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Increlex (mecasermin) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoIncrelex
Código ATCH01AC03
Sustanciamecasermin
FabricanteIpsen Pharma

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INCRELEX 10 mg/ml solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 10 mg de mecasermina*. Cada vial contiene 40 mg de mecasermina*.

*La mecasermina es un factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) humano producido en células de Escherichia coli por tecnología ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido:

Un mililitro contiene 9 mg de alcohol bencílico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyección).

Solución acuosa, transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de larga duración de trastornos del crecimiento en niños y adolescentes (de 2 a 18 años) con un déficit primario grave del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (déficit primario de IGF).

El déficit primario de IGF grave viene definido por las siguientes características:

Puntuación de Desviación Estándar (SDS) para la talla ≤ -3,0

Niveles basales de IGF-1 por debajo del percentil 2,5 para la edad y el sexo correspondientes

Niveles suficientes de hormona del crecimiento (GH)

Exclusión de formas secundarias de déficit de IGF-1 como la malnutrición, el hipotiroidismo o el tratamiento crónico a dosis farmacológicas de esteroides antiinflamatorios.

En el déficit primario de IGF-1 (IGFD, por sus siglas en inglés) grave se incluyen pacientes que presentan mutaciones en el receptor de la GH (GHR), en la vía de señalización activada por el GHR, y con anomalías en el gen del IGF-1. Como estos pacientes no presentan insuficiencia de GH, no es de esperar que respondan adecuadamente al tratamiento con GH exógena. En los casos que se considere necesario, como ayuda para el diagnóstico, el médico puede decidir realizar un test de generación de IGF-1.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con mecasermina debe ser supervisado por un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con trastornos del crecimiento.

Posología

La dosis debe determinarse de manera individual para cada paciente. La dosis inicial recomendada de mecasermina es de 0,04 mg/kg de peso corporal dos veces al día inyectada por vía subcutánea. Si no se produce ninguna reacción adversa importante durante al menos una semana, se puede aumentar la dosis en incrementos de 0,04 mg/kg hasta un máximo de 0,12 mg/kg dos veces al día. Aún no han sido evaluadas dosis superiores a 0,12 mg/kg dos veces al día en niños con un déficit primario de IGF-1 grave.

Se puede administrar una dosis inferior si la dosis recomendada no es bien tolerada por el paciente. El éxito del tratamiento debe ser valorado en base a la velocidad de crecimiento. La dosis mínima con la cual se consigue individualmente un incremento significativo de la altura es de 0,04 mg/kg dos veces al día.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de mecasermina en niños de menos de 2 años (ver sección 5.1). No se dispone de datos.

Por tanto, este medicamento no está recomendado en niños menores de 2 años.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

Existen datos limitados sobre la farmacocinética de mecasermina en niños con insuficiencia hepática, en esta población específica de pacientes con IGFD primario grave. Se recomienda que la dosis se individualice para cada paciente según se describe en la posología.

Pacientes con insuficiencia renal

Existen datos limitados sobre la farmacocinética de mecasermina en niños con insuficiencia renal, en esta población específica de pacientes con IGFD primario grave. Se recomienda que la dosis se individualice para cada paciente según se describe en la posología.

Forma de administración

INCRELEX debe administrarse por inyección subcutánea un poco antes o después de una comida o tentempié. Si aún con una ingesta de comida adecuada se produce hipoglucemia a las dosis recomendadas, es necesario reducir la dosis. Si por cualquier motivo el paciente no pudiera comer, conviene aplazar la administración de este medicamento. Nunca debe aumentarse la dosis de mecasermina para compensar una o más dosis omitidas.

Es conveniente ir rotando los lugares de inyección de una administración a otra.

INCRELEX no debe administrarse por vía intravenosa.

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento

La solución debe ser transparente inmediatamente después de sacarla de la nevera. Si la solución está turbia, o contiene partículas, no debe inyectarse.

INCRELEX debe administrarse usando agujas y jeringas estériles desechables. Se recomienda utilizar jeringas de pequeño volumen que permitan extraer del vial la dosis prescrita con una exactitud razonable.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Neoplasia activa o sospecha de la misma. El tratamiento debe suspenderse si aparece algún indicio de neoplasia.

Dado que INCRELEX contiene alcohol bencílico, no debe administrarse a neonatos o recién nacidos prematuros.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con mecasermina es necesario corregir cualquier carencia nutricional o insuficiencia tiroidea.

Mecasermina no es un sustituto del tratamiento con GH.

Mecasermina no debe emplearse para estimular el crecimiento de pacientes con epífisis ya cerradas.

Mecasermina debe administrarse un poco antes o después de una comida o tentempié, ya que puede tener efectos hipoglucémicos similares a los de la insulina. Debe prestarse especial atención a niños pequeños, niños con antecedentes de hipoglucemia y niños con problemas para comer. Los pacientes deben evitar cualquier actividad de alto riesgo en las 2-3 horas siguientes a la administración de la dosis, especialmente al principio del tratamiento con mecasermina y hasta que se haya conseguido establecer una dosis bien tolerada de INCRELEX. Si una persona con hipoglucemia grave está inconsciente o no puede ingerir alimentos normalmente, puede necesitar una inyección de glucagón. Las personas con antecedentes de hipoglucemia grave deben tener siempre glucagón a mano. Al prescribirse por primera vez, el médico debe explicar a los padres cuáles son los signos, síntomas y tratamiento de la hipoglucemia, incluidas las inyecciones de glucagón.

En el caso de pacientes diabéticos, al usar este medicamento puede ser necesario reducir las dosis de insulina u otros medicamentos hipoglucemiantes.

Antes de empezar el tratamiento con mecasermina se recomienda realizar un ecocardiograma a todos los pacientes. También es conveniente hacer un ecocardiograma cuando el paciente termine el tratamiento. Si se observan anomalías en el ecocardiograma o el paciente presenta síntomas cardiovasculares, conviene realizar un seguimiento ecocardiográfico.

Con el uso de este medicamento se han notificado casos de hipertrofia del tejido linfático (p. ej., amigdalar) asociada con complicaciones tales como ronquidos, apnea del sueño y derrames crónicos del oído medio. Deben llevarse a cabo exploraciones de manera periódica así como cuando aparezcan síntomas clínicos para descartar posibles complicaciones o para iniciar un tratamiento adecuado.

Al igual que ocurre con la administración terapéutica de GH, en pacientes tratados con mecasermina se han notificado casos de hipertensión intracraneal (HI) con papiledema, cambios visuales, cefalea, náuseas y/o vómitos. Los signos y síntomas asociados con la hipertensión intracraneal remitieron tras la interrupción del tratamiento. Conviene hacer una funduscopia al comenzar el tratamiento con mecasermina, así como periódicamente durante el transcurso del mismo y cuando aparezcan síntomas clínicos.

En pacientes que experimentan un crecimiento rápido puede producirse epifisiólisis de la cabeza femoral (con la posibilidad de derivar en necrosis avascular) y/o progresión de la escoliosis. Durante el tratamiento con mecasermina conviene tener en cuenta estas patologías, así como otros síntomas y signos que se sabe que están asociados al tratamiento con GH en general. Debe valorarse a cualquier paciente que comience a cojear o se queje de dolor en la cadera o en la rodilla.

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad, urticaria, prurito y eritema en pacientes tratados con INCRELEX. Estos casos han sido tanto sistémicos como locales en el lugar de inyección. Se ha notificado un pequeño número de casos indicativos de anafilaxis que requirieron hospitalización. Debe informarse a los padres y a los pacientes de la posibilidad de que dichas reacciones aparezcan, y de que si se produce una reacción alérgica sistémica deben suspender el tratamiento y acudir rápidamente al médico.

Debe reconsiderarse el tratamiento si después de un año los pacientes continúan sin responder al mismo.

Las personas con reacciones alérgicas al IGF-1 inyectado, que presenten niveles elevados de IGF-1 en sangre después de la inyección o no respondan al tratamiento, pueden estar produciendo anticuerpos contra el IGF-1 inyectado. En tales casos deben seguirse las instrucciones para la determinación de anticuerpos.

Excipientes

INCRELEX contiene 9 mg/ml de alcohol bencílico como conservante.

El alcohol bencílico puede provocar reacciones tóxicas y anafilactoides en lactantes y en niños de hasta 3 años de edad.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, lo que se considera esencialmente exento de sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

Puede ser necesario reducir la dosis de insulina y de otros medicamentos hipoglucemiantes (ver sección 4.4).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Contracepción en hombres y mujeres

Antes del tratamiento con mecasermina, se recomienda a todas las mujeres en edad fértil disponer de una prueba de embarazo con resultados negativos. También se recomienda que todas las mujeres en edad fértil usen métodos de anticoncepción adecuados.

Embarazo

No existen datos suficientes o son limitados, sobre la utilización de mecasermina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Este medicamento no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

No se recomienda la lactancia mientras se toma INCRELEX, porque no hay suficiente información sobre la excreción de mecasermina en la leche materna.

Fertilidad

Mecasermina se ha analizado en un estudio teratológico en ratas sin efectos en el feto con dosis de hasta 16 mg/kg (20 veces la dosis humana máxima recomendada (DHMR) en base al área de superficie corporal) y en un estudio de teratología en conejos sin efectos en el feto a dosis de 0,5 mg/kg (2 veces la DHMR en base al área de superficie corporal). Mecasermina no presenta efectos en la fertilidad en ratas utilizando dosis intravenosas de 0,25, 1 y 4 mg/día (hasta 4 veces la exposición clínica con la DHMR basada en el AUC).

Los efectos de mecasermina en los niños no natos no han sido estudiados. Por tanto la información médica es insuficiente para determinar si hay riesgos significativos para un feto. No se han realizado estudios con mecasermina en madres en lactancia. INCRELEX no debe administrarse en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. En todas las mujeres premenopáusicas que reciban INCRELEX es necesario una prueba de embarazo negativa y una adecuada contracepción.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

INCRELEX puede tener una influencia importante en la capacidad para conducir o utilizar máquinas en caso de un episodio hipoglucémico. La hipoglucemia es una reacción adversa muy frecuente.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de reacciones adversas se han extraído de un total de 413 pacientes de ensayos clínicos con IGFD primario grave. Los datos también se recogieron a partir de la vigilancia post-comercialización.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente de los ensayos clínicos fueron cefalea (44%), hipoglucemia (28%), vómitos (26%), hipertrofia en el lugar de la inyección (17%), y otitis media (17%).

La hipertensión intracraneal/aumento de la presión intracraneal se produjo en 4 (0,96%) de los pacientes de los ensayos clínicos y aparecía en sujetos de 7-9 años no tratados previamente.

Durante los ensayos clínicos en otras indicaciones en un total de aproximadamente 300 pacientes, en un 8% de pacientes se recibieron notificaciones de hipersensibilidad sistémica y/o local. También hubo notificaciones de hipersensibilidad sistémica del uso post-comercialización, de los que algunos casos fueron indicativos de anafilaxis. También se recibieron notificaciones post-comercialización de reacciones alérgicas locales.

Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a mecasermina. No se observó ninguna atenuación del crecimiento como consecuencia del desarrollo de anticuerpos.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 figuran las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1000, <1/100) notificadas durante los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Durante la utilización postautorización de INCRELEX se han identificado otras reacciones adversas. Debido a que estas reacciones adversas se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia (no conocida).

Tabla 1: Reacciones adversas

Sistema de Clasificación de

Reacciones observadas en los

Reacciones observadas en la

órganos

ensayos clínicos

poscomercialización

Trastornos de la sangre y del

Frecuentes: Hipertrofia del timo

 

sistema linfático

 

 

Trastornos del sistema inmune

 

No conocida:

 

 

hipersensibilidad sistémica

 

 

(anafilaxis, urticaria

 

 

generalizada, angioedema,

 

 

disnea), reacciones alérgicas

 

 

locales en el lugar de la

 

 

inyección (prurito, urticaria)

Trastornos del metabolismo y de la

Muy frecuentes: Hipoglucemia

 

nutrición

Frecuentes: Crisis hipoglucémica

 

 

hiperglucemia

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Depresión,

 

 

nerviosismo

 

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Cefalea

 

 

Frecuentes: Convulsiones,

 

 

mareo, temblor

 

 

Poco frecuentes: hipertensión

 

 

intracraneal benigna

 

Trastornos oculares

Frecuentes: Papiledema

 

 

 

 

Trastornos del oído y del laberinto

Muy frecuentes: otitis media

 

 

Frecuentes: Hipoacusia, otalgia,

 

 

presencia de líquido en el oído

 

 

medio

 

 

 

 

Trastornos cardiacos

Frecuentes: Murmullo cardiaco,

 

 

taquicardia

 

 

Poco frecuentes: cardiomegalia,

 

 

hipertrofia ventricular,

 

 

insuficiencia mitral, insuficiencia

 

 

tricuspídea

 

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y

Frecuentes: Síndrome de apnea

 

mediastínicos

del sueño, hipertrofia adenoidea,

 

 

hipertrofia amigdalar, ronquidos

 

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos, dolor

 

 

abdominal superior

 

 

Frecuentes: dolor abdominal

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido

Frecuentes: Hipertrofia cutánea,

No conocida: alopecia

subcutáneo

textura capilar anormal

 

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y

Muy frecuentes: artralgia, dolor

 

del tejido conjuntivo

en extremidades

 

 

Frecuentes: escoliosis, mialgia

 

Neoplasias benignas, malignas y no

Frecuentes: nevus melanocítico

 

especificadas (incl quistes y

 

 

pólipos)

 

 

Sistema de Clasificación de

Reacciones observadas en los

Reacciones observadas en la

órganos

ensayos clínicos

poscomercialización

Trastornos del aparato reproductor

Frecuentes: Ginecomastia

 

y de la mama

 

 

Trastornos generales y alteraciones

Muy frecuentes: Hipertrofia del

 

en el lugar de administración

lugar de inyección, hematoma en

 

 

el lugar de la inyección

 

 

Frecuentes: dolor en el lugar de la

 

 

inyección, reacción en el lugar de

 

 

la inyección, hematoma en el

 

 

lugar de la inyección, eritema en

 

 

lugar de la inyección, induración

 

 

en el lugar de la inyección,

 

 

hemorragia en el lugar de la

 

 

inyección, irritación en el lugar

 

 

de la inyección

 

 

Poco frecuentes: erupción en el

 

 

lugar de la inyección, hinchazón

 

 

en el lugar de la inyección,

 

 

lipohipertrofia

 

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes: aumento de peso

 

 

 

 

Procedimientos médicos y

Frecuentes: Inserción de tubo de

 

quirúrgicos

timpanostomía

 

 

 

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad local/sistémica Ensayo clínico

Durante los ensayos clínicos en otras indicaciones (en total aproximadamente 300 pacientes) el 8% de los pacientes notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémica y/o local. Todos los casos fueron de gravedad leve o moderada y ninguno fue grave.

Notificaciones post-comercialización

La hipersensibilidad sistémica incluyó síntomas como anafilaxis, urticaria generalizada, angioedema y disnea. Los síntomas indicativos de anafilaxis incluyeron urticaria, angioedema y disnea. Algunos pacientes requirieron hospitalización. Tras la re-administración, los síntomas no vuelven a reproducirse en todos los pacientes. También hubo notificaciones de reacciones alérgicas locales en el lugar de la inyección. Típicamente fueron prurito y urticaria.

Hipoglucemia

De los 115 (28%) sujetos con uno o más episodios de hipoglucemia, hubo 6 pacientes que sufrieron una crisis hipoglucémica en una o más ocasiones. Generalmente, los síntomas de hipoglucemia se evitaban tomando una comida o tentempié un poco antes o después de la administración de INCRELEX.

Hipertrofia en el lugar de la inyección

Esta reacción se produjo en 71 (17%) de los sujetos de los ensayos clínicos y generalmente se asoció con la incorrecta rotación de las inyecciones. El problema se resolvía rotando adecuadamente el lugar de inyección.

Hipertrofia amigdalar

Esto se detectó en 38 (9%) de los sujetos, especialmente en los primeros 1 a 2 años de terapia, con un menor crecimiento amigdalar en los años siguientes.

Ronquidos

Aparecieron normalmente durante el primer año de tratamiento, y se notificaron en 30 sujetos (7%).

Hipertensión intracraneal/aumento de la presión intracraneal

Se produjo en 4 sujetos (0,96%); en dos sujetos INCRELEX se suspendió y no se reanudó posteriormente; en dos sujetos el evento no recurrió tras reiniciar INCRELEX a una dosis reducida. Los 4 sujetos se recuperaron del evento sin secuelas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Una sobredosis aguda podría provocar hipoglucemia. Una sobredosis prolongada podría provocar signos y síntomas de acromegalia o gigantismo.

El tratamiento de la sobredosis aguda de mecasermina debe concentrarse en aliviar los efectos hipoglucémicos. Debe ingerirse comida o glucosa por vía oral. Si la sobredosis provoca pérdida del conocimiento, puede ser necesario administrar glucosa por vía intravenosa o glucagón por vía parenteral para contrarrestar los efectos hipoglucémicos.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas hipotalámicas y de la hipófisis y sus análogos. Somatropina y agonistas de la somatropina, código ATC: H01AC03

La mecasermina es un factor de crecimiento insulínico tipo 1 humano (rhIGF-1) producido por tecnología ADN recombinante. El IGF-1 consta de una única cadena de 70 aminoácidos con tres puentes disulfuro intramoleculares y con una masa molecular de 7649 Da. La secuencia aminoacídica del producto es idéntica a la del IGF-1 humano endógeno. La proteína rhIGF-1 se sintetiza en bacterias (E. coli) que han sido modificadas mediante la introducción del gen del IGF-1 humano.

Mecanismo de acción

El factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) es el principal mediador hormonal del crecimiento en estatura. En condiciones normales, la hormona del crecimiento (GH) se une a su receptor en el hígado y otros tejidos, estimulando la síntesis y secreción de IGF-1. En los tejidos diana, el IGF-1 activa el receptor de IGF-1 de tipo 1, un receptor homólogo del receptor de insulina, disparando una cascada de señalización intracelular que estimula múltiples procesos con el consiguiente crecimiento en estatura. Los efectos metabólicos del IGF-1 están dirigidos en parte a estimular la captación de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos, con lo que el metabolismo puede sustentar el crecimiento tisular.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado que el IGF-1 humano endógeno tiene los siguientes efectos:

Crecimiento tisular

El crecimiento esquelético tiene lugar en las placas epifisarias de los extremos de los huesos en crecimiento. La GH y el IGF-1 estimulan directamente el crecimiento y el metabolismo de las células de la placa epifisaria.

Crecimiento de órganos: el tratamiento con rhIGF-1 de ratas con un déficit de IGF-1 provoca un crecimiento de los órganos y de todo el cuerpo.

Crecimiento celular: los receptores de IGF-1 están presentes en casi todos los tipos de células y tejidos. El IGF-1 tiene actividad mitógena, produciendo un aumento del número de células del organismo.

Metabolismo de los hidratos de carbono

El IGF-1 suprime la producción hepática de glucosa, estimula la utilización de glucosa periférica y puede disminuir la concentración de glucosa en sangre y provocar hipoglucemia.

El IGF-1 inhibe la secreción de insulina.

Metabolismo óseo y mineral

El IGF-1 circulante tiene un papel importante en la adquisición y mantenimiento de la masa ósea. El IGF-1 aumenta la densidad ósea.

Eficacia clínica y seguridad

Se han llevado a cabo cinco ensayos clínicos (4 abiertos y 1 doble ciego, controlados con placebo) con INCRELEX. Se administraron dosis subcutáneas de mecasermina, normalmente entre 60 y 120 microgramos/kg dos veces al día, a 92 pacientes pediátricos con déficit primario de IGF-1 grave. Los criterios de inclusión en los estudios fueron: una estatura extremadamente baja, baja tasa de crecimiento, bajas concentraciones plasmáticas de IGF-1 y una secreción normal de GH. Ochenta y tres (83) de 92 pacientes no habían recibido antes tratamiento con INCRELEX y 81 completaron al menos un año de tratamiento con INCRELEX. Antes de iniciarse el tratamiento, las características de los 81 pacientes evaluados en los análisis de la eficacia primaria y secundaria para todos los estudios

combinados eran las siguientes (media ± desviación estándar (SD)): edad cronológica (años): 6,8 3,8; rango de edad (años): 1,7 a 17,5; altura (cm): 84,1 15,8; Puntuación de Desviación Estándar

(SDS) (SDS, del inglés “Standard deviation score”) de la talla: -6,9 1,8; velocidad de crecimiento en estatura (cm/año): 2,6 1,7; SDS de la velocidad de crecimiento en estatura: -3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9; SDS del IGF-1: -4,2 2,0; y edad ósea (años): 3,8 2,8. De estos, 72 (89%) tenían un fenotipo similar al del síndrome de Laron; 7 (9%) tenían supresión del gen de la GH, 1 (1%) tenía anticuerpos neutralizantes frente a GH y 1 (1%) presentaba deficiencia de GH genética aislada. Cuarenta y seis (57%) de los pacientes eran varones; 66 (81%) eran de raza blanca. Setenta y cuatro (91%) de los pacientes estaban en la prepubertad al inicio del tratamiento.

En la tabla 2 se recogen los resultados anuales de la velocidad de crecimiento en estatura, el SDS de la velocidad de crecimiento en estatura y el SDS de la talla hasta los 8 años. Setenta y cinco pacientes disponían de datos de velocidad de crecimiento en estatura antes del tratamiento. Las velocidades de crecimiento en estatura para un determinado año de tratamiento se compararon, mediante una prueba de la t de Student para datos apareados, con las velocidades correspondientes antes del tratamiento de los mismos pacientes al completar ese año de tratamiento. Las velocidades de crecimiento de los años 2 a 8 fueron estadísticamente superiores al valor basal. Para los 21 sujetos sin tratamiento previo con talla cercana a la adulta, la media (±DE) de la diferencia entre el aumento de talla observado respecto al esperado por Laron fue de aproximadamente 13 cm (±8 cm) tras un promedio de 11 años de tratamiento.

Tabla 2: Resultados de talla anuales en función del número de años de tratamiento con INCRELEX

 

Pre-tto

Año 1

Año 2

Año 3

Año 4

Año 5

Año 6

Año 7

Año 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velocidad de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

crecimiento en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

estatura (cm/año):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Media (SD)

2,6 (1,7)

8,0 (2,3)

5,9 (1,7)

5,5 (1,8)

5,2 (1,5)

4,9 (1,5)

4,8 (1,4)

4,3 (1,5)

4,4 (1,5)

Media (SD) del

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

cambio con respecto

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

al pre-tto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p del

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

0,0001

0,0042

0,0486

cambio con respecto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

al pre-tto [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS de la velocidad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de crecimiento en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

estatura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Media (SD)

-3,4 (1,6)

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

 

 

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Media (SD) del

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

cambio con respecto

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

al pre-tto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p del

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0003

cambio con respecto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

al pre-tto [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS de la talla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Media (SD)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Media (SD) del

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

cambio con respecto

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

al pre-tto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p del

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

cambio con respecto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

al pre-tto [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-tto = previo al tratamiento SD = desviación típica; SDS = Standard Deviation Score (o Puntuación de Desviación Estándar)

[1] Valores de p para la comparación con los valores previos al tratamiento obtenidos mediante una prueba de la t de Student para datos apareados.

Para pacientes con edad ósea disponible durante al menos 6 años tras el inicio del tratamiento, el aumento medio de la edad ósea fue comparable al incremento medio de la edad cronológica; para estos sujetos, no parece haber un avance clínicamente significativo de la edad ósea respecto a la edad cronológica.

La eficacia es dependiente de la dosis. La dosis de 120 microgramos/kg administrada por vía subcutánea (SC) y dos veces al día , se asoció con las mayores respuestas de crecimiento.

Entre todos los pacientes incluidos para la evaluación de seguridad (n=92), el 83% notificaron al menos un acontecimiento adverso durante el transcurso de los estudios. No hubo ninguna muerte durante los estudios. Ningún sujeto abandonó el estudio a causa de los acontecimientos adversos.

La hipoglucemia fue el acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia, pero generalmente fue manejable cuando se prestó especial atención a las comidas en relación con la dosificación.

Este medicamento se ha autorizado en "circunstancias excepcionales".

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva de este medicamento que pueda estar disponible, y esta Ficha Técnica se actualizará cuando sea necesario.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Aún no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la mecasermina administrada por vía subcutánea en pacientes con déficit primario de IGF-1 grave. Se ha descrito que la biodisponibilidad de la mecasermina tras administración subcutánea a individuos sanos es del orden del 100%.

Distribución

En la sangre, el IGF-1 se encuentra unido a seis proteínas de unión al IGF (IGFBP), con aproximadamente un 80% formando un complejo con IGFBP-3 y una subunidad lábil (ALS) a pH ácido. Los pacientes con un déficit primario de IGF-1 grave tienen menos IGFBP-3, por lo que el aclaramiento de IGF-1 en estos enfermos es mayor que en las personas sanas. El volumen de distribución de IGF-1 total (media ± SD) tras la administración subcutánea de INCRELEX, estimado a partir de 12 pacientes con déficit primario de IGF-1 grave, es de 0,257 (± 0,073) l/kg con una dosis de mecasermina de 0,045 mg/kg, y es de esperar que aumente a medida que aumenta la dosis de mecasermina. La información sobre cuál es la concentración de IGF-1 libre tras la administración de INCRELEX es limitada.

Biotransformación

El IGF-1 se metaboliza tanto en el hígado como en los riñones.

Eliminación

La semivida (t1/2) terminal media del IGF-1 total tras una única administración subcutánea de

0,12 mg/kg, estimada a partir de tres pacientes pediátricos con un déficit primario de IGF-1 grave, es de 5,8 horas. El aclaramiento del IGF-1 total es inversamente proporcional a los niveles plasmáticos de IGFBP-3, y el aclaramiento sistémico total del IGF-1 (CL/F) estimado a partir de 12 pacientes es de 0,04 l/h/kg con 3 mg/l de IGFBP-3.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada:

La farmacocinética de INCRELEX aún no se ha estudiado en personas de más de 65 años de edad.

Niños

La farmacocinética de INCRELEX aún no se ha estudiado en niños menores de 12 años de edad.

Sexo

En adolescentes con déficit primario de IGF-1, así como en adultos sanos, no se observaron diferencias farmacocinéticas aparentes para INCRELEX entre varones y mujeres.

Raza

No hay información disponible.

Insuficiencia renal

No se han llevado a cabo estudios en niños con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la mecasermina.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Toxicidad para la reproducción

Se ha estudiado la toxicidad para la reproducción en ratas y conejos tras la administración intravenosa, pero no subcutánea (la forma de administración normal). Estos estudios no ponen de manifiesto ningún efecto perjudicial directo o indirecto para la fertilidad y el embarazo, pero como la forma de administración es diferente no queda clara la importancia de estos resultados. No se ha estudiado la transferencia placentaria de la mecasermina.

Potencial carcinogénico

Se administró mecasermina por vía subcutánea a ratas Sprague Dawley a dosis de 0; 0,25; 1; 4 y

10 mg/kg/día hasta un máximo de 2 años. Se observó un aumento de la incidencia de feocromocitoma e hiperplasia de la médula suprarrenal en las ratas machos a dosis de 1 mg/kg/día o más ( 1 vez la exposición clínica a la dosis máxima recomendada en seres humanos [MRHD] según el AUC) y en las ratas hembras a todas las dosis ( 0,3 veces la exposición clínica a la MRHD según el AUC).

Se observó un aumento de la incidencia de queratoacantoma en la piel de las ratas machos a dosis de 4 y 10 mg/kg/día ( 4 veces la exposición clínica a la MRHD según el AUC). En los animales tratados con 10 mg/kg/día (7 veces la exposición clínica a la MRHD según el AUC), tanto machos como hembras, se observó un aumento de la incidencia de carcinoma de la glándula mamaria. En los estudios de carcinogénesis se observó sobremortalidad secundaria a la hipoglucemia inducida por el IGF-1.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Alcohol bencílico Cloruro sódico Polisorbato 20 Ácido acético glacial Acetato sódico

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Periodo de validez

3 años

Una vez abierto:

Se ha demostrado la estabilidad física y química en uso durante 30 días entre 2 ºC y 8 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento se puede almacenar durante un máximo de 30 días entre 2 ºC y 8 ºC.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 °C).

No congelar.

Mantener el vial perfectamente cerrado para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial de 5 ml (vidrio de tipo I) cerrado con un tapón (polímero de bromobutilo e isopreno) y una cápsula (plástico lacado).

Cada vial contiene 4 ml de solución.

Estuche de 1 vial.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

INCRELEX se suministra como una solución multi-dosis.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/402/001

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 agosto 2007

Fecha de la última renovación: 3 agosto 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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