Spanish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imprida (amlodipine (as besylate) / valsartan) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - C09DB01

Updated on site: 17-Sep-2017

Nombre del medicamentoImprida
Código ATCC09DB01
Sustanciaamlodipine (as besylate) / valsartan
FabricanteNovartis Europharm Ltd
Medicamento con autorización anulada

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imprida 5 mg/80 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 80 mg de valsartán.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

anulada

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película redondo, amarillo oscuro, con los bordes bisel dos, la impresión «NVR» en una cara y «NV» en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

4.2 Posología y forma de administración

autorización

Imprida está indicado en adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia.

Posología

La dosis recomendada de Imprida es un comprimido al día.

Medicamento

con

Imprida 5 mg/80 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipi o 5 mg o valsartán 80 mg solos.

Imprida puede ad inistrarse con o sin alimentos.

Se recom enda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se pu de consi erar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Imprida que contenga la misma dosis de los componentes.

Insuficiencia renal

No hay datos clínicos disponibles en insuficiencia renal grave. No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Insuficiencia hepática

Imprida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Debe tenerse precaución cuando se administre Imprida a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. No se han establecido recomendaciones de dosis de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Cuando a los pacientes hipertensos candidatos (ver sección 4.1) con insuficiencia hepática se les cambie a amlodipino o Imprida, se debe utilizar la dosis más baja disponible de amlodipino en monoterapia o del componente de amlodipino respectivamente.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

anulada

 

En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Cuando los pacientes hipertensos de edad avanzada candidatos (ver sección 4.1) a amlodipino o Imprida, se debe utilizar la dosis más baja disponible de amlodipino en monoterapia o del componente de amlodipino respectivamente.

Población pediátrica

autorización

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Imprida en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar Imprida con un poco de agua.

4.3 Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad a los principios activos, derivados dihidropiridínicos, o a alguno de los

 

 

 

con

 

excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.

 

El uso concomitante de Imprida n medicamentos con aliskiren está contraindicado en

 

pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones

Medicamento

 

4.5 y 5.1).

 

 

Segundo y tercer trimes res del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

Hipotensión grave.

 

 

Shock (incluy ndo shock cardiogénico).

 

Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica

 

obstructiva y estenosis aórtica de alto grado).

 

Insufi ien ia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

4.4

A

vertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha

stablecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Imprida. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Antes de la administración de Imprida se recomienda corregir esta situación clínica o llevar a cabo una estrecha supervisión médica al inicio del tratamiento.

Si se presenta hipotensión con Imprida, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y,

si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la

presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

anulada

 

Hiperpotasemia

El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio.

Estenosis de la arteria renal

autorización

 

Imprida debe utilizarse con precaución para tratar la hipertensión en pacie tes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un ún co riñón ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en estos pacientes.

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Imp da en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática

Valsartán se elimina principalmente inalterado tr vés de la bilis. La semivida de amlodipino se prolonga y los valores del AUC son mayores en p cientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para sucondosificación. Debe tenerse especial precaución cuando se

administre Imprida a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares

obstructivos.

Insuficiencia renal

EnMedicamentopacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg.

No es necesario ajustar la posología de Imprida en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insufic en a renal moderada.

Hip ral osteronismo primario

Los paci ntes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria.

Angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Imprida debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes.

Insuficiencia cardiaca/post-infarto de miocardio

En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o post-infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classific tion) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar pes r de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precau ón en pacientes con estenosis mitral o estenosis aórtica importante que no sea de grado elev do.

eventos cardiovasculares y de mortalidad.

autorización

anulada

Estenosis valvular aórtica y mitral

 

 

 

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibid es de la ECA, ARAII o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapiaconde bloqueo dual, ésta solo deberá llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los ARAII no deben

utilizarseMedicamentoen forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado Imprida en inguna población de pacientes diferente de la hipertensión.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones frecuentes con la combinación

No se han real z do estudios de interacciones farmacológicas entre Imprida y otros medicamentos.

A t n r n cuenta en el uso concomitante

Otros ag ntes antihipertensivos

Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación.

Interacciones ligadas a amlodipino

No se recomienda el uso concomitante Pomelo o zumo de pomelo

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, dando lugar a un aumento de los efectos reductores sobre la presión arterial.

Se requiere precaución en el uso concomitante Inhibidores CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)

No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, Hypericum

simvastatina dio lugar a un aumento del 77% en la exposición a simvastati a enanuladacomparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios

perforatum (Hierba de San Juan)) puede producir una reducción en la concentración plasmática e

amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de

en pacientes que reciban amlodipino.

Dantroleno (infusión)

En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso c rdiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dant oleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración c njunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes suscep ibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

A tener en cuenta en el uso concomitante

autorización

Otros

Interacciones ligadas a valsar án

con

 

No se recomienda el uso co comitante

Medicamento

 

En estudios clínicos de interacción, aml dipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Litio

Se han notificado au ntos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o nt gonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo valsartán. Por ello, durante el uso con om tante se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio. Si se utiliza también un urético, el riesgo de toxicidad por litio puede presumiblemente aumentar aún más con Impri a.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán.

Se requiere precaución en el uso concomitante

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX -2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

Inhibidores del transportador de recaptación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de

eflujo (ritonavir)

anulada

 

Los resultados de un estudio in vitro con tejido de hígado humano indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1 y del transportador de eflujo hepático MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (rif mpicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y d sm nución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Otros

No se han hallado interacciones clinicamente significa ivas durante el tratamiento en monoterapia de

 

valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol,

 

indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

 

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

autorización

 

Embarazo

con

 

 

Amlodipino

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios con animales, la toxicidad reproduc iva se observó a dosis altas (ver sección 5.3). El uso durante el embarazo está únicam nte r comendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán

No se recom enda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contra n cado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver seccion s 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

anulada

 

No existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, por ello se recomienda no administrar Imprida durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién n ci os o prematuros.

Fertilidad

No hay ensayos clínicos sobre fertilidad con Imprida.

Valsartán

autorización

 

Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproduct va de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máx ma recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos

reversibles en las cabezas de los espermatozoides. L

s da s clínicos son insuficientes con respecto al

posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En

n estudio en ratas se encontraron efectos

adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad paraconco ducir y utilizar máquinas

Los pacientes tratados con Imprida y que conduzcan vehículos o utilicen máquinas deben tener en

cuentaMedicamentoque ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio.

Amlodipino puede tener un efec o leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máqui as. Si el paciente que recibe amlodipino presenta mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción.

4.8 Reacciones dversas

Resumen el perfil de seguridad

La s guri ad de Imprida se ha evaluado en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, de los cuales 2.613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las siguientes reacciones adversas fueron las que se presentaron con más frecuencia o las más importantes o graves: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edema, edema con fóvea, edema facial, edema periférico, fatiga, enrojecimiento dérmico, astenia y sofoco.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); raras ( 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de

Reacciones adversas

 

Frecuencia

 

 

órganos del sistema

 

Imprida

Amlodipino

Valsartán

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Nasofaringitis

Frecuentes

--

 

--

 

infestaciones

Gripe

Frecuentes

--

 

--

 

Trastornos de la

Hemoglobina y hematocrito

--

--

 

Frecuencia

 

sangre y del sistema

disminuidos

 

 

 

no

 

linfático

 

 

 

 

conocida

 

 

Leucopenia

--

Muy raras

--

 

 

Neutropenia

--

--

 

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Trombocitopenia, a veces

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

con púrpura

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

Trastornos del

Hipersensibilidad

Raras

Muy raras

Frec encia

 

sistema

 

 

 

 

no

 

inmunológico

 

 

 

 

conocida

 

 

 

autorización

 

 

 

Trastornos del

Anorexia

Poco

--

 

--

 

metabolismo y de la

 

frecuentes

 

 

 

 

nutrición

Hipercalcemia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

Hiperglucemia

--

Muy raras

--

 

 

Hiperlipidemia

Poco

--

 

--

 

 

 

f ecuentes

 

 

 

 

 

Hiperuricemia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

Hipopotasemia

Frecuentes

--

 

--

 

 

Hiponatremia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos

Depresión

--

Poco

--

 

psiquiátricos

 

 

frecuentes

 

 

 

Ansiedad

Raras

--

 

--

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Insomni / rastornoscondel

--

Poco

--

 

 

sueño

 

frecuentes

 

 

 

Cambios del estado de ánimo

--

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Confusión

--

Raras

--

 

Trastornos del

Coordinación anormal

Poco

--

--

 

sistema nervioso

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo

 

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo postural

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Disgeusia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Síndrome extrapiramidal

--

Frecuencia

--

 

 

 

 

 

no conocida

 

 

 

Dolor de cabeza

Frecuentes

Frecuentes

--

 

 

Hipertonía

 

--

Muy raras

--

 

 

Parestesia

 

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Neuropatía periférica,

--

Muy raras

--

 

 

neuropatía

 

 

 

 

 

 

Somnolencia

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Síncope

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecue tes

anulada

 

 

 

 

 

 

 

 

Temblor

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipoestesia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos oculares

Alteración visual

Ra as

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Deterioro visual

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

Trastornos del oído

Tinnitus

 

Raras

Poco

--

 

y del laberinto

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

autorización

 

 

 

Vértigo

 

Poco

--

Poco

 

 

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

con

frecuentes

 

 

 

 

Sí cope

 

Raras

--

--

 

 

Taquicardia

 

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Arritmias (incluyendo

--

Muy raras

--

 

 

bradicardia, taquicardia

 

 

 

 

 

ventricular, y fibrilación

 

 

 

 

 

auricular)

 

 

 

 

 

 

Infarto de miocardio

--

Muy raras

--

 

Trastornos

Rubor

 

--

Frecuentes

--

 

vascular s

Hipotensión

 

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipotensión ortostática

Poco

--

--

 

Medicamento

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculitis

 

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

Trastornos

Tos

 

Poco

Muy raras

Poco

 

respiratorios,

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

torácicos y

Disnea

 

--

Poco

--

 

mediastínicos

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Dolor faringolaringeo

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Rinitis

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Malestar abdominal, dolor

Poco

Frecuentes

Poco

 

gastrointestinales

en la parte superior del

frecuentes

 

frecuentes

 

 

abdomen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

Alteración de los hábitos

--

Poco

--

 

 

intestinales

 

 

frecuentes

 

 

 

Estreñimiento

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Diarrea

 

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

hepatobiliares

Boca seca

 

Poco

Poco

--

 

anormales, incluye doautorización

no

 

 

 

 

frecuentes

frecue tes

 

 

 

Dispepsia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Gastritis

 

--

Muy raras

--

 

 

Hiperplasia gingival

--

Muy raras

--

 

 

Náuseas

 

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

f ecuentes

 

 

 

 

Pancreatitis

--

Muy raras

--

 

 

Vómitos

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Pruebas de función hepática

--

Muy raras*

Frecuencia

 

 

 

con

 

 

 

 

 

bilirrubina sanguí ea elevada

 

 

conocida

 

 

Hepatitis

 

--

Muy raras

--

 

 

Colestasis intrahepática,

--

Muy raras

--

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

ictericia

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel

Alopecia

 

--

Poco

--

 

y del tejido

 

 

 

frecuentes

 

 

subcutáneo

Angioedema

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

 

 

 

Frecuencia

 

 

Dermatitis bullosa

--

--

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Eritema

 

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Eritema multiforme

--

Muy raras

--

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

Exantema

 

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hiperhidrosis

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Reacciones de

--

Poco

--

 

 

fotosensibilidad

 

frecuentes

 

 

 

Prurito

 

Raras

Poco

Frecuencia

 

 

Dermatitis exfoliativa autorización-- Muy raras

--

 

 

 

 

 

frecue tes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Púrpura

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Erupción

 

Poco

Poco

Frecuencia

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Decoloración de la piel

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Urticaria y otras formas de

--

Muy raras

--

 

 

erupción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de Steve s-

--

Muy raras

--

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

Edema de Quin ke

--

Muy raras

--

 

Medicamento

con

 

 

 

 

Trastornos

Artralgia

Poco

Poco

--

 

musculoesqueléticos

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

y del tejido

Dolor de espalda

Poco

Poco

--

 

conjuntivo

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Inflamación de las

Poco

--

--

 

 

articulaciones

frecuentes

 

 

 

 

Espasmos musculares

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Mialgia

 

--

Poco

Frecuencia

 

 

 

 

 

frecuentes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Hinchazón de tobillos

--

Frecuentes

--

 

 

Sensación de pesadez

Raras

--

--

 

Trastornos renales y

Creatinina sanguínea elevada

--

--

Frecuencia

 

urinarios

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

Trastorno de la micción

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Nicturia

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Polaquiuria

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Poliuria

Raras

--

--

 

 

 

Insuficiencia renal y

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

deterioro de la función renal

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conoci

 

Trastornos del

Impotencia

--

Poco

--

 

aparato reproductor

 

 

 

frecuentes

 

 

y de la mama

Disfunción eréctil

Raras

--

--

 

 

 

Ginecomastia

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

autorización

 

 

Trastornos generales

Astenia

 

Frecuentes

Poco

--

 

y alteraciones en el

 

 

 

frecue tes

 

 

lugar de

Molestia, malestar general

--

Poco

--

 

administración

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Fatiga

 

Frecuentes

Frecuentes

Poco

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Edema facial

F ecuentes

--

--

 

 

 

Rubefacción, sofoco

F ecuentes

--

--

 

 

 

Dolor en el pecho no

--

Poco

--

 

 

 

cardiaco

 

frecuentes

 

 

 

 

Edema

 

Frecuentes

Frecuentes

--

 

 

 

Edema periférico

Frecuentes

--

--

 

 

 

Dolor

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Edema depresible

Frecuentes

--

--

 

Medicamento

 

 

 

 

Exploraciones

Aumen

delconpotasio

--

--

Frecuencia

 

complementarias

sa guí

eo

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

Aum nto de peso

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Pérdida de peso

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

*

En su mayoría coincidiendo con colestasis

 

 

 

 

Información adicional sobre la combinación

Se observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edema periférico por dosis fue la siguiente:

% de pacientes que

Valsartán (mg)

 

 

 

 

experimentaron edema

 

 

 

 

 

 

periférico

 

 

 

3,0

5,5

2,4

1,6

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

2,5

8,0

2,3

5,4

2,4

3,9

 

Amlodipino

3,1

4,8

2,3

2,1

2,4

 

(mg)

10,3

NA

NA

9,0

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas l s dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas previamente notificadas para uno de los omponentes individuales

(amlodipino o valsartán) también pueden ser reacciones advers s potenciales para Imprida, incluso sin

haberse observado en los ensayos clínicos o durante el per odo post-comercialización.

Amlodipino

 

autorización

 

 

Frecuentes

Somnolencia, mareo, palpitaciones, d l r abdominal, náuseas, hinchazón de

 

tobillos.

 

Poco frecuentes

Insomnio, cambios de humor (incluyendo ansiedad), depresión, temblor,

 

disguesia, síncope, hipoestesia, alteraciones visuales (incluyendo diplopía),

 

acúfenos, hipotensió , dis ea, rinitis, vómitos, dispepsia, alopecia, púrpura,

 

cambio de colora ión de la piel, hiperhidrosis, prurito, exantema, mialgia,

 

calambres mus ulares, dolor, trastornos de la micción, aumento de la frecuencia

 

urinaria, imp tencia,conginecomastia, dolor torácico, malestar general, aumento de

 

peso, pérdida de peso.

 

Raras

Confusión.

 

Muy raras

L ucop nia, trombocitopenia, hipersensibilidad (reacción alérgica),

 

hiperglucemia, hipertonía, neuropatía periférica, infarto de miocardio, arritmias

 

(incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular),

 

vasculitis, pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival, hepatitis, ictericia,

 

elevación de las enzimas hepáticas*, angioedema, eritema multiforme, urticaria,

 

dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke,

 

fotosensibilidad.

 

* n su mayoría coincidiendo con colestasis

 

Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.

Medicamento

 

Valsartán

Frecuencia no Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, conocida trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas de la

función hepática incluyendo aumento de la bilirrubina sérica, insuficiencia y fallo renal, elevación de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

No hay experiencia de sobredosis con Imprida. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es

posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha observado

la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorciónanuladade amlodipino. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Imprida exige apoyo

hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal.

Tratamiento

Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La

administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de

cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido ir ulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono v s ul r y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

autorización

 

con

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; antagonistas de

Amlodipino/ValsartánMedicamento

la angiotensina II, combinaci nes; antagonistas de la angiotensina II y antagonistas de los canales del calcio, código ATC: C09DB01

Imprida combina dos compu stos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo de antagonistas del c lcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación de

estas sustan

s presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor

grado que

a a uno de los componentes solo.

La combinación de amlodipino y valsartán produce una reducción aditiva de la presión arterial dosis dependiente en todo su rango posológico. El efecto antihipertensivo de una sola dosis de la combinación persistió durante 24 horas.

Ensayos clínicos controlados con placebo

Más de 1.400 pacientes hipertensos recibieron Imprida una vez al día en dos ensayos controlados con placebo. Se incluyeron adultos con hipertensión esencial sin complicaciones de leve a moderada (presión arterial diastólica media en sedestación 95 y <110 mmHg). Los pacientes con riesgo cardiovascular elevado – insuficiencia cardiaca, diabetes tipo I o diabetes tipo II pobremente controlada y antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año – fueron excluidos.

Ensayos clínicos controlados con fármaco activo en pacientes que eran no respondedores a la monoterapia

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo, mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación

<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con valsartán 160 mg, el 75% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg y el 62% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 5 mg/160 mg, en comparación con el 53% de los pacientes que continuaron con valsartán 160 mg. La adición de amlodipino 10 mg y 5 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que se mantuvieron solamente con valsartán

160 mg.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedest ción

<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, el 78% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg en comparación con el 67% de los pacientes que continuaron con amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con

los pacientes que se mantuvieron solamente con amlodipino 10 mg.

anulada

 

Imprida también se estudió en un ensayo controlado con activo de 130 pacientes hipertensos con presión diastólica media en sedestación 110 mmHg y <120 mmHg. En este estudio (presión arterial basal 171/113 mmHg), un régimen de Imprida de 5 mg/160 mg titul do a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial en sedestación en 36/29 mmHg en comparac ón con 32/28 mmHg con un régimen de lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg titulado a 20 mg/12,5 mg.

En dos ensayos de seguimiento a largo plazo el efec

de Imprida se mantuvo durante más de un año.

La retirada brusca de Imprida no se ha asociado con

na elevación rápida de la presión arterial.

La edad, el sexo, la raza o el índice de masa corporal (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) no influyeron en la

respuesta a Imprida.

con

autorización

 

 

 

No se ha estudiado Imprida en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Se ha

estudiado valsartán en pacien es c n post infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Se ha

Medicamentoal efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular per férica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une

estudiado amlodipino en pacien es c n angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad arterial coronaria docume tada angiográficamente.

Amlodipino

 

El componente

lodipino de Imprida inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el

músculo cardi

o y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe

a los lugares e unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada.

En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros antagonistas de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricular normal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos.

Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventriculanuladar en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

Uso en pacientes con hipertensión

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de mortalidad-morbilid d denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatmentautorizaciónto prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) para

comparar nuevos tratamientos: 2,5-10 mg/día de amlodipino (antagon stas de los canales del calcio) o 10-40 mg/día de lisinopril (inhibidor de la ECA) como tratamientos de pr mera línea frente al diurético tiazídico clortalidona a dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores y se

siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes p esentaban al menos un factor de riesgo para enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio ictus previo (>6 meses antes del

reclutamiento) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerosa documentada (tasa global 51,5%),

diabetes tipo 2 (36,1%), lipoproteínas de alta densidad - colesterol <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%) o, hipertrofia ventricular izquierda di gnosticada mediante un electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), hábito tabáquicocon(21,9%).

La variable primaria fue una combina ión de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no

mortal.MedicamentoNo hubo diferencias significativas en la variable primaria entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: tasa de riesgo (TR) 0,98 IC del 95% (0,90-1,07)

p=0,65. Entre las variables secu darias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un compuesto combinado de la variable cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo con amlodipino en comparación con el grupo con clortalidona (10,2% frente a 7,7%, TR 1,38, IC del 95% [1,25-1,52] p <0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las caus s entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona TR 0,96 IC del 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartán

Valsartán s un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de la acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 sin bloquear, lo que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2.

Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p <0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un

diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquellos tratados con un

inhibidor de la ECA (p <0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni

 

anulada

canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la

presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

 

 

En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se i icia la

actividad antihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión

rterial se alcanza a

las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la

 

dministración.

autorización

 

 

Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis

suele alcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni on acontecimientos clínicos adversos.

Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldoste ona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARAII.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacie tes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño a los órganos diana.

VA NEPHRON-D fue un estudio en pa ientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

 

con

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales

y/o cardiovasculares, en ta

o cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión

renal aguda y/o hipot nsió

, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades

farmacológicas, estos r sultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y

ARAII.

 

EnMedicamentoconsecuen , los inhibidores de ECA y ARAII no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes on nefropatía diabética (ver sección 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARAII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Linealidad

Amlodipino y valsartán muestran una farmacocinética lineal.

Amlodipino/Valsartán

Después de la administración oral de Imprida, se alcanzan las concentraciones plasmáticas de valsartán y amlodipino en 3 y 6-8 horas, respectivamente. La tasa y la extensión de la absorción de Imprida son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran en comprimidos individuales.

Amlodipino

anulada

 

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, l s concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan a las 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingestión de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con

 

autorización

amlodipino han mostrado aproximadamente el 97,5% del fármaco circula te está unido a las

proteínas plasmáticas.

 

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza extensamente ( proximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua d rante 7-8 días. El diez por ciento del amlodipino original y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina.

Valsartán

con

 

Absorción: Después de la administración ral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas

máximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. MedicamentoLos alimentos disminuyen la exp sición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmá ica máxima (Cmax) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desde

unas 8 h después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una r ducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse tanto con o sin alimentos.

Distribuc ón: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una

administrac ón intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye ext nsam nte en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación: Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroxi metabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación: Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½α <1 h y t½ß aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica (menores de 18 años)

 

No se dispone de datos farmacocinéticas en población pediátrica.

anulada

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

 

El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los p cientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad ava zada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal

autorización

 

La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la fun ión renal y la exposición sistémica a valsartán.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínic s disponibles son muy limitados en relación con la administración de amlodipino. Los pacientes con deterioro de la función hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, lo q e resulta en un aumento de aproximadamente

un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición valsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medidaconmedia te los valores de AUC) es el doble que la hallada en

voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debe tenerse precaución en los pacientes con

enfermedad hepática (ver sección 4.2).

Amlodipino/Valsartán

5.3MedicamentoDatos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas con posible relevancia clínica observadas en los estudios con animales fueron las siguientes:

Se observaron signos histopatológicos de inflamación del estómago glandular en ratas macho a una exposición de aproximadamente 1,9 (valsartán) y 2,6 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. A exposiciones más elevadas, se observó ulceración y erosión de la mucosa estomacal tanto en hembras como en machos. También se observaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán).

A una exposición de 8-13 (valsartán) y 7-8 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino se encontraron una incidencia y una gravedad aumentadas de basofilia/hialinización del túbulo renal, dilatación y forma, así como inflamación linfocítica instersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán.

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteres dilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras a exposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de

160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo con valsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamente se observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivel de efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) veces la exposición clínica (basada en el AUC).

Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o

carcinogénesis.

anulada

 

Amlodipino

Toxicología reproductiva

Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad

autorización

 

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlod pino (machos y hembras

tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dos s hasta 10 mg/kg/día

(8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en b se a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besil to durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encont ó un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25, and 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La d sis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la

dosis máxima recomendada en clíni a de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima

tolerada para los ratones pero no para las ratas.

 

con

Los estudios de mutage icidad o revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel

genético ni cromosómico.

* Basado en un paciente de 50 kg de peso

Valsartán

 

Los datos no

línicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a

dosis r p ti

a, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el

desarrollo, no revelan ningún riesgo específico para el hombre.

MedicamentoEn ratas, a dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo

(desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) de la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento del nitrógeno uréico en sangre e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis comparables, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía incluyendo un aumento del nitrógeno uréico en sangre y de la creatinina.

consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en hum nos, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece tener ninguna relevancia.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células yuxtaglomerularesanuladarenales. Se

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

autorización

6.1

Lista de excipientes

 

Núcleo del comprimido:

 

Celulosa microcristalina

 

Crospovidona Tipo A

 

Sílice coloidal anhidra

 

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento:

 

Hipromelosa

con

Dióxido de titanio (E171)

 

Amarillo óxido de hierro (E172)

 

Macrogol 4000

 

Talco

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

No procede.

 

 

6.3

Periodo de v lidez

 

 

3Medicamentoaños.

6.4 Pr cauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples con 280 (4x70 ó 20x14) comprimidos recubiertos con película.

Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película.

Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limitedautorización Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

anulada

EU/1/06/373/001

 

EU/1/06/373/002

con

EU/1/06/373/003

 

EU/1/06/373/004

 

EU/1/06/373/005

 

Medicamento

 

EU/1/06/373/006

 

EU/1/06/373/007

 

EU/1/06/373/008

 

EU/1/06/373/025

 

EU/1/06/373/026

 

EU/1/06/373/027

 

EU/1/06/373/034

 

EU/1/06/373/037

 

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 enero 2007

Fecha de la última renovación: 17 enero 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imprida 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 160 mg de valsartán.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

anulada

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, con la impresión «NVR» en una cara y «ECE» en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

4.2 Posología y forma de administración

autorización

Imprida está indicado en adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia.

Posología

La dosis recomendada de Imprida es un comprimido al día.

Medicamento

con

Imprida 5 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipi o 5 mg o valsartán 160 mg solos.

Imprida puede ad inistrarse con o sin alimentos.

Se recom enda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se pu de consi erar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Imprida que contenga la misma dosis de los componentes.

Insuficiencia renal

No hay datos clínicos disponibles en insuficiencia renal grave. No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Insuficiencia hepática

Imprida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Debe tenerse precaución cuando se administre Imprida a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. No se han establecido recomendaciones de dosis de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Cuando a los pacientes hipertensos candidatos (ver sección 4.1) con insuficiencia hepática se les cambie a amlodipino o Imprida, se debe utilizar la dosis más baja disponible de amlodipino en monoterapia o del componente de amlodipino respectivamente.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

anulada

 

En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Cuando los pacientes hipertensos de edad avanzada candidatos (ver sección 4.1) a amlodipino o Imprida, se debe utilizar la dosis más baja disponible de amlodipino en monoterapia o del componente de amlodipino respectivamente.

Población pediátrica

autorización

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Imprida en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar Imprida con un poco de agua.

4.3 Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad a los principios activos, derivados dihidropiridínicos, o a alguno de los

 

 

 

con

 

excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.

 

El uso concomitante de Imprida n medicamentos con aliskiren está contraindicado en

 

pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones

Medicamento

 

4.5 y 5.1).

 

 

Segundo y tercer trimes res del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

Hipotensión grave.

 

 

Shock (incluy ndo shock cardiogénico).

 

Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica

 

obstructiva y estenosis aórtica de alto grado).

 

Insufi ien ia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

4.4

A

vertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha

stablecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Imprida. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Antes de la administración de Imprida se recomienda corregir esta situación clínica o llevar a cabo una estrecha supervisión médica al inicio del tratamiento.

Si se presenta hipotensión con Imprida, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y,

si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la

presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

anulada

 

Hiperpotasemia

El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio.

Estenosis de la arteria renal

autorización

 

Imprida debe utilizarse con precaución para tratar la hipertensión en pacie tes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un ún co riñón ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en estos pacientes.

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Imp da en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática

Valsartán se elimina principalmente inalterado tr vés de la bilis. La semivida de amlodipino se prolonga y los valores del AUC son mayores en p cientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para sucondosificación. Debe tenerse especial precaución cuando se

administre Imprida a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares

obstructivos.

Insuficiencia renal

EnMedicamentopacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg.

No es necesario ajustar la posología de Imprida en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insufic en a renal moderada.

Hip ral osteronismo primario

Los paci ntes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria.

Angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Imprida debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes.

Insuficiencia cardiaca/post-infarto de miocardio

En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o post-infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classific tion) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar pes r de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precau ón en pacientes con estenosis mitral o estenosis aórtica importante que no sea de grado elev do.

eventos cardiovasculares y de mortalidad.

autorización

anulada

Estenosis valvular aórtica y mitral

 

 

 

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibid es de la ECA, ARAII o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapiaconde bloqueo dual, ésta solo deberá llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los ARAII no deben

utilizarseMedicamentoen forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado Imprida en inguna población de pacientes diferente de la hipertensión.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones frecuentes con la combinación

No se han real z do estudios de interacciones farmacológicas entre Imprida y otros medicamentos.

A t n r n cuenta en el uso concomitante

Otros ag ntes antihipertensivos

Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación.

Interacciones ligadas a amlodipino

No se recomienda el uso concomitante Pomelo o zumo de pomelo

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, dando lugar a un aumento de los efectos reductores sobre la presión arterial.

Se requiere precaución en el uso concomitante Inhibidores CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)

No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, Hypericum

simvastatina dio lugar a un aumento del 77% en la exposición a simvastati a enanuladacomparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios

perforatum (Hierba de San Juan)) puede producir una reducción en la concentración plasmática e

amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de

en pacientes que reciban amlodipino.

Dantroleno (infusión)

En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso c rdiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dant oleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración c njunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes suscep ibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

A tener en cuenta en el uso concomitante

autorización

Otros

Interacciones ligadas a valsar án

con

 

No se recomienda el uso co comitante

Medicamento

 

En estudios clínicos de interacción, aml dipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Litio

Se han notificado au ntos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o nt gonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo valsartán. Por ello, durante el uso con om tante se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio. Si se utiliza también un urético, el riesgo de toxicidad por litio puede presumiblemente aumentar aún más con Impri a.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán.

Se requiere precaución en el uso concomitante

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX -2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

Inhibidores del transportador de recaptación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de

eflujo (ritonavir)

anulada

 

Los resultados de un estudio in vitro con tejido de hígado humano indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1 y del transportador de eflujo hepático MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (rif mpicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y d sm nución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Otros

No se han hallado interacciones clinicamente significa ivas durante el tratamiento en monoterapia de

 

valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol,

 

indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

 

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

autorización

 

Embarazo

con

 

 

Amlodipino

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios con animales, la toxicidad reproduc iva se observó a dosis altas (ver sección 5.3). El uso durante el embarazo está únicam nte r comendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán

No se recom enda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contra n cado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver seccion s 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

anulada

 

No existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, por ello se recomienda no administrar Imprida durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién n ci os o prematuros.

Fertilidad

No hay ensayos clínicos sobre fertilidad con Imprida.

Valsartán

autorización

 

Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproduct va de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máx ma recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos

reversibles en las cabezas de los espermatozoides. L

s da s clínicos son insuficientes con respecto al

posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En

n estudio en ratas se encontraron efectos

adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad paraconco ducir y utilizar máquinas

Los pacientes tratados con Imprida y que conduzcan vehículos o utilicen máquinas deben tener en

cuentaMedicamentoque ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio.

Amlodipino puede tener un efec o leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máqui as. Si el paciente que recibe amlodipino presenta mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción.

4.8 Reacciones dversas

Resumen el perfil de seguridad

La s guri ad de Imprida se ha evaluado en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, de los cuales 2.613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las siguientes reacciones adversas fueron las que se presentaron con más frecuencia o las más importantes o graves: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edema, edema con fóvea, edema facial, edema periférico, fatiga, enrojecimiento dérmico, astenia y sofoco.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); raras ( 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de

Reacciones adversas

 

Frecuencia

 

 

órganos del sistema

 

Imprida

Amlodipino

Valsartán

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Nasofaringitis

Frecuentes

--

 

--

 

infestaciones

Gripe

Frecuentes

--

 

--

 

Trastornos de la

Hemoglobina y hematocrito

--

--

 

Frecuencia

 

sangre y del sistema

disminuidos

 

 

 

no

 

linfático

 

 

 

 

conocida

 

 

Leucopenia

--

Muy raras

--

 

 

Neutropenia

--

--

 

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Trombocitopenia, a veces

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

con púrpura

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

Trastornos del

Hipersensibilidad

Raras

Muy raras

Frec encia

 

sistema

 

 

 

 

no

 

inmunológico

 

 

 

 

conocida

 

 

 

autorización

 

 

 

Trastornos del

Anorexia

Poco

--

 

--

 

metabolismo y de la

 

frecuentes

 

 

 

 

nutrición

Hipercalcemia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

Hiperglucemia

--

Muy raras

--

 

 

Hiperlipidemia

Poco

--

 

--

 

 

 

f ecuentes

 

 

 

 

 

Hiperuricemia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

Hipopotasemia

Frecuentes

--

 

--

 

 

Hiponatremia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos

Depresión

--

Poco

--

 

psiquiátricos

 

 

frecuentes

 

 

 

Ansiedad

Raras

--

 

--

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Insomni / rastornoscondel

--

Poco

--

 

 

sueño

 

frecuentes

 

 

 

Cambios del estado de ánimo

--

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Confusión

--

Raras

--

 

Trastornos del

Coordinación anormal

Poco

--

--

 

sistema nervioso

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo

 

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo postural

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Disgeusia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Síndrome extrapiramidal

--

Frecuencia

--

 

 

 

 

 

no conocida

 

 

 

Dolor de cabeza

Frecuentes

Frecuentes

--

 

 

Hipertonía

 

--

Muy raras

--

 

 

Parestesia

 

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Neuropatía periférica,

--

Muy raras

--

 

 

neuropatía

 

 

 

 

 

 

Somnolencia

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Síncope

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecue tes

anulada

 

 

 

 

 

 

 

 

Temblor

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipoestesia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos oculares

Alteración visual

Ra as

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Deterioro visual

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

Trastornos del oído

Tinnitus

 

Raras

Poco

--

 

y del laberinto

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

autorización

 

 

 

Vértigo

 

Poco

--

Poco

 

 

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

con

frecuentes

 

 

 

 

Sí cope

 

Raras

--

--

 

 

Taquicardia

 

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Arritmias (incluyendo

--

Muy raras

--

 

 

bradicardia, taquicardia

 

 

 

 

 

ventricular, y fibrilación

 

 

 

 

 

auricular)

 

 

 

 

 

 

Infarto de miocardio

--

Muy raras

--

 

Trastornos

Rubor

 

--

Frecuentes

--

 

vascular s

Hipotensión

 

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipotensión ortostática

Poco

--

--

 

Medicamento

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculitis

 

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

Trastornos

Tos

 

Poco

Muy raras

Poco

 

respiratorios,

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

torácicos y

Disnea

 

--

Poco

--

 

mediastínicos

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Dolor faringolaringeo

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Rinitis

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Malestar abdominal, dolor

Poco

Frecuentes

Poco

 

gastrointestinales

en la parte superior del

frecuentes

 

frecuentes

 

 

abdomen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

Alteración de los hábitos

--

Poco

--

 

 

intestinales

 

 

frecuentes

 

 

 

Estreñimiento

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Diarrea

 

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

hepatobiliares

Boca seca

 

Poco

Poco

--

 

anormales, incluye doautorización

no

 

 

 

 

frecuentes

frecue tes

 

 

 

Dispepsia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Gastritis

 

--

Muy raras

--

 

 

Hiperplasia gingival

--

Muy raras

--

 

 

Náuseas

 

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

f ecuentes

 

 

 

 

Pancreatitis

--

Muy raras

--

 

 

Vómitos

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Pruebas de función hepática

--

Muy raras*

Frecuencia

 

 

 

con

 

 

 

 

 

bilirrubina sanguí ea elevada

 

 

conocida

 

 

Hepatitis

 

--

Muy raras

--

 

 

Colestasis intrahepática,

--

Muy raras

--

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

ictericia

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel

Alopecia

 

--

Poco

--

 

y del tejido

 

 

 

frecuentes

 

 

subcutáneo

Angioedema

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Dermatitis bullosa

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Eritema

 

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Eritema multiforme

--

Muy raras

--

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

Exantema

 

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hiperhidrosis

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Reacciones de

--

Poco

--

 

 

fotosensibilidad

 

frecuentes

 

 

 

Prurito

 

Raras

Poco

Frecuencia

 

 

Dermatitis exfoliativa autorización-- Muy raras

--

 

 

 

 

 

frecue tes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Púrpura

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Erupción

 

Poco

Poco

Frecuencia

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Decoloración de la piel

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Urticaria y otras formas de

--

Muy raras

--

 

 

erupción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de Steve s-

--

Muy raras

--

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

Edema de Quin ke

--

Muy raras

--

 

Medicamento

con

 

 

 

 

Trastornos

Artralgia

Poco

Poco

--

 

musculoesqueléticos

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

y del tejido

Dolor de espalda

Poco

Poco

--

 

conjuntivo

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Inflamación de las

Poco

--

--

 

 

articulaciones

frecuentes

 

 

 

 

Espasmos musculares

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Mialgia

 

--

Poco

Frecuencia

 

 

 

 

 

frecuentes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Hinchazón de tobillos

--

Frecuentes

--

 

 

Sensación de pesadez

Raras

--

--

 

Trastornos renales y

Creatinina sanguínea elevada

--

--

Frecuencia

 

urinarios

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

Trastorno de la micción

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Nicturia

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Polaquiuria

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Poliuria

Raras

--

--

 

 

 

Insuficiencia renal y

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

deterioro de la función renal

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conoci

 

Trastornos del

Impotencia

--

Poco

--

 

aparato reproductor

 

 

 

frecuentes

 

 

y de la mama

Disfunción eréctil

Raras

--

--

 

 

 

Ginecomastia

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

autorización

 

 

Trastornos generales

Astenia

 

Frecuentes

Poco

--

 

y alteraciones en el

 

 

 

frecue tes

 

 

lugar de

Molestia, malestar general

--

Poco

--

 

administración

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Fatiga

 

Frecuentes

Frecuentes

Poco

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Edema facial

F ecuentes

--

--

 

 

 

Rubefacción, sofoco

F ecuentes

--

--

 

 

 

Dolor en el pecho no

--

Poco

--

 

 

 

cardiaco

 

frecuentes

 

 

 

 

Edema

 

Frecuentes

Frecuentes

--

 

 

 

Edema periférico

Frecuentes

--

--

 

 

 

Dolor

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Edema depresible

Frecuentes

--

--

 

Medicamento

 

 

 

 

Exploraciones

Aumen

delconpotasio

--

--

Frecuencia

 

complementarias

sa guí

eo

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

Aum nto de peso

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Pérdida de peso

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

*

En su mayoría coincidiendo con colestasis

 

 

 

 

Información adicional sobre la combinación

Se observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edema periférico por dosis fue la siguiente:

% de pacientes que

Valsartán (mg)

 

 

 

 

experimentaron edema

 

 

 

 

 

 

periférico

 

 

 

3,0

5,5

2,4

1,6

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

2,5

8,0

2,3

5,4

2,4

3,9

 

Amlodipino

3,1

4,8

2,3

2,1

2,4

 

(mg)

10,3

NA

NA

9,0

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas l s dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas previamente notificadas para uno de los omponentes individuales

(amlodipino o valsartán) también pueden ser reacciones advers s potenciales para Imprida, incluso sin

haberse observado en los ensayos clínicos o durante el per odo post-comercialización.

Amlodipino

 

autorización

 

 

Frecuentes

Somnolencia, mareo, palpitaciones, d l r abdominal, náuseas, hinchazón de

 

tobillos.

 

Poco frecuentes

Insomnio, cambios de humor (incluyendo ansiedad), depresión, temblor,

 

disguesia, síncope, hipoestesia, alteraciones visuales (incluyendo diplopía),

 

acúfenos, hipotensió , dis ea, rinitis, vómitos, dispepsia, alopecia, púrpura,

 

cambio de colora ión de la piel, hiperhidrosis, prurito, exantema, mialgia,

 

calambres mus ulares, dolor, trastornos de la micción, aumento de la frecuencia

 

urinaria, imp tencia,conginecomastia, dolor torácico, malestar general, aumento de

 

peso, pérdida de peso.

 

Raras

Confusión.

 

Muy raras

L ucop nia, trombocitopenia, hipersensibilidad (reacción alérgica),

 

hiperglucemia, hipertonía, neuropatía periférica, infarto de miocardio, arritmias

 

(incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular),

 

vasculitis, pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival, hepatitis, ictericia,

 

elevación de las enzimas hepáticas*, angioedema, eritema multiforme, urticaria,

 

dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke,

 

fotosensibilidad.

 

* n su mayoría coincidiendo con colestasis

 

Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.

Medicamento

 

Valsartán

Frecuencia no Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, conocida trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas de la

función hepática incluyendo aumento de la bilirrubina sérica, insuficiencia y fallo renal, elevación de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

No hay experiencia de sobredosis con Imprida. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es

hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal.

posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se haanuladaobservado

Tratamiento

Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La

administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de

cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido ir ulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono v s ul r y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. La hipotensión clínicamente significativa debidaautorizacióna una sobredosis de Imprida exige apoyo

Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes queconactúan sobre el sistema renina-angiotensina; antagonistas de la angiotensina II, combinaci nes; antagonistas de la angiotensina II y antagonistas de los canales del calcio, código ATC: C09DB01

Amlodipino/ValsartánMedicamento

Imprida combina dos compu stos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo de antagonistas del c lcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación de

estas sustan

s presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor

grado que

a a uno de los componentes solo.

La combinación de amlodipino y valsartán produce una reducción aditiva de la presión arterial dosis dependiente en todo su rango posológico. El efecto antihipertensivo de una sola dosis de la combinación persistió durante 24 horas.

Ensayos clínicos controlados con placebo

Más de 1.400 pacientes hipertensos recibieron Imprida una vez al día en dos ensayos controlados con placebo. Se incluyeron adultos con hipertensión esencial sin complicaciones de leve a moderada (presión arterial diastólica media en sedestación 95 y <110 mmHg). Los pacientes con riesgo cardiovascular elevado – insuficiencia cardiaca, diabetes tipo I o diabetes tipo II pobremente controlada y antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año – fueron excluidos.

Ensayos clínicos controlados con fármaco activo en pacientes que eran no respondedores a la monoterapia

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo, mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación

<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con valsartán 160 mg, el 75% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg y el 62% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 5 mg/160 mg, en comparación con el 53% de los pacientes que continuaron con valsartán 160 mg. La adición de amlodipino 10 mg y 5 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que se mantuvieron solamente con valsartán

160 mg.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedest ción

<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, el 78% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg en comparación con el 67% de los pacientes que continuaron con amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con

los pacientes que se mantuvieron solamente con amlodipino 10 mg.

anulada

 

Imprida también se estudió en un ensayo controlado con activo de 130 pacientes hipertensos con presión diastólica media en sedestación 110 mmHg y <120 mmHg. En este estudio (presión arterial basal 171/113 mmHg), un régimen de Imprida de 5 mg/160 mg titul do a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial en sedestación en 36/29 mmHg en comparac ón con 32/28 mmHg con un régimen de lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg titulado a 20 mg/12,5 mg.

En dos ensayos de seguimiento a largo plazo el efec

de Imprida se mantuvo durante más de un año.

La retirada brusca de Imprida no se ha asociado con

na elevación rápida de la presión arterial.

La edad, el sexo, la raza o el índice de masa corporal (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) no influyeron en la

respuesta a Imprida.

con

autorización

 

 

 

No se ha estudiado Imprida en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Se ha

estudiado valsartán en pacientes c n post infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Se ha

Medicamentoal efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular per férica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une

estudiado amlodipino en pacien es c n angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad arterial coronaria docume tada angiográficamente.

Amlodipino

 

El componente

lodipino de Imprida inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el

músculo cardi

o y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe

a los lugares e unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada.

En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros antagonistas de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricular normal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos.

Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventriculanuladar en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

Uso en pacientes con hipertensión

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de mortalidad-morbilid d denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatmentautorizaciónto prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) para

comparar nuevos tratamientos: 2,5-10 mg/día de amlodipino (antagon stas de los canales del calcio) o 10-40 mg/día de lisinopril (inhibidor de la ECA) como tratamientos de pr mera línea frente al diurético tiazídico clortalidona a dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores y se

siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes p esentaban al menos un factor de riesgo para enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio ictus previo (>6 meses antes del

reclutamiento) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerosa documentada (tasa global 51,5%),

diabetes tipo 2 (36,1%), lipoproteínas de alta densidad - colesterol <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%) o, hipertrofia ventricular izquierda di gnosticada mediante un electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), hábito tabáquicocon(21,9%).

La variable primaria fue una combina ión de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no

mortal.MedicamentoNo hubo diferencias significativas en la variable primaria entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: tasa de riesgo (TR) 0,98 IC del 95% (0,90 -1,07)

p=0,65. Entre las variables secu darias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un compuesto combinado de la variable cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo con amlodipino en comparación con el grupo con clortalidona (10,2% frente a 7,7%, TR 1,38, IC del 95% [1,25-1,52] p <0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las caus s entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona TR 0,96 IC del 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartán

Valsartán s un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de la acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 sin bloquear, lo que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2.

Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p <0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un

diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquellos tratados con un

inhibidor de la ECA (p <0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni

 

anulada

canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la

presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

 

 

En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se i icia la

actividad antihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión

rterial se alcanza a

las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la

dministración.

autorización

 

 

Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis suele alcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni on acontecimientos clínicos adversos.

Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldoste ona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARAII.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacie tes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño a los órganos diana.

farmacológicas, estos r sultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y ARAII.

VA NEPHRON-D fue un estudio en pa ientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

 

 

con

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales

y/o cardiovasculares, en ta

o cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión

renal aguda y/o hipot nsió

, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades

Medicamento

 

En consecuen a, los inhibidores de ECA y ARAII no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética (ver sección 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARAII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Linealidad

Amlodipino y valsartán muestran una farmacocinética lineal.

Amlodipino/Valsartán

Después de la administración oral de Imprida, se alcanzan las concentraciones plasmáticas de valsartán y amlodipino en 3 y 6-8 horas, respectivamente. La tasa y la extensión de la absorción de Imprida son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran en comprimidos individuales.

Amlodipino

anulada

 

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, l s concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan a las 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingestión de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con

 

autorización

amlodipino han mostrado aproximadamente el 97,5% del fármaco circula te está unido a las

proteínas plasmáticas.

 

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza extensamente ( proximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua d rante 7-8 días. El diez por ciento del amlodipino original y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina.

Valsartán

con

 

Absorción: Después de la administración ral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas

máximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. MedicamentoLos alimentos disminuyen la exp sición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmá ica máxima (Cmax) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desde

unas 8 h después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una r ducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse tanto con o sin alimentos.

Distribuc ón: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una

administrac ón intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye ext nsam nte en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación: Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroxi metabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación: Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½α <1 h y t½ß aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica (menores de 18 años)

 

No se dispone de datos farmacocinéticas en población pediátrica.

anulada

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

 

El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los p cientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad ava zada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal

autorización

 

La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la fun ión renal y la exposición sistémica a valsartán.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínic s disponibles son muy limitados en relación con la administración de amlodipino. Los pacientes con deterioro de la función hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, lo q e resulta en un aumento de aproximadamente

un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición valsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medidaconmedia te los valores de AUC) es el doble que la hallada en

voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debe tenerse precaución en los pacientes con

enfermedad hepática (ver sección 4.2).

Amlodipino/Valsartán

5.3MedicamentoDatos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas con posible relevancia clínica observadas en los estudios con animales fueron las siguientes:

Se observaron signos histopatológicos de inflamación del estómago glandular en ratas macho a una exposición de aproximadamente 1,9 (valsartán) y 2,6 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. A exposiciones más elevadas, se observó ulceración y erosión de la mucosa estomacal tanto en hembras como en machos. También se observaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán).

A una exposición de 8-13 (valsartán) y 7-8 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino se encontraron una incidencia y una gravedad aumentadas de basofilia/hialinización del túbulo renal, dilatación y forma, así como inflamación linfocítica instersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán.

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteres dilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras a exposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de

160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo con valsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamente se observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivel de efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) veces la exposición clínica (basada en el AUC).

Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o

carcinogénesis.

anulada

 

Amlodipino

Toxicología reproductiva

Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad

autorización

 

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlod pino (machos y hembras

tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dos s hasta 10 mg/kg/día

(8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en b se a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besil to durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encont ó un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25, and 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La d sis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la

dosis máxima recomendada en clíni a de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima

tolerada para los ratones pero no para las ratas.

 

con

Los estudios de mutage icidad o revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel

genético ni cromosómico.

* Basado en un paciente de 50 kg de peso

Valsartán

 

Los datos no

línicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a

dosis r p ti

a, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el

desarrollo, no revelan ningún riesgo específico para el hombre.

MedicamentoEn ratas, a dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo

(desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) de la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento del nitrógeno uréico en sangre e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis comparables, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía incluyendo un aumento del nitrógeno uréico en sangre y de la creatinina.

consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en hum nos, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece tener ninguna relevancia.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células yuxtaglomerularesanuladarenales. Se

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

autorización

6.1

Lista de excipientes

 

Núcleo del comprimido:

 

Celulosa microcristalina

 

Crospovidona Tipo A

 

Sílice coloidal anhidra

 

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento:

 

Hipromelosa

con

Dióxido de titanio (E171)

 

Amarillo óxido de hierro (E172)

 

Macrogol 4000

 

Talco

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

No procede.

 

 

6.3

Periodo de v lidez

 

 

3Medicamentoaños.

6.4 Pr cauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples con 280 (4x70 ó 20x14) comprimidos recubiertos con película.

Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película.

Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limitedautorización Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

anulada

EU/1/06/373/009

 

EU/1/06/373/010

con

EU/1/06/373/011

 

EU/1/06/373/012

 

EU/1/06/373/013

 

Medicamento

 

EU/1/06/373/014

 

EU/1/06/373/015

 

EU/1/06/373/016

 

EU/1/06/373/028

 

EU/1/06/373/029

 

EU/1/06/373/030

 

EU/1/06/373/035

 

EU/1/06/373/038

 

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 enero 2007

Fecha de la última renovación: 17 enero 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imprida 10 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 160 mg de valsartán.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

anulada

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo claro, con la impresión «NVR» en una cara y «UIC» en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

4.2 Posología y forma de administración

autorización

Imprida está indicado en adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia.

Posología

La dosis recomendada de Imprida es un comprimido al día.

Medicamento

con

Imprida 10 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipi o 10 mg o valsartán 160 mg solos, o con Imprida 5 mg/160 mg.

Imprida puede ad inistrarse con o sin alimentos.

Se recom enda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se pu de consi erar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Imprida que contenga la misma dosis de los componentes.

Insuficiencia renal

No hay datos clínicos disponibles en insuficiencia renal grave. No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Insuficiencia hepática

Imprida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Debe tenerse precaución cuando se administre Imprida a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. No se han establecido recomendaciones de dosis de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Cuando a los pacientes hipertensos candidatos (ver sección 4.1) con insuficiencia hepática se les cambie a amlodipino o Imprida, se debe utilizar la dosis más baja disponible de amlodipino en monoterapia o del componente de amlodipino respectivamente.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

anulada

 

En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Cuando los pacientes hipertensos de edad avanzada candidatos (ver sección 4.1) a amlodipino o Imprida, se debe utilizar la dosis más baja disponible de amlodipino en monoterapia o del componente de amlodipino respectivamente.

Población pediátrica

autorización

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Imprida en niños menores de 18 años. No se dispone de datos disponibles.

Forma de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar Imprida con un poco de agua.

4.3 Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad a los principios activos, derivados dihidropiridínicos, o a alguno de los

 

 

 

con

 

excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.

 

El uso concomitante de Imprida n medicamentos con aliskiren está contraindicado en

 

pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones

Medicamento

 

4.5 y 5.1).

 

 

Segundo y tercer trimes res del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

Hipotensión grave.

 

 

Shock (incluy ndo shock cardiogénico).

 

Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica

 

obstructiva y estenosis aórtica de alto grado).

 

Insufi ien ia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

4.4

A

vertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha

stablecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Imprida. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Antes de la administración de Imprida se recomienda corregir esta situación clínica o llevar a cabo una estrecha supervisión médica al inicio del tratamiento.

Si se presenta hipotensión con Imprida, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y,

si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la

presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

anulada

 

Hiperpotasemia

El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio.

Estenosis de la arteria renal

autorización

 

Imprida debe utilizarse con precaución para tratar la hipertensión en pacie tes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un ún co riñón ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en estos pacientes.

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Imp da en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática

Valsartán se elimina principalmente inalterado tr vés de la bilis. La semivida de amlodipino se prolonga y los valores del AUC son mayores en p cientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para sucondosificación. Debe tenerse especial precaución cuando se

administre Imprida a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos.

Insuficiencia renal

EnMedicamentopacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg.

No es necesario ajustar la posología de Imprida en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insufic en ren l moderada.

Hip ral osteronismo primario

Los paci ntes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria.

Angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Imprida debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes.

Insuficiencia cardiaca/post-infarto de miocardio

En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o post-infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classific tion) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar pes r de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precau ón en pacientes con estenosis mitral o estenosis aórtica importante que no sea de grado elev do.

eventos cardiovasculares y de mortalidad.

autorización

anulada

Estenosis valvular aórtica y mitral

 

 

 

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibid es de la ECA, ARAII o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapiaconde bloqueo dual, ésta solo deberá llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los ARAII no deben

utilizarseMedicamentoen forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado Imprida en inguna población de pacientes diferente de la hipertensión.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones frecuentes con la combinación

No se han real z do estudios de interacciones farmacológicas entre Imprida y otros medicamentos.

A t n r n cuenta en el uso concomitante

Otros ag ntes antihipertensivos

Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación.

Interacciones ligadas a amlodipino

No se recomienda el uso concomitante Pomelo o zumo de pomelo

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, dando lugar a un aumento de los efectos reductores sobre la presión arterial.

Se requiere precaución en el uso concomitante Inhibidores CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)

No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, Hypericum

simvastatina dio lugar a un aumento del 77% en la exposición a simvastati a enanuladacomparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios

perforatum (Hierba de San Juan)) puede producir una reducción en la concentración plasmática e

amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de

en pacientes que reciban amlodipino.

Dantroleno (infusión)

En animales se observan fibrilación ventricular letal y colapso c rdiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dant oleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración c njunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes suscep ibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

A tener en cuenta en el uso concomitante

autorización

Otros

Interacciones ligadas a valsar án

con

 

No se recomienda el uso co comitante

Medicamento

 

En estudios clínicos de interacción, aml dipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Litio

Se han notificado au ntos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o nt gonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo valsartán. Por ello, durante el uso con om tante se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio. Si se utiliza también un urético, el riesgo de toxicidad por litio puede presumiblemente aumentar aún más con Impri a.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán.

Se requiere precaución en el uso concomitante

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX -2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

Inhibidores del transportador de recaptación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de

eflujo (ritonavir)

anulada

 

Los resultados de un estudio in vitro con tejido de hígado humano indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1 y del transportador de eflujo hepático MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (rif mpicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARAII o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y d sm nución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Otros

No se han hallado interacciones clinicamente significa ivas durante el tratamiento en monoterapia de

 

valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol,

 

indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

 

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

autorización

 

Embarazo

con

 

 

Amlodipino

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios con animales, la toxicidad reproduc iva se observó a dosis altas (ver sección 5.3). El uso durante el embarazo está únicam nte r comendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán

No se recom enda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contra n cado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver seccion s 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

anulada

 

No existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, por ello se recomienda no administrar Imprida durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién n ci os o prematuros.

Fertilidad

No hay ensayos clínicos sobre fertilidad con Imprida.

Valsartán

autorización

 

Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproduct va de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máx ma recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos

reversibles en las cabezas de los espermatozoides. L

s da s clínicos son insuficientes con respecto al

posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En

n estudio en ratas se encontraron efectos

adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad paraconco ducir y utilizar máquinas

Los pacientes tratados con Imprida y que conduzcan vehículos o utilicen máquinas deben tener en

cuentaMedicamentoque ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio.

Amlodipino puede tener un efec o leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máqui as. Si el paciente que recibe amlodipino presenta mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, éstos podrían afectar su capacidad de reacción.

4.8 Reacciones dversas

Resumen el perfil de seguridad

La s guri ad de Imprida se ha evaluado en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, de los cuales 2.613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las siguientes reacciones adversas fueron las que se presentaron con más frecuencia o las más importantes o graves: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edema, edema con fóvea, edema facial, edema periférico, fatiga, enrojecimiento dérmico, astenia y sofoco.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); raras ( 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de

Reacciones adversas

 

Frecuencia

 

 

órganos del sistema

 

Imprida

Amlodipino

Valsartán

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Nasofaringitis

Frecuentes

--

 

--

 

infestaciones

Gripe

Frecuentes

--

 

--

 

Trastornos de la

Hemoglobina y hematocrito

--

--

 

Frecuencia

 

sangre y del sistema

disminuidos

 

 

 

no

 

linfático

 

 

 

 

conocida

 

 

Leucopenia

--

Muy raras

--

 

 

Neutropenia

--

--

 

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Trombocitopenia, a veces

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

con púrpura

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

Trastornos del

Hipersensibilidad

Raras

Muy raras

Frec encia

 

sistema

 

 

 

 

no

 

inmunológico

 

 

 

 

conocida

 

 

 

autorización

 

 

 

Trastornos del

Anorexia

Poco

--

 

--

 

metabolismo y de la

 

frecuentes

 

 

 

 

nutrición

Hipercalcemia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

Hiperglucemia

--

Muy raras

--

 

 

Hiperlipidemia

Poco

--

 

--

 

 

 

f ecuentes

 

 

 

 

 

Hiperuricemia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

Hipopotasemia

Frecuentes

--

 

--

 

 

Hiponatremia

Poco

--

 

--

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos

Depresión

--

Poco

--

 

psiquiátricos

 

 

frecuentes

 

 

 

Ansiedad

Raras

--

 

--

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Insomni / rastornoscondel

--

Poco

--

 

 

sueño

 

frecuentes

 

 

 

Cambios del estado de ánimo

--

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Confusión

--

Raras

--

 

Trastornos del

Coordinación anormal

Poco

--

--

 

sistema nervioso

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo

 

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Mareo postural

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Disgeusia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Síndrome extrapiramidal

--

Frecuencia

--

 

 

 

 

 

no conocida

 

 

 

Dolor de cabeza

Frecuentes

Frecuentes

--

 

 

Hipertonía

 

--

Muy raras

--

 

 

Parestesia

 

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Neuropatía periférica,

--

Muy raras

--

 

 

neuropatía

 

 

 

 

 

 

Somnolencia

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Síncope

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecue tes

anulada

 

 

 

 

 

 

 

 

Temblor

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipoestesia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos oculares

Alteración visual

Ra as

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Deterioro visual

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

Trastornos del oído

Tinnitus

 

Raras

Poco

--

 

y del laberinto

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

autorización

 

 

 

Vértigo

 

Poco

--

Poco

 

 

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

con

frecuentes

 

 

 

 

Sí cope

 

Raras

--

--

 

 

Taquicardia

 

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Arritmias (incluyendo

--

Muy raras

--

 

 

bradicardia, taquicardia

 

 

 

 

 

ventricular, y fibrilación

 

 

 

 

 

auricular)

 

 

 

 

 

 

Infarto de miocardio

--

Muy raras

--

 

Trastornos

Rubor

 

--

Frecuentes

--

 

vascular s

Hipotensión

 

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hipotensión ortostática

Poco

--

--

 

Medicamento

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculitis

 

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

Trastornos

Tos

 

Poco

Muy raras

Poco

 

respiratorios,

 

 

frecuentes

 

frecuentes

 

torácicos y

Disnea

 

--

Poco

--

 

mediastínicos

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Dolor faringolaringeo

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Rinitis

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Malestar abdominal, dolor

Poco

Frecuentes

Poco

 

gastrointestinales

en la parte superior del

frecuentes

 

frecuentes

 

 

abdomen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

Alteración de los hábitos

--

Poco

--

 

 

intestinales

 

 

frecuentes

 

 

 

Estreñimiento

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Diarrea

 

Poco

Poco

--

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

hepatobiliares

Boca seca

 

Poco

Poco

--

 

anormales, incluye doautorización

no

 

 

 

 

frecuentes

frecue tes

 

 

 

Dispepsia

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Gastritis

 

--

Muy raras

--

 

 

Hiperplasia gingival

--

Muy raras

--

 

 

Náuseas

 

Poco

Frecuentes

--

 

 

 

 

f ecuentes

 

 

 

 

Pancreatitis

--

Muy raras

--

 

 

Vómitos

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos

Pruebas de función hepática

--

Muy raras*

Frecuencia

 

 

 

con

 

 

 

 

 

bilirrubina sanguí ea elevada

 

 

conocida

 

 

Hepatitis

 

--

Muy raras

--

 

 

Colestasis intrahepática,

--

Muy raras

--

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

ictericia

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel

Alopecia

 

--

Poco

--

 

y del tejido

 

 

 

frecuentes

 

 

subcutáneo

Angioedema

--

Muy raras

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Dermatitis bullosa

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Eritema

 

Poco

--

--

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Eritema multiforme

--

Muy raras

--

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

Exantema

 

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Hiperhidrosis

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Reacciones de

--

Poco

--

 

 

fotosensibilidad

 

frecuentes

 

 

 

Prurito

 

Raras

Poco

Frecuencia

 

 

Dermatitis exfoliativa autorización-- Muy raras

--

 

 

 

 

 

frecue tes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Púrpura

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Erupción

 

Poco

Poco

Frecuencia

 

 

 

 

frecuentes

frecuentes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Decoloración de la piel

--

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Urticaria y otras formas de

--

Muy raras

--

 

 

erupción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de Steve s-

--

Muy raras

--

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

Edema de Quin ke

--

Muy raras

--

 

Medicamento

con

 

 

 

 

Trastornos

Artralgia

Poco

Poco

--

 

musculoesqueléticos

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

y del tejido

Dolor de espalda

Poco

Poco

--

 

conjuntivo

 

 

frecuentes

frecuentes

 

 

 

Inflamación de las

Poco

--

--

 

 

articulaciones

frecuentes

 

 

 

 

Espasmos musculares

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Mialgia

 

--

Poco

Frecuencia

 

 

 

 

 

frecuentes

no

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

Hinchazón de tobillos

--

Frecuentes

--

 

 

Sensación de pesadez

Raras

--

--

 

Trastornos renales y

Creatinina sanguínea elevada

--

--

Frecuencia

 

urinarios

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

Trastorno de la micción

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Nicturia

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Polaquiuria

Raras

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Poliuria

Raras

--

--

 

 

 

Insuficiencia renal y

--

--

Frecuencia

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

deterioro de la función renal

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conoci

 

Trastornos del

Impotencia

--

Poco

--

 

aparato reproductor

 

 

 

frecuentes

 

 

y de la mama

Disfunción eréctil

Raras

--

--

 

 

 

Ginecomastia

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

autorización

 

 

Trastornos generales

Astenia

 

Frecuentes

Poco

--

 

y alteraciones en el

 

 

 

frecue tes

 

 

lugar de

Molestia, malestar general

--

Poco

--

 

administración

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Fatiga

 

Frecuentes

Frecuentes

Poco

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Edema facial

F ecuentes

--

--

 

 

 

Rubefacción, sofoco

F ecuentes

--

--

 

 

 

Dolor en el pecho no

--

Poco

--

 

 

 

cardiaco

 

frecuentes

 

 

 

 

Edema

 

Frecuentes

Frecuentes

--

 

 

 

Edema periférico

Frecuentes

--

--

 

 

 

Dolor

 

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Edema depresible

Frecuentes

--

--

 

Medicamento

 

 

 

 

Exploraciones

Aumen

delconpotasio

--

--

Frecuencia

 

complementarias

sa guí

eo

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

Aum nto de peso

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Pérdida de peso

--

Poco

--

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

*

En su mayoría coincidiendo con colestasis

 

 

 

 

Información adicional sobre la combinación

Se observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edema periférico por dosis fue la siguiente:

% de pacientes que

Valsartán (mg)

 

 

 

 

experimentaron edema

 

 

 

 

 

 

periférico

 

 

 

3,0

5,5

2,4

1,6

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

2,5

8,0

2,3

5,4

2,4

3,9

 

Amlodipino

3,1

4,8

2,3

2,1

2,4

 

(mg)

10,3

NA

NA

9,0

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas l s dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas previamente notificadas para uno de los omponentes individuales

(amlodipino o valsartán) también pueden ser reacciones advers s potenciales para Imprida, incluso sin

haberse observado en los ensayos clínicos o durante el per odo post-comercialización.

Amlodipino

 

autorización

 

 

Frecuentes

Somnolencia, mareo, palpitaciones, d l r abdominal, náuseas, hinchazón de

 

tobillos.

 

Poco frecuentes

Insomnio, cambios de humor (incluyendo ansiedad), depresión, temblor,

 

disguesia, síncope, hipoestesia, alteraciones visuales (incluyendo diplopía),

 

acúfenos, hipotensió , dis ea, rinitis, vómitos, dispepsia, alopecia, púrpura,

 

cambio de colora ión de la piel, hiperhidrosis, prurito, exantema, mialgia,

 

calambres mus ulares, dolor, trastornos de la micción, aumento de la frecuencia

 

urinaria, imp tencia,conginecomastia, dolor torácico, malestar general, aumento de

 

peso, pérdida de peso.

 

Raras

Confusión.

 

Muy raras

L ucop nia, trombocitopenia, hipersensibilidad (reacción alérgica),

 

hiperglucemia, hipertonía, neuropatía periférica, infarto de miocardio, arritmias

 

(incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular),

 

vasculitis, pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival, hepatitis, ictericia,

 

elevación de las enzimas hepáticas*, angioedema, eritema multiforme, urticaria,

 

dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke,

 

fotosensibilidad.

 

* n su mayoría coincidiendo con colestasis

 

Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.

Medicamento

 

Valsartán

Frecuencia no Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, conocida trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas de la

función hepática incluyendo aumento de la bilirrubina sérica, insuficiencia y fallo renal, elevación de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

No hay experiencia de sobredosis con Imprida. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es

hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal.

posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se haanuladaobservado

Tratamiento

Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La

administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de

cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido ir ulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono v s ul r y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. La hipotensión clínicamente significativa debidaautorizacióna una sobredosis de Imprida exige apoyo

Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes queconactúan sobre el sistema renina-angiotensina; antagonistas de la angiotensina II, combinaci nes; antagonistas de la angiotensina II y antagonistas de los canales del calcio, código ATC: C09DB01

Amlodipino/ValsartánMedicamento

Imprida combina dos compu stos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo de antagonistas del c lcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación de

estas sustan

s presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor

grado que

a a uno de los componentes solo.

La combinación de amlodipino y valsartán produce una reducción aditiva de la presión arterial dosis dependiente en todo su rango posológico. El efecto antihipertensivo de una sola dosis de la combinación persistió durante 24 horas.

Ensayos clínicos controlados con placebo

Más de 1.400 pacientes hipertensos recibieron Imprida una vez al día en dos ensayos controlados con placebo. Se incluyeron adultos con hipertensión esencial sin complicaciones de leve a moderada (presión arterial diastólica media en sedestación 95 y <110 mmHg). Los pacientes con riesgo cardiovascular elevado – insuficiencia cardiaca, diabetes tipo I o diabetes tipo II pobremente controlada y antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año – fueron excluidos.

Ensayos clínicos controlados con fármaco activo en pacientes que eran no respondedores a la monoterapia

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo, mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación

<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con valsartán 160 mg, el 75% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg y el 62% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 5 mg/160 mg, en comparación con el 53% de los pacientes que continuaron con valsartán 160 mg. La adición de amlodipino 10 mg y 5 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que se mantuvieron solamente con valsartán

160 mg.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedest ción

<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, el 78% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg en comparación con el 67% de los pacientes que continuaron con amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con

los pacientes que se mantuvieron solamente con amlodipino 10 mg.

anulada

 

Imprida también se estudió en un ensayo controlado con activo de 130 pacientes hipertensos con presión diastólica media en sedestación 110 mmHg y <120 mmHg. En este estudio (presión arterial basal 171/113 mmHg), un régimen de Imprida de 5 mg/160 mg titul do a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial en sedestación en 36/29 mmHg en comparac ón con 32/28 mmHg con un régimen de lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg titulado a 20 mg/12,5 mg.

En dos ensayos de seguimiento a largo plazo el efec

de Imprida se mantuvo durante más de un año.

La retirada brusca de Imprida no se ha asociado con

na elevación rápida de la presión arterial.

La edad, el sexo, la raza o el índice de masa corpor l (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) no influyeron en la

respuesta a Imprida.

con

autorización

 

 

 

No se ha estudiado Imprida en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Se ha Medicamentoestudiado valsartán en pacientes c n post infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Se ha estudiado amlodipino en pacien es c n angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad

arterial coronaria docume tada angiográficamente.

Amlodipino

El componente a lodipino de Imprida inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardi co y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular per férica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a los lugares e unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada.

En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros antagonistas de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricular normal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos.

Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventriculanuladar en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos.

Uso en pacientes con hipertensión

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de mortalidad-morbilid d denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatmentautorizaciónto prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) para

comparar nuevos tratamientos: 2,5-10 mg/día de amlodipino (antagon stas de los canales del calcio) o 10-40 mg/día de lisinopril (inhibidor de la ECA) como tratamientos de pr mera línea frente al diurético tiazídico clortalidona a dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años de edad o mayores y se

siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes p esentaban al menos un factor de riesgo para enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio ictus previo (>6 meses antes del

reclutamiento) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerosa documentada (tasa global 51,5%),

diabetes tipo 2 (36,1%), lipoproteínas de alta densidad - colesterol <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%) o, hipertrofia ventricular izquierda di gnosticada mediante un electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), hábito tabáquicocon(21,9%).

La variable primaria fue una combina ión de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no

mortal.MedicamentoNo hubo diferencias significativas en la variable primaria entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: tasa de riesgo (TR) 0,98 IC del 95% (0,90 -1,07)

p=0,65. Entre las variables secu darias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un compuesto combinado de la variable cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo con amlodipino en comparación con el grupo con clortalidona (10,2% frente a 7,7%, TR 1,38, IC del 95% [1,25-1,52] p <0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las caus s entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona TR 0,96 IC del 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartán

Valsartán s un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de la acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 sin bloquear, lo que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2.

Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p <0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un

diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquellos tratados con un

inhibidor de la ECA (p <0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni

 

anulada

canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la

presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

 

 

En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se i icia la

actividad antihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión

rterial se alcanza a

las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la

 

dministración.

autorización

 

 

Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis

suele alcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni on acontecimientos clínicos adversos.

Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldoste ona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARAII.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacie tes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño a los órganos diana.

VA NEPHRON-D fue un estudio en pa ientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

 

con

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales

y/o cardiovasculares, en ta

o cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión

renal aguda y/o hipot nsió

, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades

farmacológicas, estos r sultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y

ARAII.

 

EnMedicamentoconsecuen a, los inhibidores de ECA y ARAII no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética (ver sección 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARAII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Linealidad

Amlodipino y valsartán muestran una farmacocinética lineal.

Amlodipino/Valsartán

Después de la administración oral de Imprida, se alcanzan las concentraciones plasmáticas de valsartán y amlodipino en 3 y 6-8 horas, respectivamente. La tasa y la extensión de la absorción de Imprida son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran en comprimidos individuales.

Amlodipino

anulada

 

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, l s concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan a las 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingestión de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con

 

autorización

amlodipino han mostrado aproximadamente el 97,5% del fármaco circula te está unido a las

proteínas plasmáticas.

 

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza extensamente ( proximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua d rante 7-8 días. El diez por ciento del amlodipino original y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina.

Valsartán

con

 

Absorción: Después de la administración ral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas

máximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. MedicamentoLos alimentos disminuyen la exp sición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmá ica máxima (Cmax) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desde

unas 8 h después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una r ducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse tanto con o sin alimentos.

Distribuc ón: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una

administrac ón intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye ext nsam nte en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación: Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroxi metabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación: Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½α <1 h y t½ß aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica (menores de 18 años)

 

No se dispone de datos farmacocinéticas en población pediátrica.

anulada

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

 

El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los p cientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad ava zada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal

autorización

 

La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la fun ión renal y la exposición sistémica a valsartán.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínic s disponibles son muy limitados en relación con la administración de amlodipino. Los pacientes con deterioro de la función hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, lo q e resulta en un aumento de aproximadamente

un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición valsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medidaconmedia te los valores de AUC) es el doble que la hallada en

voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debe tenerse precaución en los pacientes con

enfermedad hepática (ver sección 4.2).

Amlodipino/Valsartán

5.3MedicamentoDatos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas con posible relevancia clínica observadas en los estudios con animales fueron las siguientes:

Se observaron signos histopatológicos de inflamación del estómago glandular en ratas macho a una exposición de aproximadamente 1,9 (valsartán) y 2,6 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. A exposiciones más elevadas, se observó ulceración y erosión de la mucosa estomacal tanto en hembras como en machos. También se observaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán).

A una exposición de 8-13 (valsartán) y 7-8 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino se encontraron una incidencia y una gravedad aumentadas de basofilia/hialinización del túbulo renal, dilatación y forma, así como inflamación linfocítica instersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán.

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteres dilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras a exposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de

160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo con valsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamente se observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivel de efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) veces la exposición clínica (basada en el AUC).

Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o

carcinogénesis.

anulada

 

Amlodipino

Toxicología reproductiva

Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad

autorización

 

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlod pino (machos y hembras

tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dos s hasta 10 mg/kg/día

(8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en b se a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besil to durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encont ó un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25, and 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La d sis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la

dosis máxima recomendada en clíni a de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima

tolerada para los ratones pero no para las ratas.

 

con

Los estudios de mutage icidad o revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel

genético ni cromosómico.

* Basado en un paciente de 50 kg de peso

Valsartán

 

Los datos no

línicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a

dosis r p ti

a, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el

desarrollo, no revelan ningún riesgo específico para el hombre.

MedicamentoEn ratas, a dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo

(desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) de la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento del nitrógeno uréico en sangre e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis comparables, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía incluyendo un aumento del nitrógeno uréico en sangre y de la creatinina.

consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en hum nos, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece tener ninguna relevancia.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células yuxtaglomerularesanuladarenales. Se

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

autorización

6.1

Lista de excipientes

 

Núcleo del comprimido:

 

Celulosa microcristalina

 

Crospovidona Tipo A

 

Sílice coloidal anhidra

 

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento:

 

Hipromelosa

con

Dióxido de titanio (E171)

 

Amarillo óxido de hierro (E172)

 

Rojo óxido de hierro (E172)

 

Macrogol 4000

 

Talco

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidad s

 

 

No procede.

 

 

6.3

Per odo de v lidez

 

 

3 años.

 

 

6.4MedicamentoPrecauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples con 280 (4x70 ó 20x14) comprimidos recubiertos con película.

Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película.

Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limitedautorización Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

anulada

EU/1/06/373/017

 

EU/1/06/373/018

con

EU/1/06/373/019

 

EU/1/06/373/020

 

EU/1/06/373/021

 

Medicamento

 

EU/1/06/373/022

 

EU/1/06/373/023

 

EU/1/06/373/024

 

EU/1/06/373/031

 

EU/1/06/373/032

 

EU/1/06/373/033

 

EU/1/06/373/036

 

EU/1/06/373/039

 

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 enero 2007

Fecha de la última renovación: 17 enero 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Comentarios

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ayuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca de
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamentos con receta enumerados en la lista