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Iasibon (ibandronic acid) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nombre del medicamentoIasibon
Código ATCM05BA06
Sustanciaibandronic acid
FabricantePharmathen S.A.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Iasibon 1 mg concentrado para solución para infusión

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla con 1 ml de concentrado para solución para infusión contiene 1 mg de ácido ibadrónico monohidrato sódico.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Iasibon está indicado en adultos para:

-La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

-Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Iasibon debe ser únicamente iniciado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos. Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar el epígrafe Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con Iasibon, el paciente debe ser rehidratado adecuadamente con 9 mg/ml (0,9%) de solución de cloruro sódico. Debe considerarse tanto la gravedad de la hipercalcemia como el tipo de tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los pacientes con hipercalcemia de tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave (calcio

sérico corregido por la albúmina* ≥ 3 mmol/l ó ≥ 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en ensayos clínicos fue de 6 mg, pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la albúmina (mmol/l) =

calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8

 

O

Calcio sérico corregido por la albúmina (mg/dl) =

calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)]

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que multiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y 4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia. En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del tratamiento.

Iasibon concentrado para solución para perfusión se administrará como perfusión intravenosa durante 2 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y, que están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos deben seguir las siguientes recomendaciones posológicas (ver sección 5.2):

Aclaramiento de Creatinina

 

Dosis

Volumen 1 y tiempo 2 de perfusión

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

 

solución para perfusión)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

 

 

1Solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de glucosa al 5%

2Administración cada 3-4 semanas

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr <

50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 5.1 y sección 5.2)..

Forma de administración

Por vía intravenosa.

El contenido del vial se usará como sigue:

Para la prevención de acontecimientos óseos se añadirá a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 100ml de solución de dextrosa al 5% y perfundido durante al menos 15 minutos. Ver también la sección de dosis anterior para pacientes con insuficiencia renal.

Para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor se añadirá a 500ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 500 ml de solución de dextrosa al 5% durante 2 horas.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Iasibon concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa.

Se debe tener cuidado de no administrar Iasibon concentrado para solución para perfusión por vía intra- arterial o extravasación venosa, ya que podría producir lesiones tisulares.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1..

-

Hipocalcemia.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de comenzar el tratamiento con Iasibon para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta no sea adecuada.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de Iasibon se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento.

La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis.

Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación..

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Pacientes con insuficiencia renal

Los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con Iasibon. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal, el calcio,el fosfato y el magnesio en los pacientes tratados con Iasibon.

Pacientes con insuficiencia hepática

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Se debe tener precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Excipientes con efecto conocido

Iasibon contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente libre de sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no experimenta ninguna biotransformación .

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos de tiempo prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

En consecuencia, Iasibon no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Iasibon no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora en ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3)

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que Iasibon no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son reacción anafiláctica/shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis de mandíbula, inflamación ocular, (ver párrafo “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” y sección 4.4)

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con frecuencia está asociado a un aumento de la temperatura corporal. Con menos frecuencia se ha notificado una disminución del calcio sérico por debajo del rango normal (hipocalcemia). En la mayoría de los casos no se requiere ningún tratamiento específico y los síntomas remiten después de un par de horas/días.

En la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas, el tratamiento con frecuencia está asociado a cansancio seguido de un aumento de la temperatura corporal y dolor de cabeza.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos clínicos pivotales Fase III (Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor: 311 pacientes tratados con ácido ibandrónico 2 mg y 4 mg. Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas: 152 pacientes tratados con ácido ibandrónico 6 mg) y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia MedDRA Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a

<1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones Adversas Notificadas para ácido ibandrónico de Administración Intravenosa

Sistema de

Frecuentes

Poco

 

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Infección

Cistitis,

 

 

 

 

infestaciones

 

vaginitis,

 

 

 

 

 

 

candidiasis oral

 

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

 

benignas, malignas

 

benigna de piel

 

 

 

 

y no especificadas

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

Anemia,

 

 

 

 

sangre y del sistema

 

discrasia

 

 

 

 

linfático

 

sanguínea

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

Hipersensibilidad†

exacerbación

sistema

 

 

 

 

, broncoespasmo†

de asma

inmunológico

 

 

 

 

, angioedema†

 

 

 

 

 

 

Reacción/ schock

 

 

 

 

 

 

anafiláctico †**

 

Trastornos

Alteraciones

 

 

 

 

 

endocrinos

paratiroideas

 

 

 

 

 

Trastornos del

Hipo-

Hipofosfatemia

 

 

 

 

metabolismo y de la

hipocalcemia

 

 

 

 

 

nutrición

**

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Alteración del

 

 

 

 

psiquiátricos

 

sueño, ansiedad,

 

 

 

 

 

 

inestabilidad

 

 

 

 

 

 

afectiva

 

 

 

 

Trastornos del

Dolor de

Alteración

 

 

 

 

sistema nervioso

cabeza, Mareos

cerebrovascular,

 

 

 

 

 

disgeusia

lesión de la raíz

 

 

 

 

 

(alteración del

nerviosa,

 

 

 

 

 

gusto)

amnesia,

 

 

 

 

 

 

migrañas,

 

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hipertonía,

 

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

 

Trastornos oculares

Cataratas

 

 

Inflamación

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Trastornos del oído

 

Sordera

 

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos

Bloqueo de

Isquemia

 

 

 

cardíacos

rama

miocárdica,

 

 

 

 

 

alteración

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitaciones

 

 

 

Trastornos

Faringitis

Edema

 

 

 

respiratorios,

 

pulmonar,

 

 

 

torácicos y

 

estridor

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

Diarrea,

Gastroenteritis,

 

 

 

gastrointestinales

vómitos,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsia, dolor

ulceración

 

 

 

 

gastrointestinal,

bucal, disfagia,

 

 

 

 

alteración

quelitis

 

 

 

 

dental

 

 

 

 

Trastornos

 

Colelitiasis

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Alteración

Rash, alopecia

 

Síndrome de

 

piel y del tejido

cutánea,

 

 

Stevens-Johnson,

 

subcutáneo

Equímosis

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosa

 

Trastornos

Artrosis,

 

Fracturas

Osteonecrosis

 

musculoesqueléticos

mialgia,

 

atípicas

mandibular†**,

 

y del tejido

artralgia,

 

subtrocantéricas

Osteonecrosis de

 

conjuntivo

alteración

 

y diafisarias del

la conducto

 

 

articular

 

fémur†

auditivo externo

 

 

 

 

 

(efecto de clase

 

 

 

 

 

del grupo de los

 

 

 

 

 

bisfosfonatos)

 

Trastornos renales

 

Retención

 

 

 

y urinarios

 

urinaria, quiste

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Trastornos del

 

Dolor pélvico

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

reproductor y de la

 

 

 

 

 

mama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

Trastornos

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

generales y

Enfermedad

 

 

 

 

alteraciones en el

seudogripal**

 

 

 

 

lugar de

edema

 

 

 

 

administración

periférico,

 

 

 

 

 

astenia, sed

 

 

 

 

Exploraciones

Aumento de la

Aumento de la

 

 

 

complementarias

Gamma-GT,

fosfatasa

 

 

 

 

aumento de la

alcalina en

 

 

 

 

creatinina

sangre, pérdida

 

 

 

 

 

de peso

 

 

 

Lesiones

 

Lesión, dolor en

 

 

 

traumáticas,

 

el lugar de la

 

 

 

intoxicaciones y

 

inyección

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

terapéuticos

 

 

 

 

 

**Ver abajo más información

 

 

 

 

†Identificado en la experiencia post-comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipocalcemia

Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Enfermedad seudogripal

En el síndrome seudogripal se han presentado síntomas de fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o muscular. En la mayoría de los casos estos síntomas remitieron sin requerir medidas adicionales tras un par de horas/días.

Osteonecrosis mandibular

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4)

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con Iasibon concentrado para solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante deberá corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato cálcico.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonato, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el mecanismo exacto todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena

ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones esqueléticas de la enfermedad maligna.

Ensayos clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Los ensayos clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han demostrado que el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como, específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con calcio sérico basal corregido por la albúmina ≥ 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

Dosis de ác. ibandrónico

% de pacientes con respuesta

90% de intervalo de confianza

2 mg

44-63

4 mg

62-86

 

 

6 mg

64-88

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Ensayos clínicos en la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los acontecimientos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de ácido ibandrónico (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Variables primarias de eficacia

La variable principal del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR). Este fue una variable compuesta que contempló los siguientes sub-componentes y acontecimientos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

-Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse

-Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas

-Fracturas vertebrales

-Fracturas no vetebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más acontecimientos sucedidos en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los acontecimientos múltiples fueron por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de este ensayo demostraron una ventaja significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número de SREs fue también significativamente más reducido con ácido ibandrónico 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Todos los acontecimientos esqueléticos relacionados (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

SMPR (por paciente-año)

1.48

1.19

p=0.004

Número de eventos (por paciente)

3.64

2.65

p=0.025

 

 

 

 

Riesgo relativo de SRE

-

0.60

p=0.003

Variables secundarias de eficacia

Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del ensayo completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes

tratados con ácido ibandrónico comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 3 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

Dolor óseo *

0,21

-0,28

p<0,001

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

Calidad de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con ácido ibandrónico, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación con placebo.

En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de ácido ibandrónico durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal. El perfil general de acontecimientos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de

15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos.

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.2)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución

Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es de un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción con otros medicamentos producida por desplazamiento de dicha unión.

Biotransformación

No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación

El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandronico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo

P450 de las ratas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en hombres y mujeres.

Raza

No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento medio estimado de creatinina = 21,2 ml/min), la media del AUC0-24h ajustada a la dosis

aumentó un 110 % en comparación con voluntarios sanos. En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado=

68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en

pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12 %. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLCr ≥ 50 y < 80 ml/min). Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLCr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con insuficiencia hepática. Además, como la unión a proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver sección insuficiencia renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.1)

No se dispone de datos relativos al uso de Iasibon en pacientes menores de 18 años.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia clínica. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:

No se ha observado evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos

(bifosfonatos). Estas incluyeron una disminución del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Cloruro sódico Ácido acétio glacial

Acetato sódico trihidrato Agua para inyección

6.2Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, Iasibon concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

Iasibon no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3Periodo de validez

5 años

Tras la reconstitución: 24 horas.

6.4Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.

Tras reconstitución: Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Iasibon 1 mg se presenta en envases con 1 ampolla (ampolla de 2 ml de vidrio tipo I).

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/659/003

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de Enero de 2011

Fecha de la última revalidación: 30 de septiembre de 2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Iasibon 2 mg concentrado para solución para infusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla con 2 ml de concentrado para solución para infusión contiene 2 mg de ácido ibadrónico (como 2,25 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica, monohidrato).

Excipiente(s):

Sodio (menos de 1 mmol por dosis).

Cada ampolla contiene 0,30019 mmol de sodio (como cloruro sódico y acetato sódico trihidratado).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Iasibon está indicado en adultos para:

-La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

-Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Iasibon sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos. Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar el epígrafe Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con Iasibon, el paciente debe ser rehidratado adecuadamente con 9 mg/ml (0,9%) de solución de cloruro sódico. Debe considerarse tanto la gravedad de la hipercalcemia como el tipo de

tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los pacientes con hipercalcemia de tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por la albúmina* ≥ 3 mmol/l ó ≥ 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en ensayos clínicos fue de 6 mg, pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la albúmina (mmol/l) =

calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8

O bien

Calcio sérico corregido por la albúmina (mg/dl) =

calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)]

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que multiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y 4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia. En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del tratamiento.

Iasibon concentrado para solución para perfusión se administrará como perfusión intravenosa durante 2 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y, que están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos deben seguir las siguientes recomendaciones posológicas (ver sección 5.2):

Aclaramiento de Creatinina

 

Dosis

Volumen 1 y tiempo 2 de perfusión

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

 

solución para perfusión)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

 

 

1Solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de glucosa al 5%

2Administración cada 3-4 semanas

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr <

50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 5.1 y sección 5.2)..

Forma de administración

Por vía intravenosa.

El contenido del vial se usará como sigue:

Para la prevención de acontecimientos óseos se añadirá a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 100ml de solución de dextrosa al 5% y perfundido durante al menos 15 minutos. Ver también la sección de dosis anterior para pacientes con insuficiencia renal.

Para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor se añadirá a 500ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 500 ml de solución de dextrosa al 5% durante 2 horas.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Iasibon concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa.

Se debe tener cuidado de no administrar Iasibon concentrado para solución para perfusión por vía intra- arterial o extravasación venosa, ya que podría producir lesiones tisulares.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1..

-

Hipocalcemia.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de comenzar el tratamiento con Iasibon para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta no sea adecuada.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de Iasibon se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientes

también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento.

La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis.

Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación..

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Pacientes con insuficiencia renal

Los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con Iasibon. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y magnesio séricos en los pacientes tratados con Iasibon.

Pacientes con insuficiencia hepática

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Se debe prestar especial atención a los pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Excipientes con efecto conocido

Iasibon contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente libre de sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no se biotransforma.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos de tiempo prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

En consecuencia, Iasibon no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Iasibon no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora en ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que Iasibon no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son reacción anafiláctica/shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis de mandíbula, inflamación ocular, (ver sección 4.4).

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con frecuencia está asociado a un aumento de la temperatura corporal. Con menos frecuencia se ha notificado una disminución del calcio sérico por debajo del rango normal (hipocalcemia). En la mayoría de los casos no se requiere ningún tratamiento específico y los síntomas remiten después de un par de horas/días.

En la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas, el tratamiento con frecuencia está asociado a cansancio seguido de un aumento de la temperatura corporal y dolor de cabeza.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos clínicos pivotales Fase III (Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor: 311 pacientes tratados con ácido ibandrónico 2 mg y 4 mg. Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas: 152 pacientes tratados con ácido ibandrónico 6 mg) y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia MedDRA Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a

<1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones Adversas Notificadas para ácido ibandrónico de Administración Intravenosa

Sistema de

Frecuentes

Poco

 

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Infección

Cistitis,

 

 

 

 

infestaciones

 

vaginitis,

 

 

 

 

 

 

candidiasis oral

 

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

 

benignas, malignas

 

benigna de piel

 

 

 

 

y no especificadas

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

Anemia,

 

 

 

 

sangre y del sistema

 

discrasia

 

 

 

 

linfático

 

sanguínea

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

Hipersensibilidad†

exacerbación

sistema

 

 

 

 

, broncoespasmo†

de asma

inmunológico

 

 

 

 

, angioedema†

 

 

 

 

 

 

Reacción/ schock

 

 

 

 

 

 

anafiláctico †**

 

Trastornos

Alteraciones

 

 

 

 

 

endocrinos

paratiroideas

 

 

 

 

 

Trastornos del

Hipo-

Hipofosfatemia

 

 

 

 

metabolismo y de la

hipocalcemia

 

 

 

 

 

nutrición

**

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Alteración del

 

 

 

 

psiquiátricos

 

sueño, ansiedad,

 

 

 

 

 

 

inestabilidad

 

 

 

 

 

 

afectiva

 

 

 

 

Trastornos del

Dolor de

Alteración

 

 

 

 

sistema nervioso

cabeza, Mareos

cerebrovascular,

 

 

 

 

 

disgeusia

lesión de la raíz

 

 

 

 

 

(alteración del

nerviosa,

 

 

 

 

 

gusto)

amnesia,

 

 

 

 

 

 

migrañas,

 

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hipertonía,

 

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

Trastornos oculares

Cataratas

 

Inflamación

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Trastornos del oído

 

Sordera

 

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos

Bloqueo de

Isquemia

 

 

 

cardíacos

rama

miocárdica,

 

 

 

 

 

alteración

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitaciones

 

 

 

Trastornos

Faringitis

Edema

 

 

 

respiratorios,

 

pulmonar,

 

 

 

torácicos y

 

estridor

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

Diarrea,

Gastroenteritis,

 

 

 

gastrointestinales

vómitos,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsia, dolor

ulceración

 

 

 

 

gastrointestinal,

bucal, disfagia,

 

 

 

 

alteración

quelitis

 

 

 

 

dental

 

 

 

 

Trastornos

 

Colelitiasis

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Alteración

Rash, alopecia

 

Síndrome de

 

piel y del tejido

cutánea,

 

 

Stevens-Johnson,

 

subcutáneo

Equímosis

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosa

 

Trastornos

Artrosis,

 

Fracturas

Osteonecrosis

 

musculoesqueléticos

mialgia,

 

atípicas

mandibular†**,

 

y del tejido

artralgia,

 

subtrocantéricas

Osteonecrosis de

 

conjuntivo

alteración

 

y diafisarias del

la conducto

 

 

articular

 

fémur†

auditivo externo

 

 

 

 

 

(efecto de clase

 

 

 

 

 

del grupo de los

 

 

 

 

 

bisfosfonatos)

 

Trastornos renales

 

Retención

 

 

 

y urinarios

 

urinaria, quiste

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Trastornos del

 

Dolor pélvico

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

reproductor y de la

 

 

 

 

 

mama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

Trastornos

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

generales y

Enfermedad

 

 

 

 

alteraciones en el

seudogripal**

 

 

 

 

lugar de

edema

 

 

 

 

administración

periférico,

 

 

 

 

 

astenia, sed

 

 

 

 

Exploraciones

Aumento de la

Aumento de la

 

 

 

complementarias

Gamma-GT,

fosfatasa

 

 

 

 

aumento de la

alcalina en

 

 

 

 

creatinina

sangre, pérdida

 

 

 

 

 

de peso

 

 

 

Lesiones

 

Lesión, dolor en

 

 

 

traumáticas,

 

el lugar de la

 

 

 

intoxicaciones y

 

inyección

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

terapéuticos

 

 

 

 

 

**Ver abajo más información

 

 

 

 

†Identificado en la experiencia post-comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipocalcemia

Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Enfermedad seudogripal

En el síndrome seudogripal se han presentado síntomas de fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o muscular. En la mayoría de los casos estos síntomas remitieron sin requerir medidas adicionales tras un par de horas/días.

Osteonecrosis mandibular

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4)

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con Iasibon concentrado para solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante deberá corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonato, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el mecanismo exacto todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena

ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones esqueléticas de la enfermedad maligna.

Ensayos clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Los ensayos clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han demostrado que el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como, específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con calcio sérico basal corregido por la albúmina ≥ 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

Dosis de ác. ibandrónico

% de pacientes con respuesta

90% de intervalo de confianza

2 mg

44-63

4 mg

62-86

 

 

6 mg

64-88

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Ensayos clínicos en la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los acontecimientos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de ácido ibandrónico (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Variables primarias de eficacia

La variable principal del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR). Este fue una variable compuesta que contempló los siguientes sub-componentes y acontecimientos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

-Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse

-Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas

-Fracturas vertebrales

-Fracturas no vetebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más acontecimientos sucedidos en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los acontecimientos múltiples fueron por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de este ensayo demostraron una ventaja significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número de SREs fue también significativamente más reducido con ácido ibandrónico 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Todos los acontecimientos esqueléticos relacionados (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

SMPR (por paciente-año)

1.48

1.19

p=0.004

Número de eventos (por paciente)

3.64

2.65

p=0.025

 

 

 

 

Riesgo relativo de SRE

-

0.60

p=0.003

Variables secundarias de eficacia

Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del ensayo completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes

tratados con ácido ibandrónico comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 3 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

Dolor óseo *

0,21

-0,28

p<0,001

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

Calidad de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con ácido ibandrónico, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación con placebo.

En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de ácido ibandrónico durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal. El perfil general de acontecimientos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de

15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos.

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.2)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución

Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es de un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción con otros medicamentos producida por desplazamiento de dicha unión.

Biotransformación

No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación

El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandronico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo

P450 de las ratas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en hombres y mujeres.

Raza

No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento medio estimado de creatinina = 21,2 ml/min), la media del AUC0-24h ajustada a la dosis

aumentó un 110 % en comparación con voluntarios sanos. En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado=

68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en

pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12 %. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLCr ≥ 50 y < 80 ml/min). Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLCr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con insuficiencia hepática. Además, como la unión a proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver sección insuficiencia renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.1)

No se dispone de datos relativos al uso de Iasibon en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia clínica. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:

No se ha observado evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron una disminución del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico Ácido acétio glacial

Acetato sódico trihidrato Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, Iasibon concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

Iasibon no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3 Periodo de validez

5 años

Tras la reconstitución: 24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.

Tras reconstitución: Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Iasibon 2 mg se presenta en envases con 1 ampolla (ampolla de 4 ml de vidrio tipo I).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/659/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de Enero de 2011

Fecha de la última revalidación: 30 de septiembre de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de

Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Iasibon 6 mg concentrado para solución para infusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 6 ml de concentrado para solución para infusión contiene 6 mg de ácido ibadrónico (como 6,75 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica, monohidrato).

Excipiente(s):

Sodio (menos de 1 mmol por dosis).

Cada vial contiene 0,90054 mmol de sodio (como cloruro sódico y acetato sódico trihidratado).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Iasibon está indicado en adultos para:

-La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

-Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Iasibon sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos. Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar el epígrafe Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con Iasibon, el paciente debe ser rehidratado adecuadamente con 9 mg/ml (0,9%) de solución de cloruro sódico. Debe considerarse tanto la gravedad de la hipercalcemia como el tipo de

tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los pacientes con hipercalcemia de tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por la albúmina* ≥ 3 mmol/l ó ≥ 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en ensayos clínicos fue de 6 mg, pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la albúmina (mmol/l) =

calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8

O bien

Calcio sérico corregido por la albúmina (mg/dl) =

calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)]

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que multiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y 4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia. En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del tratamiento.

Iasibon concentrado para solución para perfusión se administrará como perfusión intravenosa durante 2 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y, que están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos deben seguir las siguientes recomendaciones posológicas (ver sección 5.2):

Aclaramiento de Creatinina

 

Dosis

Volumen 1 y tiempo 2 de perfusión

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

 

solución para perfusión)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

 

 

1Solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de glucosa al 5%

2Administración cada 3-4 semanas

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr <

50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 5.1 y sección 5.2)..

Forma de administración

Por vía intravenosa.

El contenido del vial se usará como sigue:

Para la prevención de acontecimientos óseos se añadirá a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 100ml de solución de dextrosa al 5% y perfundido durante al menos 15 minutos. Ver también la sección de dosis anterior para pacientes con insuficiencia renal.

Para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor se añadirá a 500ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 500 ml de solución de dextrosa al 5% durante 2 horas.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Iasibon concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa.

Se debe tener cuidado de no administrar Iasibon concentrado para solución para perfusión por vía intra- arterial o extravasación venosa, ya que podría producir lesiones tisulares.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1..

-

Hipocalcemia.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de comenzar el tratamiento con Iasibon para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta no sea adecuada.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de Iasibon se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientes

también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento.

La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis.

Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación..

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Pacientes con insuficiencia renal

Los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con Iasibon. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y magnesio séricos en los pacientes tratados con Iasibon.

Pacientes con insuficiencia hepática

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Se debe prestar especial atención a los pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Excipientes con efecto conocido

Iasibon contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente libre de sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no se biotransforma.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos de tiempo prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

En consecuencia, Iasibon no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Iasibon no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora en ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que Iasibon no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son reacción anafiláctica/shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis de mandíbula, inflamación ocular, (ver sección 4.4).

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con frecuencia está asociado a un aumento de la temperatura corporal. Con menos frecuencia se ha notificado una disminución del calcio sérico por debajo del rango normal (hipocalcemia). En la mayoría de los casos no se requiere ningún tratamiento específico y los síntomas remiten después de un par de horas/días.

En la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas, el tratamiento con frecuencia está asociado a cansancio seguido de un aumento de la temperatura corporal y dolor de cabeza.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos clínicos pivotales Fase III (Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor: 311 pacientes tratados con ácido ibandrónico 2 mg y 4 mg. Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas: 152 pacientes tratados con ácido ibandrónico 6 mg) y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia MedDRA Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a

<1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones Adversas Notificadas para ácido ibandrónico de Administración Intravenosa

Sistema de

Frecuentes

Poco

 

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Infección

Cistitis,

 

 

 

 

infestaciones

 

vaginitis,

 

 

 

 

 

 

candidiasis oral

 

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

 

benignas, malignas

 

benigna de piel

 

 

 

 

y no especificadas

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

Anemia,

 

 

 

 

sangre y del sistema

 

discrasia

 

 

 

 

linfático

 

sanguínea

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

Hipersensibilidad†

exacerbación

sistema

 

 

 

 

, broncoespasmo†

de asma

inmunológico

 

 

 

 

, angioedema†

 

 

 

 

 

 

Reacción/ schock

 

 

 

 

 

 

anafiláctico †**

 

Trastornos

Alteraciones

 

 

 

 

 

endocrinos

paratiroideas

 

 

 

 

 

Trastornos del

Hipo-

Hipofosfatemia

 

 

 

 

metabolismo y de la

hipocalcemia

 

 

 

 

 

nutrición

**

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Alteración del

 

 

 

 

psiquiátricos

 

sueño, ansiedad,

 

 

 

 

 

 

inestabilidad

 

 

 

 

 

 

afectiva

 

 

 

 

Trastornos del

Dolor de

Alteración

 

 

 

 

sistema nervioso

cabeza, Mareos

cerebrovascular,

 

 

 

 

 

disgeusia

lesión de la raíz

 

 

 

 

 

(alteración del

nerviosa,

 

 

 

 

 

gusto)

amnesia,

 

 

 

 

 

 

migrañas,

 

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hipertonía,

 

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Trastornos oculares

Cataratas

 

Inflamación

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Trastornos del oído

 

Sordera

 

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos

Bloqueo de

Isquemia

 

 

 

cardíacos

rama

miocárdica,

 

 

 

 

 

alteración

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitaciones

 

 

 

Trastornos

Faringitis

Edema

 

 

 

respiratorios,

 

pulmonar,

 

 

 

torácicos y

 

estridor

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

Diarrea,

Gastroenteritis,

 

 

 

gastrointestinales

vómitos,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsia, dolor

ulceración

 

 

 

 

gastrointestinal,

bucal, disfagia,

 

 

 

 

alteración

quelitis

 

 

 

 

dental

 

 

 

 

Trastornos

 

Colelitiasis

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Alteración

Rash, alopecia

 

Síndrome de

 

piel y del tejido

cutánea,

 

 

Stevens-Johnson,

 

subcutáneo

Equímosis

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosa

 

Trastornos

Artrosis,

 

Fracturas

Osteonecrosis

 

musculoesqueléticos

mialgia,

 

atípicas

mandibular†**,

 

y del tejido

artralgia,

 

subtrocantéricas

Osteonecrosis de

 

conjuntivo

alteración

 

y diafisarias del

la conducto

 

 

articular

 

fémur†

auditivo externo

 

 

 

 

 

(efecto de clase

 

 

 

 

 

del grupo de los

 

 

 

 

 

bisfosfonatos)

 

Trastornos renales

 

Retención

 

 

 

y urinarios

 

urinaria, quiste

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Trastornos del

 

Dolor pélvico

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

reproductor y de la

 

 

 

 

 

mama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

Trastornos

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

generales y

Enfermedad

 

 

 

 

alteraciones en el

seudogripal**

 

 

 

 

lugar de

edema

 

 

 

 

administración

periférico,

 

 

 

 

 

astenia, sed

 

 

 

 

Exploraciones

Aumento de la

Aumento de la

 

 

 

complementarias

Gamma-GT,

fosfatasa

 

 

 

 

aumento de la

alcalina en

 

 

 

 

creatinina

sangre, pérdida

 

 

 

 

 

de peso

 

 

 

Lesiones

 

Lesión, dolor en

 

 

 

traumáticas,

 

el lugar de la

 

 

 

intoxicaciones y

 

inyección

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

terapéuticos

 

 

 

 

 

**Ver abajo más información

 

 

 

 

†Identificado en la experiencia post-comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipocalcemia

Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Enfermedad seudogripal

En el síndrome seudogripal se han presentado síntomas de fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o muscular. En la mayoría de los casos estos síntomas remitieron sin requerir medidas adicionales tras un par de horas/días.

Osteonecrosis mandibular

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4)

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con Iasibon concentrado para solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante deberá corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonato, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el mecanismo exacto todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena

ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones esqueléticas de la enfermedad maligna.

Ensayos clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Los ensayos clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han demostrado que el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como, específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con calcio sérico basal corregido por la albúmina ≥ 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

Dosis de ác. ibandrónico

% de pacientes con respuesta

90% de intervalo de confianza

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

 

 

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Ensayos clínicos en la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los acontecimientos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de ácido ibandrónico (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Variables primarias de eficacia

La variable principal del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR). Este fue una variable compuesta que contempló los siguientes sub-componentes y acontecimientos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

-Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse

-Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas

-Fracturas vertebrales

-Fracturas no vetebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más acontecimientos sucedidos en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los acontecimientos múltiples fueron por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de este ensayo demostraron una ventaja significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número de SREs fue también significativamente más reducido con ácido ibandrónico 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Todos los acontecimientos esqueléticos relacionados (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

SMPR (por paciente-año)

1.48

1.19

p=0.004

Número de eventos (por paciente)

3.64

2.65

p=0.025

 

 

 

 

Riesgo relativo de SRE

-

0.60

p=0.003

Variables secundarias de eficacia

Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del ensayo completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes tratados con ácido ibandrónico comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 3 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

Dolor óseo *

0,21

-0,28

p<0,001

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

Calidad de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con ácido ibandrónico, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación con placebo.

En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de ácido ibandrónico durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal. El perfil general de acontecimientos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de

15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos.

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.2)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución

Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es de un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción con otros medicamentos producida por desplazamiento de dicha unión.

Biotransformación

No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación

El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del

aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandronico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo

P450 de las ratas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en hombres y mujeres.

Raza

No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento medio estimado de creatinina = 21,2 ml/min), la media del AUC0-24h ajustada a la dosis

aumentó un 110 % en comparación con voluntarios sanos. En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado=

68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en

pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12 %. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLCr ≥ 50 y < 80 ml/min). Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLCr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLCr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con insuficiencia hepática. Además, como la unión a proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver sección insuficiencia renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.1)

No se dispone de datos relativos al uso de Iasibon en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia clínica. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:

No se ha observado evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron una disminución del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico Ácido acétio glacial

Acetato sódico trihidrato Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, Iasibon concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

Iasibon no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3 Periodo de validez

5 años

Tras la reconstitución: 24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.

Tras reconstitución: Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del

usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Iasibon 6 mg se presenta en envases con 1, 5 y 10 viales (vial de 9 ml de vidrio tipo I con tapón de caucho de bromobutilo).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de Enero de 2011

Fecha de la última revalidación: 30 de septiembre de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Iasibon 50 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de ácido ibandrónico, (como monohidrato sódico).

Excipientes con efecto conocido:

Contiene 0.86 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos redondos biconvexos de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Iasibon está indicado en adultos para la prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Iasibon sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg al día.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥50 y <80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥30 y <50 ml/min) se recomienda un ajuste de la dosis a un comprimido recubierto con película de 50 mg cada dos días (ver sección 5.2).

En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min), la dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg una vez por semana. Ver instrucciones posológicas, antes indicadas.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años).

No es preciso ajustar la posología (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 5.1 y 5.2).

Forma de administración

Para uso oral.

Los comprimidos de Iasibon deben ingerirse después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día. Se evitará, por las mismas razones, la ingestión de productos medicinales o suplementos (incluidos los de calcio) antes de la administración de Iasibon. El ayuno se continuará durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido. Durante el tratamiento con Iasibon se podrá ingerir agua en cualquier momento (ver sección 4.5).

No se debe utilizar agua con una alta concentración de calcio. Si hay duda en cuanto a los niveles de calcio potencialmente altos en el agua del grifo (aguas duras), se recomienda usar agua embotellada con bajo contenido mineral.

.

-Los comprimidos se ingerirán enteros con un vaso lleno de agua (de 180 a 240 ml) y el paciente debe permanecer en posición erguida, bien de pie o sentado.

-El paciente no se podrá tumbar hasta que hayan transcurrido 60 minutos desde la toma de Iasibon.

-Los comprimidos no se deben masticar, ni chupar, ni triturar, porque podrían causar úlceras bucofaríngeas.

-El agua es la única bebida que se puede administrar con Iasibon. Hay que recordar que ciertas aguas minerales contienen una mayor cantidad de calcio y que, por tanto, no deben utilizarse.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1..

-

Hipocalcemia.

-

Anormalidades esofágicas que retrasen el vaciamiento esofágico, como la estenosis o la acalasia.

-

Imposibilidad de permanecer erguido, tanto de pie como sentado, durante al menos 60 minutos.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de iniciar el tratamiento con Iasibon se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Es importante que todos los pacientes reciban un aporte suficiente de calcio y de vitamina D. Si el aporte por la dieta es insuficiente, se suministrarán suplementos de calcio y/o de vitamina D.

Irritación gastrointestinal

La administración oral de bisfofonatos puede causar irritación local de la mucosa gastrointestinal superior.

Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial de empeoramiento de las enfermedades subyacentes, Iasibon debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos activos de la parte superior del aparato digestivo (ej. Esófago de Barrett diagnosticado, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras).

En pacientes que reciben tratamiento oral de bifosfonatos, se han notificado experiencias adversas tales como esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones esofágicas. En algunos casos fueron graves y requirieron

hospitalización, raramente con sangrado o seguidas de estenosis esofágica o perforación. El riesgo de experiencias adversas esofágicas graves parece ser mayor en pacientes que no cumplen con las instrucciones posológicas y/o siguen tomando bifosfonatos por vía oral después de desarrollar síntomas indicativos de irritación esofágica. Los pacientes deben prestar especial atención y cumplir las instrucciones posológicas (ver sección 4.2).

Los médicos han de estar atentos a cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica y los pacientes deben recibir instrucciones precisas para suspender el tratamiento con Iasibon y acudir al médico si desarrollan disfagia, odinofagia, dolor retroesternal o pirosis reciente o progresiva.

Aunque en los ensayos clínicos controlados no se ha observado incremento del riesgo, tras la comercialización, se han notificado casos de úlceras gástricas y duodenales con el uso de los bifosfonatos por vía oral, algunos graves y con complicaciones.

Ácido acetilsalicílico y AINES

Dado que el ácido acetilsalicílico, medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) y los bisfosfonatos se asocian con irritación gastrointestinal, se debe tener precaución durante la administración concomitante.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento.

La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis.

Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bifosfonatos que

hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bifosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación..

Durante el tratamiento con bifosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Pacientes con insuficiencia renal

Los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con Iasibon. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y magnesio séricos en los pacientes tratados con Iasibon.

Trastornos hereditarios raros

Los comprimidos de Iasibon contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, de deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Debe prestarse especial atención a los pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción entre el medicamento y los alimentos

Los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (como el aluminio, el magnesio y el hierro), incluidas la leche y ciertos alimentos, pueden interferir en la absorción de los comprimidos de Iasibon. Por eso, la ingestión de estos productos, incluso de los alimentos, se retrasará hasta pasados 30 minutos como mínimo tras la administración oral de Iasibon.

Como la biodisponibilidad de Iasibon se reduce en un 75% si los comprimidos se administran 2 horas después de una comida habitual, se recomienda ingerirlos tras el ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y prolongar luego dicho ayuno durante al menos 30 minutos (ver sección 4.2).

Interacciones con otros medicamentos

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no se biotransforma.

Antagonistas de H2 u otros medicamentos que aumentan el pH gástrico

La ranitidina por vía intravenosa aumenta alrededor de un 20% la biodisponibilidad del ácido ibandrónico en varones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica (este aumento está comprendido dentro de la variabilidad normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico). No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis de Iasibon si se administra junto con antagonistas de H2 u otros medicamentos que aumenten el pH gástrico.

Ácido acetilsalicílico y AINEs

Dado que el ácido acetilsalicílico, medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) y los bisfosfonatos se asocian con irritación gastrointestinal, se debe tener precaución durante la administración concomitante (ver sección 4.4).

Aminoglucósidos

Se recomienda precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante periodos de tiempo prolongados. Se deber prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, Iasibon no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta por la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Iasibon no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora en ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que Iasibon no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son reacción anafiláctica / shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis de mandíbula, irritación gastrointestinal, inflamación ocular, (ver sección 4.4).El tratamiento fue comúnmente asociado con una disminución del calcio sérico por debajo del rango normal

(hipocalcemia), seguido de dispepsia.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas de dos ensayos clínicos pivotales Fase III (Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas: 286 pacientes tratados oralmente con Iasibon 50 mg) y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia MedDRA Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a

<1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

Reacciones adversas notificadas en la administración oral de Bondronat

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

 

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

Anemia

 

 

 

sangre y del sistema

 

 

 

 

 

linfático

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

Hipersensibilidad,

exacerbación

sistema

 

 

 

 

broncoespasmo† ,

de asma

inmunológico

 

 

 

 

angioedema

 

 

 

 

 

 

Reacción /schock

 

 

 

 

 

 

anafiláctico*†

 

Trastornos del

 

Hipocalcemia

 

 

 

 

metabolismo y de la

**

 

 

 

 

nutrición

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

Parestesia,

 

 

 

sistema nervioso

 

disgeusia

 

 

 

 

 

 

(alteración

 

 

 

 

 

 

del gusto)

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

Inflamación

 

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Trastornos

 

esofagitis,

Hemorragia,

 

 

 

gastrointestinales

dolor

úlcera

 

 

 

 

 

abdominal,

duodenal,

 

 

 

 

 

dispepsia,

gastritis,

 

 

 

 

 

náuseas

disfagia,

 

 

 

 

 

 

sequedad de

 

 

 

 

 

 

boca

 

 

 

Trastornos de la

 

Prurito

 

Síndrome de

 

piel y del tejido

 

 

 

 

Stevens-

 

subcutáneo

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

 

bullosa

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

Fracturas

Osteonecrosis

 

musculoesqueléticos

 

 

atípicas

mandibular†**,

 

y del tejido

 

 

 

subtrocantéricas

Osteonecrosis de

 

conjuntivo

 

 

 

y diafisarias del

la conducto

 

 

 

 

 

fémur)

auditivo externo

 

 

 

 

 

 

(efecto de clase

 

 

 

 

 

 

del grupo de los

 

 

 

 

 

 

bisfosfonatos)

 

Trastornos renales

 

Azoemia

 

 

 

y urinarios

 

 

(uremia)

 

 

 

Trastornos

 

Astenia

Dolor

 

 

 

generales y

 

 

torácico,

 

 

 

alteraciones en el

 

enfermedad

 

 

 

lugar de

 

 

seudogripal,

 

 

 

administración

 

 

malestar,

 

 

 

 

 

 

dolor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

 

frecuentes

 

 

no conocida

órganos

 

 

 

 

 

Exploraciones

 

Aumento de

 

 

 

complementarias

 

la hormona

 

 

 

 

 

paratiroidea

 

 

 

 

 

en sangre

 

 

 

**Ver abajo más información

†Identificado en la experiencia poscomercialización Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipocalcemia

La reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Osteonecrosis mandibular

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre (ver sección 4.4)

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ac. ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de Iasibon. No obstante, la sobredosificación oral podría ocasionar alteraciones digestivas altas, es decir, molestias de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se administrará leche o antiácidos para fijar Iasibon. Debido al riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y el paciente permanecerá en una posición completamente erecta.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonatos, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, que actúa específicamente sobre el hueso. Su efecto selectivo sobre el tejido óseo depende de la elevada afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, aunque el mecanismo exacto de acción todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea

endógena también se ha documentado mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de la tetraciclina radiactiva previamente incorporada al hueso.

El ácido ibandrónico, a dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea debida a la enfermedad maligna se caracteriza por una resorción excesiva que no se compensa con la formación adecuada de hueso. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad osteoclástica, reduce la resorción ósea y, en consecuencia, disminuye las complicaciones óseas de las enfermedades malignas.

Los ensayos clínicos de los pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibitorio dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los acontecimientos óseos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 50 mg comprimidos se ha examinado en dos ensayos de fase III, aleatorizados y controlados con placebo, con una duración de 96 semanas. Se distribuyó al azar el tratamiento con placebo (277 pacientes) o 50 mg de ácido ibandrónico (287 pacientes) en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas confirmadas radiológicamente. Los resultados de estos ensayos se resumen a continuación.

Variables primarias de eficacia

La variable primaria de estos ensayos fue la tasa periódica de morbilidad esquelética (SMPR). Esta fue una variable compuesta que contempló los siguientes sub-componentes y acontecimientos óseos relacionados (SRE):

-radioterapia del hueso para tratar fracturas declaradas o próximas a producirse

-cirugía ósea para el tratamiento de fracturas

-fracturas vertebrales

-fracturas no vertebrales

El análisis de la SMPR se ajustó según el tiempo y consideró en que uno o más acontecimientos sucedidos en un período único de 12 semanas podrían estar potencialmente relacionados. Los acontecimientos múltiples fueron, por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis en un período determinado de 12 semanas. Los datos agrupados de estos estudios demostraron una ventaja significativa de ácido ibandrónico (50 mg por vía oral) sobre el placebo en la reducción de los SRE medidos por la SMPR (p=0,041). Asimismo, el riesgo de que los pacientes tratados con ácido ibandrónico experimentaran

SRE disminuyó en un 38% con respecto al grupo del placebo (riesgo relativo de 0,62, p=0,003). La tabla 2 resume los resultados de eficacia.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 50 mg

Valor de p

 

n=277

n=287

 

SMPR (por paciente-año)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

Riesgo relativo de SRE

-

0,62

p=0,003

Variables secundarias de eficacia

Se observó una mejoría estadísticamente significativa del dolor óseo con ácido ibandrónico 50 mg con respecto al placebo. La reducción del dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del ensayo completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos, comparado con placebo. El deterioro de la Calidad de Vida y del estado funcional según la OMS fue significativamente menor en los pacientes tratados con ácido ibandrónico comparado con placebo. Las concentraciones urinarias del marcador de resorción ósea CTx (telopéptido C-terminal liberado por el colágeno de tipo I) disminuyeron de manera significativa en el grupo de ácido ibandrónico comparado con placebo. Este descenso de los valores urinarios de CTx se correlacionó de manera significativa con la variable principal de eficacia SMPR (tau b de Kendall (p<0,001)). La tabla 3 ofrece un resumen tabulado de los resultados secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico

valor de p

 

n=277

50 mg

 

 

 

N=287

 

Dolor óseo *

0,20

-0,10

p=0,001

Uso de analgésicos *

0,85

0,60

p=0,019

Calidad de Vida *

-26,8

-8,3

p=0,032

Puntuación según el estado

0,54

0,33

p=0,008

funcional de la OMS *

 

 

 

CTx urinario **

10,95

-77,32

p=0,001

*Media de la variación entre el valor basal y el último.

**Mediana de la variación entre el valor basal y el último

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iasibon en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la zona superior del tracto gastrointestinal tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron entre 0,5 a 2 horas (mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta estuvo alrededor del 0,6%. El grado de absorción se altera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). La biodisponibilidad disminuye casi en un 90% si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno habitual en comparación con la biodisponibilidad observada en ayunas. Si se administra 30 minutos antes de una comida, la biodisponibilidad disminuye en aproximadamente un 30%. La biodisponibilidad no desciende de manera relevante si el ácido ibandrónico se ingiere 60 minutos antes de una comida.

La biodisponibilidad de Iasibon se redujo en aproximadamente un 75% cuando Iasibon comprimidos se administraron 2 horas después de una comida habitual. Así pues, se recomienda tomar los comprimidos después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y guardar el ayuno durante al menos 30 minutos después de la administración (ver sección 4.2).

Distribución

Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une en seguida al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en humanos es al menos de 90 L, y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es entre el 40-50% de la dosis circulante. La unión a las proteínas

del plasma humano se acerca al 87% a concentraciones terapéuticas y, por tanto, la probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento es mínima.

Biotransformación

No existen evidencias de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en humanos.

Eliminación

La fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea (se estima que es de un 40-50%) y el resto se elimina por los riñones sin modificación alguna. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se excreta de forma inalterada por las heces.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio y depende de la dosis y de la sensibilidad analítica pero, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 60 horas. Sin embargo, los valores plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido, situándose los valores medios dentro del margen de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en mujeres posmenopáusicas sanas) comprende el 50 al 60% del aclaramiento total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es consecuencia de la captación por el hueso.

La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo

P450 de las ratas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en ambos sexos.

Raza

No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre asiáticos y caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos disponibles en pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). Los sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr ≤ 30 mL/min) que recibieron 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días presentaron concentraciones plasmáticas 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal (CLcr ≥ 80 mL/min). El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo hasta 44 ml/min en los sujetos con alteración renal grave comparado con los 129 ml/min en los sujetos con una función renal normal. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 mL/min). Se recomienda un ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 mL/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 mL/min) (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

No hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante para el aclaramiento del ácido ibandrónico ya que éste no se metaboliza, sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesario ajustar la posología de las pacientes con insuficiencia hepática. Además, como el ácido ibandrónico, a concentraciones terapéuticas, se une aproximadamente en un 87% a las proteínas, es poco

probable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significatios de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un análisis multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor que merece consideración (ver sección sobre insuficiencia renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.1)

No se dispone de datos relativos al uso de Iasibon en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia clínica. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado ninguna evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:

No se ha observado toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa y oral. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en los estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron disminución del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia) incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Povidona

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Almidón de maíz pregelatinizado

Glicerol dibehenato

Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento:

Lactosa monohidrato

Macrogol 4000

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio E171

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Iasibon 50 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en blíster de Poliamida/Al/PVC-lámina de Aluminio con 3, 6, 9, 28 u 84 comprimidos, envasados en estuche de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. La eliminación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe reducir al mínimo.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de Enero de 2011

Fecha de la última revalidación: 30 de septiembre de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de

Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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