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Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nombre del medicamentoIbandronic acid Accord
Código ATCM05BA06
Sustanciaibandronic acid
FabricanteAccord Healthcare Ltd

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ácido Ibandrónico Accord 2 mg concentrado para solución para perfusión EFG.

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg de ácido ibandrónico (como monohidrato sódico)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3.FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

El ácido ibandrónico está indicado en adultos para:

-La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

-Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis

4.2Posología y forma de administración

A los pacientes tratados con ácido ibandrónico se les debe entregar el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

La terapia con ácido ibandrónico sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos.

Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar el epígrafe Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con ácido ibandrónico, el paciente debe ser rehidratado adecuadamente con 9 mg/ml (0,9%) de solución de cloruro sódico. Debe considerarse tanto la gravedad de la hipercalcemia como el tipo de tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los pacientes con hipercalcemia del tipo humoral. En la mayoría de

pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por la albúmina* 3 mmol/l o 12 mg/dl)

4 mg es una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en ensayos clínicos fue de 6 mg, pero

esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la

 

=

calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8

albúmina (mmol/l)

 

 

 

 

O

 

Calcio sérico corregido por la

 

=

calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)].

albúmina (mg/dl)

 

 

 

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que

multiplicar por 4.

 

 

 

 

 

 

 

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y 4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia. En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del tratamiento.

Ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión se administrará como perfusión intravenosa durante 2 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y, que están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos deben seguir las siguientes recomendaciones posológicas (ver sección 5.2):

Aclaramiento de

Dosis

 

Volumen1 y tiempo2 de perfusión

Creatinina (ml/min)

 

 

 

≥ 50 CLcr <80

6 ml de concentrado para solución

100 ml durante 15 minutos

 

para perfusión)

 

≥30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

<30

2 mg

(2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

1Solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de glucosa al 5%

2Administración cada 3-4 semanas

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr < 50 ml/min.

Población de edad avanzada (>65 años)

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido ibandrónico en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 5.1 y sección 5.2).

Forma de administración

Por vía intravenosa.

El contenido del vial se usará como sigue:

Para la prevención de acontecimientos óseos se añadirá a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 100ml de solución de dextrosa al 5% y perfundido durante al menos 15 minutos. Ver también la sección de dosis anterior para pacientes con insuficiencia renal

Para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor se añadirá a 500ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 500 ml de solución de dextrosa al 5% durante 2 horas

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

El ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa. Se debe tener cuidado de no administrar el ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión por vía intra-arterial o extravasación venosa, ya que podría producir lesiones tisulares.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-

Hipocalcemia

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de comenzar el tratamiento con ácido ibandrónico para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta no sea adecuada.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de ácido ibandrónico se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) muy rara vez en el periodo de postcomercialización en pacientes que recibieron ácido ibandrónico para indicaciones oncológicas (ver sección 4.8).

El inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento se debe demorar en pacientes con lesiones de tejido blando abiertas no cicatrizadas en la boca.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes, se recomienda la realización de un examen dental y una evaluación individual de beneficio-riesgo antes del tratamiento con ácido ibandrónico en pacientes.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo cuando se evalúa el riesgo de un pacientes de desarrollar osteonecrosis mandibular:

-Potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulada de terapia de resorción ósea.

-Afecciones comórbida al cáncer (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo

-Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.

Higiene bucal pobre, enfermedad periodontal, dentaduras, prótesis dentales mal ajustadas, historia de enfermedad dental, procesos dentales invasivos, p. ej. extracciones dentales.

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una higiene bucal buena, someterse a controles dentales habituales e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal como, por ejemplo, movilidad dental, dolor o inflamación, o llagas que no se curan o flujo durante el tratamiento. Durante el tratamiento, los procesos dentales invasivos se deben realizar después de una consideración cuidados y se debe evitar cerca de la administración del ácido ibandrónico.

El plan de tratamiento de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular se debe establecer en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en osteonecrosis mandibular. Se debe considerar la interrupción provisional del tratamiento con ácido ibandrónico hasta que se resuelva la afección y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen a ello siempre que sea posible.

Osteonecrosis del canal auditivo externo

Se ha informado de osteonecrosis del canal auditivo externo con biofosfonatos, principalmente en relación con la terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo para la osteonecrosis del canal auditivo externo incluyen uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del canal auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos que se presentan con síntomas del oído incluidas infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Pacientes con insuficiencia renal

Los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con ácido ibandrónico. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal, el calcio sérico, el fosfato y el magnesio en los pacientes tratados con ácido ibandrónico (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Se debe tener precaución pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Excipientes con efecto conocido

El ácido ibandrónico está esencialmente exento de sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no experimenta ninguna biotransformación.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos de tiempo prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. En consecuencia, el ácido ibandrónico no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. El ácido ibandrónico no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora en ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que el ácido ibandrónico no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son reacción anafiláctica/shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis de mandíbula, inflamación ocular, (ver párrafo “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” y sección 4.4).

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con frecuencia está asociado a

un aumento de la temperatura corporal. Con menos frecuencia se ha notificado una disminución del calcio sérico por debajo del rango normal (hipocalcemia). En la mayoría de los casos no se requiere ningún tratamiento específico y los síntomas remiten después de un par de horas/días.

En la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas, el tratamiento con frecuencia está asociado a cansancio seguido de un aumento de la temperatura corporal y dolor de cabeza.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos clínicos pivotales Fase III (Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor: 311 pacientes tratados con ácido ibandrónico 2 mg y 4 mg. Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas: 152 pacientes tratados con ácido ibandrónico 6 mg) y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia MedDRA Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones Adversas Notificadas para Ácido Ibandrónico de Administración Intravenosa

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuente

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

s

frecuentes

 

 

no

órganos

 

 

 

 

conocida

Infecciones e

Infección

Cistitis,

 

 

 

infestaciones

 

vaginitis,

 

 

 

 

 

candidiasis oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

benignas, malignas

 

benigna de piel

 

 

 

y no especificadas

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

Anemia,

 

 

 

sangre y del sistema

 

discrasia

 

 

 

linfático

 

sanguínea

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

Hipersensibilid

exacerbació

sistema

 

 

 

ad† ,

n de asma

inmunológico

 

 

 

broncoespasmo

 

 

 

 

 

† ,

 

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

Reacción/

 

 

 

 

 

schock

 

 

 

 

 

anafiláctico

 

 

 

 

 

†**

 

Trastornos

Alteracion

 

 

 

 

endocrinos

es

 

 

 

 

 

paratiroide

 

 

 

 

 

as

 

 

 

 

Trastornos del

Hipo-

Hipofosfatemia

 

 

 

metabolismo y de la

hipocalce

 

 

 

 

nutrición

mia **

 

 

 

 

Trastornos

 

Alteración del

 

 

 

psiquiátricos

 

sueño,

 

 

 

 

 

ansiedad,

 

 

 

 

 

inestabilidad

 

 

 

 

 

afectiva

 

 

 

Trastornos del

Dolor de

Alteración

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuente

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

s

frecuentes

 

 

no

órganos

 

 

 

 

conocida

sistema nervioso

cabeza,

cerebrovascular

 

 

 

 

Mareos

, lesión de la

 

 

 

 

disgeusia

raíz nerviosa,

 

 

 

 

(alteración

amnesia,

 

 

 

 

del gusto)

migrañas,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonía,

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Trastornos oculares

Cataratas

 

Inflamación

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Trastornos del oído

 

Sordera

 

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos

Bloqueo

alteración

 

 

 

cardíacos

de rama

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitaciones

 

 

 

Trastornos

Faringitis

Edema

 

 

 

respiratorios,

 

pulmonar,

 

 

 

torácicos y

 

estridor

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

Diarrea,

Gastroenteritis,

 

 

 

gastrointestinales

vómitos,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsia,

ulceración

 

 

 

 

dolor

bucal, disfagia,

 

 

 

 

gastrointes

quelitis

 

 

 

 

tinal,

 

 

 

 

 

alteración

 

 

 

 

 

dental

 

 

 

 

Trastornos

 

Colelitiasis

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Alteración

Erupción,

 

Síndrome de

 

piel y del tejido

cutánea,

alopecia

 

Stevens-

 

subcutáneo

Equímosis

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosa

 

Trastornos

Artrosis,

 

Fracturas

Osteonecrosis

 

musculoesqueléticos

mialgia,

 

atípicas

mandibular†**

 

y del tejido

artralgia,

 

subtrocantéricas

Osteonecrosis

 

conjuntivo

alteración

 

y diafisarias del

del canal

 

 

articular

 

fémur†

auditivo

 

 

 

 

 

externo

 

 

 

 

 

(reacción

 

 

 

 

 

adversa de clase

 

 

 

 

 

bifosfonato)†

 

Trastornos renales

 

Retención

 

 

 

y urinarios

 

urinaria, quiste

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Trastornos del

 

Dolor pélvico

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuente

Poco

Raras

Muy raras

Frecuencia

clasificación de

s

frecuentes

 

 

no

órganos

 

 

 

 

conocida

reproductor y de la

 

 

 

 

 

mama

 

 

 

 

 

Trastornos

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

generales y

Enfermeda

 

 

 

 

alteraciones en el

d

 

 

 

 

lugar de

seudogripa

 

 

 

 

administración

l** edema

 

 

 

 

 

periférico,

 

 

 

 

 

astenia,

 

 

 

 

 

sed

 

 

 

 

Exploraciones

Aumento

Aumento de la

 

 

 

complementarias

de la

fosfatasa

 

 

 

 

Gamma-

alcalina en

 

 

 

 

GT,

sangre, pérdida

 

 

 

 

aumento

de peso

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

creatinina

 

 

 

 

Lesiones

 

Lesión, dolor

 

 

 

traumáticas,

 

en el lugar de

 

 

 

intoxicaciones y

 

la inyección

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

terapéuticos

 

 

 

 

 

**Ver abajo más información

 

 

 

 

†Identificado en la experiencia post-comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipocalcemia

La reducción de la excreción renal de calcio puede ir acompañada de un descenso de los niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Enfermedad seudogripal

En el síndrome tipo gripal se han presentado síntomas de fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o muscular. En la mayoría de los casos estos síntomas remitieron sin requerir medidas adicionales tras un par de horas/días

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular predominantemente en pacientes oncológicos tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, tal como el ácido ibandrónico (ver sección 4.4). Se ha informado de casos de osteonecrosis mandibular en el periodo de postcomercialización del ácido ibandrónico.

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante debe corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato cálcico.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonato, Código ATC: M05BA06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el mecanismo exacto de acción todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones esqueléticas de la enfermedad maligna.

Ensayos clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Los ensayos clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han mostrado que el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como, específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con calcio sérico basal corregido por la albúmina ≥ 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

Dosis de ácido ibandrónico

% de pacientes con respuesta

90% de intervalo de confianza

 

 

 

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Ensayos clínicos en la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han mostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los eventos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de ácido ibandrónico (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Variable principal de eficacia

La variable principal del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR). Este fue un objetivo compuesto que contempló los siguientes sub-componentes y eventos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

-Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse

-Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas

-Fracturas vertebrales

-Fracturas no vertebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más eventos que se presentaran en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los eventos múltiples fueron

por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de este estudio demostraron una ventaja significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número de SREs fue también significativamente más reducido con ácido ibandrónico 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico

Valor de p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (por paciente-año)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de eventos (por paciente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Riesgo relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Variables secundarias de eficacia

Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del estudio completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes tratados con ácido ibandrónico comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 3 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico

Valor de p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Dolor óseo *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Calidad de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con ácido ibandrónico, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación con placebo.

En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de ácido ibandrónico durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal. El perfil general de efectos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de 15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos

Población pediátrica (Ver sección 4.2 y sección 5.2)

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido ibandrónico en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución

Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción con otros medicamentos producida por desplazamiento de dicha unión.

Biotransformación

No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación

El rango observado de las semividas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semivida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

La vía secretora de eliminación renal no parece incluir, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandronico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en hombres y mujeres.

Raza

No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento medio estimado de creatinina = 21,2 ml/min), la media del AUC0-24h ajustada a la dosis aumentó un 110 % en comparación con voluntarios sanos. En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado= 68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos

(aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12 %. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con alteración hepática. Además, como la unión a proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver sección alteración renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.1)

No se dispone de datos relativos al uso de ácido ibandrónico en pacientes menores de 18 años.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia clínica. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:

No se ha observado evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de

1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron una disminución del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Cloruro de sodio Sodio acetato trihidrato Ácido acético glacial

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, el ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

El ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3Periodo de validez

2 años

Tras la dilución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física de uso tras la dilución en solución de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5% durante 36 horas a 25°C y entre 2 °C y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8 ºC, a menos que la dilución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, consulte la sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial de 6 ml de vidrio (tipo I) con tapón de caucho fluorotec plus y sellos de aluminio con tapa desmontable color lila. Se suministra en envases de 1 vial.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. La eliminación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe reducir al mínimo.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/798/001

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización :19 noviembre 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXT

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ácido Ibandrónico Accord 6 mg concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 6 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de ácido ibandrónico (como monohidrato sódico)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

El ácido ibandrónico está indicado en adultos para:

-La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

-Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis

4.2 Posología y forma de administración

A los pacientes tratados con ácido ibandrónico se les debe entregar el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

El tratamiento con ácido ibandrónico debe ser únicamente iniciado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos.

Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar el epígrafe Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con ácido ibandrónico, el paciente debe ser rehidratado adecuadamente con 9 mg/ml (0,9%) de solución de cloruro sódico. Debe considerarse tanto la gravedad de la hipercalcemia como el tipo de tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los pacientes con hipercalcemia del tipo humoral. En la mayoría de

pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por la albúmina* 3 mmol/l o 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido

por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en ensayos clínicos fue de 6 mg, pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la

 

=

calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8

albúmina (mmol/l)

 

 

 

 

O

 

Calcio sérico corregido por la

 

=

calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)].

albúmina (mg/dl)

 

 

 

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que multiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y 4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia. En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del tratamiento.

Ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión se administrará como perfusión intravenosa durante 2 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y, que están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos deben seguir las siguientes recomendaciones posológicas (ver sección 5.2):

Aclaramiento de

Dosis

 

Volumen 1 y tiempo 2 de perfusión

Creatinina (ml/min)

 

 

 

≥ 50 CLcr <80

6 mg

(6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

 

solución para perfusión)

 

≥30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

<30

2 mg

(2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

 

solución para perfusión)

 

1Solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de glucosa al 5%

2Administración cada 3-4 semanas

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLcr < 50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido ibandrónico en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles (ver sección 5.1 y sección 5.2).

Forma de administración

Por vía intravenosa.

El contenido del vial se usará como sigue:

Para la prevención de acontecimientos óseos se añadirá a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 100ml de solución de dextrosa al 5% y perfundido durante al menos 15 minutos. Ver también la sección de dosis anterior para pacientes con insuficiencia renal.

Para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor se añadirá a 500ml de solución isotónica de cloruro de sodio o a 500 ml de solución de dextrosa al 5% durante 2 horas.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas. Se debe tener cuidado de no administrar el ácido ibandrónico concentrado para solución para

perfusión por vía intra-arterial o extravasación venosa, ya que podría producir lesiones tisulares.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-

Hipocalcemia

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con alteraciones del metabolismo óseo y mineral

Antes de comenzar el tratamiento con ácido ibandrónico para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta no sea adecuada.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de ácido ibandrónico se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) muy rara vez en el periodo de postcomercialización en pacientes que recibieron ácido ibandrónico para indicaciones oncológicas (ver sección 4.8).

El inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento se debe demorar en pacientes con lesiones de tejido blando abiertas no cicatrizadas en la boca.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes, se recomienda la realización de un examen dental y una evaluación individual de beneficio-riesgo antes del tratamiento con ácido ibandrónico en pacientes.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo cuando se evalúa el riesgo de un paciente de desarrollar osteonecrosis mandibular:

-Potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulada de terapia de resorción ósea.

-Afecciones comórbida al cáncer (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo

-Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.

Higiene bucal pobre, enfermedad periodontal, dentaduras, prótesis dentales mal ajustadas, historia de enfermedad dental, procesos dentales invasivos, p. ej. extracciones dentales.

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una higiene bucal buena, someterse a controles dentales habituales e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal como, por ejemplo, movilidad dental, dolor o inflamación, o llagas que no se curan o flujo durante el tratamiento. Durante el tratamiento, los procesos dentales invasivos se deben realizar después de una consideración cuidados y se debe evitar cerca de la administración del ácido ibandrónico.

El plan de tratamiento de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular se debe establecer en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en osteonecrosis mandibular. Se debe considerar la interrupción provisional del tratamiento con ácido ibandrónico hasta que se resuelva la afección y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen a ello siempre que sea posible.

Osteonecrosis del canal auditivo externo

Se ha informado de osteonecrosis del canal auditivo externo con biofosfonatos, principalmente en relación con la terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo para la osteonecrosis del canal auditivo externo incluyen uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del canal auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos que se presentan con síntomas del oído incluidas infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Pacientes con insuficiencia renal

Los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con ácido ibandrónico. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal el calcio sérico, el fosfato y el magnesio en los pacientes tratados con ácido ibandrónico (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia cardiaca

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Se debe tener precaución pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos

Excipientes con efecto conocido

El ácido ibandrónico está esencialmente exento de sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no experimenta ninguna biotransformación.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos de tiempo prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. En consecuencia, el ácido ibandrónico no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. El ácido ibandrónico no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora en ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que el ácido ibandrónico no tenga efecto o éste sea despreciable sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son reacción anafiláctica / shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis de mandíbula y la inflamación ocular, , (ver párrafo “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” y sección 4.4).

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, con frecuencia está asociado a

un aumento de la temperatura corporal. Con menos frecuencia se notifica una disminución del calcio sérico por debajo del rango normal (hipocalcemia). En la mayoría de los casos no se requiere ningún tratamiento específico y los síntomas remiten después de un par de horas/días.

En la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas, el tratamiento con frecuencia está asociado a cansancio seguido de un aumento de la temperatura corporal y dolor de cabeza.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos clínicos pivotales Fase III (Tratamiento de

la hipercalcemia inducida por tumor: 311 pacientes tratados con ácido ibandrónico 2 mg y 4 mg. Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas: 152 pacientes tratados con ácido ibandrónico 6 mg) y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia MedDRA

Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones Adversas Notificadas para Ácido Ibandrónico de Administración Intravenosa

 

 

 

 

 

 

Clasificación

Frecuente

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecu

Órgano Sistema

s

 

 

 

encia

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

conoci

 

 

 

 

 

da

Infecciones e

Infección

Cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestaciones

 

candidiasis oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia benigna

 

 

 

benignas, malignas

 

de piel

 

 

 

y no especificadas

 

 

 

 

 

(inlc.quistes y

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

Trastornos de la

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangre y del sistema

 

sanguínea

 

 

 

linfático

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

Hipersensibilid

exacer

sistema

 

 

 

ad† ,

bación

inmunológico

 

 

 

broncoespasmo

de

 

 

 

 

† ,

asma

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

Reacción/

 

 

 

 

 

schock

 

 

 

 

 

anafiláctico †**

 

Trastornos

Alteracion

 

 

 

 

endocrinos

es

 

 

 

 

 

paratiroide

 

 

 

 

 

as

 

 

 

 

Trastornos del

Hipocalce

Hipofosfatemia

 

 

 

metabolismo y de la

mia

 

 

 

 

nutrición

**

 

 

 

 

Trastornos

 

Alteración del

 

 

 

psiquiátricos

 

sueño, ansiedad,

 

 

 

 

 

inestabilidad

 

 

 

 

 

afectiva

 

 

 

Trastornos del

Dolor de

Alteración

 

 

 

sistema nervioso

cabeza,

cerebrovascular,

 

 

 

 

Mareos,

lesión de la raíz

 

 

 

 

disgeusia

nerviosa, amnesia,

 

 

 

 

(alteración

migrañas,

 

 

 

 

del gusto)

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonía,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificación

Frecuente

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecu

Órgano Sistema

s

 

 

 

encia

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

conoci

 

 

 

 

 

da

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Trastornos oculares

Cataratas

 

Inflamación

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Trastornos del oído

 

Sordera

 

 

 

y del laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos

Bloqueo

Isquemia

 

 

 

cardiacos

de rama

miocárdica,

 

 

 

 

 

alteración

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitaciones

 

 

 

Trastornos

Faringitis

Edema pulmonar,

 

 

 

respiratorios,

 

estridor

 

 

 

torácicos y

 

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

Diarrea,

Gastroenteritis,

 

 

 

gastrointestinales

vómitos,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsia,

ulceración bucal,

 

 

 

 

dolor

disfagia, quelitis

 

 

 

 

gastrointes

 

 

 

 

 

tinal,

 

 

 

 

 

alteración

 

 

 

 

 

dental

 

 

 

 

Trastornos

 

Colelitiasis

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Alteración

Erupción, alopecia

 

Síndrome de

 

piel y del tejido

cutánea,

 

 

Stevens-

 

subcutáneo

Equímosis

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosa

 

Trastornos

Artrosis,

 

Fracturas

Osteonecrosis

 

musculoesqueléticos

mialgia,

 

atípicas

mandibular†**

 

y del tejido

artralgia,

 

subtrocantéricas

Osteonecrosis

 

conjuntivo

alteración

 

y diafisarias del

del canal

 

 

articular,

 

fémur†

auditivo

 

 

dolor óseo

 

 

externo

 

 

 

 

 

(reacción

 

 

 

 

 

adversa de clase

 

 

 

 

 

bifosfonato)†

 

Trastornos renales

 

Retención

 

 

 

y urinarios

 

urinaria, quiste

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Trastornos del

 

Dolor pélvico

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

reproductor y de la

 

 

 

 

 

mama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificación

Frecuente

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecu

Órgano Sistema

s

 

 

 

encia

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

conoci

 

 

 

 

 

da

Trastornos

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

generales y

enfermeda

 

 

 

 

alteraciones en el

d

 

 

 

 

lugar de

seudogripa

 

 

 

 

administración

l, edema

 

 

 

 

 

periférico*

 

 

 

 

 

*, astenia,

 

 

 

 

 

sed

 

 

 

 

 

excesiva

 

 

 

 

Exploraciones

Aumento

Aumento de la

 

 

 

complementarias

de la

fosfatasa alcalina

 

 

 

 

Gamma-

en sangre, pérdida

 

 

 

 

GT,

de peso

 

 

 

 

aumento

 

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

creatinina

 

 

 

 

Lesiones

 

Lesión, dolor en el

 

 

 

traumáticas,

 

lugar de la

 

 

 

intoxicaciones y

 

inyección

 

 

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

procedimientos

 

 

 

 

 

terapéuticos

 

 

 

 

 

**Ver abajo más información

 

 

 

 

†Identificados en la experiencia postcomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipocalcemia

La reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los

niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Enfermedad seudogripal

En el síndrome tipo gripal se han presentado síntomas de fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o muscular. En la mayoría de los casos estos síntomas remitieron sin requerir medidas adicionales tras un par de horas/días.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular predominantemente en pacientes oncológicos tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, tal como el ácido ibandrónico (ver sección 4.4). Se ha informado de casos de osteonecrosis mandibular en el periodo de postcomercialización del ácido ibandrónico.

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/schock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes

tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante debe corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonato, Código ATC: M05BA06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el mecanismo exacto de acción todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones esqueléticas de la enfermedad maligna.

Ensayos clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Los ensayos clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han mostrado que el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como, específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con calcio

sérico basal corregido por la albúmina ≥ 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

Dosis de

% de pacientes con

90% de intervalo

ácido

respuesta

de confianza

ibandrónico

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6mg

64-88

 

 

 

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Ensayos clínicos en la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis Óseas

Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han mostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los eventos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con ácido ibandrónico 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de ácido ibandrónico (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Variable principal de eficacia

La variable principal del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR). Este fue un objetivo compuesto que contempló los siguientes sub-componentes y eventos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

-Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse

-Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas

-Fracturas vertebrales

-Fracturas no vertebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más eventos que se presentaran en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los eventos múltiples fueron por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de este estudio demostraron una ventaja significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número de SREs fue también significativamente más reducido con ácido ibandrónico 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico

Valor de p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (por paciente-año)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de eventos (por paciente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Riesgo relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Variables secundarias de eficacia

Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el ácido ibandrónico 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del estudio completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes tratados con ácido ibandrónico comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 3 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico

Valor de p

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Dolor óseo *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Calidad de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con ácido ibandrónico, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación con placebo.

En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de ácido ibandrónico durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal. El perfil general de efectos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de

mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de 15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.2)

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido ibandrónico en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución

Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción con otros medicamentos producida por desplazamiento de dicha unión.

Biotransformación

No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación

El rango observado de las semividas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semivida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

La vía secretora de eliminación renal no parece incluir, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga

en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en hombres y mujeres.

Raza

No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En sujetos con insuficiencia renal grave

(aclaramiento medio estimado de creatinina = 21,2 ml/min), la media del AUC0-24h ajustada a la dosis aumentó un 110 % en comparación con voluntarios sanos. En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado= 68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12 %.

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr ≥ 50 y < 80 ml/min). Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr ≥ 30 y < 50 ml/min) o con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), que además padecen cáncer de mama y enfermedad metastásica ósea y están siendo tratados para la prevención de acontecimientos óseos (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con alteración hepática. Además, como la unión a proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver sección alteración renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y 5.1)

No se dispone de datos relativos al uso de ácido ibandrónico en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia clínica. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:

No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:

No se ha observado evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de

1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron una disminución del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio Sodio acetato trihidrato Ácido acético glacial

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, el ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

El ácido ibandrónico concentrado para solución para perfusión no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3 Periodo de validez

2 años

Tras la dilución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física de uso tras la dilución en solución de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5% durante 36 horas a 25°C y entre 2 °C y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8 ºC, a menos que la dilución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, consulte la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de 6 ml de vidrio (tipo I) con tapón de caucho Fluorotec Plus y sellos de aluminio y tapa desmontable color rosa. Se suministra en envases de 1, 5 y 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. La eliminación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe reducir al mínimo.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización :19 noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ácido Ibandrónico Accord 3 mg solución inyectable en jeringa precargada EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una jeringa precargada de 3 ml de solución contiene 3 mg de ácido ibandrónico (como monohidrato sódico).

La concentración de ácido ibandrónico en la solución inyectable es de 1 mg por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

La solución es clara e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fractura (ver sección 5.1).

Se ha demostrado una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, la eficacia en fracturas de cuello femoral no ha sido establecida.

4.2 Posología y forma de administración

A los pacientes tratados con ácido ibandrónico se les debe entregar el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

Posología

La dosis recomendada es de 3 mg de ácido ibandrónico, administrado como inyección intravenosa durante 15 - 30 segundos, cada tres meses.

Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D (ver sección 4.4 y sección 4.5).

Si usted olvidó una dosis, se debería administrar la inyección tan pronto como sea posible. Después las inyecciones se deberían programar cada tres meses a partir de la fecha de la última inyección.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bifosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales del ácido ibandrónico para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda la administración del ácido ibandrónico inyectable a pacientes con creatinina sérica superior a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con aclaramiento de creatinina (medida o estimada) inferior a 30ml/min debido a que los datos clínicos disponibles de estudios incluyendo este tipo de pacientes son limitados (ver sección 4.4 y sección 5.2).

No es preciso un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si la creatinina sérica es menor o igual de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o si el aclaramiento de creatinina (medido o estimado) es mayor o igual de 30 ml/min.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se precisa ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se requiere ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No hay un uso relevante del ácido ibandrónico en niños menores de 18 años y el ácido ibandrónico no ha sido estudiado en esta población (ver sección 5.1 y sección 5.2).

Forma de administración

Por vía intravenosa durante 15 – 30 segundos, cada tres meses.

Es necesario respetar rigurosamente la vía de administración intravenosa (ver sección 4.4).

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-

Hipocalcemia

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fallos en la administración

Se debe tener cuidado para no administrar las inyecciones de ácido ibandrónico vía intrarterial o paravenosa ya que esto podría causar daño en los tejidos.

Hipocalcemia

El ácido ibandrónico como otros bifosfonatos de administración intravenosa, pueden provocar un descenso transitorio de los valores de calcio sérico.

Antes de iniciar el tratamiento con ácido ibandrónico inyectable, hay que tratar la hipocalcemia, así como otros trastornos del metabolismo óseo y mineral.

Todas las pacientes deben recibir un suplemento adecuado de calcio y Vitamina D.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Cuando se administre la inyección intravenosa de ácido ibandrónico se debe disponer fácilmente de apoyo médico apropiado y medidas de monitorización. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves alérgicas/hipersensibilidad se debe interrumpir la inyección e iniciar tratamiento apropiado.

Insuficiencia renal

Las pacientes que presenten enfermedades concomitantes o que utilicen medicamentos con potenciales reacciones adversas sobre el riñón deben ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento de acuerdo a la práctica clínica habitual.

Debido a la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de ácido ibandrónico inyectable en pacientes con creatinina sérica por encima de 200 μmol (2,3 mg/dl) o con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (ver sección 4.2 y sección 5.2.).

Pacientes con alteración cardíaca

En pacientes con riesgo de fallo cardíaco se debe evitar la hiperhidratación.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) muy rara vez en el periodo de postcomercialización en pacientes que recibieron ácido ibandrónico para osteoporosis (ver sección 4.8).

El inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento se debe demorar en pacientes con lesiones de tejido blando abiertas no cicatrizadas en la boca.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes, se recomienda la realización de un examen dental y una evaluación individual de beneficio-riesgo antes del tratamiento con ácido ibandrónico en pacientes.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo cuando se evalúa el riesgo de un paciente de desarrollar osteonecrosis mandibular:

-Potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulada de terapia de resorción ósea.

-Afecciones comórbida al cáncer (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo

-Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.

Higiene bucal pobre, enfermedad periodontal, dentaduras, prótesis dentales mal ajustadas, historia de enfermedad dental, procesos dentales invasivos, p. ej. extracciones dentales.

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una higiene bucal buena, someterse a controles dentales habituales e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal como, por ejemplo, movilidad dental, dolor o inflamación, o llagas que no se curan o flujo durante el tratamiento. Durante el tratamiento, los procesos dentales invasivos se deben realizar después de una consideración cuidados y se debe evitar cerca de la administración del ácido ibandrónico.

El plan de tratamiento de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular se debe establecer en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en osteonecrosis mandibular. Se debe considerar la interrupción provisional del tratamiento con ácido ibandrónico hasta que se resuelva la afección y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen a ello siempre que sea posible.

Osteonecrosis del canal auditivo externo

Se ha informado de osteonecrosis del canal auditivo externo con biofosfonatos, principalmente en relación con la terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo para la osteonecrosis del canal auditivo externo incluyen uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del canal auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos que se presentan con síntomas del oído incluidas infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bifosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del

tratamiento con bifosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con bifosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

El ácido ibandrónico inyectable está esencialmente exento de sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas (ver sección 5.2). El ácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no experimenta ninguna biotransformación.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

El ácido ibandrónico es solo para uso en mujeres postmenopaúsicas y no lo deben tomar mujeres en edad fértil.

No existen datos suficientes acerca del uso del ácido ibandrónico por las mujeres embarazadas. Los estudios con ratas han revelado cierta toxicidad sobre la función reproductora (véase la sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para la especie humana.

No se debe utilizar ácido ibandrónico durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta con la leche humana. Los estudios con ratas lactantes han demostrado la presencia de valores reducidos del ácido ibandrónico en la leche después de su administración intravenosa. No se debe utilizar ácido ibandrónico durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos de los efectos del ácido ibandrónico en humanos. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía oral, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad. En estudios en ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó la fertilidad a dosis diarias altas (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tomando como base el perfil farmacocinético y farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, se espera que el ácido ibandrónico no tenga efecto, o éste sea insignificante, sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves notificadas son la reacción anafiláctica / shock, fracturas atípicas del fémur, osteonecrosis mandibular y ocular, irritación gastrointestinal, inflamación ocular,

(ver párrafo “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” y sección 4.4).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son artralgia y síntomas de seudogripales. Estos síntomas están típicamente asociados a la primera dosis, generalmente son de corta duración, de intensidad leve o moderada, y que se suelen resolver con la continuación del tratamiento sin requerir medidas adicionales (ver párrafo “enfermedad seudogripal”).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se muestra una lista completa de reacciones adversas conocidas.

La seguridad del tratamiento oral con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente, se evaluó en 1.251 pacientes tratados en 4 ensayos clínicos controlados con placebo; procediendo la gran mayoría de los pacientes del ensayo pivotal sobre fracturas a lo largo de tres años (MF4411).

En un ensayo pivotal a dos años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM16550), la seguridad general de ácido ibandrónico 3 mg inyección intravenosa cada 3 meses y 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente por vía oral fue similar. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa, fue 26,0 % y 28,6 % para el ácido ibandrónico 3 mg/3 ml inyectable cada tres meses después de uno y dos años, respectivamente. En la mayor parte de los casos no fue necesaria la suspensión del tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órgano y por categoría de frecuencia MedDRA Se definen las categorías de frecuencia usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas ocurridas en los ensayos fase III BM16550, MF4411 y en la experiencia post-comercialización en mujeres postmenopáusicas que recibieron ácido ibandrónico 3 mg inyectable cada 3 meses o 2,5 mg de ácido ibandrónico diariamente.

 

 

 

 

 

Sistema de

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Clasificación de

 

 

 

 

Órgano

 

 

 

 

Trastornos del sistema

 

Exacerbación de

Reacción de

Reacción

inmunológico

 

asma

hipersensibilidad

/schock

 

 

 

 

anafiláctico*†

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema

Dolor de cabeza

 

 

 

nervioso

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

Inflamación ocular*†

 

Trastornos vasculares

 

Flebitis/trombofl

 

 

 

 

ebitis

 

 

Trastornos

Gastritis,

 

 

 

gastrointestinales

Dispepsia,

 

 

 

 

Diarrea, Dolor

 

 

 

 

abdominal,

 

 

 

 

Náuseas,

 

 

 

 

Estreñimiento

 

 

 

Trastornos de la piel y

Erupción

 

Angioedema,

Síndrome de

del tejido subcutáneo

cutánea

 

Hinchazón

Stevens-

 

 

 

facial/edema,

Johnson,

 

 

 

Urticaria

Eritema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

bullosa

Sistema de

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Clasificación de

 

 

 

 

Órgano

 

 

 

 

Trastornos

Artralgia,

Dolor de huesos

Fracturas atípicas

Osteonecrosis

musculoesqueléticos,

Mialgia, Dolor

 

subtrocantéricas y

mandibular*†

y del tejido conjuntivo

musculoesqueléti

 

diafisarias del fémur†

Osteonecrosis

y de los huesos

co, Dolor de

 

 

del canal

 

espalda

 

 

auditivo externo

 

 

 

 

(reacción

 

 

 

 

adversa de clase

 

 

 

 

bifosfonato)†

Trastornos generales y

Enfermedad

Reacciones en el

 

 

alteraciones en el

seudogripal*,

lugar de la

 

 

lugar de

Fatiga

inyección,

 

 

administración

 

Astenia

 

 

*Ver abajo más información

†Identificado en la experiencia post-comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Enfermedad seudogripal

El síndrome seudogripal incluye los acontecimientos notificados similares a la reacción de la fase aguda o a los síntomas, incluyendo mialgias, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga, nauseas, pérdida de apetito y dolor de huesos.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular predominantemente en pacientes oncológicos tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, tal como el ácido ibandrónico (ver sección 4.4). Se ha informado de casos de osteonecrosis mandibular en el periodo de postcomercialización del ácido ibandrónico.

Inflamación ocular

Se han notificado casos de inflamación ocular como uveítis, episcleritis y escleritis con el tratamiento con ácido ibandrónico. En algunos casos estos acontecimientos no se resolvieron hasta que se interrumpió el tratamiento con ácido ibandrónico.

Reacción/shock anafiláctico

Se han notificado casos de reacción/shock anafiláctico, incluyendo eventos mortales, en pacientes tratados con ácido ibandrónico intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de ácido ibandrónico.

Según los datos conocidos sobre este grupo terapéutico, la sobredosis por vía intravenosa puede ocasionar complicaciones como hipocalcemia, hipopotasemia y hipomagnesemia. La reducción clínicamente relevante de los niveles séricos de calcio, fosfatos y magnesio debería ser tratados con la administración intravenosa de gluconato cálcico, fosfato potásico o fosfato sódico y sulfato magnésico respectivamente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas, bifosfonatos, código ATC: M05BA06

Mecanismo de acción

El ácido ibandrónico es un bifosfonato muy potente que pertenece al grupo de bifosfonatos nitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo y, en concreto, inhibe la actividad osteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. No impide el reclutamiento de los osteoclastos. El ácido ibandrónico conduce a un aumento neto progresivo de la masa ósea y reduce la incidencia de fracturas de las mujeres posmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia, gracias a la disminución del recambio óseo elevado.

Efectos farmacodinámicos

La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico se basa en una inhibición de la resorción ósea. En condiciones in vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea experimental causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. Asimismo, inhibe la resorción de hueso endógeno de las crías de rata (en fase de crecimiento rápido), con lo que aumenta la masa ósea normal en comparación con la de los animales no tratados.

En los modelos con animales se ha confirmado que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. No se han detectado indicios de mineralización anómala de las crías de rata, ni siquiera después de administrar dosis más de 5000 veces superiores a las utilizadas en la osteoporosis.

La administración a largo plazo tanto de dosis diarias como intermitentes (con intervalos prolongados libres de dosis) a ratas, perros y monos se asoció con la formación de hueso nuevo de calidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicas previstas (es decir, dosis que se hallaban dentro del intervalo tóxico). En humanos, la eficacia de la administración tanto diaria como intermitente con intervalos libres de dosis de ácido ibandrónico entre 9 - 10 semanas, se han confirmado en un ensayo clínico (MF 4411), en el cual el ácido ibandrónico demostró eficacia anti-fractura.

En modelos animales, el ácido ibandrónico ocasionó alteraciones bioquímicas indicativas de una inhibición de la resorción ósea proporcional a la dosis, incluida la supresión de los marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los telopéptidos aminoterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (NTX)).

Tanto la administración oral diaria como la intermitente (con intervalos libres de dosis de entre 9 - 10 semanas por trimestre), así como la administración de ácido ibandrónico intravenoso en mujeres posmenopáusicas produjeron cambios bioquímicos indicativos de una inhibición de la resorción ósea dosis dependiente.

La inyección intravenosa de ácido ibandrónico disminuye los niveles séricos de telopéptidos carboxiterminales de la cadena alfa del colágeno tipo I (CTX) en los 3 - 7 primeros días de tratamiento y disminuye los niveles de osteocalcina en los 3 primeros meses.

Tras la interrupción del tratamiento existe una reversión a los valores patológicos elevados de la tasa de resorción ósea asociadas a osteoporosis posmenopáusica.

El análisis histológico de biopsias óseas tras 2 y 3 años de tratamiento de mujeres posmenopáusicas con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente por vía oral y dosis intravenosas intermitentes de hasta 1 mg cada 3 meses, muestra calidad ósea normal y ningún indicio de defecto en

la mineralización. Tras 2 años de tratamiento con ácido ibandrónico 3 mg inyectable, también se observó una disminución esperada del recambio óseo, calidad ósea normal y ausencia de defecto en la mineralización.

Eficacia clínica

Para identificar a las mujeres con un riesgo elevado de sufrir fracturas deben considerarse factores de riesgo independientes, tales como, baja densidad de masa ósea (DMO), edad, existencia de fracturas previas, antecedentes familiares de fracturas, alto recambio óseo y bajo índice de masa corporal.

Ácido ibandrónico 3 mg inyectable cada 3 meses

Densidad mineral ósea (DMO)

En el ensayo (BM16550) a dos años, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de no inferioridad, realizado en mujeres posmenopáusicas (1.386 mujeres entre 55-80 años) con osteoporosis (valor lumbar basal, T- score por debajo de -2,5 DE), el ácido ibandrónico 3 mg intravenoso administrado cada 3 meses demostró ser al menos igual de eficaz que 2,5 mg de ácido ibandrónico diarios administrados por vía oral. Esto se demostró tanto en el análisis fundamental a un año como en el análisis confirmatorio a dos años (Tabla 2).

El análisis fundamental de los datos del ensayo BM16550 a un año y el análisis confirmatorio a 2 años demostraron la no inferioridad del régimen de dosificación de 3 mg inyectable cada 3 meses en comparación con la dosis oral diaria de 2,5 mg, respecto al aumento en la media de la DMO de la columna lumbar, cadera completa, cuello femoral y trocánter (Tabla 2).

Tabla 2: Cambios relativos medios en el valor de referencia de la BMO de la columna lumbar, cadera completa, cuello femoral y trocánter tras un año (análisis fundamental) y dos años de tratamiento (por protocolo poblacional) en el ensayo BM 16550.

 

Datos a un año del ensayo

Datos a dos años del ensayo

 

BM 16550

 

BM 16550

 

Cambios relativos

2,5 mg de

Ácido

2,5 mg de

Ácido

medios en el valor de

ácido

ibandrónico

ácido

ibandrónico

referencia % [95% CI]

ibandrónico

3 mg

ibandrónico

3 mg inyectable

 

dosis diaria

inyectable

dosis diaria

cada 3 meses

 

 

cada 3 meses

 

(N=334)

 

(N=377)

(N=365)

(N=334)

 

 

 

 

 

 

 

Columna Lumbar BMO

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

 

 

 

 

 

Cadera completa DMO

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

 

 

 

 

 

Cuello femoral DMO

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

 

 

 

 

 

Trocánter DMO

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

 

 

 

 

 

Además, según el análisis prospectivo a un año, p<0,001 y a dos años p<0,001 el ácido ibandrónico 3 mg inyectable demostró ser superior a la dosis diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrada por vía oral.

En la DMO lumbar, el 92,1 % de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectable cada tres meses aumentaron o mantuvieron su DMO después de 1 año de tratamiento (es decir fueron respondedores) comparado con 84,9 % de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios (p=0,002). Tras dos años de tratamiento, el 92,8 % de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectables y el 84,7 % de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios aumentaron o mantuvieron la DMO lumbar (p=0,001).

En la DMO en cadera completa, el 82,3 % de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg inyectable cada 3 meses fueron respondedores a 1 año, frente al 77,0 % de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios (p=0,02). Tras dos años de tratamiento, el 85,6 % de las pacientes que recibieron la dosis de 3 mg cada 3 meses y el 77,0 % de las pacientes que recibieron la dosis oral de 2,5 mg diarios tuvieron un aumento o mantenimiento de la DMO en cadera (p=0,004).

La proporción de pacientes que aumentaron o mantuvieron su DMO lumbar y cadera total a un año de tratamiento fue 76,2 % en el brazo de 3 mg inyectable cada 3 meses y 67,2 % en el brazo de dosis oral de 2,5 mg diarios (p= 0,007). A los dos años, un 80,1 % y 68,8 % de las pacientes cumplen con este criterio en la administración de 3 mg inyectables cada 3 meses en el brazo de dosis oral de 2,5 mg diarios (p=0,001).

Marcadores bioquímicos del recambio óseo

En todos los tiempos de medidas se han observado reducciones clínicamente significativas de los niveles de CTX en suero. A los 12 meses la mediana de los cambios relativos con respecto a los valores de referencia fue de -58,6 % para la dosis de 3 mg intravenoso cada 3 meses y de 62,6 % para la dosis oral de 2,5 mg diarios. Además el 64,8 % de las pacientes que recibieron 3 mg inyectable cada 3 meses resultaron respondedores (definido como un descenso >50 % del valor de referencia), frente al 64,9 % de las pacientes que recibieron dosis oral de 2,5 mg diarios. La reducción de CTX en suero se mantuvo durante los 2 años, con más de la mitad de los pacientes identificados como respondedores en ambos grupos de tratamiento.

Según los resultados del ensayo BM 16550 se espera que el ácido ibandrónico 3 mg inyección intravenosa, administrado cada tres meses sea igual de efectivo en la prevención de fracturas que la administración oral diaria de 2,5 mg de ácido ibandrónico.

Comprimidos de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente

En un ensayo inicial de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas (MF 4411,) se observó un descenso estadística y clínicamente significativo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiológicas (morfométricas) y clínicas (tabla 3). En este ensayo se evaluó el ácido ibandrónico en dosis orales de 2,5 mg al día y dosis intermitentes de 20 mg como régimen exploratorio. El ácido ibandrónico se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). En este ensayo se reclutó a mujeres de 55 a 80 años, que llevaban, por lo menos, 5 años desde la menopausia y mostraban una DMO de 2 a 5 DE por debajo de la media premenopáusica (T-score) de, al menos, una vértebra lumbar [L1-L4] y que habían sufrido de una a cuatro fracturas vertebrales prevalentes. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día. Se evaluó la eficacia entre 2.928 pacientes. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo de forma estadística y clínicamente significativa con la pauta de 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente. Esta pauta redujo la aparición de nuevas fracturas vertebrales radiológicas en un 62 % (p=0,0001) durante los tres años del ensayo. La reducción del riesgo relativo alcanzó el 61 % al cabo de 2 años (p=0,0006) de tratamiento. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas después de 1 año de tratamiento (p=0,056). El efecto profiláctico de las fracturas se mantuvo durante todo el ensayo. No se hallaron indicios de que el efecto se disipara con el tiempo.

La incidencia de fracturas vertebrales clínicas también se redujo en un 49 % después de 3 años (p=0,011). El fuerte efecto sobre las fracturas vertebrales quedó reflejado, asimismo, en una reducción estadísticamente significativa de la pérdida de talla, en comparación con el placebo (p<0,0001).

Tabla 3 resultados del ensayo MF 4411 de fracturas a los 3 años (%, IC del 95 %)

 

Placebo

 

2,5 mg de ácido ibandrónico

 

(N=974)

 

dosis diaria

 

 

 

(N=977)

 

 

 

 

Placebo

2,5 mg de ácido ibandrónico

 

(N=974)

dosis diaria

 

 

(N=977)

Reducción del riesgo relativo

 

62 % (40,9 , 75,1)

Nuevas fracturas vertebrales

 

 

morfométricas

 

 

Incidencia de nuevas fracturas

9,56 % (7,5 , 11,7)

4,68 % (3,2 , 6,2)

vertebrales morfométricas

 

 

Reducción del riesgo relativo de las

 

49 %

fracturas vertebrales clínicas

 

(14,03 , 69,49)

Incidencia de fracturas vertebrales

5,33 %

2,75 %

clínicas

(3,73 , 6,92)

(1,61 , 3,89)

DMO: diferencia media a los 3 años

1,26 % (0,8 , 1,7)

6,54 % (6,1 , 7,0)

con respecto al valor lumbar basal

 

 

DMO: diferencia media a los 3 años

-0,69 %

3,36 %

con respecto al valor basal de toda la

(-1,0 , -0,4)

(3,0 , 3,7)

cadera

 

 

El efecto del tratamiento con ácido ibandrónico fue evaluado en un análisis de subpoblación de pacientes que tenían el valor lumbar basal DMO T-score por debajo de – 2,5 (tabla 4). La reducción del riesgo de fracturas vertebrales fue considerada consistente con lo visto para la población global.

Tabla 4: Resultado del ensayo MF 4411 de fractura a los 3 años (% IC 95 % ) para pacientes con valor lumbar basal DMO T-score por debajo de -2,5

 

Placebo

2,5 mg de ácido ibandrónico

 

(N=587)

dosis diaria

 

 

(N=575)

Reducción del riesgo relativo

 

59 % (34,5, 74,3)

Nuevas fracturas vertebrales

 

 

morfométricas

 

 

Incidencia de nuevas fracturas

12,54 % (9,53 , 15,55)

5,36 % (3,31 , 7,41)

vertebrales morfométricas

 

 

Reducción del riesgo relativo de las

 

50 % (9,49 , 71,91)

fracturas vertebrales clínicas

 

 

Incidencia de fracturas vertebrales

6,97 % (4,67 , 9,27)

3,57 % (1,89 , 5,24)

clínicas

 

 

DMO: diferencia media a los 3 años

1,13 % (0,6 , 1,7)

7,01 % (6,5 , 7,6)

con respecto al valor lumbar basal

 

 

DMO: diferencia media a los 3 años

-0,70 % (-1,1 , -0,2)

3,59 % (3,1 , 4,1)

con respecto al valor basal de toda la

 

 

cadera

 

 

En el total de la población de pacientes incluidos en el ensayo MF4411, no se observó ningún descenso en el número de fracturas no vertebrales, sin embargo, la toma diaria de ácido ibandrónico pareció ser efectiva en una subpoblación de alto riesgo (DMO en cuello femoral T-score < -3,0), en la que se observó una reducción del 69 % en el riesgo de sufrir fracturas no vertebrales.

El tratamiento oral diario con comprimidos de 2,5 mg de ácido ibandrónico aumentó de forma progresiva la DMO vertebral y no vertebral.

El incremento de la DMO lumbar a los 3 años, en relación con el placebo, representó 5,3 % y 6,5 % con respecto al valor basal. El aumento de la DMO de la cadera, en relación con el valor basal, resultó del 2,8 % en el cuello femoral, del 3,4 % en toda la cadera y del 5,5 % en el trocánter.

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica) manifestaron el patrón previsible de supresión hasta las cifras premenopáusicas y alcanzaron la supresión máxima a lo largo de 3 a 6 meses administrando diariamente 2,5 mg de ácido ibandrónico.

Los marcadores bioquímicos de la resorción ósea experimentaron un descenso clínicamente relevante del 50 % ya durante el primer mes de tratamiento con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente.

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.2)

El ácido ibandrónico no ha sido estudiado en población pediátrica por lo tanto, no hay datos de eficacia o seguridad disponibles para esta población.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los efectos farmacológicos fundamentales del ácido ibandrónico sobre el hueso no guardan una relación directa con las concentraciones plasmáticas reales, como se ha demostrado en diversos estudios con animales y seres humanos.

Las concentraciones en plasma de ácido ibandrónico aumentan de manera proporcional después de la administración intravenosa de 0,5 mg a 6 mg.

Absorción

No procede

Distribución

Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana resulta, como mínimo, de 90 L y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima como el 40-50 % de la dosis circulante. La unión a las proteínas del plasma humano es aproximadamente un 85 % - 87 % (determinada en condiciones in vitro, a concentraciones terapéuticas de ácido ibandrónico), por lo que la posibilidad de interacción con otros medicamentos por desplazamiento es mínima.

Biotransformación

No hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana.

Eliminación

El ácido ibandrónico se elimina de la circulación vía absorción ósea (se estima un 40 – 50 % en mujeres posmenopáusicas) y el resto se elimina de forma inalterado por el riñón.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 72 horas. Como los valores calculados están en función de la duración del estudio, de la dosis utilizada y de la sensibilidad del ensayo, la semivida terminal real es probable que sea substancialmente mayor como ocurre con otros bifosfonatos. Los valores plasmáticos iniciales descienden en seguida para alcanzar el 10 % de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral, respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido: los valores medios se sitúan dentro del margen de 84 - 160 ml/min. La depuración renal (aprox. 60 ml/min entre mujeres posmenopáusicas sanas) explica del 50 al 60 % de la depuración total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y la depuración renal refleja, con toda seguridad, la captación por el hueso.

La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos (ver sección 4.5). Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano y tampoco induce el sistema hepático del citocromo P450 de las ratas.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Sexo

La farmacocinética del ácido ibandrónico se asemeja en ambos sexos.

Raza

No hay pruebas de que existan diferencias étnicas de interés clínico en la disposición del ácido ibandrónico por los asiáticos y los blancos. Los datos sobre pacientes de origen africano son limitados.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento renal del ácido ibandrónico entre pacientes con distintos grados de insuficiencia renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina.

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLCr igual o mayor de 30 ml/min).

Los sujetos con insuficiencia renal grave (CLCr menor de 30 ml/min) que reciban 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días tienen concentraciones plasmáticas de 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal; la depuración total del ácido ibandrónico llegó a 44 ml/min. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de ácido ibandrónico, la depuración total, renal y extrarrenal se redujo en un 67 %, 77 % y 50 %, respectivamente, entre los sujetos con insuficiencia renal grave pero la tolerabilidad relacionada con esta mayor exposición no disminuyó. Dada la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2 y sección 4.4). Sólo se ha evaluado la farmacocinética del ácido ibandrónico en un número limitado de pacientes con enfermedad renal terminal tratada por hemodiálisis, por lo tanto se desconoce la farmacocinética del ácido ibandrónico en los pacientes no tratados por hemodiálisis. El ácido ibandrónico no debería utilizarse en todos los pacientes con una enfermedad renal terminal debido a que los datos disponibles son limitados.

Pacientes con alteraciones de la función hepática (ver sección 4.2)

No hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en casos de alteración hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante para la depuración del ácido ibandrónico, que no se metaboliza sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de las pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

En un estudio multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetros farmacocinéticos examinados. Como la función renal disminuye con la edad, la función renal es el único factor que merece consideración (ver sección sobre insuficiencia renal).

Población pediátrica (ver sección 4.2 y sección 5.1)

No se dispone de datos sobre el uso de ácido ibandrónico en estos grupos de edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos tóxicos, por ejemplo, signos de daños renales, se manifestaron en perros sólo con exposiciones que excedían suficientemente la máxima exposición humana, lo que indica una relevancia clínica mínima.

Mutagenesis/carcinogenesis:

No se hallaron indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaron pruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad sobre la función reproductora:

No se han realizado estudios específicos para el régimen posológico de 3 meses. En estudios para dosis diarias IV no se encontraron pruebas de ningún efecto fetotóxico o teratógeno directo del ácido

ibandrónico en ratas y conejos. El aumento de peso corporal disminuyó en la generación F1 de las ratas. Los efectos sobre la función reproductora de la rata en estudios por vía oral, consistieron en un aumento de pérdidas preimplantación a dosis de 1 mg/kg/día y superiores. En estudios sobre la función reproductora de las ratas por vía intravenosa, el ácido ibandrónico disminuyó el recuento de esperma a dosis de 0,3 y 1 mg/kg/día y disminuyó la fertilidad en los machos a 1 mg / kg / día y en las hembras a 1,2 mg / kg / día. Otras reacciones adversas del ácido ibandrónico en los estudios sobre la toxicidad de la función reproductora de la rata son los mismos que los de los bifosfonatos como grupo. Se caracterizan por un descenso del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la pelvis renal y de los uréteres).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio Ácido acético, glacial

Acetato de sodio trihidrato

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

El ácido ibandrónico solución inyectable no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio o con otros medicamentos de administración intravenosa.

6.3Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada de vidrio incoloro, con 3 ml de solución inyectable, dotada de un tapón gris tipo émbolo de caucho.

Disponible en envase de 1 jeringa precargada y aguja para inyección o 4 jeringas precargadas y 4 agujas para inyección.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cuando el medicamento se administre a través de una vía intravenosa ya existente, la infusión se debe restringir tanto a soluciones salinas isotónicas como a soluciones de 50 mg/ml de glucosa al 5 %. Esto es aplicable también a las soluciones utilizadas para enjuagar la aguja y los otros dispositivos.

La solución que no se use en la inyección, así como la jeringa y la aguja para inyección deberían desecharse de acuerdo con la normativa local. La eliminación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe reducir al mínimo.

Se deben seguir estrictamente los siguientes puntos para el uso y eliminación de jeringas y otros dispositivos de medicamentos que sean punzantes:

Nunca se deben reutilizar las agujas y jeringas.

Desechar las agujas y jeringas en contenedores de objetos punzantes (contenedor de residuos a prueba de pinchazos).

Mantener el contenedor fuera del alcance de los niños.

Se debe evitar tirar los contenedores de objetos punzantes a la basura.

Desechar el contenedor entero de acuerdo con la normativa local o según le haya indicado su profesional sanitario.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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