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Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Nombre del medicamentoHarvoni
Código ATCJ05AX65
Sustancialedispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
FabricanteGilead Sciences International Ltd

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Harvoni 90 mg/400 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 156,8 mg de lactosa (como monohidrato) y 261 microgramos de laca de aluminio amarillo anaranjado FCF.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color anaranjado y forma de rombo, con unas dimensiones de 19 mm x 10 mm y con "GSI" grabado por un lado y "7985" por el otro.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Harvoni está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en adultos (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para consultar la actividad específica frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver secciones 4.4 y 5.1.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Harvoni debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con HCC.

Posología

La dosis recomendada de Harvoni es de un comprimido una vez al día, acompañado o no de alimentos (ver sección 5.2).

Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento para Harvoni y uso recomendado de ribavirina administrada de forma concomitante para ciertos subgrupos

Población de pacientes

Tratamiento y duración

(incluidos los pacientes coinfectados por

 

 

el VIH)

 

 

Pacientes con HCC de genotipo 1, 4, 5 o 6

 

 

 

 

 

Harvoni durante 12 semanas.

 

-

Se puede contemplar la administración de Harvoni

Pacientes sin cirrosis

 

durante 8 semanas en los pacientes infectados por el

 

genotipo 1 sin tratamiento previo (ver sección 5.1,

 

 

 

 

estudio ION-3).

 

 

 

Harvoni + ribavirina A durante 12 semanas

 

o

 

 

Harvoni (sin ribavirina) durante 24 semanas.

Pacientes con cirrosis compensada

-

Se puede contemplar la administración de Harvoni (sin

 

 

ribavirina) durante 12 semanas en los pacientes

 

 

considerados de bajo riesgo de progresión de la

 

 

enfermedad clínica y que tienen opciones de repetición

 

 

posterior del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Harvoni + ribavirina A durante 12 semanas (ver sección 5.1).

Pacientes post trasplante sin cirrosis o con

-

Se puede contemplar la administración de Harvoni (sin

 

ribavirina) durante 12 semanas (en pacientes sin cirrosis) o

cirrosis compensada

 

 

24 semanas (en pacientes con cirrosis) en los pacientes no

 

 

 

 

elegibles o intolerantes al tratamiento con ribavirina.

Pacientes con cirrosis descompensada,

Harvoni + ribavirina B durante 12 semanas (ver sección 5.1).

-

Se puede contemplar la administración de Harvoni (sin

independientemente del estado de

 

ribavirina) durante 24 semanas en los pacientes no

trasplante

 

 

elegibles o intolerantes al tratamiento con ribavirina.

 

 

Pacientes con HCC de genotipo 3

 

 

 

 

Pacientes con cirrosis compensada y/o

Harvoni + ribavirina A durante 24 semanas (ver secciones 4.4

fracaso del tratamiento anterior

y 5.1).

ALa ribavirina se administra en función del peso (<75 kg = 1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg) por vía oral y en dos dosis divididas acompañadas de alimentos.

BLa posología recomendada para la ribavirina en los pacientes con cirrosis descompensada figura en la tabla 2.

Tabla 2: Directrices para la posología de ribavirina cuando se administra con Harvoni a los pacientes con cirrosis descompensada

Paciente

Dosis de ribavirina*

Cirrosis de clase B de

1.000 mg al día para pacientes que pesen <75 kg y 1.200 mg

Child-Pugh-Turcotte (CPT) antes del

para aquellos que pesen ≥75 kg

trasplante

 

Cirrosis de clase C de CPT antes del

Dosis inicial de 600 mg que se puede ajustar hasta un máximo

trasplante

de 1.000/1.200 mg (1.000 mg para pacientes que pesen <75 kg y

 

1.200 mg para pacientes que pesen ≥75 kg) si se tolera bien. Si

Cirrosis de clase B o C de CPT

la dosis inicial no se tolera bien, la dosis se debe reducir del

después del trasplante

modo clínicamente indicado basándose en los niveles de

 

hemoglobina

* - Si no se puede alcanzar una dosis más normalizada de ribavirina (por peso y función renal) por razones de tolerabilidad, se deben contemplar la administración de Harvoni con ribavirina durante 24 semanas para minimizar el riesgo de recaída.

Cuando Harvoni se utilice en combinación con ribavirina, consulte también la Ficha Técnica de la ribavirina.

Modificación de la dosis de ribavirina en pacientes que toman 1.000-1.200 mg al día

Si se utiliza Harvoni en combinación con ribavirina y un paciente presenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con ribavirina, la dosis de ribavirina se debe modificar o interrumpir, si es pertinente, hasta que la reacción adversa remita o disminuya su gravedad. En la Tabla 3 se facilitan las directrices de modificación e interrupción de la dosis en función de la concentración de hemoglobina y el estado cardiaco del paciente.

Tabla 3: Directrices de modificación de la dosis de ribavirina para la administración concomitante con Harvoni

Valores analíticos

Reducir la dosis de ribavirina a

Interrumpir el tratamiento

 

600 mg/día si:

con ribavirina si:

Hemoglobina en pacientes sin

<10 g/dl

<8,5 g/dl

cardiopatía

 

 

Hemoglobina en pacientes con

Disminución de la hemoglobina

<12 g/dl a pesar de 4 semanas

antecedentes de cardiopatía estable

≥2 g/dl durante cualquier periodo

de tratamiento con la dosis

 

de tratamiento de 4 semanas

reducida

Una vez suspendida ribavirina a causa de una anomalía analítica o una manifestación clínica, se puede intentar reanudarla a una dosis de 600 mg al día y posteriormente incrementarla a 800 mg al día. Sin embargo, no se recomienda aumentarla a la dosis originalmente asignada (1.000 mg a 1.200 mg al día).

Se debe indicar a los pacientes que si vomitan en un plazo de 5 horas desde la administración, deben tomar un comprimido adicional. Si vomitan más de 5 horas después de la administración, no hace falta ninguna dosis adicional (ver sección 5.1).

Si se omite una dosis y no han transcurrido 18 horas desde la hora normal, se debe indicar a los pacientes que tomen el comprimido lo antes posible y después los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, se debe indicar entonces a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble.

Pacientes de edad avanzada

No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha evaluado la seguridad de ledipasvir/sofosbuvir en los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73 m2) o nefropatía terminal (NT) que precisa hemodiálisis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C de Child-Pugh-Turcotte [CPT], ver sección 5.2). Se ha establecido la seguridad y eficacia de ledipasvir/sofosbuvir en los pacientes con cirrosis descompensada (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Harvoni en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Por vía oral.

Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero, acompañado o no de alimentos. Debido a su sabor amargo, se recomienda no masticar ni machacar el comprimido recubierto con película (ver sección 5.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración concomitante con rosuvastatina (ver sección 4.5).

Uso con inductores potentes de la glucoproteína P

Medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). La administración concomitante reducirá significativamente las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir y puede provocar la disminución de la eficacia de Harvoni (ver sección 4.5).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Harvoni no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Actividad específica según genotipo

En cuanto a las pautas recomendadas con diferentes genotipos del VHC, ver sección 4.2. En cuanto a la actividad virológica y clínica específica según genotipo, ver sección 5.1.

Los datos clínicos para respaldar el uso de Harvoni en pacientes infectados por el VHC de genotipo 3 son limitados (ver sección 5.1). No se ha investigado la eficacia relativa de una pauta de 12 semanas consistente en ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina, comparada con una pauta de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina. Se recomienda un tratamiento conservador de 24 semanas en todos los pacientes de genotipo 3 con tratamiento previo y en los pacientes de genotipo 3 sin ningún tratamiento previo y con cirrosis (ver sección 4.2). En la infección por el genotipo 3, solo se debe contemplar el uso de Harvoni (siempre en combinación con ribavirina) en los pacientes considerados de alto riesgo de progresión clínica de la enfermedad y cuando no existan opciones terapéuticas alternativas.

Los datos clínicos para respaldar el uso de Harvoni en pacientes infectados por el VHC de genotipo 2 y 6 son limitados (ver sección 5.1).

Bradicardia severa y bloqueo cardiaco

Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando Harvoni se utiliza con amiodarona, con o sin otros fármacos para disminuir la frecuencia cardiaca. El mecanismo no está establecido.

El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante el desarrollo clínico de sofosbuvir asociado a antivirales de acción directa. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman Harvoni cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos.

Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de Harvoni. Los pacientes de alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado.

Debido a la prolongada semivida de la amiodarona, también se deben monitorizar adecuadamente aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con Harvoni.

A todos los pacientes que reciben Harvoni en combinación con amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardiaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas.

Tratamiento de pacientes con exposición previa a antivirales de acción directa contra el VHC

En pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir se observa en la mayoría de los casos una selección de mutaciones de resistencia en NS5A que reducen sustancialmente la sensibilidad a ledipasvir (ver sección 5.1). Datos limitados indican que dichas mutaciones de NS5A no revierten durante el seguimiento a largo plazo. Actualmente no existen datos para respaldar la eficacia de la repetición del tratamiento en pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con una pauta posterior que contiene un inhibidor de NS5A. De modo similar, actualmente no existen datos para respaldar la eficacia de los inhibidores de la proteasa NS3/4A en pacientes en quienes ha fracasado anteriormente el tratamiento previo que incluía un inhibidor de la proteasa NS3/4A. Dichos pacientes pueden depender por tanto de otras clases de fármacos para la remisión de la infección por VHC. En consecuencia, se debe contemplar un tratamiento más largo en pacientes con opciones inciertas de repetición del tratamiento.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha evaluado la seguridad de Harvoni en los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73 m2) o nefropatía terminal (NT) que precisa hemodiálisis. Cuando se utilice Harvoni en combinación con ribavirina, consulte también la Ficha Técnica de ribavirina para los pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <50 ml/min (ver sección 5.2).

Pacientes con cirrosis descompensada y/o que están a la espera de un trasplante hepático o después de un trasplante hepático

No se ha investigado la eficacia de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes infectados por VHC de genotipo 5 y de genotipo 6 con cirrosis descompensada y/o que están a la espera de un trasplante hepático o después de un trasplante hepático. El tratamiento con Harvoni se debe orientar en función de la evaluación de los beneficios y riesgos potenciales de cada paciente en concreto.

Uso con inductores moderados de la glucoproteína P

Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (p. ej., oxcarbazepina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Harvoni (ver sección 4.5).

Uso con ciertas pautas antirretrovirales contra el VIH

Harvoni ha mostrado aumentar la exposición a tenofovir, especialmente cuando se emplea conjuntamente con una pauta contra el VIH que contiene tenofovir disoproxilo fumarato y un estimulador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un estimulador farmacocinético. Se deben tener en cuenta los beneficios y riesgos potenciales que se asocian a la administración concomitante de Harvoni con el comprimido combinado de dosis fija que contiene elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir disoproxilo fumarato administrados conjuntamente con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (p. ej. atazanavir o darunavir), en especial en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben Harvoni de forma concomitante con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o con tenofovir disoproxilo fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado se deben vigilar en cuanto a reacciones adversas relacionadas con tenofovir. Consultar la Ficha Técnica de tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal.

Uso con inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de Harvoni con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) puede aumentar significativamente la concentración de la estatina, lo que incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiolisis (ver sección 4.5).

Coinfección por VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos mortales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar una detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes coinfectados por VHB/VHC tienen riesgo de sufrir una reactivación del VHB y, por lo tanto, se les debe vigilar y tratar de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Harvoni en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Excipientes

Harvoni contiene el colorante azo, laca de aluminio amarillo anaranjado FCF (E110), que puede provocar reacciones de tipo alérgico. También contiene lactosa. En consecuencia, los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que Harvoni contiene ledipasvir y sofosbuvir, toda interacción que se haya identificado individualmente con estos principios activos se puede producir con Harvoni.

Potencial de Harvoni para afectar a otros medicamentos

Ledipasvir es un inhibidor in vitro del transportador de fármacos glucoproteína P y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y puede aumentar la absorción intestinal de los sustratos de estos transportadores administrados de forma concomitante. Los datos in vitro indican que ledipasvir puede ser un inductor débil de enzimas metabolizantes como CYP3A4, CYP2C y UGT1A1. Los compuestos que son sustratos de estas enzimas pueden tener unas concentraciones plasmáticas menores cuando se administran de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. In vitro ledipasvir inhibe el CYP3A4 y el UGT1A1 intestinal. Los medicamentos que tienen un intervalo terapéutico estrecho y que son metabolizados por estas isoenzimas se deben utilizar con precaución y vigilar con cuidado.

Potencial de otros medicamentos para afectar a Harvoni

Ledipasvir y sofosbuvir son sustratos del transportador de fármacos glucoproteína P y de BCRP, mientras que GS-331007 no lo es.

Los medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de ledipasvir/sofosbuvir, por lo que están contraindicados con Harvoni (ver sección 4.3). Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (p. ej., oxcarbazepina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Harvoni (ver sección 4.4). La administración concomitante con medicamentos que inhiben la glucoproteína P y/o la BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir sin incrementar las de GS-331007; Harvoni se puede administrar de forma concomitante con los inhibidores de la glucoproteína P o de la BCRP. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas con ledipasvir/sofosbuvir mediadas por las enzimas del CYP450 o UGT1A1.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Harvoni, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR (Razón Internacional Normalizada INR, por sus siglas en inglés).

Interacciones entre Harvoni y otros medicamentos

En la Tabla 4 se facilita una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o que pueden ser clínicamente significativas (donde el intervalo de confianza [IC] del 90 % del cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados estuvo dentro “”, se extendió por encima “”, o se extendió por debajo “” de los límites de equivalencia predeterminados). Las interacciones medicamentosas descritas se basan en ensayos realizados con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir y sofosbuvir como medicamentos individuales, o son interacciones medicamentosas pronosticadas que pueden ocurrir con ledipasvir/sofosbuvir. La tabla no es totalmente incluyente.

Tabla 4: Interacciones entre Harvoni y otros medicamentos

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

AGENTES REDUCTORES DEL ÁCIDO

 

 

 

La solubilidad de ledipasvir disminuye a medida

 

 

que aumenta el pH. Se prevé que los medicamentos

 

 

que aumentan el pH gástrico disminuyan la

 

 

concentración de ledipasvir.

Antiácidos

 

 

P. ej.: Hidróxido de

Interacción no estudiada.

Se recomienda dejar un intervalo de separación de

aluminio o magnesio;

Prevista:

4 horas entre la administración del antiácido y la de

carbonato de calcio

↓ Ledipasvir

Harvoni.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Aumento del pH gástrico)

 

Antagonistas de los receptores H2

 

Famotidina

Ledipasvir

Los antagonistas de los receptores H2 se pueden

(40 mg en dosis única)/

↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93)

administrar simultáneamente o de forma escalonada

ledipasvir (90 mg en dosis

↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06)

con Harvoni en dosis que no superen unos niveles

única)c/ sofosbuvir (400 mg

 

posológicos comparables a famotidina 40 mg dos

en dosis única)c, d

Sofosbuvir

veces al día.

 

Cmax 1,15 (0,88, 1,50)

 

Famotidina administrada

↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24)

 

simultáneamente con

GS-331007

 

Harvonid

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14)

 

Cimetidinae

↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11)

 

 

 

Nizatidinae

 

 

Ranitidinae

(Aumento del pH gástrico)

 

Famotidina

Ledipasvir

 

(40 mg en dosis única)/

↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00)

 

ledipasvir (90 mg en dosis

↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20)

 

única)c/ sofosbuvir (400 mg

 

 

en dosis única)c, d

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32)

 

Famotidina administrada

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10)

 

12 horas antes de Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

Cmax 1,13 (1,07, 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12)

 

 

(Aumento del pH gástrico)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Inhibidores de la bomba de protones

 

Omeprazol

Ledipasvir

Se pueden administrar dosis de inhibidores de la

(20 mg una vez al día)/

↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30)

bomba de protones comparables a omeprazol 20 mg

ledipasvir (90 mg en dosis

↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39)

simultáneamente con Harvoni. Los inhibidores de

única)c/ sofosbuvir (400 mg

 

la bomba de protones no se deben tomar antes de

en dosis única)c

Sofosbuvir

Harvoni.

 

↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42)

 

Omeprazol administrado

↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25)

 

simultáneamente con

GS-331007

 

Harvoni

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29)

 

Lansoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12)

 

Rabeprazole

 

 

Pantoprazole

(Aumento del pH gástrico)

 

Esomeprazole

 

 

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Amiodarona

Interacción no estudiada.

Utilizar solo si no hay otra alternativa disponible.

 

 

Se recomienda una estrecha vigilancia si este

 

 

medicamento se administra junto con Harvoni (ver

 

 

secciones 4.4 y 4.8).

Digoxina

Interacción no estudiada.

La administración concomitante de Harvoni con

 

Prevista:

digoxina puede aumentar la concentración de

 

↑ Digoxina

digoxina. Es preciso obrar con cautela y se

 

↔ Ledipasvir

recomienda monitorizar las concentraciones

 

↔ Sofosbuvir

terapéuticas de digoxina cuando se administre de

 

GS-331007

forma concomitante con Harvoni.

 

(Inhibición de la

 

 

glucoproteína P)

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Dabigatrán etexilato

Interacción no estudiada.

Se recomienda monitorización clínica, en busca de

 

Prevista:

signos de hemorragia y anemia, cuando se

 

↑ Dabigatrán

administra de forma concomitante dabigatrán

 

↔ Ledipasvir

etexilato con Harvoni. Una prueba de coagulación

 

↔ Sofosbuvir

ayuda a identificar a los pacientes con mayor riesgo

 

GS-331007

de hemorragia debido al aumento de la exposición a

 

(Inhibición de la

dabigatrán.

 

 

 

glucoproteína P)

 

Antagonistas de la

Interacción no estudiada.

Se recomienda un estrecho seguimiento de INR con

vitamina K

 

todos los antagonistas de la vitamina K. Esto se

 

 

debe a que la función hepática cambia durante el

 

 

tratamiento con Harvoni.

ANTIEPILÉPTICOS

 

 

Carbamazepina

Interacción no estudiada.

Harvoni está contraindicado con carbamazepina,

Fenobarbital

Prevista:

fenobarbital y fenitoína, potentes inductores de la

Fenitoína

↓ Ledipasvir

glucoproteína P intestinal (ver sección 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inducción de la

 

 

glucoproteína P)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Oxcarbazepina

Interacción no estudiada.

Se prevé que la administración concomitante de

 

Prevista:

Harvoni con oxcarbazepina reduzca las

 

↓ Ledipasvir

concentraciones de ledipasvir y sofosbuvir, con la

 

↓ Sofosbuvir

consiguiente disminución del efecto terapéutico de

 

GS-331007

Harvoni. No se recomienda dicha administración

 

(Inducción de la

concomitante (ver sección 4.4).

 

 

 

glucoproteína P)

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

Rifampicina (600 mg una

Interacción no estudiada.

Harvoni está contraindicado con rifampicina, un

vez al día)/ ledipasvir

Prevista:

potente inductor de la glucoproteína P intestinal (ver

(90 mg en dosis única)d

Rifampicina

sección 4.3).

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observada:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48)

 

 

(Inducción de la

 

 

glucoproteína P)

 

Rifampicina (600 mg una

Interacción no estudiada.

 

vez al día)/ sofosbuvir

Prevista:

 

(400 mg en dosis única)d

Rifampicina

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observada:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)

 

 

(Inducción de la

 

 

glucoproteína P)

 

Rifabutina

Interacción no estudiada.

Harvoni está contraindicado con rifabutina, un

Rifapentina

Prevista:

potente inductor de la glucoproteína P intestinal (ver

 

↓ Ledipasvir

sección 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

Se prevé que la administración concomitante de

 

 

Harvoni con rifapentina reduzca las concentraciones

 

(Inducción de la

de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente

 

glucoproteína P)

disminución del efecto terapéutico de Harvoni. No

 

 

se recomienda dicha administración concomitante.

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

PRODUCTOS CONTRA EL VHC

 

Simeprevir (150 mg una vez

Simeprevir

Las concentraciones de ledipasvir, sofosbuvir y

al día)/ ledipasvir (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86)

simeprevir aumentan cuando simeprevir se

una vez al día)

↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96)

administra de forma concomitante con Harvoni. No

 

Ledipasvir

se recomienda la administración concomitante.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07)

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37)

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Efavirenz/ emtricitabina/

Efavirenz

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

tenofovir disoproxilo

↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97)

efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxilo

fumarato

↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96)

fumarato.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)

 

una vez al día)/ ledipasvir

 

 

(90 mg una vez al día)c/

Emtricitabina

 

sofosbuvir (400 mg una vez

↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21)

 

al día)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Emtricitabina/ rilpivirina/

Emtricitabina

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

tenofovir disoproxilo

↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)

emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxilo

fumarato

↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08)

fumarato.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)

 

una vez al día)/ ledipasvir

 

 

(90 mg una vez al día)c/

Rilpivirina

 

sofosbuvir (400 mg una vez

↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07)

 

al día)c, d

↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24)

 

Abacavir/ lamivudina

Abacavir

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

(600 mg/ 300 mg una vez al

↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97)

abacavir/ lamivudina.

día)/ ledipasvir (90 mg una

↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94)

 

vez al día)c/ sofosbuvir

 

 

(400 mg una vez al día)c, d

Lamivudina

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH

Atazanavir potenciado con

Atazanavir

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15)

atazanavir (potenciado con ritonavir).

(300 mg/ 100 mg una vez al

↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42)

 

día)/ ledipasvir (90 mg una

↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)

Para la combinación de tenofovir/emtricitabina +

vez al día)c/ sofosbuvir

 

atazanavir/ritonavir, ver más abajo.

(400 mg una vez al día)c, d

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)

 

Atazanavir potenciado con

Atazanavir

Cuando se administró con tenofovir disoproxilo

ritonavir (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)

fumarato usado conjuntamente con

una vez al

↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37)

atazanavir/ritonavir, Harvoni aumentó la

día) + emtricitabina/

↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)

concentración de tenofovir.

tenofovir disoproxilo

Ritonavir

 

fumarato (200 mg/ 300 mg

No se ha establecido la seguridad de tenofovir

una vez al día)/ ledipasvir

↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)

disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un

(90 mg una vez al día)c/

↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05)

estimulador farmacocinético (p. ej. ritonavir o

sofosbuvir (400 mg una vez

↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)

cobicistat).

al día)c, d

Emtricitabina

La combinación se debe utilizar con precaución y

 

Administrados

↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)

con monitorización renal frecuente, si no se dispone

simultáneamentef

↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04)

de otras alternativas (ver sección 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)

Las concentraciones de atazanavir también

 

Tenofovir

 

aumentan, con riesgo de aumento de los niveles de

 

↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)

bilirrubina/ictericia. Dicho riesgo es aún mayor si

 

↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42)

se utiliza ribavirina como parte del tratamiento

 

↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)

contra el VHC.

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Darunavir potenciado con

Darunavir

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19)

darunavir (potenciado con ritonavir).

(800 mg/ 100 mg una vez al

↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)

 

día)/ ledipasvir (90 mg una

↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10)

Para la combinación de tenofovir/emtricitabina +

vez al día)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, ver más abajo.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56)

 

 

AUC 1,39 (1,28, 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)

 

Darunavir potenciado con

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg una vez al

↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)

 

día)/ sofosbuvir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96)

 

una vez al día)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)

 

Darunavir potenciado con

Darunavir

Cuando se administró con darunavir/ritonavir

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)

usados conjuntamente con tenofovir disoproxilo

una vez al

↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08)

fumarato, Harvoni aumentó la concentración de

día) + emtricitabina/

↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)

tenofovir.

tenofovir disoproxilo

Ritonavir

 

fumarato (200 mg/ 300 mg

No se ha establecido la seguridad de tenofovir

una vez al día)/ ledipasvir

↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35)

disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un

(90 mg una vez al día)c/

↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36)

estimulador farmacocinético (p. ej. ritonavir o

sofosbuvir (400 mg una vez

↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)

cobicistat).

al día)c, d

Emtricitabina

La combinación se debe utilizar con precaución y

 

Administrados

↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08)

con monitorización renal frecuente, si no se dispone

simultáneamentef

↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08)

de otras alternativas (ver sección 4.4).

 

↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)

 

 

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Lopinavir potenciado con

Interacción no estudiada.

Cuando se administra con lopinavir/ritonavir usados

ritonavir + emtricitabina/

Prevista:

conjuntamente con tenofovir disoproxilo fumarato,

tenofovir disoproxilo

↑ Lopinavir

se espera que Harvoni aumente la concentración de

fumarato

↑ Ritonavir

tenofovir.

 

↔ Emtricitabina

No se ha establecido la seguridad de tenofovir

 

↑ Tenofovir

disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un

 

 

estimulador farmacocinético (p. ej. ritonavir o

 

↑ Ledipasvir

cobicistat).

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

La combinación se debe utilizar con precaución y

 

 

con monitorización renal frecuente, si no se dispone

 

 

de otras alternativas (ver sección 4.4).

Tipranavir potenciado con

Interacción no estudiada.

Se prevé que la administración concomitante de

ritonavir

Prevista:

Harvoni con tipranavir (potenciado con ritonavir)

 

↓ Ledipasvir

reduzca las concentraciones de ledipasvir, con la

 

Sofosbuvir

consiguiente disminución del efecto terapéutico de

 

GS-331007

Harvoni. No se recomienda dicha administración

 

(Inducción de la

concomitante.

 

 

 

glucoproteína P)

 

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

Raltegravir

Raltegravir

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

(400 mg dos veces al día)/

↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02)

raltegravir.

ledipasvir (90 mg una vez al

↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02)

 

día)d

↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg dos veces al día)/

↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg una vez

↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)

 

al día)d

↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Elvitegravir/ cobicistat/

Interacción no estudiada.

Cuando se administra con elvitegravir/ cobicistat/

emtricitabina/ tenofovir

Prevista:

emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato, se

disoproxilo fumarato

↔ Emtricitabina

espera que Harvoni aumente la concentración de

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ Tenofovir

tenofovir.

300 mg una vez al día)/

Observada:

 

ledipasvir (90 mg una vez al

No se ha establecido la seguridad de tenofovir

día)c/ sofosbuvir (400 mg

Elvitegravir

disoproxilo fumarato en el contexto de Harvoni y un

una vez al día)c

↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95)

estimulador farmacocinético (p. ej. ritonavir o

 

↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09)

cobicistat).

 

↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49)

La combinación se debe utilizar con precaución y

 

Cobicistat

 

con monitorización renal frecuente, si no se dispone

 

↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32)

de otras alternativas (ver sección 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)

 

Dolutegravir

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis.

 

Prevista:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

SUPLEMENTOS A BASE DE PLANTAS

 

Hierba de San Juan

Interacción no estudiada.

Harvoni está contraindicado con hierba de San Juan,

 

Prevista:

un potente inductor de la glucoproteína P intestinal

 

↓ Ledipasvir

(ver sección 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inducción de la

 

 

glucoproteína P)

 

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA

 

Rosuvastatinag

↑ Rosuvastatina

La administración concomitante de Harvoni con

 

 

rosuvastatina puede aumentar significativamente la

 

(Inhibición de los

concentración de rosuvastatina (aumento de varias

 

transportadores de

veces del AUC), lo que se asocia con un incremento

 

fármacos PTAO y BCRP).

del riesgo de miopatía, incluida rabdomiolisis. La

 

 

administración concomitante de Harvoni con

 

 

rosuvastatina está contraindicada (ver sección 4.3).

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Pravastatinag

↑ Pravastatina

La administración concomitante de Harvoni con

 

 

pravastatina puede aumentar significativamente la

 

 

concentración de pravastatina, lo que se asocia con

 

 

un incremento del riesgo de miopatía. Se

 

 

recomienda el control químico y bioquímico de

 

 

estos pacientes, que pueden necesitar un ajuste de la

 

 

dosis (ver sección 4.4).

Otras estatinas

Prevista:

No se pueden excluir las interacciones con otros

 

↑ Estatinas

inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Cuando se

 

 

administran de forma concomitante con Harvoni, se

 

 

debe contemplar la administración de una dosis

 

 

reducida de estatinas e instituir una vigilancia

 

 

cuidadosa de las reacciones adversas a las estatinas

 

 

(ver sección 4.4).

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

 

 

Metadona

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

 

Prevista:

metadona.

 

↔ Ledipasvir

 

Metadona

R-metadona

 

(Tratamiento de

↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16)

 

mantenimiento con

↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)

 

metadona [30 a

↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)

 

130 mg/día])/ sofosbuvir

S-metadona

 

(400 mg una vez al día)d

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22)

 

INMUNOSUPRESORES

 

 

Ciclosporinag

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

 

Prevista:

ciclosporina.

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciclosporina

 

Ciclosporina

Ciclosporina

 

(600 mg en dosis única)/

↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18)

 

sofosbuvir (400 mg en dosis

↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)

 

única)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las

Recomendación relativa a la administración

terapéuticas

concentraciones del

concomitante con Harvoni

 

medicamento.

 

 

Cociente de las medias

 

 

(intervalo de confianza

 

 

del 90 %) para AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Tacrolimús

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis de Harvoni ni de

 

Prevista:

tacrolimús.

 

↔ Ledipasvir

 

Tacrolimús

Tacrolimús

 

(5 mg en dosis única)/

↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90)

 

sofosbuvir (400 mg en dosis

↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40)

 

única)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83, 1,14)

AUC 1,00 (0,87, 1,13)

ANTICONCEPTIVOS ORALES

Norgestimato/etinilestradiol

Norelgestromina

No es necesario ajustar la dosis de los

(norgestimato 0,180 mg/

↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16)

anticonceptivos.

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31)

 

ledipasvir (90 mg una vez al

 

 

día)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23)

 

 

Etinilestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66)

 

 

AUC 1,20 (1,04, 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)

 

Norgestimato/etinilestradiol

Norelgestromina

 

(norgestimato 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94, 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28)

 

sofosbuvir (400 mg una vez

 

 

al día)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)

 

Etinilestradiol

Cmax 1,15 (0,97, 1,36)

AUC 1,09 (0,94, 1,26)

Cmin 0,99 (0,80, 1,23)

a.Cociente de las medias (IC del 90 %) de la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma concomitante con los medicamentos del ensayo solos o combinados. Ausencia de efecto = 1,00.

b.Todos los ensayos de interacciones se realizaron en voluntarios sanos.

c.Administrado en forma de Harvoni.

d.Límites de ausencia de interacción farmacocinética del 70-143 %.

e.Estos son fármacos dentro de una clase donde se pudieron predecir interacciones similares.

f.La administración escalonada (con 12 horas de intervalo) de atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato y Harvoni ofreció resultados similares.

g.Este estudio se realizó en presencia de otros dos fármacos antivirales de acción directa.

h.Límite de bioequivalencia/equivalencia del 80-125 %.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Cuando se utilice Harvoni en combinación con ribavirina, se debe actuar con extrema precaución para evitar el embarazo tanto en las pacientes tratadas con este medicamento como en las parejas de sexo femenino de los pacientes hombres. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Las mujeres en edad fértil o sus parejas de sexo masculino deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y el periodo de tiempo tras la finalización del mismo que aparece recomendado en la Ficha Técnica de ribavirina. Consultar la Ficha Técnica de la ribavirina para obtener información adicional.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ledipasvir, sofosbuvir o Harvoni en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en términos de toxicidad para la reproducción. No se han observado efectos significativos sobre el desarrollo fetal con ledipasvir o sofosbuvir en ratas y conejos. No obstante, no se han podido estimar por completo los márgenes de exposición alcanzados para sofosbuvir en la rata con respecto a la exposición en los seres humanos a la dosis clínica recomendada (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Harvoni durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si ledipasvir o sofosbuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que ledipasvir y los metabolitos de sofosbuvir se excretan en la leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Por tanto, Harvoni no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de Harvoni sobre la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de ledipasvir o sofosbuvir sobre la fertilidad.

Si se administra ribavirina de forma concomitante con Harvoni, son aplicables las contraindicaciones relativas al uso de ribavirina durante el embarazo y la lactancia (ver también la Ficha Técnica de ribavirina).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Harvoni (administrado solo o en combinación con ribavirina) sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se debe advertir a los pacientes que la fatiga fue más frecuente en los pacientes tratados con ledipasvir/sofosbuvir en comparación con placebo.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad de ledipasvir/sofosbuvir se basa en los datos combinados de tres ensayos clínicos de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) en los que participaron 215, 539 y 326 pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente, y 216, 328 y

328 pacientes que recibieron un tratamiento combinado de ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente. Estos ensayos no incluyeron ningún grupo de referencia que no recibiera ledipasvir/sofosbuvir. Otros datos adicionales incluyeron una comparación con doble

enmascaramiento de la seguridad de ledipasvir/sofosbuvir (12 semanas) y placebo en 155 pacientes cirróticos (ver sección 5.1).

El porcentaje de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 0 %, <1 % y 1 % para los pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente, y de <1 %, 0 %, y 2 % para los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente.

En los ensayos clínicos, la fatiga y la cefalea fueron más frecuentes en los pacientes tratados con ledipasvir/sofosbuvir en comparación con placebo. Cuando ledipasvir/sofosbuvir se estudió junto con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes del tratamiento combinado de ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina concordaron con el perfil de seguridad conocido de la ribavirina, sin un aumento de la frecuencia ni de la gravedad de las reacciones adversas previstas.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas con Harvoni (Tabla 5). Las reacciones adversas se incluyen a continuación según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias

se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) o muy raras (<1/10.000).

Tabla 5: Reacciones adversas medicamentosas identificadas con Harvoni

Frecuencia

Reacción adversa medicamentosa

Trastornos del sistema nervioso:

 

Muy frecuentes

cefalea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes

erupción cutánea

Frecuencia no conocida

angioedema

Trastornos generales:

 

Muy frecuentes

fatiga

Pacientes con cirrosis descompensada y/o que están a la espera de un trasplante hepático o después de un trasplante hepático

Se evaluó el perfil de seguridad de ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina durante 12 o 24 semanas en pacientes con hepatopatía descompensada y/o después de un trasplante hepático en dos ensayos abiertos (SOLAR-1 y SOLAR-2). No se detectaron reacciones adversas medicamentosas nuevas en los pacientes con cirrosis descompensada y/o después de un trasplante hepático que recibieron ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Aunque se produjeron acontecimientos adversos, incluidos acontecimientos adversos graves, con mayor frecuencia en este ensayo que en los ensayos en los que se excluyó a los pacientes descompensados y/o después de un trasplante hepático, los acontecimientos adversos observados fueron los esperados como secuelas clínicas de una hepatopatía avanzada y/o un trasplante hepático o fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de la ribavirina (ver sección 5.1 para información detallada sobre este estudio).

El 39% y el 13% de los pacientes tratados con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina presentaron disminuciones de la hemoglobina a <10 g/dl y <8,5 g/dl, respectivamente, durante el tratamiento. La ribavirina se interrumpió en el 15% de los pacientes.

En el 7% de los receptores de trasplante hepático se realizó una modificación de los medicamentos inmunosupresores.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Harvoni en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Arritmias cardíacas

Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando Harvoni se utiliza con amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrírtmicos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Las dosis más altas documentadas de ledipasvir y sofosbuvir fueron de 120 mg dos veces al día durante 10 días y una dosis única de 1.200 mg, respectivamente. En estos ensayos con voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos con estas dosis y las reacciones adversas fueron similares en frecuencia y gravedad a las notificadas en los grupos de tratamiento con placebo. Se desconocen los efectos de dosis más altas.

No se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de Harvoni. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis de Harvoni consiste en medidas generales de apoyo, incluida la vigilancia de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente. Es poco probable que la hemodiálisis produzca una eliminación significativa de ledipasvir, ya que este medicamento se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el principal metabolito circulante de sofosbuvir, GS-331007, con una tasa de extracción del 53 %.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral de acción directa, código ATC: J05AX65

Mecanismo de acción

Ledipasvir es un inhibidor del VHC que actúa sobre la proteína NS5A de dicho virus, que es esencial tanto para la replicación del ARN, como para el ensamblaje de los viriones del VHC. La confirmación bioquímica de la inhibición de NS5A por parte de ledipasvir no es posible en la actualidad, ya que NS5A carece de función enzimática. Los ensayos in vitro de selección de resistencias y resistencia cruzada indican que el efecto de ledipasvir sobre la NS5A es su modo de acción.

Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B del VHC, que es esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que sufre metabolismo intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente activo (GS-461203), que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa como terminador de cadena. GS-461203 (el metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanas ni un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial.

Actividad antiviral

Los valores de CE50 de ledipasvir y sofosbuvir frente a replicones de longitud completa o quiméricos capaces de codificar secuencias de la NS5A y NS5B a partir de aislados clínicos se detallan en la Tabla 6. La presencia de suero humano al 40 % no tuvo efectos sobre la actividad de sofosbuvir contra el VHC pero redujo 12 veces la actividad de ledipasvir contra el VHC frente a los replicones del VHC de genotipo 1a.

Tabla 6: Actividad de ledipasvir y sofosbuvir frente a replicones quiméricos

Genotipo de

Actividad de ledipasvir (CE50, nM)

Actividad de sofosbuvir (CE50, nM)

los replicones

 

 

 

 

Replicones estables

Replicones

Replicones estables

Replicones

 

 

transitorios con

 

transitorios con

 

 

NS5A

 

NS5B

 

 

Mediana

 

Mediana

 

 

(intervalo)a

 

(intervalo)a

Genotipo 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotipo 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotipo 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotipo 2b

16-530b

-

15b

-

Genotipo 3a

-

81 (24-181)

Genotipo 4a

0,39

-

-

Genotipo 4d

0,60

-

-

-

Genotipo 5a

0,15b

-

15b

-

Genotipo 6a

1,1b

-

14b

-

Genotipo 6e

264b

-

-

-

a.Replicones transitorios portadores de NS5A o NS5B de aislados de pacientes.

b.Los replicones quiméricos portadores de genes NS5A de los genotipos 2b, 5a, 6a y 6e se utilizaron para analizar el ledipasvir mientras que los replicones quiméricos portadores de genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a se utilizaron para analizar el sofosbuvir.

Resistencia

En cultivos celulares

Se han seleccionado replicones del VHC con sensibilidad reducida a ledipasvir en cultivos celulares para los genotipos 1a y 1b. La sensibilidad reducida a ledipasvir se asoció con la sustitución primaria de la NS5A Y93H en ambos genotipos, 1a y 1b. Además, apareció una sustitución Q30E en los replicones de genotipo 1a. La mutagénesis dirigida al sitio de las VAR de la NS5A mostró que las sustituciones que confieren una magnitud del cambio >100 y ≤1.000 de la sensibilidad a ledipasvir son Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T en el genotipo 1a y P58D y Y93S en el genotipo 1b; y las sustituciones que confieren una magnitud del cambio >1.000 son M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S en el genotipo 1a y A92K e Y93H en el genotipo 1b.

Se han seleccionado replicones del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para múltiples genotipos, entre ellos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La sensibilidad reducida a sofosbuvir se asoció con la sustitución primaria de la NS5B S282T en todos los genotipos de replicón estudiados. La mutagénesis dirigida al sitio de la sustitución S282T en los replicones de 8 genotipos redujo la sensibilidad a sofosbuvir de 2 a 18 veces y disminuyó la capacidad de replicación viral en un 89 % a 99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente.

En ensayos clínicos – genotipo 1

En un análisis combinado de pacientes que en los ensayos de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) recibieron ledipasvir/sofosbuvir, 37 (29 con genotipo 1a y 8 con genotipo 1b) reunían los requisitos necesarios para los análisis de resistencia debido a que presentaron fracaso virológico o interrupción precoz del fármaco del ensayo y un ARN del VHC >1.000 UI/ml. Se disponía de datos de secuenciación profunda (punto de corte de la prueba: 1 %) de la NS5A y la NS5B posteriores a la situación basal para 37/37 y 36/37 pacientes, respectivamente.

Se observaron variantes asociadas a resistencia (VAR) de la NS5A en aislados posteriores a la situación basal de 29/37 pacientes (22/29 de genotipo 1a y 7/8 de genotipo 1b) que no alcanzaron una respuesta virológica sostenida (RVS). De los 29 pacientes con genotipo 1a que reunían los requisitos para los análisis de resistencia, 22/29 (76 %) pacientes albergaban una o más VAR de la NS5A en las posiciones K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 en el momento del fracaso, mientras que en los

7/29 pacientes restantes no se detectaron VAR de la NS5A en el momento del fracaso. Las variantes más frecuentes fueron Q30R, Y93H y L31M. De los 8 pacientes con genotipo 1b que reunían los requisitos para los análisis de resistencia, 7/8 (88 %) albergaban una o más VAR de la NS5A en las posiciones L31 e Y93 en el momento del fracaso, mientras que 1/8 pacientes carecía de VAR de la NS5A en el momento del fracaso. La variante más frecuente fue Y93H. Entre los 8 pacientes que carecían de VAR de la NS5A en el momento del fracaso, 7 recibieron 8 semanas de tratamiento (n = 3

con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) y 1 paciente recibió ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas. En los análisis fenotípicos, los aislados posteriores a la situación basal de los pacientes que albergaban VAR de la NS5A en el momento del fracaso mostraron una sensibilidad reducida de 20 a al menos 243 veces (la dosis más alta analizada) a ledipasvir. La mutagénesis dirigida al sitio de la sustitución Y93H en ambos genotipos, 1a y 1b, y las sustituciones Q30R y L31M en el genotipo 1a redujeron en gran medida la sensibilidad a ledipasvir (magnitud del cambio en la CE50 que oscilaba entre 544 y 1.677 veces).

Entre los pacientes con hepatopatía compensada después del trasplante o los pacientes con hepatopatía descompensada antes o después del trasplante (ensayos SOLAR-1 y SOLAR-2), la recaída se asoció con la detección de uno o más de los siguientes VAR de la NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D e Y93H/C en 12/14 pacientes de genotipo 1a, y L31M, Y93H/N en 6/6 pacientes de

genotipo 1b.

La sustitución E237G de la NS5B se detectó en 3 pacientes (1 de genotipo 1b y 2 de genotipo 1a) en los ensayos de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) y en 3 pacientes con infección por el genotipo 1a en los ensayos SOLAR-1 y SOLAR-2 en el momento de la recaída. La sustitución E237G mostró una reducción de 1,3 veces en la sensibilidad al sofosbuvir en el ensayo de replicones de genotipo 1a. La trascendencia clínica de esta sustitución se desconoce actualmente.

La sustitución S282T de la NS5B asociada con resistencia a sofosbuvir no se detectó en ningún aislado de fracaso virológico de los ensayos de fase 3. Sin embargo, la sustitución S282T de la NS5B, en combinación con las sustituciones de la NS5A L31M, Y93H y Q30L, se detectó en un paciente en el momento del fracaso tras 8 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en un ensayo de fase 2 (LONESTAR). Este paciente se volvió a tratar posteriormente con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas y alcanzó una RVS tras dicha repetición del tratamiento.

En el ensayo SIRIUS (ver “Eficacia clínica y seguridad” más abajo), 5 pacientes con infección por el genotipo 1 recayeron después del tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina. Se observaron VAR de la NS5A en la recaída en 5/5 pacientes (para el genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] y Q30R [n = 1]; para el genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

En ensayos clínicos – genotipo 2, 3, 4, 5 y 6

VAR de la NS5A: Ninguno de los pacientes infectados por el genotipo 2 experimentaron recaída en el ensayo clínico, por lo que no se dispone de datos relativos a las VAR de la NS5A en el momento del fracaso.

En los pacientes infectados por el genotipo 3 que experimentaron fracaso virológico, no se detectó de forma típica el desarrollo de VAR de la NS5A (incluido el incremento de las VAR presentes en la situación basal) en el momento del fracaso (n = 17).

En cuanto a la infección por el genotipo 4, 5 y 6, solo se ha evaluado un número escaso de pacientes (un total de 5 pacientes con fracaso). La sustitución Y93C de la NS5A apareció en el VHC de

1 paciente (genotipo 4), mientras que las VAR de la NS5A presentes en la situación basal se observaron en el momento del fracaso en todos los pacientes. En el ensayo SOLAR-2, un paciente con genotipo 4d presentó sustitución E237G de la NS5B en el momento de la recaída. La trascendencia clínica de esta sustitución se desconoce actualmente.

VAR de la NS5B: La sustitución S282T de la NS5B apareció en el VHC de 1/17 fracasos en el genotipo 3 y en el VHC de 1/3, 1/1 y 1/1 fracasos en el genotipo 4, 5 y 6, respectivamente.

Efecto de las variantes basales del VHC asociadas con resistencia sobre el resultado del tratamiento

Genotipo 1

Se realizaron análisis para investigar la asociación entre las VAR de la NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento. En el análisis combinado de los ensayos de fase 3, un 16 % de los pacientes presentaba VAR de la NS5A basales identificadas mediante secuenciación poblacional o

profunda, independientemente del subtipo. Las VAR de la NS5A basales estaban sobrerrepresentadas en pacientes que experimentaron recaída en los ensayos de fase 3 (ver “Eficacia clínica y seguridad”).

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir (sin ribavirina) en pacientes con tratamiento previo (grupo 1 del estudio ION-2) 4/4 pacientes con una VAR de la NS5A basal que confiere una magnitud del cambio en la resistenca a ledipasvir de ≤100 alcanzaron una RVS. Para el mismo grupo de tratamiento, en los pacientes con VAR de la NS5A basal que confieren una magnitud del cambio de >100 se produjo recaída en 4/13 (31 %), en comparación con 3/95 (3 %) en los que no tenían ninguna

VAR basal o con VAR que confieren una magnitud del cambio de ≤100.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes con tratamiento previo y cirrosis compensada (SIRIUS, n = 77), 8/8 pacientes con VAR de la NS5A basales que confieren una sensibilidad reducida >100 veces al ledipasvir alcanzaron una RVS12.

Entre los pacientes con hepatopatía compensada después del trasplante (ensayos SOLAR-1 y SOLAR-2) no se produjo recaída en los pacientes con VAR de la NS5A basal (n = 23) tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Entre los pacientes con hepatopatía descompensada (antes y después del trasplante), en 4/16 pacientes (el 25 %) con VAR de la NS5A que confieren una resistencia >100 veces se produjo recaída tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina comparado con 7/120 (el 6 %) en los que no tenían ninguna VAR de la NS5A basal o con VAR que confieren una magnitud del cambio de ≤100.

El grupo de VAR de la NS5A que confirió un cambio >100 veces y se observó en los pacientes fueron las siguientes sustituciones en el genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o en el genotipo 1b (Y93H). La proporción de dichas VAR de la NS5A basales observadas con secuenciación profunda osciló entre muy baja (punto de corte de la prueba = 1 %) y alta (parte principal de la población del plasma).

La sustitución asociada con resistencia a sofosbuvir S282T no se detectó en la secuencia basal de la NS5B de ningún paciente de los ensayos de fase 3 mediante secuenciación poblacional o profunda. Se alcanzó una RVS en los 24 pacientes (n = 20 con L159F + C316N; n = 1 con L159F; y n = 3 con N142T) que presentaban variantes basales asociadas con resistencia a los inhibidores nucleosídicos de NS5B.

Genotipo 2, 3, 4, 5 y 6

Debido al limitado tamaño de los ensayos, no se ha evaluado completamente la repercusión de las VAR de la NS5A basales sobre el resultado del tratamiento en los pacientes con HCC de genotipo 2, 3, 4, 5 o 6. No se observaron diferencias importantes en los resultados en función de la presencia o ausencia de VAR de la NS5A basales.

Resistencia cruzada

Ledipasvir fue totalmente activo frente a la sustitución asociada con resistencia a sofosbuvir S282T de la NS5B, mientras que todas las sustituciones asociadas con resistencia a ledipasvir de la NS5A fueron totalmente sensibles a sofosbuvir. Tanto sofosbuvir como ledipasvir fueron totalmente activos frente a las sustituciones asociadas con resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores no nucleósidos de la NS5B y los inhibidores de la proteasa NS3. Las sustituciones de la NS5A que confieren resistencia a ledipasvir pueden reducir la actividad antiviral de otros inhibidores de NS5A.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) se evaluó en tres ensayos abiertos de fase 3 en los que se disponía de los datos correspondientes a un total de 1.950 pacientes con HCC de genotipo 1. Los tres ensayos de fase 3 comprendían un ensayo realizado en pacientes sin ningún tratamiento previo y sin cirrosis (ION-3), un ensayo en pacientes sin ningún tratamiento previo con y sin cirrosis (ION-1) y un ensayo en pacientes con y sin cirrosis en los que había fracasado el tratamiento previo con una pauta basada en interferón, incluidas pautas que contenían un inhibidor de

la proteasa del VHC (ION-2). Los pacientes de estos ensayos presentaban hepatopatías compensadas. En estos tres ensayos de fase 3 se evaluó la eficacia de ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina.

La duración del tratamiento era fija en cada ensayo. Durante los ensayos clínicos, los valores séricos de ARN del VHC se midieron con la prueba COBAS TaqMan HCV (versión 2.0) para uso con el High Pure System. La prueba tenía un límite inferior de cuantificación (LIdC) de 25 UI/ml. La RVS era el criterio principal de valoración para determinar la tasa de curación del VHC y se definió como niveles de ARN del VHC inferiores al LIdC a las 12 semanas después de la suspensión del tratamiento.

Adultos sin ningún tratamiento previo y sin cirrosis: ION-3 (ensayo 0108), genotipo 1

En el ensayo ION-3 se evaluaron 8 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina y 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en pacientes sin ningún tratamiento previo y sin cirrosis con HCC de genotipo 1. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1:1 a uno de los tres grupos de tratamiento y se estratificaron en función del genotipo del VHC (1a frente a 1b).

Tabla 7: Características demográficas y basales del ensayo ION-3

Disposición de los

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

TOTAL

pacientes

8 semanas

RBV

12 semanas

 

 

(n = 215)

8 semanas

(n = 216)

(n = 647)

 

 

(n = 216)

 

 

Edad (años): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(intervalo)

 

 

 

 

Sexo masculino

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Raza: Negro/Afroamericano

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Blanco

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Genotipo 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

Genotipo de IL28 CC

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Puntuación de Metavir determinada por FibroTest

b

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

No interpretable

<1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

<1 % (4)

a.Un paciente del grupo de tratamiento de 8 semanas con LDV/SOF no tenía un subtipo confirmado del genotipo 1.

b.Los resultados del FibroTest no ausentes se relacionaron a las puntuaciones de Metavir del siguiente modo:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabla 8: Tasas de respuesta en el ensayo ION-3

 

 

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF

 

 

8 semanas

8 semanas

12 semanas

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

RVS

 

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Resultado para los pacientes sin RVS

 

 

 

Fracaso virológico durante el

 

0/215

0/216

0/216

tratamiento

 

 

 

 

Recaídaa

 

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Otrosb

 

<1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Genotipo

 

 

 

Genotipo 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

Genotipo 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

b.Otros incluye a los pacientes que no lograron una RVS y no reunieron los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos para el seguimiento).

El tratamiento de 8 semanas con ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina no fue inferior al tratamiento de 8 semanas con ledipasvir/sofosbuvir más ribavirina (diferencia terapéutica: 0,9 %; intervalo de confianza del 95 %: -3,9 % a 5,7 %) ni al tratamiento de 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir (diferencia terapéutica: -2,3 %; intervalo de confianza del 97,5 %: -7,2 % a 3,6 %). Entre los pacientes con un ARN del VHC basal <6 millones de UI/ml, la VRS fue del 97 % (119/123) con

8 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir y del 96 % (126/131) con 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir.

Tabla 9: Tasas de recaída según las características basales en el ensayo ION-3, población con fracaso virológico*

 

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF

 

8 semanas

8 semanas

12 semanas

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sexo

 

 

 

Varón

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

Mujer

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

Genotipo IL28

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

No CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

ARN del VHC basala

 

 

 

ARN del VHC <6 millones de UI/ml

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

ARN del VHC ≥6 millones de UI/ml

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Excluidos los pacientes perdidos para el seguimiento o que retiraron su consentimiento.

a. Los valores del ARN del VHC se determinaron mediante el análisis TaqMan de Roche; el ARN del VHC de un paciente puede variar de una visita a otra.

Adultos sin ningún tratamiento previo con o sin cirrosis: ION-1 (ensayo 0102), genotipo 1

ION-1 fue un ensayo aleatorizado y abierto que evaluó 12 y 24 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina en 865 pacientes sin ningún tratamiento previo con HCC de genotipo 1, incluidos pacientes con cirrosis (aleatorizados 1:1:1:1). La aleatorización se estratificó en función de la presencia o ausencia de cirrosis y el genotipo del VHC (1a frente a 1b).

Tabla 10: Características demográficas y basales del ensayo ION-1

Disposición de los

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

LDV/SOF +

TOTAL

pacientes

12 semanas

RBV

24 semanas

RBV

 

 

(n = 214)

12 semanas

(n = 217)

24 semanas

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Edad (años): mediana

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(intervalo)

 

 

 

 

 

Sexo masculino

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Raza: Negro/Afroamericano

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Blanco

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Genotipo 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

Genotipo de IL28 CC

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Puntuación de Metavir determinada por FibroTestb

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

No interpretable

<1 % (1)

1 % (2)

<1 % (1)

0 % (0)

<1 % (4)

a.Dos pacientes del grupo de tratamiento de 12 semanas con LDV/SOF, un paciente del grupo de tratamiento de 12 semanas con LDV/SOF+RBV, dos pacientes del grupo de tratamiento de 24 semanas con LDV/SOF y dos pacientes del grupo de tratamiento de 24 semanas con LDV/SOF + RBV no tenían un subtipo confirmado del genotipo 1.

b.Los resultados del FibroTest no ausentes se relacionaron a las puntuaciones de Metavir del siguiente modo:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabla 11: Tasas de respuesta en el ensayo ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

LDV/SOF +

 

12 semanas

RBV 12 semanas

24 semanas

RBV

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

24 semanas

 

 

 

 

(n = 217)

RVS

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Resultado para los pacientes sin RVS

 

 

 

Fracaso virológico durante

0/213a

0/217

<1 % (1/217)

0/216

el tratamiento

 

 

 

 

Recaídab

<1 % (1/212)

0/217

<1 % (1/215)

0/216

Otrosc

<1 % (2/213)

3 % (6/217)

<1 % (2/217)

<1 % (2/217)

Tasas de RVS para subgrupos seleccionados

 

 

 

Genotipo

 

 

 

 

Genotipo 1a

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Genotipo 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirrosisd

 

 

 

 

No

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.Se excluyó a un paciente del grupo de tratamiento de 12 semanas con LDV/SOF y se excluyó a un paciente del grupo de tratamiento de 24 semanas con LDV/SOF + RBV porque ambos estaban infectados por HCC de genotipo 4.

b.El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

c.Otros incluye a los pacientes que no lograron una RVS y no reunieron los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos para el seguimiento).

d.Se excluyó de este análisis de subgrupo a los pacientes que carecían de estado de cirrosis.

Adultos previamente tratados con o sin cirrosis: ION-2 (ensayo 0109), genotipo 1

ION-2 fue un ensayo aleatorizado y abierto en el que se evaluaron 12 y 24 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina (aleatorizados 1:1:1:1) en pacientes infectados por VHC de genotipo 1 con o sin cirrosis en los que había fracasado el tratamiento previo con una pauta basada en interferón, incluidas pautas que contenían un inhibidor de la proteasa del VHC. La aleatorización se estratificó en función de la presencia o ausencia de cirrosis, del genotipo del VHC (1a frente a 1b) y de la respuesta al tratamiento previo contra el VHC (recaída/rebote viral frente a ausencia de respuesta).

Tabla 12: Características demográficas y basales del ensayo ION-2

Disposición de los

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

pacientes

12 semanas

RBV

24 semanas

RBV

 

 

(n = 109)

12 semanas

(n = 109)

24 semanas

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Edad (años): mediana

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(intervalo)

 

 

 

 

 

Sexo masculino

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Raza: Negro/Afroamericano

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

Blanco

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Genotipo 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Tratamiento previo contra el VHC

 

 

 

 

PEG-IFN + RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

Inhibidor de la proteasa

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

del VHC + PEG-IFN +

 

 

 

 

 

RBV

 

 

 

 

 

Genotipo de IL28 CC

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Puntuación de Metavir determinada por FibroTestb

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

No interpretable

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

<1 % (2)

a. Un paciente de los grupos de tratamiento de 24 semanas con LDV/SOF y un paciente del grupo de tratamiento de

24 semanas con LDV/SOF+RBV habían fracasado en un tratamiento previo con una pauta basada en interferón no pegilado. b. Los resultados del FibroTest no ausentes se relacionaron a las puntuaciones de Metavir del siguiente modo:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabla 13: Tasas de respuesta en el ensayo ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

LDV/SOF +

 

12 semanas

RBV

24 semanas

RBV

 

(n = 109)

12 semanas

(n = 109)

24 semanas

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

RVS

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Resultado para los pacientes sin RVS

 

 

 

Fracaso virológico

0/109

0/111

0/109

<1 % (1/111)

durante el tratamiento

 

 

 

 

Recaídaa

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Otrosb

0/109

0/111

<1 % (1/109)

0/111

Tasas de RVS para subgrupos seleccionados

 

 

 

Genotipo

 

 

 

 

Genotipo 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Genotipo 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Cirrosis

 

 

 

 

No

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

d

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Tratamiento previo contra el VHC

 

 

 

PEG-IFN + RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

Inhibidor de la proteasa

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

del VHC + PEG-IFN +

 

 

 

 

RBV

 

 

 

 

a.El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

b.Otros incluye a los pacientes que no lograron una RVS y no reunieron los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos para el seguimiento).

c.Se excluyó de este análisis de subgrupo a los pacientes que carecían de estado de cirrosis.

d.Puntuación de Metavir = 4 o puntuación de Ishak ≥5 por biopsia hepática, o puntuación de FibroTest >0,75 y (APRI) >2.

En la Tabla 14 se muestran las tasas de recaída con las pautas de 12 semanas (con o sin ribavirina) para subgrupos seleccionados (ver también la sección anterior “Efecto de las variantes basales del VHC asociadas con resistencia sobre el resultado del tratamiento”). En pacientes no cirróticos solo se produjeron recaídas en presencia de VAR de la NS5A basales y durante el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina. En pacientes cirróticos se produjeron recaídas con ambas pautas, y en ausencia y en presencia de VAR de la NS5A basales.

Tabla 14: Tasas de recaída para subgrupos seleccionados en el ensayo ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

LDV/SOF +

 

12 semanas

RBV

24 semanas

RBV

 

(n = 109)

12 semanas

(n = 109)

24 semanas

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

Número de pacientes con

respuesta al final del tratamiento

 

 

 

 

Cirrosis

 

 

 

 

No

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Presencia de sustituciones en la NS5A basal asociadas con resistenciac

 

 

No

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Estos 4 pacientes no cirróticos con recaída tenían todos polimorfismos en la NS5A basal asociados con resistencia.

b.Se excluyó del análisis de subgrupo a los pacientes que carecían de estado de cirrosis.

c.El análisis (mediante secuenciación profunda) incluyó los polimorfismos asociados con resistencia de la NS5A que

conferían un cambio >2,5 veces de la CE50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S para la infección por VHC de genotipo 1a y L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K e Y93C/H/N/S para la de genotipo 1b).

d.3/3 de estos pacientes tenían cirrosis.

e.0/4 de estos pacientes tenían cirrosis.

f.Un paciente que logró una carga viral <LIdC al final del tratamiento carecía de datos de NS5A basal y fue excluido del análisis.

Adultos previamente tratados con cirrosis – SIRIUS, genotipo 1

En el ensayo SIRIUS se incluyó a pacientes con cirrosis compensada en los que había fracasado primero un tratamiento con interferón pegilado (PEG-IFN) + ribavirina y después una pauta constituida por interferón pegilado + ribavirina + un inhibidor de la proteasa NS3/4A. La cirrosis se definió mediante biopsia, Fibroscan (>12,5 kPa) o FibroTest >0,75 y un índice de relación AST:plaquetas (IRAP) >2.

En el ensayo (con doble ciego y controlado con placebo) se evaluaron 24 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir (con un placebo para la ribavirina) frente a 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Los pacientes en este último grupo de tratamiento recibieron placebo (para ledipasvir/sofosbuvir y ribavirina) durante las primeras 12 semanas, seguido de tratamiento activo con simple ciego durante las 12 semanas siguientes. Los pacientes se estratificaron según el genotipo del VHC (1a frente a 1b) y la respuesta previa al tratamiento (según si se había alcanzado un ARN del VHC <LIdC).

Las características demográficas y basales estaban equilibradas en ambos grupos de tratamiento. La mediana de la edad era 56 años (intervalo: 23 a 77); el 74% de los pacientes eran hombres, el 97% blancos, el 63% tenían infección por VHC de genotipo 1a y el 94% tenían alelos IL28B no CC (CT o TT).

De los 155 pacientes inscritos, 1 paciente interrumpió el tratamiento mientras recibía placebo. De los 154 pacientes restantes, un total de 149 alcanzaron una RVS12 en ambos grupos de tratamiento: el 96% (74/77) de los pacientes del grupo tratado durante 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina y el 97% (75/77) de los pacientes del grupo tratado durante 24 semanas con ledipasvir/sofosbuvir. Los 5 pacientes que no alcanzaron la RVS12 recayeron tras haber presentado respuesta al final del tratamiento (ver la sección “Resistencia” – “En ensayos clínicos” más arriba).

Adultos previamente tratados con fracaso de sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN

La eficacia de ledipasvir/sofosbuvir en los pacientes con fracaso de un tratamiento previo con sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN está respaldada por dos ensayos clínicos. En el ensayo 1118, 44 pacientes con infección por el genotipo 1, incluyendo 12 pacientes con cirrosis, en los que había fracasado una pauta previa con sofosbuvir + ribavirina + PEG-IFN o con sofosbuvir + ribavirina recibieron tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas; la RVS fue del 100% (44/44). En el ensayo ION-4, se inscribió a 13 pacientes coinfectados por VHC/VIH-1 con

genotipo 1, incluyendo 1 paciente con cirrosis, en los que había fracasado una pauta con sofosbuvir + ribavirina; la RVS fue del 100% (13/13) tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir.

Adultos coinfectados por VHC/VIH – ION-4

ION-4 fue un ensayo clínico abierto en el que se evaluó la seguridad y eficacia de 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina en pacientes sin ningún tratamiento previo y con tratamiento previo para el VHC con HCC de genotipo 1 o 4 coinfectados por el VIH-1. Los pacientes con tratamiento previo habían presentado un fracaso al tratamiento con PEG-IFN + ribavirina ± un inhibidor de la proteasa del VHC o con sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. Los pacientes se encontraban en tratamiento con terapia antirretroviral estable para el VIH-1 que incluía emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato, administrados con efavirenz, rilpivirina o raltegravir.

La mediana de la edad era 52 años (intervalo: 26 a 72); el 82% de los pacientes eran hombres, el 61% blancos, el 34% negros, el 75% tenían infección por VHC de genotipo 1a, el 2% tenían infección por el genotipo 4, el 76% tenían alelos IL28B no CC (CT o TT) y el 20% tenían cirrosis compensada. El 55% de los pacientes habían recibido tratamiento previo.

Tabla 15: Tasas de respuesta en el ensayo ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 semanas

 

(n = 335)

RVS

96%

(321/335)a

Resultado para los pacientes sin RVS

 

 

Fracaso virológico durante el tratamiento

<1% (2/335)

Recaídab

3% (10/333)

Otrosc

<1% (2/335)

Tasas de RVS para subgrupos seleccionados

 

 

Pacientes con cirrosis

94%

(63/67)

Pacientes previamente tratados con cirrosis

98%

(46/47)

a.8 pacientes con infección por VHC de genotipo 4 fueron inscritos en el ensayo, de los que 8/8 alcanzaron una RVS12.

b.El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

c.Otros incluye a los pacientes que no lograron una RVS y no reunieron los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos para el seguimiento).

Adultos coinfectados por el VHC/VIH: ensayo ERADICATE

ERADICATE fue un ensayo abierto para evaluar 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en 50 pacientes con HCC de genotipo 1 coinfectados por VIH. Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento previo contra el VHC ni padecía cirrosis, el 26 % (13/50) de los pacientes no habían recibido ningún tratamiento antirretroviral previo contra el VIH y el 74 % (37/50) de los pacientes estaban recibiendo tratamiento antirretroviral concomitante contra el VIH. En el momento del análisis preliminar 40 pacientes habían alcanzado las 12 semanas después del tratamiento y la RVS12 era del 98 % (39/40).

Pacientes a la espera de un trasplante hepático y después de un trasplante hepático: ensayos SOLAR-1 y SOLAR-2

SOLAR-1 y SOLAR-2 fueron dos ensayos abiertos en los que se evaluaron 12 y 24 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en combinación con ribavirina en pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 y 4 que se habían sometido a trasplante hepático y/o con hepatopatía descompensada. Los dos ensayos tenían un diseño idéntico. Se inscribió a los pacientes en uno de los siete grupos basándose en el estado de trasplante hepático y la gravedad de la insuficiencia hepática (véase la Tabla 16). Se excluyó a los pacientes con una puntuación CPT >12. En cada grupo, se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1 para recibir ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina durante 12 o 24 semanas.

Las características demográficas y basales estaban equilibradas en los grupos de tratamiento. De los 670 pacientes tratados, la mediana de la edad era de 59 años (intervalo: 21 a 81); el 77% de los pacientes eran hombres, el 91% blancos, la media del índice de masa corporal era 28 kg/m2 (intervalo: 18 a 49 kg/m2); el 94% y el 6% presentaban infección por el VHC de genotipos 1 y 4, respectivamente; en el 78% de los pacientes fracasó un tratamiento previo para el VHC. Entre los pacientes con cirrosis descompensada (antes o después del trasplante), el 64% y el 36% eran de clase B y C de CPT en la selección, respectivamente, y el 24% presentaron una puntuación basal en el modelo de enfermedad hepática terminal (MELD, por sus siglas en inglés) superior a 15.

Tabla 16: Tasas de respuesta combinadas (RVS12) de los ensayos SOLAR-1 y SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 semanas

 

24 semanas

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

RVS

 

RVS

 

Antes del trasplante

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Después del trasplante

 

 

 

 

Puntuación de

95%

(94/99)

99%

(99/100)

Metavir F0-F3

 

 

 

 

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

HCF

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Se excluyó a 12 pacientes trasplantados antes de la semana 12 después del tratamiento con ARN del VHC <LIdC en la última medición previa al trasplante.

b.Se excluyó a 2 pacientes que no presentaban cirrosis descompensada y que tampoco habían recibido un trasplante hepático porque no cumplían los criterios de inclusión para ninguno de los grupos de tratamiento.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, HCF = hepatitis colestásica fibrosante. CPT A = puntuación CPT 5-6 (compensada),

CPT B = puntuación CPT 7-9 (descompensada), CPT C = puntuación CPT 10-12 (descompensada).

Se incluyeron 40 pacientes con HCC de genotipo 4 en los ensayos SOLAR-1 y SOLAR-2; la RVS12 fue del 92% (11/12) y el 100% (10/10) en los pacientes sin cirrosis descompensada después del trasplante, y el 60% (6/10) y 75% (6/8) en los pacientes con cirrosis descompensada (antes y después del trasplante) tratados durante 12 o 24 semanas, respectivamente. De los 7 pacientes que no alcanzaron una RVS12, 3 recayeron y todos presentaron cirrosis descompensada y fueron tratados con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina durante 12 semanas.

Se analizaron los cambios en las puntuaciones MELD y CPT desde la situación basal hasta la

semana 12 después del tratamiento de todos los pacientes con cirrosis descompensada (antes y después del trasplante) que alcanzaron una RVS12 y que tenían datos analíticos disponibles (n = 123) para evaluar el efecto de la RVS12 sobre la función hepática.

Cambio en la puntuación MELD: entre aquellos que alcanzaron una RVS12 con 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina el 57% (70/123) y el 19% (23/123) presentaron una mejoría o una ausencia de cambios en la puntuación MELD desde la situación basal hasta la semana 12 después del tratamiento, respectivamente; de los 32 pacientes cuya puntuación MELD era ≥15 en la situación basal, el 59% (19/32) tenían una puntuación MELD <15 en la semana 12 después del tratamiento. La mejoría observada en las puntuaciones MELD se debió en gran medida a mejorías en la bilirrubina total.

Cambio en la puntuación y la clase CPT: entre aquellos que alcanzaron una RVS12 con 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina el 60% (74/123) y el 34% (42/123) presentaron una mejoría o una ausencia de cambios en las puntuaciones CPT desde la situación basal hasta la semana 12 después del tratamiento, respectivamente; de los 32 pacientes que tenían cirrosis CPT C en la situación basal, el 53% (17/32) tenían cirrosis CPT B en la semana 12 después del tratamiento; de los 88 pacientes que tenían cirrosis CPT B en la situación basal, el 25% (22/88) tenían cirrosis CPT A en la semana 12 después del tratamiento. La mejoría observada en las puntuaciones CPT se debió en gran medida a mejorías en la bilirrubina total y en la albúmina.

Eficacia clínica y seguridad en el genotipo 2, 3, 4, 5 y 6 (ver también sección 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir se ha evaluado para el tratamiento de la infección por genotipos distintos del 1 en pequeños ensayos de fase 2, tal como se resume a continuación.

En los ensayos clínicos se incluyeron a pacientes con o sin cirrosis, que no habían recibido tratamiento previo o con fracaso del tratamiento anterior tras el tratamiento con PEG-IFN + ribavirina +/- un inhibidor de la proteasa del VHC.

Para la infección por el genotipo 2, 4, 5 y 6, el tratamiento consistió en ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina, administrado durante 12 semanas (Tabla 17). Para la infección por el genotipo 3, se administró ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina, también durante 12 semanas (Tabla 18).

Tabla 17: Tasas de respuesta (RVS12) con ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas en pacientes con infección por VHC de genotipo 2, 4, 5 y 6

Ensayo

GT

n

TPa

 

 

RVS12

 

Recaídab

 

 

 

 

 

Global

Cirrosis

 

Ensayo 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Ensayo 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Ensayo 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Ensayo 0122 (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

a.TP: número de pacientes que habían recibido tratamiento previo.

b.El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

Tabla 18: Tasas de respuesta (RVS12) en pacientes con infección por el genotipo 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 semanas

 

12 semanas

 

 

 

 

 

 

 

RVS

 

Recaídaa

RVS

Recaídaa

Sin tratamiento previo

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Pacientes sin cirrosis

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pacientes con cirrosis

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Con tratamiento previo

82% (41/50)

16% (8/49)

NE

NE

Pacientes sin cirrosis

89% (25/28)

7%

(2/27)

NE

NE

Pacientes con cirrosis

73% (16/22)

27% (6/22)

NE

NE

NE: no estudiado.

a. El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ledipasvir/sofosbuvir en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de ledipasvir/sofosbuvir a pacientes infectados por el VHC, la mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de ledipasvir se observó a las 4,0 horas después de la administración. Sofosbuvir se absorbió rápidamente y la mediana de las concentraciones plasmáticas máximas se observó aproximadamente 1 hora después de la administración. La mediana de la concentración plasmática máxima de GS-331007 se observó a las 4 horas después de la administración.

Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias geométricas del AUC0-24 de ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542) y GS-331007 (n = 2.113) en situación de equilibrio fueron de 7.290, 1.320 y 12.000 ng•h/ml, respectivamente. Las Cmax de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en situación de equilibrio fueron de 323, 618 y 707 ng/ml, respectivamente. El AUC0-24 y la Cmax de sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en los sujetos adultos sanos y en los pacientes con infección por el VHC. En comparación con los sujetos sanos

(n = 191), el AUC0-24 y la Cmax de ledipasvir fueron un 24 % y un 32 % más bajas, respectivamente, en los pacientes infectados por el VHC. El AUC de ledipasvir es proporcional a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 3 y 100 mg. Las AUC de sofosbuvir y GS-331007 son casi proporcionales a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 200 mg y 400 mg.

Efectos de los alimentos

En comparación con las condiciones de ayuno, la administración de una dosis única de ledipasvir/sofosbuvir con una comida de contenido graso moderado o alto aumentó el AUC0-inf de sofosbuvir aproximadamente en 2 veces, pero no afectó significativamente a la Cmax de sofosbuvir. Las exposiciones a GS-331007 y ledipasvir no se alteraron como consecuencia de ninguno de los tipos de comida. Harvoni se puede administrar sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.

Distribución

Ledipasvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en >99,8 %. Tras una dosis única de 90 mg de [14C]-ledipasvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] osciló entre 0,51 y 0,66.

Sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 61-65 % y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 1 μg/ml y 20 μg/ml. La unión de GS-331007 a proteínas fue mínima en el plasma humano. Tras una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de aproximadamente 0,7.

Biotransformación

In vitro, no se observó un metabolismo detectable de ledipasvir por parte de las enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 humanas. Se han observado datos indicativos de un metabolismo oxidativo lento a través de un mecanismo desconocido. Tras una dosis única de

90 mg de [14C]-ledipasvir, la exposición sistémica se debió casi exclusivamente al fármaco parental (>98 %). El ledipasvir inalterado también es la principal forma presente en las heces.

Sofosbuvir se metaboliza ampliamente en el hígado para formar el trifosfato análogo del nucleósido farmacológicamente activo GS-461203. No se observa el metabolito activo. La vía de activación metabólica engloba una hidrólisis secuencial del resto de carboxiléster catalizado por la catepsina A humana o la carboxilesterasa 1 y una escisión del fosforamidato por parte de la proteína fijadora de nucleótidos de la tríada de la histidina 1 seguida de una fosforilación a través de la vía de biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. La desfosforilación da lugar a la formación del metabolito nucleosídico GS-331007, que no se puede refosforilar eficazmente y carece de actividad contra el VHC in vitro. En ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 representa aproximadamente el 85 % de la exposición sistémica total.

Eliminación

Tras una dosis única por vía oral de 90 mg de [14C]-ledipasvir, la recuperación total media de la radioactividad [14C] en las heces y en la orina fue del 87 %, con la mayoría de la dosis radioactiva recuperada en las heces (el 86 %). El ledipasvir inalterado excretado con las heces representó una media del 70 % de la dosis administrada y el metabolito oxidativo M19 representó un 2,2 % de la dosis. Estos datos sugieren que la excreción biliar de ledipasvir inalterado es una vía de eliminación principal y que la excreción renal es una vía de escasa importancia (aproximadamente un 1 %). La mediana de la semivida terminal de ledipasvir en voluntarios sanos tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir en ayunas fue de 47 horas.

Tras una dosis única por vía oral de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la recuperación total media de la dosis fue superior al 92 %, con una recuperación de aproximadamente el 80 %, el 14 % y el 2,5 % en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir recuperada en la orina fue GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se recuperó en forma de sofosbuvir. Estos datos indican que la depuración renal es la principal vía de eliminación de GS-331007, con una gran parte secretada activamente. La mediana de la semivida terminal de sofosbuvir y de GS-331007 tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir fue de 0,5 y 27 horas, respectivamente.

Ni ledipasvir ni sofosbuvir son sustratos de los transportadores de captación hepática, transportador de cationes orgánicos (TCO) 1, polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO) 1B1 o PTAO1B3. GS-331007 no es un sustrato de los transportadores renales, incluidos el transportador de aniones orgánicos (TAO) 1, TAO3 o TCO2.

Potencial de ledipasvir/sofosbuvir in vitro para afectar a otros medicamentos

En las concentraciones alcanzadas en la práctica clínica, ledipasvir no es un inhibidor de los transportadores hepáticos, incluidos el PTAO1B1 o PTAO1B3, BSEP, OCT1, OCT2, TAO1, TAO3, transportador de extrusión de múltiples fármacos y compuestos tóxicos (EMFCT) 1, proteína de resistencia a múltiples fármacos (PRMF) 2 o PRMF4. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos glucoproteína P, BCRP, PRMF2, BESB, PTAO1B1, PTAO1B3 y TCO1 y GS-331007 no es un inhibidor de TAO1, TCO2 y EMFCT1.

Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores ni inductores de las enzimas del CYP ni de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Raza y sexo

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes debidas a la raza para ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes debidas al sexo para sofosbuvir o GS-331007. El AUC y la Cmax de ledipasvir fueron un 77 % y un 58 % más altas, respectivamente, en las mujeres que en los hombres; no obstante, la relación entre sexo y exposición a ledipasvir no se consideró clínicamente relevante.

Personas de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC mostraron que dentro del intervalo de edad estudiado (18 a 80 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a ledipasvir, sofosbuvir o a GS-331007. Los ensayos clínicos con ledipasvir/sofosbuvir incluyeron a 235 pacientes de edad igual o superior a 65 años (el 8,6% del número total de pacientes).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de ledipasvir se estudió con una dosis única de 90 mg del medicamento en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave (TFGe <30 ml/min por Cockcroft- Gault, mediana [intervalo] del CrCl 22 [17-29] ml/min). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ledipasvir entre los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia renal grave.

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal leve (TFGe ≥50 y <80 ml/min/1,73m2), moderada (TFGe ≥30 y <50 ml/min/1,73m2) y grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) y en pacientes con NT que precisan hemodiálisis tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir. En comparación con los pacientes con función renal normal

(TFGe >80 ml/min/1,73 m2), el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, un 107 % y un 171 % más alta en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, mientras que el AUC0-inf de GS-331007

fue un 55 %, un 88 % y un 451 % más alta, respectivamente. En los pacientes con NT, en comparación con los pacientes con función renal normal, el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28 % más alta cuando sofosbuvir se administró 1 hora antes de la hemodiálisis, en comparación con un 60 % más alta cuando sofosbuvir se administró 1 hora después de la hemodiálisis. El AUC0-inf de GS-331007 en los pacientes con NT tratados con sofosbuvir 1 hora antes o 1 hora después de la hemodiálisis fue al menos 10 y 20 veces mayor, respectivamente. GS-331007 se elimina eficazmente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 53 %. Tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir, una hemodiálisis de 4 horas eliminó el 18 % de la dosis de sofosbuvir administrada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de sofosbuvir en los pacientes con insuficiencia renal grave o NT.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de ledipasvir se estudió con una dosis única de 90 mg de ledipasvir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia hepática grave (clase C de CPT). La exposición plasmática (AUCinf) a ledipasvir fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática grave y en los pacientes con función hepática normal que actuaron como controles. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a ledipasvir.

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras la administración de 400 mg del medicamento durante 7 días en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). En comparación con los pacientes con función hepática normal, el AUC0-24 de sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, mientras que el AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % más alta, respectivamente. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sofosbuvir y a GS-331007.

Peso corporal

El peso corporal no tuvo un efecto significativo sobre la exposición a sofosbuvir según un análisis farmacocinético poblacional. La exposición a ledipasvir disminuye con el aumento del peso corporal pero el efecto no se considera clínicamente relevante.

Población pediátrica

No se ha establecido la farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir y de GS-331007 en los pacientes pediátricos (ver sección 4.2).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Ledipasvir

En los estudios con ratas y perros, no se identificaron órganos diana en términos de toxicidad con ledipasvir a exposiciones con un AUC aproximadamente 7 veces superior a la exposición humana con la dosis clínica recomendada.

Ledipasvir no fue genotóxico en una batería de pruebas in vitro o in vivo que incluía pruebas de mutagenicidad bacteriana, pruebas de aberración cromosómica con linfocitos de sangre periférica humana y pruebas de micronúcleos de ratas in vivo.

Ledipasvir no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses de duración en ratones transgénicos rasH2 con exposiciones de hasta 26 veces superiores a la exposición humana. Se encuentra en marcha un estudio de carcinogenicidad en ratas.

Ledipasvir no produjo efectos adversos sobre el apareamiento y la fertilidad. En las ratas hembra, el número medio de cuerpos lúteos y lugares de implantación presentó una ligera reducción con exposiciones maternas 6 veces superiores a la exposición humana con la dosis clínica recomendada. En el nivel de ausencia de efectos observados, la exposición en términos de AUC a ledipasvir, en machos y hembras, respectivamente, fue unas 7 y 3 veces superior a la exposición humana con la dosis clínica recomendada.

No se observaron efectos teratogénicos en los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas y conejos con ledipasvir.

En un estudio pre y postnatal, con una dosis tóxica para la madre, la descendencia de ratas en fase de desarrollo presentó una reducción en las medias de peso corporal y de ganancia de peso corporal en relación con la exposición intrauterina (a través de la administración materna) y durante la lactancia (a través de la leche materna) a una exposición materna 4 veces superior a la exposición humana con la dosis clínica recomendada. No se produjeron efectos sobre la supervivencia, el desarrollo físico y comportamental ni el rendimiento reproductor en la descendencia a exposiciones maternas similares a la exposición humana con la dosis clínica recomendada.

Cuando se administró a ratas lactantes, ledipasvir se detectó en el plasma de sus crías lactantes, probablemente debido a su excreción a través de la leche.

Sofosbuvir

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas en la rata y en el perro, las dosis elevadas de la mezcla diastereomérica 1:1 causaron efectos adversos hepáticos (perro) y cardiacos (rata) y reacciones gastrointestinales (perro). En los estudios en roedores no se pudo detectar la exposición a sofosbuvir, probablemente debido a la elevada actividad de esterasas; no obstante, la exposición al metabolito principal GS-331007 a las dosis que causan efectos adversos fue 16 veces (rata) y 71 veces (perro) más alta que la exposición clínica a 400 mg de sofosbuvir. No se observaron hallazgos hepáticos ni cardiacos en los estudios de toxicidad crónica a exposiciones 5 veces (rata) y 16 veces (perro) más altas que la exposición clínica. No se observaron hallazgos hepáticos ni cardiacos en los estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración a exposiciones 17 veces (ratón) y 9 veces (rata) más altas que la exposición clínica.

Sofosbuvir no fue genotóxico en una batería de pruebas in vitro o in vivo que incluía pruebas de mutagenicidad bacteriana, pruebas de aberración cromosómica con linfocitos de sangre periférica humana y pruebas de micronúcleos murinos in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no indican ningún potencial carcinogénico de sofosbuvir administrado a dosis de hasta 600 mg/kg/día a ratones y 750 mg/kg/día a ratas. La exposición a GS-331007 en estos estudios fue hasta 17 veces (ratón) y 9 veces (rata) más alta que la exposición clínica a 400 mg de sofosbuvir.

Sofosbuvir no tuvo efectos sobre la viabilidad fetoembrionaria ni la fertilidad en la rata y no fue teratogénico en los estudios de desarrollo en rata y conejo. No se notificaron efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción ni el desarrollo de la descendencia en ratas. En los estudios en conejos, la exposición a sofosbuvir fue 6 veces la exposición clínica esperada. En los estudios en ratas no se pudo determinar la exposición a sofosbuvir, pero los márgenes de exposición basados en el principal metabolito humano fueron aproximadamente 5 veces más altos que la exposición clínica a 400 mg de sofosbuvir.

El material derivado de sofosbuvir se transfirió a través de la placenta en las ratas gestantes y a la leche en las ratas lactantes.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Copovidona

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio

Macrogol 3350

Talco

Laca de aluminio amarillo anaranjado FCF (E110)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Harvoni comprimidos se presenta en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños que contienen 28 comprimidos recubiertos con película con un desecante de gel de sílice y un relleno de poliéster.

Están disponibles los siguientes tamaños de envases: envases de 1 frasco de 28 comprimidos recubiertos con película y envases de 84 (3 frascos de 28) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 de noviembre de 2014

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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