C

c.789T>A o c.789T>G

c.T789A o c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A o c.798T>G

c.T798A o c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (sitio probable de

c. G801A (sitio probable de

DESCONOCIDO (M267I )

empalme)

empalme)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A o c.816C>G

c.C816A o c.C816G

N272K

c.817T>C o c.819T>A o

c.T817C o c.T819A o c.T819G

F273L

c.819T>G

 

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A o c.831G>A

c.G830A o c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C o c.837G>T

c.G837C o c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C o c.859T>A

c.T859C o c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.860G>A o c.861G>A

c.G860A o c.G861A

W287X

c.861G>C o c.861G>T

c.G861C o c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G o c.881T>A

c.T881G o c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G o c.894T>A

c.T894G o c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G o c.960T>A

c.T960G o c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A o c.982G>C

c.G982A o c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C o c.1018T>A

c.T1018C o c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A o c.1020G>A

c.G1019A o c.G1020A

W340X

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C o c.1023A>T

c.A1023C o c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G o c.1034C>A

c.C1034G o c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C o c.1045T>A

c.T1045C o c.T1045A

W349R

c.1046G>A o c.1047G>A

c.G1046A o c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A o c.1065C>G

c.C1065A o c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A o c.1081G>C

c.G1081A o c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A o c.1095T>G

c.T1095A o c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C o c.1149C>G o

c.T1147C o c.C1149G o

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A o c.1197G>A

c.G1196A o c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G o c.1202C>A

c.C1202G o c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

DESCONOCIDO (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

DESCONOCIDO

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

DESCONOCIDO

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

DESCONOCIDO (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

DESCONOCIDO

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

DESCONOCIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

DESCONOCIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

DESCONOCIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

DESCONOCIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

DESCONOCIDO

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

DESCONOCIDO (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

DESCONOCIDO (del Exon3 y

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

DESCONOCIDO (del Exon3 y

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

DESCONOCIDO (del Exon3 y

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

DESCONOCIDO (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

DESCONOCIDO (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

DESCONOCIDO

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

DESCONOCIDO (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

DESCONOCIDO

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

DESCONOCIDO

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

DESCONOCIDO

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

DESCONOCIDO

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

DESCONOCIDO

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

DESCONOCIDO

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

DESCONOCIDO

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

DESCONOCIDO

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

DESCONOCIDO

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

DESCONOCIDO

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

DESCONOCIDO

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

DESCONOCIDO

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

DESCONOCIDO

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

DESCONOCIDO

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

DESCONOCIDO

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

DESCONOCIDO

Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

 

 

 

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

DESCONOCIDO

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

DESCONOCIDO

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

DESCONOCIDO

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

DESCONOCIDO

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

DESCONOCIDO

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

DESCONOCIDO

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

DESCONOCIDO

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

DESCONOCIDO

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

DESCONOCIDO

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

DESCONOCIDO

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

DESCONOCIDO

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

DESCONOCIDO

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

DESCONOCIDO

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

DESCONOCIDO

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

DESCONOCIDO

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

DESCONOCIDO

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

DESCONOCIDO

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

DESCONOCIDO

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

DESCONOCIDO

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

DESCONOCIDO

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

DESCONOCIDO

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

DESCONOCIDO

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

DESCONOCIDO

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

DESCONOCIDO

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

DESCONOCIDO

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

DESCONOCIDO

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

DESCONOCIDO

 

 

NP GAL 0719

No se han probado todas las mutaciones.

Efectos farmacodinámicos

El tratamiento con Galafold en ensayos farmacodinámicos de fase 2 resultó en un aumento de la actividad de la α-Gal A endógena en leucocitos, así como en la piel y el riñón para la mayoría de pacientes. En pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento, los niveles de GL-3 tendían a disminuir en la orina y en los capilares intersticiales renales.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica y la seguridad de Galafold se evaluaron en dos ensayos pivotales de fase 3 y un ensayo de extensión abierto. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 123 mg de Galafold en días alternos.

El primer ensayo de fase 3 (ATTRACT) fue un ensayo de comparador activo, abierto, aleatorizado, que evaluó la eficacia y la seguridad del Galafold comparado con la terapia de sustitución enzimática (TSE) (agalsidasa beta, agalsidasa alfa) en 52 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry en tratamiento con TSE antes de ser incluidos en el ensayo y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (ensayo en pacientes previamente tratados con TSE). El estudio estaba dividido en dos periodos. En el primero (de 18 meses), pacientes previamente tratados con TSE se

aleatorizaron a cambiar la TSE por Galafold o a continuar con la TSE. El segundo periodo fue una extensión abierta, opcional, de 12 meses en la que todos los pacientes recibieron Galafold.

El segundo ensayo de fase 3 (FACETS) fue un ensayo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 6 meses (hasta el sexto mes), con un periodo abierto de 18 meses, para evaluar la eficacia y la seguridad de Galafold en 50 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry sin exposición previa a TSE, o que habían sido tratados anteriormente con TSE y lo habían interrumpido durante al menos 6 meses, y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (ensayo con pacientes no expuestos previamente a TSE).

Función renal

En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, la función renal permaneció estable hasta los 18 meses de tratamiento con Galafold. La tasa de cambio medio anualizadaen la TFG estimada CKD-EPI fue de -0,40 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,272, 1,478; n=34) en el grupo de Galafold comparado con -1,03 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -3,636, 1,575; n=18) en el grupo de TSE. En los pacientes tratados con Galafold durante 30 meses, la tasa de cambio medio anualizada de la

TFG estimada CKD-EPI desde el periodo basal fue de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,653, -0,782; n=31).

En el ensayo de extensión abierto con pacientes no expuestos previamente a TSE, la función renal permaneció estable durante 3 años de tratamiento con Galafold. Tras una media de 36 meses de tratamiento, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI fue de

-0,81 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,00, 0,37). No se observaron diferencias clínicamente significativas durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

Índice de masa ventricular izquierda (IMVI)

En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, después de 18 meses de tratamiento con Galafold se produjo una reducción estadísticamente significativa del IMVI (p< 0,05). Los valores iniciales fueron de 95,3 g/m2 en el grupo de Galafold y 92,9 g/m2 en el grupo de TSE y el cambio medio respecto al periodo basal en el IMVI en el mes 18 fue de -6,6 (IC del 95 %: -11,0, -2.1; n=31) para Galafold y -2,0 (IC del 95 %: -11,0, 7,0; n=13) para TSE. El cambio desde el periodo basal hasta el mes 18 en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 y hombres con IMVI basal > 115 g/m2) fue de -8,4 (IC del 95 %: -15,7, 2,6; n=13) para migalastat y de 4,5 (IC del 95 %: -10,7, 18,4; n=5) para TSE. Tras 30 meses de tratamiento con

Galafold, el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI fue de -3,8 (IC del 95 %: -8,9, 1,3; n=28) y el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI en los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el inicio fue de -10,0 (IC del 95 %: -16,6, -3,3; n=10).

En el ensayo en pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold produjo un descenso estadísticamente significativo del IMVI (p< 0,05); el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en los meses de 18 a 24 fue de -7,7 (IC del 95 %: -15,4, -0,01; n=27). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en los meses de 30 a 36 fue de -17,0 (IC del 95 %: -26,2, -7,9; n=15). El cambio promedio desde el periodo basal del IMVI en los meses de 18 a 24 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 o varones IMVI basal > 115 g/m2) fue de -18,6 (IC del 95 %: -38,2, 1,0; n=8). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde al periodo basal en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda hasta el periodo basal en los meses de 30 a 36 fue de -30,0 (IC del 95 %: -57,9, -2,2; n=4). No se observaron diferencias clínicamente significativas en el IMVI durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

Sustrato de la enfermedad

En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 aumentaron ligeramente pero permanecieron bajos en los pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento tratados con Galafold durante los 30 meses que duró el estudio. Los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 también permanecieron bajos en los pacientes con TSE durante un máximo de 18 meses.

En el ensayo con pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold mostró reducciones estadísticamente significativas en las concentraciones plasmáticas de lyso-Gb3 y en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal en pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. Los pacientes elegidos al azar para el uso de Galafold en la fase 1 demostraron una mayor reducción estadísticamente significativa (±SEM) en la deposición de GL-3 por capilar intersticial promedio (-0,25±0,10; -39 %) en el mes 6 comparado con el placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Los pacientes elegidos al azar para utilizar placebo en la fase 1 y que cambiaron a Galafold en el mes 6 (fase 2) también demostraron descensos estadísticamente significativos en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial en el mes 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Las reducciones cualitativas en los niveles de GL-3 se observaron en varios tipos de células renales: podocitos, células mesangiales y células endoteliales glomerulares, respectivamente, durante 12 meses de tratamiento con Galafold.

Criterios de valoración clínicos combinados

En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, un análisis de un criterio de valoración clínico combinado formado por eventos renales, cardíacos y cerebrovasculares, o la muerte, reveló que la frecuencia de eventos observados en el grupo de tratamiento con Galafold fue del 29% en comparación con el 44% en el grupo de TSE a lo largo de 18 meses. La frecuencia de los eventos en los pacientes tratados con Galafold a lo largo de 30 meses (32 %) fue similar a la del periodo de

18 meses.

Resultados reportados por los pacientes - Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales

En el ensayo en pacientes no expuestos previamente a TSE, los análisis de la escala de evaluación de síntomas gastrointestinales demostraron que el tratamiento con Galafold estaba asociado a mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) comparado con el placebo desde el periodo basal hasta el mes 6 en el ámbito de la diarrea, y del reflujo en pacientes con síntomas en el periodo basal. Durante la extensión abierta, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) desde el periodo basal en los ámbitos de la diarrea y la indigestión, con una tendencia de mejora en el ámbito del estreñimiento.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Galafold en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Fabry (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta (AUC) de una dosis única oral de 150 mg de clorhidrato de migalastat o una perfusión intravenosa de 150 mg de dos horas fue aproximadamente del 75%. Después de una única dosis oral de 150 mg de solución de clorhidrato de migalastat, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima fue de aproximadamente 3 horas. La exposición plasmática de migalastat (AUC0- ∞) y Cmax demostró aumentos proporcionales a la dosis en dosis orales de clorhidrato de migalastat de 50 mg a 1 250 mg.

Migalastat administrado con una comida rica en grasa o una hora antes de una comida ligera o rica en grasa, o una hora después de una comida ligera, resultó en reducciones significativas del 37% al 42% de la exposición total promedio a migalastat (AUC0-∞) y reducciones del 15% al 40% en una exposición máxima promedio a migalastat (Cmax) comparado con el estado de ayuno. Ver la

sección 4.2.

Distribución

En voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vz/F) de migalastat después de dosis orales únicas en ascenso (25-675 mg de migalastat HCl) variaron de 77 a 133 l, lo que indica que se distribuye bien en los tejidos y que es mayor que el agua corporal total (42 litros). No se observó unión a proteínas plasmáticas detectable tras la administración de clorhidrato de [14C]-migalastat en el rango de concentración entre 1 y 100 M.

Biotransformación

De acuerdo con datos in vivo, migalastat es un sustrato de UGT, por lo tanto, una vía de eliminación menor. Migalastat no es un sustrato de la P-glicoproteína in vitro y se considera poco probable que migalastat estuviera sujeto a interacciones entre fármacos con citocromo P450s. Un ensayo farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de [14C]-migalastat HCl reveló que el 99% de la dosis radiomarcada recuperada en plasma estaba formada por migalastat inalterado (77%) y 3 metabolitos conjugados deshidrogenados con O-glucurónido, M1 a M3 (13%). Aproximadamente el 9% de la radiactividad total carecía de asignación.

Eliminación

Un ensayo farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]-migalastat reveló que aproximadamente el 77% de la dosis radiomarcada se recuperó en orina, de la cual el 55% se excretó como migalastat inalterado y el 4% como los metabolitos combinados M1, M2 y M3. Aproximadamente el 5% de la radiactividad total de la muestra estaba formada por componentes no asignados. Aproximadamente el 20% de la dosis radiomarcada total fue excretada en las heces, donde migalastat inalterado fue el único componente medido.

Tras dosis orales únicas en aumento (25-675 mg de clorhidrato de migalastat), no se hallaron tendencias para el aclaramiento, CL/F). A una dosis de 150 mg, el CL/F era de aproximadamente 11 a 14 l/hr. Tras la administración de las mismas dosis, la semivida de eliminación promedio (t1/2) variaba de entre 3 y 5 horas aproximadamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Galafold no ha sido estudiado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2. En un estudio de dosis única con Galafold en sujetos sin la enfermedad de Fabry con diferentes grados de insuficiencia renal, las exposiciones aumentaron de 4,3 veces en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG< 30 ml/min/1,73 m2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en sujetos con una función hepática deficiente. En lo referente al metabolismo y las vías de secreción, no se espera que una función hepática reducida pueda afectar a la farmacocinética de migalastat.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Estudios clínicos de Galafold incluyeron un pequeño número de pacientes mayores de 65 años. El efecto de la edad fue evaluado en un análisis farmacocinético de la población sobre el aclaramiento plasmático de migalastat en pacientes no expuestos previamente a TSE. La diferencia de aclaramiento entre pacientes con Fabry de 65 años o mayores y menores de 65 años fue del 20%, lo cual no se consideró como clínicamente significativo.

Sexo

Las características farmacocinéticas de migalastat no fueron significativamente diferentes entre varones y mujeres ni en el caso de los voluntarios sanos ni en los pacientes con la enfermedad de Fabry.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios no clínicos sugieren que no hay peligros específicos para los humanos con arreglo a estudios de dosis única y repetida, a excepción de una infertilidad temporal y totalmente reversible en ratas macho asociada al tratamiento con migalastat. La infertilidad asociada al tratamiento con migalastat fue indicada en exposiciones clínicamente importantes. La reversibilidad completa se obtuvo

4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron hallazgos preclínicos similares a raíz de un tratamiento con otros iminoazúcares. En el estudio de toxicidad embrionaria y fetal del conejo, se observaron resultados entre los que se incluyen muerte embrionaria y fetal, reducción del peso fetal promedio, retraso en la osificación e incidencias ligeramente mayores de anomalías esqueléticas menores solamente en dosis asociadas a la toxicidad de la madre.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas, se observó una mayor incidencia de adenomas en células islote pancreáticas, en machos, a un nivel de dosis 19 veces mayor que la exposición (AUC) en la dosis clínicamente efectiva. Se trata de un tumor espontáneo común en ratas macho alimentadas ad libitum. En ausencia de hallazgos similares en hembras, ausencia de hallazgos en la batería de genotoxicidad o en el estudio de carcinogenicidad con ratones Tg.rasH2 y ausencia de hallazgos pancreáticos preneoplásicos en roedores o monos, esta observación en ratas macho no se considera asociada al tratamiento y se desconoce su pertinencia en humanos.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Almidón pregelificado (maíz)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Indigotina (E132)

Tinta de impresión Goma laca

Óxido de hierro negro Hidróxido de potasio

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

4 años

6.4Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC / PCTFE / PVC/Al.

Envase de 14 cápsulas.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Reino Unido

Tel (+44) 1753 888 567

Fax (+44) 1753 437 192 e-mail info@amicusrx.co.uk

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1082/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

26/mayo/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

DD/mes/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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