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Intelence (etravirine) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoIntelence
Código ATCJ05AG04
Sustanciaetravirine
FabricanteJanssen-Cilag International NV

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INTELENCE 25 mg comprimidos

INTELENCE 100 mg comprimidos

INTELENCE 200 mg comprimidos

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

INTELENCE 25 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 25 mg de etravirina.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 40 mg de lactosa.

INTELENCE 100 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 100 mg de etravirina.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 160 mg de lactosa.

INTELENCE 200 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 200 mg de etravirina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

INTELENCE 25 mg comprimidos Comprimido

Comprimido ranurado de color blanco a blanquecino, ovalado, marcado con “TMC” en un lado. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

INTELENCE 100 mg comprimidos Comprimido

Comprimido de color blanco a blanquecino, ovalado, marcado con “T125” en un lado y “100” en el otro lado.

INTELENCE 200 mg comprimidos Comprimido

Comprimido oblongo, biconvexo de color blanco a blanquecino, marcado con “T200” en un lado.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

INTELENCE, administrado conjuntamente con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales y en pacientes pediátricos previamente tratados con antirretrovirales a partir de los 6 años de edad (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1). La indicación en adultos se basa en los análisis a la semana 48 de 2 ensayos Fase III en pacientes ampliamente tratados en los que se investigó INTELENCE en combinación con un tratamiento de base optimizado (TBO) que incluía darunavir/ritonavir.

La indicación en pacientes pediátricos se basa en los análisis a la semana 48 de un ensayo Fase II de un solo brazo en pacientes pediátricos previamente tratados con antirretrovirales (ver sección 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

INTELENCE debe administrarse siempre en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de INTELENCE para adultos es de 200 mg (dos comprimidos de 100 mg) tomados por vía oral dos veces al día, después de una comida (ver sección 5.2).

Población pediátrica (de entre 6 y 18 años de edad)

La dosis recomendada de INTELENCE para pacientes pediátricos (de entre 6 y 18 años de edad y con un peso al menos de 16 kg) se establece en función del peso corporal (ver tabla siguiente). Los comprimidos de INTELENCE se deben tomar por vía oral, después de una comida (ver sección 5.2).

Dosis recomendada de INTELENCE para pacientes pediátricos de entre 6 y 18 años de edad

Peso corporal

Dosis

Comprimidos

≥ 16 a < 20 kg

100 mg dos veces al

cuatro comprimidos de 25 mg dos veces al día o

 

día

un comprimido de 100 mg dos veces al día

≥ 20 a < 25 kg

125 mg dos veces al

cinco comprimidos de 25 mg dos veces al día o

 

día

un comprimido de 100 mg y un comprimido de

 

 

25 mg dos veces al día

≥ 25 a < 30 kg

150 mg dos veces al

seis comprimidos de 25 mg dos veces al día o

 

día

un comprimido de 100 mg y dos comprimidos de

 

 

25 mg dos veces al día

≥ 30 kg

200 mg dos veces al

ocho comprimidos de 25 mg dos veces al día o

 

día

dos comprimidos de 100 mg dos veces al día

 

 

o un comprimido de 200 mg dos veces al día

Dosis omitidas

Si el paciente olvida tomar una dosis de INTELENCE y se acuerda en las 6 horas siguientes a la hora habitual, el paciente debe tomar cuanto antes la dosis después de una comida, y continuar con la siguiente dosis a la hora prevista. Si han pasado más de 6 horas desde la hora habitual de la toma, el paciente no debe tomar la dosis omitida, limitándose a tomar la siguiente dosis a la hora prevista.

Pacientes de edad avanzada

La información sobre el uso de INTELENCE en pacientes mayores de 65 años es limitada (ver sección 5.2), por lo que se debe utilizar con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh); INTELENCE se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por lo tanto, INTELENCE no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Población pediátrica (menores de 6 años de edad)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de INTELENCE en niños menores de 6 años o con un peso menor de 16 kg (ver sección 5.2). No se dispone de datos.

Embarazo y posparto

En base a los escasos datos disponibles, no se requiere ajuste de dosis durante el embarazo y posparto (ver sección 5.2).

Forma de administración Vía oral.

Se debe indicar a los pacientes que traguen el/los comprimido/s entero/s con líquido, por ejemplo agua. Los pacientes que no pueden tragar el/los comprimido/s entero/s pueden disolverlo/s en un vaso de agua.

Para mayor información sobre la disolución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración conjunta con elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.5).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Lo óptimo es combinar INTELENCE con otros antirretrovirales que muestren actividad frente al virus del paciente (ver sección 5.1).

Se ha observado una disminución de la respuesta viral a etravirina en pacientes con 3 o más de las siguientes mutaciones virales: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V y G190A/S (ver sección 5.1).

Las conclusiones en relación con la relevancia de las mutaciones particulares y patrones mutacionales están sujetas a cambio con los datos adicionales y se recomienda consultar siempre los sistemas actuales de interpretación para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

No hay otros datos disponibles que los datos de interacción entre medicamentos (ver sección 4.5) cuando etravirina se coadministra con raltegravir o maraviroc.

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con INTELENCE; raramente se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme (<0,1%). El tratamiento con INTELENCE se debe interrumpir en caso de aparecer una reacción cutánea grave.

Los datos clínicos son limitados y no puede descartarse un aumento del riesgo de reacciones cutáneas, en pacientes con casos previos de reacción cutánea asociada a ITINAN. Se debe tener precaución en estos pacientes, especialmente en caso de antecedentes de reacción cutánea grave a fármacos.

Se han comunicado con el uso de INTELENCE casos de síndromes de hipersensibilidad graves, incluyendo Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) y NET (necrólisis epidérmica tóxica), algunas veces mortales (ver sección 4.8). El síndrome de Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos se caracteriza por erupción, fiebre, eosinofilia y afectación sistémica (incluyendo, aunque no únicamente, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, mialgias o artralgias, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y eosinofilia). Los síntomas aparecen generalmente alrededor de las 3-6 semanas y en la mayoría de los casos se resuelven favorablemente tras el cese del tratamiento y el inicio de la terapia con corticoides.

Se debe advertir a los pacientes que acudan al médico en el caso de aparición de erupción grave o reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes diagnosticados de reacción de hipersensibilidad mientras que están en tratamiento con INTELENCE deben interrumpir inmediatamente dicho tratamiento.

El retraso en la interrupción del tratamiento con INTELENCE tras la aparición de erupción grave puede provocar una reacción que ponga en riesgo la vida.

Los pacientes que han suspendido el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad no deben reiniciar el tratamiento con INTELENCE.

Exantema

Se han notificado casos de exantema con el uso de INTELENCE. En general, el exantema fue de intensidad leve a moderada, más frecuente en la segunda semana de tratamiento y, poco frecuente después de la 4ª semana. El exantema fue generalmente autolimitado y se resolvió en 1 ó 2 semanas sin necesidad de interrumpir la terapia. Cuando se prescriba INTELENCE a mujeres, el prescriptor ha de ser conocedor de que la incidencia de exantema es mayor en las mujeres (ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en los pacientes de edad avanzada es limitada: en los ensayos de fase III, 6 pacientes de 65 años o mayores y 53 pacientes de 56 a 64 años de edad, recibieron INTELENCE. El tipo y la incidencia de las reacciones adversas en los pacientes mayores de 55 años fueron similares a las observadas en los pacientes de menos edad (ver secciones 4.2 y 5.2).

Embarazo

Debido a que la exposición a etravirina aumenta durante el embarazo, se debe tener precaución en aquellas pacientes embarazadas que requieran medicación concomitante o tengan comorbilidades que puedan aumentar aún más la exposición de etravirina.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

Etravirina se metaboliza y elimina principalmente por el hígado y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. Se pueden esperar efectos de la fracción no unida (no han sido estudiados) y por lo tanto, se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. INTELENCE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes coinfectados por VHB (virus de la hepatitis B) y/o VHC (virus de la hepatitis C)

Se debe tener precaución en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B o C, ya que los datos actuales disponibles son limitados. No se puede excluir un aumento potencial del riesgo de aumento de las enzimas hepáticas.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Síndrome de reconstitución inmune

Los pacientes infectados por el VIH que presentan una inmunodeficiencia grave cuando se inicia el TARC (Tratamiento Antirretroviral Combinado), pueden mostrar una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se observan en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por

Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis concretamente en pacientes con la enfermedad del VIH avanzada y/o exposición crónica a TARC. Se debe informar a los pacientes que soliciten asesoramiento médico si presentan dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad del movimiento.

Interacciones con otros medicamentos

No se recomienda combinar etravirina con tipranavir/ritonavir, debido a una interacción farmacocinética marcada (disminución del 76% del AUC de etravirina) que podría afectar significativamente a la respuesta a etravirina.

No se recomienda la combinación de etravirina con simeprevir, daclatasvir, atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat (ver sección 4.5).

Para más información sobre las interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.

Intolerancia a la lactosa y alactasia INTELENCE 25 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 40 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

INTELENCE 100 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 160 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que afectan a la exposición de etravirina

Etravirina se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y a continuación los metabolitos sufren glucuronidación por la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UDPGT). Los medicamentos que inducen las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 pueden aumentar el aclaramiento de etravirina, lo que reduce su concentración plasmática.

La administración conjunta de INTELENCE y medicamentos que inhiben las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 puede disminuir el aclaramiento de etravirina y, por consiguiente, incrementar su concentración plasmática.

Medicamentos afectados por el uso de etravirina

Etravirina es un inductor débil de la CYP3A4. La administración conjunta de INTELENCE con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A4, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo que podría reducir o acortar sus efectos terapéuticos. Etravirina es un inhibidor débil de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19. Etravirina es también un inhibidor débil de la glucoproteína P. La administración conjunta con medicamentos metabolizados principalmente por las enzimas CYP2C9 o CYP2C19, o transportados por la glucoproteína P, puede elevar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos o alterar su perfil de reacciones adversas.

En la tabla 1 se enumeran las interacciones conocidas y teóricas con determinados medicamentos antirretrovirales y de otros tipos. La tabla no incluye todas las posibles interacciones.

Tabla de interacciones

En la tabla 1 se enumeran las interacciones entre etravirina y los medicamentos administrados de forma simultánea (el aumento se indica con “↑”, la disminución con “↓”, la ausencia de cambios con “↔”, no realizado con “NR” y el intervalo de confianza con “IC”).

Tabla 1:

Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos

 

Medicamentos por áreas

Efectos en los niveles del fármaco

Recomendaciones

terapéuticas

 

Media por mínimos cuadrados

relacionadas con la

 

 

(90% IC; 1,00 = No efecto)

coadministración

ANTI-INFECCIOSOS

 

 

Antirretrovirales

 

 

ITIAN

 

 

 

Didanosina

 

didanosina

No se ha visto efecto

400 mg una vez al día

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

significativo en los

 

 

Cmin NR

parámetros farmacocinéticos

 

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

de didanosina y etravirina.

 

 

etravirina

INTELENCE y didanosina

 

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

se pueden utilizar sin ajuste

 

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

de dosis.

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

Tenofovir disoproxil

tenofovir

No se ha visto efecto

245 mg una vez al díab

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

significativo en los

 

 

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

parámetros farmacocinéticos

 

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

de tenofovir y etravirina.

 

 

etravirina

INTELENCE y tenofovir se

 

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

pueden utilizar sin ajuste de

 

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

dosis.

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Otros ITIAN

No estudiados, pero basándose en la vía

Se puede utilizar etravirina

 

 

principal de eliminación renal para los otros

con estos ITIAN sin ajuste

 

 

ITIAN (p. ej., abacavir, emtricitabina,

de dosis.

 

 

lamivudina, estavudina y zidovudina) no se

 

 

 

esperan interacciones.

 

ITINAN

 

 

 

Efavirenz

 

La combinación de dos ITINAN no ha

No se recomienda la

Nevirapina

 

demostrado ser beneficiosa. El uso

coadministración de

Rilpivirina

 

concomitante de INTELENCE con efavirenz o

INTELENCE con otros

 

 

nevirapina puede producir una disminución

ITINAN.

 

 

significativa en la concentración plasmática de

 

 

 

etravirina y pérdida del efecto terapéutico de

 

 

 

INTELENCE.

 

 

 

El uso concomitante de INTELENCE con

 

 

 

rilpivirina puede producir una disminución en la

 

 

 

concentración plasmática de rilpivirina y

 

 

 

pérdida del efecto terapéutico de rilpivirina.

 

Inhibidores de la proteasa del VIH (IP) sin potenciar (es decir, sin administración conjunta de ritonavir a dosis bajas)

Indinavir

El uso concomitante de INTELENCE con

No se recomienda la

 

indinavir puede producir una disminución

administración conjunta de

 

significativa en la concentración plasmática de

INTELENCE con indinavir.

 

indinavir y pérdida del efecto terapéutico de

 

 

indinavir.

 

Nelfinavir

No estudiado. Es de esperar que INTELENCE

No se recomienda la

 

aumente las concentraciones plasmáticas de

administración conjunta de

 

nelfinavir.

INTELENCE con nelfinavir.

IPs del VIH potenciados con ritonavir a dosis bajas

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE y

300/100 mg una vez al

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

atazanavir/ritonavir se

día

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

pueden utilizar sin ajuste de

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

dosis.

 

etravirina

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE y

600/100 mg dos veces al

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

darunavir/ritonavir se

día

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

pueden utilizar sin ajuste de

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

dosis (ver también

 

etravirina

sección 5.1)

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenavir/ritonavir

amprenavir

Amprenavir/ritonavir y

700/100 mg dos veces al

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

fosamprenavir/ritonavir

día

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

pueden requerir disminución

 

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

de dosis cuando son

 

etravirina

administrados

 

AUC ↔a

conjuntamente con

 

Cmin a

INTELENCE. El uso de

 

Cmax a

solución oral se puede

 

 

considerar para reducir la

 

 

dosis.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE y

(comprimido)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

lopinavir/ritonavir se pueden

400/100 mg dos veces al

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

utilizar sin ajuste de dosis.

día

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Saquinavir/ritonavir

saquinavir

INTELENCE y

1.000/100 mg dos veces

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

saquinavir/ritonavir se

al día

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

pueden utilizar sin ajuste de

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

dosis.

 

etravirina

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

No se recomienda la

500/200 mg dos veces al

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

administración conjunta de

día

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

tipranavir/ritonavir e

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

INTELENCE (ver

 

etravirina

sección 4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

IPs del VIH potenciados con cobicistat

 

Atazanavir/cobicistat

No estudiado. La administración conjunta de

No se recomienda la

Darunavir/cobicistat

INTELENCE con atazanavir/cobicistat o

administración conjunta de

 

darunavir/cobicistat puede disminuir las

INTELENCE con

 

concentraciones en plasma del IP y/o cobicistat,

atazanavir/cobicistat o

 

lo cual puede resultar en una pérdida del efecto

darunavir/cobicistat.

 

terapéutico y desarrollo de resistencia.

 

Antagonistas de CCR5

Maraviroc

maraviroc

La dosis recomendada de

300 mg dos veces al día

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

maraviroc combinado con

 

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

INTELENCE en presencia

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

de inhibidores potentes de la

 

etravirina

CYP3A (p. ej., IP

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

potenciados) es de 150 mg

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

dos veces al día excepto para

Maraviroc/darunavir/

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

fosamprenavir/ritonavir

maraviroc*

(dosis de maraviroc de

ritonavir

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

300 mg dos veces al día).

150/600/100 mg dos

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

No es necesario ajustar la

veces al día

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

dosis de INTELENCE.

 

* comparado con maraviroc 150 mg dos veces al día

Ver también sección 4.4.

Inhibidores de la fusión

 

 

Enfuvirtida

etravirina*

No se espera interacción

90 mg dos veces al día

AUC ↔a

entre INTELENCE y

 

C0h a

enfuvirtida si se administran

 

Concentraciones de enfuvirtida no estudiadas, y

juntos.

 

no se espera ningún efecto.

 

 

* basado en análisis de farmacocinética poblacional

 

Inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa

 

Dolutegravir

dolutegravir

Etravirina redujo

50 mg una vez al día

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

significativamente las

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

concentraciones plasmáticas

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

de dolutegravir. El efecto de

 

etravirina

etravirina en las

 

AUC ↔a

concentraciones plasmáticas

 

Cmin a

de dolutegravir fue mitigado

 

Cmax a

por la administración

 

 

conjunta de

Dolutegravir +

dolutegravir

darunavir/ritonavir o

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

lopinavir/ritonavir, y es de

50 mg una vez al día +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

esperar que sea mitigado con

600/100 mg dos veces al

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

atazanavir/ritonavir.

día

etravirina

 

 

AUC ↔a

INTELENCE solo se debe

 

Cmin a

utilizar con dolutegravir

 

Cmax a

cuando se administre

 

 

conjuntamente con

Dolutegravir +

dolutegravir

atazanavir/ritonavir,

Lopinavir/ritonavir

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

darunavir/ritonavir, o

50 mg una vez al día +

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

lopinavir/ritonavir. Esta

400/100 mg dos veces al

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

combinación se puede

día

etravirina

utilizar sin ajuste de dosis.

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegravir

raltegravir

INTELENCE y raltegravir

400 mg dos veces al día

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

se pueden utilizar sin ajuste

 

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

de dosis.

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARRÍTMICOS

Digoxina

digoxina

La combinación de

0,5 mg dosis única

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

INTELENCE y digoxina

 

Cmin NR

puede utilizarse sin ajuste de

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

dosis. Se recomienda un

 

 

seguimiento de las

 

 

concentraciones de digoxina

 

 

cuando se administra

 

 

conjuntamente con

 

 

INTELENCE.

Amiodarona

No estudiado. Es de esperar que INTELENCE

Hay que tener precaución y,

Bepridilo

disminuya las concentraciones plasmáticas de

si es posible, se recomienda

Disopiramida

estos antiarrítmicos.

un seguimiento de la

Flecainida

 

concentración terapéutica de

Lidocaina (sistémica)

 

los antiarrítmicos que se

Mexiletina

 

administran conjuntamente

Propafenona

 

con INTELENCE.

Quinidina

 

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

Azitromicina

No estudiado. Dado que azitromicina se elimina

INTELENCE y azitromicina

 

por excreción biliar, no cabe esperar que se

se pueden utilizar sin ajuste

 

produzcan interacciones farmacológicas con

de dosis.

 

INTELENCE.

 

Claritromicina

claritromicina

Etravirina redujo la

500 mg dos veces al día

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

exposición a claritromicina;

 

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

no obstante, aumentó las

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

concentraciones del

 

14-hidroxi-claritromicina

metabolito activo, 14-

 

AUC ↑ 1,21 (1,05 -1,39)

hidroxi-claritromicina. Dado

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

que la actividad de la 14-

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

hidroxi-claritromicina frente

 

etravirina

al complejo Mycobacterium

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

avium (MAC) es reducida, la

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

actividad general frente a

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

este patógeno puede resultar

 

 

alterada; por eso, se debe

 

 

tener en cuenta alternativas a

 

 

la claritromicina para el

 

 

tratamiento de las

 

 

infecciones por el MAC.

ANTICOAGULANTES

 

 

Warfarina

No estudiado. Es de esperar que INTELENCE

Se recomienda un

 

aumente las concentraciones plasmáticas de

seguimiento del cociente

 

warfarina.

internacional normalizado

 

 

cuando se administre

 

 

warfarina en combinación

 

 

con INTELENCE.

ANTIEPILÉPTICOS

 

 

Carbamazepina

No estudiado. Carbazamepina, fenobarbital y

No se recomienda la

Fenobarbital

fenitoína pueden disminuir las concentraciones

combinación.

Fenitoína

plasmáticas de etravirina.

 

ANTIMICÓTICOS

 

 

Fluconazol

fluconazol

INTELENCE y fluconazol

200 mg una vez por la

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

se pueden utilizar sin ajuste

mañana

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

de dosis.

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itraconazol

No estudiado. Posaconazol, un inhibidor potente

INTELENCE y estos

Ketoconazol

de la CYP3A4, puede aumentar las

antimicóticos se pueden

Posaconazol

concentraciones plasmáticas de etravirina.

utilizar sin ajuste de dosis.

 

Itraconazol y ketoconazol son inhibidores

 

 

potentes y a la vez sustratos de la enzima

 

 

CYP3A4. El uso sistémico concomitante de

 

 

itraconazol o ketoconazol e INTELENCE puede

 

 

aumentar las concentraciones plasmáticas de

 

 

etravirina. Al mismo tiempo, INTELENCE

 

 

puede reducir las concentraciones plasmáticas

 

 

de itraconazol o ketoconazol.

 

Voriconazol

voriconazol

INTELENCE y voriconazol

200 mg dos veces al día

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

se pueden utilizar sin ajuste

 

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

de dosis.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

ANTIMALÁRICOS

 

 

Artemeter/

artemeter

Se recomienda un

Lumefantrina

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

seguimiento estrecho de la

80/480 mg, 6 dosis, a las

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

respuesta a los antimaláricos

0, 8, 24, 36, 48, y

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

cuando se administran

60 horas

dihidroartemisinina

conjuntamente INTELENCE

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

y artemeter/lumefantrina ya

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

que se ha observado una

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

disminución de la

 

lumefantrina

exposición de artemeter y/o

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

su metabolito activo,

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

dihidroartemisinina que

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

puede disminuir la eficacia

 

etravirina

de los antimaláricos. No es

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

necesario ajustar la dosis de

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

INTELENCE.

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

Rifampicina

No estudiado. Rifampicina y rifapentina pueden

No se recomienda la

Rifapentina

disminuir las concentraciones plasmáticas de

combinación.

 

etravirina.

 

 

INTELENCE debe utilizarse en combinación

 

 

con un IP potenciado. Rifampicina esta

 

 

contraindicada en combinación con IP

 

 

potenciados.

 

Rifabutina

Con un IP potenciado:

La combinación de

300 mg una vez al día

No se ha realizado ningún estudio de

INTELENCE con un IP

 

interacciones. Teniendo en cuenta los datos

potenciado y rifabutina se

 

históricos, se podría esperar una disminución de

debe utilizar con precaución

 

la exposición de etravirina mientras que se

debido al riesgo de

 

podría esperar un aumento de la exposición de

disminución de las

 

rifabutina y especialmente de la

exposiciones de etravirina y

 

25-O-desacetil-rifabutina.

el riesgo de aumento de las

 

 

exposiciones de rifabutina y

 

Sin un IP potenciado (fuera de la indicación

25-O-desacetil-rifabutina.

 

recomendada para etravirina):

Se recomienda un

 

rifabutina

seguimiento estrecho de la

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

respuesta virológica y de las

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

reacciones adversas

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

asociadas con rifabutina.

 

25-O-desacetil-rifabutina

Por favor, revise la ficha

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

técnica del IP potenciado

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

para ver el ajuste de dosis de

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

rifabutina que se tiene que

 

etravirina

utilizar.

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

 

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINAS

 

 

Diazepam

No estudiado. Etravirina puede aumentar las

Se deben considerar

 

concentraciones plasmáticas de diazepam.

alternativas al diazepam.

CORTICOSTEROIDES

 

 

Dexametasona

No estudiado. Dexametasona puede reducir las

Dexametasona administrada

(sistémica)

concentraciones plasmáticas de etravirina

por vía sistémica se debe

 

 

utilizar con precaución o se

 

 

deben considerar

 

 

alternativas, particularmente

 

 

en uso crónico.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

 

Etinilestradiol

etinilestradiol

La combinación de

0,035 mg una vez al día

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

anticonceptivos con

Noretindrona

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

estrógenos y/o progesterona

1 mg una vez al día

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

con INTELENCE puede

 

noretindrona

utilizarse sin ajuste de dosis.

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

 

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA FRENTE A VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

Ribavirina

No estudiado, pero dado que ribavirina se

La combinación de

 

elimina por vía renal, no cabe esperar que se

INTELENCE y ribavirina se

 

produzcan interacciones farmacológicas con

puede utilizar sin ajuste de

 

INTELENCE.

dosis.

 

 

 

800 mg de boceprevir

boceprevir

No se ha evaluado

3 veces al día + 200 mg

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

directamente la importancia

de etravirina cada

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

clínica de las reducciones en

12 horas

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

los parámetros

 

etravirina

farmacocinéticos de

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

etravirina y de la Cmin de

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

boceprevir en el contexto del

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

tratamiento combinado con

 

 

antirretrovirales para el VIH

 

 

los cuales también afectan a

 

 

la farmacocinética de

 

 

etravirina y/o boceprevir. Se

 

 

recomienda una mayor

 

 

monitorización clínica y de

 

 

laboratorio para la supresión

 

 

del VIH y VHC.

Daclatasvir

No estudiado. La administración conjunta de

La administración conjunta

 

INTELENCE con daclatasvir puede disminuir

de Intelence y daclatasvir no

 

las concentraciones de daclatasvir.

está recomendada.

Elbasvir/grazoprevir

No estudiado. La administración conjunta de

La administración conjunta

 

INTELENCE con elbasvir/grazoprevir puede

está contraindicada (ver

 

disminuir las concentraciones de elbasvir y

sección 4.3).

 

grazoprevir, provocando una disminución del

 

 

efecto terapéutico de elbasvir/grazoprevir.

 

Simeprevir

No estudiado. El uso concomitante de

La administración conjunta

 

INTELENCE con simeprevir puede disminuir

de Intelence y simeprevir no

 

las concentraciones plasmáticas de simeprevir.

está recomendada.

PLANTAS MEDICINALES

 

Hipérico (hierba de San

No estudiado. El hipérico puede disminuir las

No se recomienda la

Juan, Hypericum

concentraciones plasmáticas de etravirina.

combinación.

perforatum)

 

 

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA

 

Atorvastatina

atorvastatina

La combinación de

40 mg una vez al día

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

INTELENCE y atorvastatina

 

Cmin NR

se puede administrar sin

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

ningún ajuste de dosis, sin

 

2-hidroxi-atorvastatina

embargo, la dosis de

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

atorvastatina puede necesitar

 

Cmin NR

modificación según la

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

respuesta clínica.

 

etravirina

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatina

No estudiado. No se esperan interacciones entre

Puede ser necesario ajustar

Lovastatina

pravastatina e INTELENCE.

la dosis de estos inhibidores

Pravastatina

Lovastatina, rosuvastatina y simvastatina son

de la HMG-CoA reductasa.

Rosuvastatina

sustratos de la CYP3A4 y la administración

 

Simvastatina

conjunta con INTELENCE puede reducir la

 

 

concentración plasmática del inhibidor de la

 

 

HMG-CoA reductasa. Fluvastatina y

 

 

rosuvastatina son metabolizados por la CYP2C9

 

 

y la administración conjunta con INTELENCE

 

 

puede aumentar la concentración plasmática del

 

 

inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

 

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

 

Ranitidina

etravirina

INTELENCE se puede

150 mg dos veces al día

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

administrar con antagonistas

 

Cmin NR

del receptor H2 sin ajuste de

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

dosis.

IMMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

No estudiado. Etravirina puede disminuir las

La administración conjunta

Sirolimus

concentraciones plasmáticas de ciclosporina,

con inmunosupresores

Tacrolimus

sirolimus y tacrolimus.

sistémicos debe hacerse con

 

 

precaución porque las

 

 

concentraciones plasmáticas

 

 

de ciclosporina, sirolimus y

 

 

tacrolimus pueden verse

 

 

afectadas por la

 

 

administración conjunta de

 

 

INTELENCE.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

 

Metadona

R(-) metadona

No fue requerido modificar

Rango de dosis

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

la dosis de metadona en

individual de 60 mg a

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

función de la situación

130 mg una vez al día

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

clínica durante o después del

 

S(+) metadona

período de administración

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

conjunta con INTELENCE.

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA DE TIPO 5 (PDE-5)

 

Sildenafilo 50 mg dosis

sildenafilo

Puede ser necesario ajustar

única

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

la dosis de los inhibidores de

Tadalafilo

Cmin NR

la PDE-5 si se administran

Vardenafilo

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

junto con INTELENCE para

 

N-desmetil-sildenafilo

conseguir el efecto clínico

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

deseado.

 

Cmin NR

 

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

INHIBIDORES DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA

 

Clopidogrel

Los datos in vitro muestran las propiedades

Como precaución, se

 

inhibitorias de etravirina sobre el CYP2C19.

recomienda desaconsejar el

 

Por tanto, es posible que etravirina pueda inhibir

uso concomitante de

 

el metabolismo de clopidogrel a su metabolito

etravirina y clopidogrel.

 

activo debido a la inhibición in vivo del

 

 

CYP2C19. No se ha demostrado la relevancia

 

 

clínica de esta interacción.

 

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

 

Omeprazol

etravirina

Se puede administrar

40 mg una vez al día

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

INTELENCE con

 

Cmin NR

inhibidores de la bomba de

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

protones sin ajuste de dosis.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)

Paroxetina

paroxetina

INTELENCE se puede

20 mg una vez al día

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

administrar con paroxetina

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

sin ajuste de dosis.

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aComparación basado en un control histórico.

bEstudio llevado a cabo con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato una vez al día

Nota: en los estudios de interacciones farmacológicas se utilizaron diferentes formulaciones y/o dosis de etravirina que dieron lugar a exposiciones similares, por lo que las interacciones que son relevantes para una formulación, lo son para la otra.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones sólo han sido llevados a cabo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas, y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido, a la hora de determinar la seguridad del feto, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Se ha observado que INTELENCE atraviesa la placenta en ratas embarazadas, pero no se sabe si también ocurre en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en relación al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Atendiendo a los datos en animales, el riesgo de malformaciones en humanos es poco probable. Los datos clínicos no generan preocupación por la seguridad, aunque son limitados.

Lactancia

Se desconoce si etravirina se excreta en la leche materna. Como recomendación general, con el fin de evitar la trasmisión del VIH, se recomienda que bajo ninguna circunstancia las madres infectadas por el VIH den lactancia materna a sus hijos.

Fertilidad

No hay datos disponibles en seres humanos acerca del efecto de etravirina sobre la fertilidad. En ratas no se han observado efectos del tratamiento con etravirina sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de INTELENCE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se han notificado reacciones adversas, como somnolencia y vértigo en pacientes tratados con INTELENCE, con frecuencia similar a placebo (ver sección 4.8). No hay indicios de que INTELENCE pueda alterar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas, pero hay que tener en cuenta el perfil de reacciones adversas del medicamento.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad está basada en los datos de 1.203 pacientes adultos infectados por el VIH-1 que habían recibido tratamiento antirretroviral en los ensayos de fase III controlados con placebo DUET-1 y DUET-2, de los cuales 599 recibieron INTELENCE (200 mg dos veces al día) (ver sección 5.1). En estos ensayos agrupados, la mediana de la exposición de los pacientes del grupo de INTELENCE fue de 52,3 semanas.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia (incidencia ≥ 10% en el grupo de INTELENCE) de todas las intensidades que se dieron en los ensayos en fase III fueron exantema (19,2% en el grupo de INTELENCE y 10,9% en el grupo placebo), diarrea (18,0% en el grupo de INTELENCE y 23,5% en el grupo placebo), náuseas (14,9% en el grupo de INTELENCE y 12,7% en el grupo placebo) y cefalea (10,9% en el grupo de INTELENCE y 12,7% en el grupo placebo). Las tasas de abandonos debidas a alguna reacción adversa fueron de 7,2% en los pacientes tratados con INTELENCE y de 5,6% en los tratados con placebo. La RAM más frecuente que ocasionó el abandono fue el exantema (2,2% en el grupo de INTELENCE y 0% en el de placebo).

En la mayoría de los casos el exantema fue de leve a moderado, generalmente macular a maculopapular o eritematoso, apareció casi siempre en la segunda semana de tratamiento y fue infrecuente después de la semana 4. El exantema frecuentemente desapareció de forma espontánea y,

por lo general, se resolvió entre 1 y 2 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La incidencia de exantema fue mayor en las mujeres que en los hombres en el brazo de INTELENCE en los estudios DUET (exantema de grado ≥ 2 fue notificado en 9/60 [15,0%] mujeres frente a 51/539 [9,5%] hombres; las interrupciones de tratamiento debido a exantema fueron notificadas en 3/60 [5,0%] mujeres frente a 10/539 [1,9%] hombres) (ver sección 4.4). No hubo diferencias entre sexos en cuanto a la gravedad o la suspensión del tratamiento por exantema. Los datos clínicos son limitados y no se puede descartar un aumento del riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción cutánea asociada a los ITINAN (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 2 se resumen las RAM de intensidad moderada o mayor (grado ≥2) notificadas en los pacientes tratados con INTELENCE (tratamiento de base está indicado como “TB”). Las alteraciones analíticas que se consideran RAM se incluyen en un párrafo a continuación de la tabla 2. Las reacciones adversas se enumeran por clasificación por órganos y sistemas y por la frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Las reacciones adversas raras y muy raras no pueden ser detectadas basado en el número de pacientes incluidos en los ensayos DUET.

Tabla 2:

Ensayos DUET-1 y DUET-2

 

Sistema de

 

Categoría de

 

RAM (INTELENCE + TB en comparación con

clasificación de

frecuencia

 

placebo + TB)

órganos (SCO)

 

 

 

Trastornos de la sangre

frecuentes

 

trombocitopenia (1,3% y 1,5%), anemia (4,0% y 3,8%)

y del sistema linfático

 

 

 

Trastornos del sistema

poco

 

síndrome de reconstitución inmune (0,2% y 0,3%),

inmunológico

frecuentes

 

hipersensibilidad al medicamento (0,8% y 1,2%)

Trastornos del

frecuentes

 

diabetes mellitus (1,3% y 0,2%), hiperglucemia (1,5% y

metabolismo y de la

 

 

0,7%), hipercolesterolemia (4,3% y 3,6%),

nutrición

 

 

 

hipertrigliceridemia (6,3% y 4,3%), hiperlipidemia

 

 

 

 

(2,5% y 1,3%)

 

 

poco

 

anorexia (0,8% y 1,5%), dislipidemia (0,8% y 0,3%)

 

 

frecuentes

 

 

Trastornos psiquiátricos

frecuentes

 

ansiedad (1,7% y 2,6%), insomnio (2,7% y 2,8%)

 

 

poco

 

estado de confusión (0,2% y 0,2%), desorientación

 

 

frecuentes

 

(0,2% y 0,3%), pesadillas (0,2% y 0,2%), trastornos del

 

 

 

 

sueño (0,5% y 0,5%), nerviosismo (0,2% y 0,3%),

 

 

 

 

sueños anómalos (0,2% y 0,2%)

Trastornos del sistema

frecuentes

 

neuropatía periférica (3,8% y 2,0%), cefalea (3,0% y

nervioso

 

 

 

4,5%)

 

 

poco

 

convulsión (0,5% y 0,7%), síncope (0,3% y 0,3%),

 

 

frecuentes

 

amnesia (0,3% y 0,5%), temblor (0,2% y 0,3%),

 

 

 

 

somnolencia (0,7% y 0,5%), parestesia (0,7% y 0,7%),

 

 

 

 

hipoestesia (0,5% y 0,2%), hipersomnio (0,2% y 0%),

 

 

 

 

trastorno de atención (0,2% y 0,2%)

Trastornos oculares

poco

 

visión borrosa (0,7% y 0%)

 

 

frecuente

 

 

Trastornos del oído y

poco

 

vértigo (0,2% y 0,5%)

del laberinto

 

frecuente

 

 

Trastornos cardiacos

frecuente

 

infarto de miocardio (1,3% y 0,3%)

 

 

poco

 

fibrilación auricular (0,2% y 0,2%), angina de pecho

 

 

frecuentes

 

(0,5% y 0,3%)

Trastornos vasculares

frecuente

 

hipertensión (3,2% y 2,5%)

Trastornos respiratorios,

poco

 

broncoespasmo (0,2% y 0%), disnea de esfuerzo (0,5%

torácicos y

 

frecuentes

 

y 0,5%)

mediastínicos

 

 

 

Trastornos

frecuentes

enfermedad por reflujo gastroesofágico (1,8% y 1,0%),

gastrointestinales

 

diarrea (7,0% y 11,3%), vómitos (2,8% y 2,8%),

 

 

náuseas (5,2% y 4,8%), dolor abdominal (3,5% y 3,1%),

 

 

flatulencia (1,5% y 1,0%), gastritis (1,5% y 1,0%)

 

poco

pancreatitis (0,7% y 0,3%), hematemesis (0,2% y 0%),

 

frecuentes

estomatitis (0,2% y 0,2%), estreñimiento (0,3% y 0,5%),

 

 

distensión abdominal (0,7% y 1,0%), sequedad de boca

 

 

(0,3% y 0%), arcadas (0,2% y 0%)

Trastornos

poco

hepatitis (0,2% y 0,3%), esteatosis hepática (0,3% y

hepatobiliares

frecuentes

0%), hepatitis citolítica (0,3% y 0%), hepatomegalia

 

 

(0,5% y 0,2%)

Trastornos de la piel y

muy

exantema (10,0% y 3,5%)

del tejido subcutáneo

frecuente

 

 

frecuentes

sudoración nocturna (1,0% y 1,0%)

 

poco

hinchazón facial (0,3% y 0%), hiperhidrosis (0,5% y

 

frecuentes

0,2%), prurito (0,7% y 0,5%), sequedad de la piel (0,3%

 

 

y 0,2%)

Trastornos renales y

frecuente

insuficiencia renal (2,7% y 2,0%)

urinarios

 

 

Trastornos del aparato

poco

ginecomastia (0,2% y 0%)

reproductor y de la

frecuente

 

mama

 

 

Trastornos generales y

frecuente

cansancio (3,5% y 4,6%)

alteraciones en el lugar

poco

lentitud (0,2% y 0%)

de administración

frecuente

 

Otras reacciones adversas de intensidad al menos moderada observadas en ensayos clínicos fueron edema angioneurótico, eritema multiforme e ictus hemorrágico, cada uno notificado en no más del 0,5% de los pacientes. Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (con frecuencia rara; <0,1%) y necrólisis epidérmica tóxica (con frecuencia muy rara; <0,01%) durante el desarrollo clínico de INTELENCE.

Alteraciones analíticas

Las alteraciones analíticas (de grado 3 ó 4) observadas durante el tratamiento que se consideraron RAM y que se notificaron en ≥ 2% de los pacientes del grupo de INTELENCE con respecto al grupo placebo fueron, respectivamente, elevación de la amilasa (8,9% y 9,4%), creatinina (2,0% y 1,7%), lipasa (3,4% y 2,6%), colesterol total (8,1% y 5,3%), lipoproteínas de baja densidad (LDL) (7,2% y 6,6%), triglicéridos (9,2% y 5,8%), glucosa (3,5% y 2,4%), alanina aminotransferasa (ALT) (3,7% y 2,0%) y aspartato aminotransferasa (AST) (3,2% y 2,0%), y reducción de la cifra de neutrófilos (5,0% y 7,4%) y recuento de leucocitos (2,0% y 4,3%).

Descripción de algunas reacciones adversas

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de reconstitución inmune

En el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave pueden presentar desde una reacción inflamatoria hasta infecciones oportunistas asintomáticas o latentes. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad de VIH avanzada o largo tiempo de exposición a terapia antirretroviral combinada. No se conoce la frecuencia de esto (ver sección 4.4).

Población pediátrica (de entre 6 y 18 años de edad)

La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes está basada en el análisis a la semana 48 del estudio PIANO, ensayo Fase II de un solo brazo, en el cual 101 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales, de entre 6 y 18 años de edad y con un peso de al menos 16 kg, recibieron INTELENCE en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1). La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos fue comparable a las observadas en adultos. El exantema fue notificado con más frecuencia en mujeres que en hombres (exantema de grado ≥ 2 fue notificado en 13/64 [20,3%] mujeres frente a 2/37 [5,4%] hombres; las interrupciones de tratamiento debido a exantema ocurrieron en 4/64 mujeres [6,3%] frente a 0/37 hombres [0%]) (ver sección 4.4). En general, el exantema fue de intensidad leve a moderada, de tipo macular/papular y durante la segunda semana de tratamiento. En la mayoría de los casos el exantema fue autolimitado y se resolvió durante la primera semana de tratamiento.

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C

En el conjunto de los análisis obtenidos de los ensayos DUET-1 y DUET-2, la incidencia de los acontecimientos hepáticos tendió a ser más alta en sujetos coinfectados tratados con INTELENCE, en comparación con los sujetos coinfectados del grupo placebo. INTELENCE se debe utilizar con precaución en estos pacientes (ver también secciones 4.4 y 5.2).

Reacciones adversas notificadas tras la comercialización de INTELENCE

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con INTELENCE, incluyendo Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos. Estas reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por erupción, fiebre y algunas veces afectación orgánica (incluyendo, aunque no únicamente, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, mialgias o artralgias, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis, y eosinofilia) (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No hay datos en relación a los síntomas que aparecen con una sobredosis de INTELENCE, pero es posible que los síntomas más frecuentes sean las reacciones adversas que con más frecuencia se asocian a INTELENCE, por ejemplo, exantema, diarrea, náuseas y cefalea. No hay ningún antídoto específico para la sobredosis de INTELENCE. El tratamiento de la sobredosis de INTELENCE consiste en medidas de apoyo generales incluyendo seguimiento de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Dado que la etravirina presenta una elevada unión a proteínas, no es probable que la diálisis consiga la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos, código ATC: J05AG04.

Mecanismo de acción

Etravirina es un ITINAN del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Etravirina se une directamente a la transcriptasa inversa (TI) y bloquea las actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN mediante el bloqueo de la región catalítica de la enzima.

Actividad antiviral in vitro

Etravirina muestra actividad frente al VIH-1 salvaje en las líneas celulares T y en células primarias con una mediana de la CE50 de 0,9 a 5,5 nM. Etravirina presenta actividad frente a cepas primarias de

los grupos M (subtipos A, B, C, D, E, F y G) y O del VIH-1, con valores de CE50 de 0,3 a 1,7 nM y de 11,5 a 21,7 nM, respectivamente. Aunque etravirina demuestra actividad in vitro frente al VIH-

2 salvaje con una mediana de los valores de la CE50 de 5,7 a 7,2 µM, no se recomienda el tratamiento de la infección por VIH-2 con etravirina, debido a la ausencia de datos clínicos. Etravirina conserva su actividad frente a las cepas virales del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y/o a los inhibidores de la proteasa. Además, la cifra por la que etravirina multiplica la CE50 es ≤ 3 frente al 60% de 6.171 cepas clínicas resistentes a los ITINAN.

Resistencia

La eficacia de etravirina en relación con la resistencia de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) a nivel basal, ha sido analizada principalmente con etravirina administrada en combinación con darunavir/ritonavir (DUET-1 y DUET-2). Los inhibidores de la proteasa potenciados, como darunavir/ritonavir, muestran una barrera más alta a la resistencia, comparada a otras clases de antirretrovirales. Los límites de detección para reducir la eficacia con etravirina (>2 mutaciones asociadas a etravirina en la línea basal, ver la sección de resultados clínicos) se aplican cuando se administra etravirina en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado. Este límite de detección podría ser inferior en el tratamiento antirretroviral en combinación, no incluyendo un inhibidor de la proteasa potenciado.

En los ensayos de fase III DUET-1 y DUET-2, las mutaciones más frecuentes en los pacientes con fracaso virológico ante la pauta con INTELENCE fueron V108I, V179F, V179I, Y181C y Y181I, que por lo general aparecieron en un contexto de muchas otras mutaciones asociadas a resistencia (RAM) a los ITINAN. En todos los demás ensayos con INTELENCE en pacientes infectados por el VIH-1, las siguientes mutaciones fueron las más frecuentes: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C y H221Y.

Resistencia cruzada

Tras el fracaso virológico de una pauta que lleve etravirina no se recomienda tratar a los pacientes con efavirenz y/o nevirapina.

Eficacia clínica y seguridad

Pacientes adultos previamente tratados Ensayos pivotales

La demostración de la eficacia de INTELENCE se basa en los datos de dos ensayos fase III de 48 semanas, DUET-1 y DUET-2. Ambos tuvieron el mismo diseño y en ambos se observó una

eficacia similar de INTELENCE. Los siguientes resultados son los datos agrupados obtenidos de los dos ensayos.

Características de los ensayos

-Diseño: aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo.

-Tratamiento: INTELENCE comparado con placebo, añadidos a un tratamiento de base con darunavir/ritonavir (DRV/rtv), ITIAN(t) seleccionados por el investigador y, opcionalmente, enfuvirtida (ENF).

-Criterios principales de inclusión:

Carga viral en plasma de VIH-1 >5.000 copias de ARN VIH-1/ml en la selección

Una o más mutaciones asociadas a resistencia (RAM) a los ITINAN en el momento de la selección o en análisis genotípicos anteriores (es decir, resistencia archivada)

3 o más mutaciones primarias a los IP en la selección

En tratamiento antirretroviral estable durante 8 semanas como mínimo.

-Estratificación: la aleatorización fue estratificada en función del uso previsto de ENF en el TB, del uso previo de darunavir y de la carga viral en la selección.

-La respuesta virológica se definió por el logro de una carga viral indetectable confirmada (ARN VIH-1 <50 copias/ml).

Resumen de los resultados de eficacia

Tabla 3: Datos conjuntos de la semana 48 de DUET-1 y DUET-2

 

 

INTELENCE + TB

Placebo + TB

Diferencia entre los

 

 

N = 599

N = 604

tratamientos

 

 

 

 

(IC del 95%)

Características basales

 

 

 

Mediana de ARN

4,8 log10 copias/ml

4,8 log10 copias/ml

 

plasmático del VIH-1

 

 

 

Mediana del recuento

99 x 106 células/l

109 x 106 células/l

 

de linfocitos CD4+

 

 

 

Resultados

 

 

 

 

Carga viral

 

 

 

 

indetectable

 

 

 

 

confirmada (ARN

 

 

 

VIH-1 <50 copias/ml)a

 

 

 

n (%)

 

 

 

20,9%

General

 

363 (60,6%)

240 (39,7%)

 

(15,3%; 26,4%)d

ENF de novo

109 (71,2%)

93 (58,5%)

12,8%

(2,3%; 23,2%)f

ENF no de novo

254 (57,0%)

147 (33,0%)

23,9%

(17,6%; 30,3%) f

ARN VIH-1

a

 

 

24,1%

<400 copias/ml

428 (71,5%)

286 (47,4%)

 

(18,7%; 29,5%)d

n (%)

 

 

 

 

Variación media del

 

 

 

log10 ARN VIH-

-2,25

-1,49

-0,6

1 respecto al valor

(-0,8; -0,5)c

basal (log10 copias/ml)b

 

 

 

Variación media del

 

 

 

recuento de linfocitos

+98,2

+72,9

24,4

CD4+ respecto al valor

(10,4; 38,5)c

basal (x 106/l)b

 

 

 

 

Cualquier enfermedad

 

 

-3,9%

definitoria de SIDA

35 (5,8%)

59 (9,8%)

(-6,9%; -0,9%)e

y/o muerte n (%)

 

 

 

aImputaciones realizadas según el algoritmo TLOVR (tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica).

bLos pacientes que no completaron el ensayo se imputan como fracasos (NC = F).

cLas diferencias entre los tratamientos se basan en las medias por mínimos cuadrados de un modelo ANCOVA que incluyó los factores de estratificación. Valor p <0,0001 para la reducción media del ARN VIH-1; valor p=0,0006 para la variación media del recuento de linfocitos CD4+.

dIntervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p <0,0001 a partir del modelo de regresión logística, que incluyó los factores de estratificación.

eIntervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p=0,0408.

fIntervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p en las pruebas de control para los factores de estratificación del CMH = 0,0199 para de novo y <0,0001 para no de novo.

Dado que hubo una interacción significativa entre el tratamiento y ENF, el análisis principal se hizo con dos estratos de ENF (pacientes que volvían a utilizar ENF o que no lo utilizaban en comparación con pacientes que lo empleaban por primera vez de novo). Los resultados de la semana 48 del análisis de DUET-1 y DUET-2 demostraron que el grupo de INTELENCE fue superior al grupo placebo

independientemente de si se utilizó ENF de novo (p = 0,0199) o no (p < 0,0001). Los resultados de este análisis (datos de la semana 48) en función del estrato ENF se muestran en la tabla 3.

En el grupo de INTELENCE un número considerablemente menor de los pacientes alcanzaron una variable clínica (una enfermedad definitoria de SIDA y/o muerte) en comparación con el grupo placebo (p = 0,0408).

En la tabla 4 se presenta un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (definida por una carga viral <50 copias de ARN VIH-1/ml) en la semana 48 en función de la carga viral y del recuento basal de linfocitos CD4+ (datos conjuntos de los ensayos DUET).

Tabla 4: Datos conjuntos de DUET-1 y DUET-2

 

Proporción de sujetos con ARN VIH-1 <50 copias/ml en

Subgrupos

la semana 48

 

INTELENCE + TB

 

Placebo + TB

 

 

 

N = 599

 

N = 604

Cifra basal de ARN VIH-1

 

 

 

< 30.000 copias/ml

75,8%

 

55,7%

≥ 30.000 y < 100.000 copias/ml

61,2%

 

38,5%

≥ 100.000 copias/ml

49,1%

 

28,1%

Recuento basal de CD4+ (x 106/l)

 

 

 

< 50

45,1%

 

21,5%

≥ 50 y <200

65,4%

 

47,6%

≥ 200 y <350

73,9%

 

52,0%

≥ 350

72,4%

 

50,8%

Nota: Imputaciones realizadas con arreglo al algoritmo TLOVR (tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica)

Análisis del genotipo o fenotipo inicial y del resultado virológico

En los ensayos DUET-1 y DUET-2, la presencia en el momento basal de 3 o más de las siguientes mutaciones: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S, (RAM a INTELENCE) se asoció a una reducción de la respuesta virológica a INTELENCE (ver la tabla 5). Estas mutaciones individuales se dieron en presencia de otras RAM a ITINAN. V179F nunca estuvo presente sin Y181C.

Las conclusiones con respecto a la importancia de las mutaciones particulares o de los patrones mutacionales están sujetas a cambio con datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas actuales de interpretación para analizar resultados de la prueba de resistencia.

Tabla 5: Proporción de sujetos con ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 48, en función del número basal de RAM a INTELENCE en la población conjunta de los estudios DUET-1 y DUET-2 excluidos los pacientes sin fracaso virológico

Número basal de RAM a

Grupos de etravirina

INTELENCE*

N = 549

 

 

ENF reutilizado o no utilizado

 

ENF de novo

Todos los intervalos

63,3% (254/401)

 

78,4% (109/139)

74,1% (117/158)

 

91,3% (42/46)

61,3% (73/119)

 

80,4% (41/51)

64,1% (41/64)

 

66,7% (18/27)

≥ 3

38,3% (23/60)

 

53,3% (8/15)

 

 

Grupos de placebo

 

 

N=569

Todos los intervalos

37,1% (147/396)

 

64,1% (93/145)

* RAM a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Nota: todos los pacientes de los ensayos DUET recibieron un tratamiento de base con darunavir/rtv, ITIAN seleccionados por el investigador y enfuvirtida opcional.

La presencia de la mutación K103N sola, que fue la mutación más prevalente a los ITINAN en los ensayos DUET-1 y DUET-2 en el momento basal, no fue identificada como mutación asociada a resistencia a INTELENCE. Además, la presencia de esta sola mutación, no afectó la respuesta en el brazo de INTELENCE. Se requieren datos adicionales que concluyan sobre la influencia de K103N cuando se asocia con otras mutaciones ITINAN.

Los datos de los ensayos DUET sugieren que el fold change (FC) de la CE50 de etravirina [o número de veces que se incrementa la concentración eficaz 50 (EC50)] respecto al momento basal fue un factor predictivo del resultado virológico, observándose una disminución gradual de las respuestas cuando supera FC 3 y FC 13.

Estos subgrupos de FC están basados en las poblaciones de pacientes seleccionadas en los ensayos DUET-1 y DUET-2, y no representan valores de corte definitivos de la sensibilidad clínica a INTELENCE.

Comparación individual exploratoria con un inhibidor de la proteasa en pacientes sin tratamiento previo con IP (ensayo TMC125-C227)

TMC125-C227 fue un ensayo aleatorizado, exploratorio, abierto y con control activo en el que se investigaron la eficacia y la seguridad de INTELENCE en una pauta de tratamiento que no está aprobada para la indicación actual. En el ensayo TMC125-C227, INTELENCE (N=59) se administró con dos ITIAN seleccionados por el investigador (es decir, sin un IP potenciado con ritonavir) y se comparó con una combinación seleccionada por el investigador de un IP y dos ITIAN (N=57). La población del ensayo estuvo formada por pacientes que no habían recibido tratamiento con IP pero sí con ITINAN, a los que presentaban resistencia.

En la semana 12, la respuesta virológica fue mayor en el grupo control con IP (-2,2 log10 copias/ml con respecto al momento basal; n=53) que en el grupo de INTELENCE (-1,4 log10 copias/ml con respecto al momento basal; n=40). Esta diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa.

A partir de los resultados de este ensayo, no se recomienda usar INTELENCE combinado con sólo ITIAN(t) en pacientes que hayan experimentado fracaso virológico con una pauta a base de ITINAN e ITIAN(t).

Población pediátrica

Pacientes pediátricos previamente tratados (de entre 6 y 18 años de edad)

El estudio PIANO es un ensayo Fase II de un solo brazo que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de INTELENCE en 101 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales de entre 6 y 18 años de edad y con un peso de al menos 16 kg. El ensayo incluyó a pacientes con tratamiento antirretroviral estable pero en situación de fracaso virológico, con una carga viral (ARN del VIH-1≥ 500 copias/ml). En la fase de screening o cribado se requirió la realización de un test de resistencia a INTELENCE.

La mediana de carga viral basal en plasma (ARN del VIH-1) fue de 3,9 log10 copias/ml, y la mediana del recuento basal de CD4 fue de 385 x 106 células/l.

Tabla 6: Respuesta virológica (ITT - TLOVR), cambio desde el basal a la semana 24, en la carga viral como log10 de (NC = F), en porcentaje y en recuento de CD4 (NC = F), en el estudio TMC125-C213 y en el conjunto de los estudios DUET

Estudio

TMC125-C213

 

TMC125-C213

 

TMC125-C213

 

Conjunto de los

 

 

 

Edad en el momento del

de entre 6 y

 

de entre 12 y

 

de entre 6 y

 

estudios DUET

screening o cribado

12 años

 

18 años

 

18 años

 

≥ 18 años

Grupo de tratamiento

ETR

 

ETR

 

ETR

 

ETR

 

N=41

 

N=60

 

N=101

 

N=599

Parámetros virológicos

 

 

 

 

 

 

 

Carga viral < 50 copias/ml a la

24 (58,5)

 

28 (46,7)

 

52 (51,5)

 

363 (60,6)

semana 24, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Carga viral < 400 copias/ml a

28 (68,3)

 

38 (63,3)

 

66 (65,3)

445 (74,3)

 

 

la semana 24, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Descenso ≥ 1 en el log10 desde

26 (63,4)

 

38 (63,3)

 

64 (63,4)

475 (79,3)

el momento basal a la

 

 

semana 24, n (%)

 

 

 

 

 

 

Cambio en el log10 de la carga

 

 

 

 

 

 

viral (copias/ml) desde el

-1,62 (0,21)

 

-1,44 (0,17)

 

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

momento basal a la

 

 

-1,68 (-4,3; 0,9)

 

-1,68 (-4,0; 0,7)

 

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

semana 24, media (ES) y

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana (rango)

 

 

 

 

 

 

Parámetros inmunológicos

 

 

 

 

 

 

Cambio desde el momento

 

 

 

 

 

 

basal en el recuento de CD4

125 (33,0)

 

104 (17,5)

 

112 (16,9)

83,5 (3,64)

(x 106 células/l), media (SE) y

124 (-410; 718)

 

81 (-243; 472)

 

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

mediana (rango)

 

 

 

 

 

 

Cambio desde el momento

4%

 

3%

 

4%

3%

basal en el porcentaje de CD4,

 

 

(-9; 20)

 

(-4; 14)

 

(-9; 20)

(-7; 23)

mediana (rango)

 

 

 

 

 

 

 

 

N = número de pacientes con datos; n = número de observaciones.

En la semana 48, el 53,5% de todos los pacientes pediátricos presentaron una carga viral indetectable confirmada (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) de acuerdo al algoritmo TLOVR. La proporción de pacientes con ARN del VIH-1< 400 copias/ml fue de 63,4%. El cambio medio de la carga viral en plasma desde el momento basal a la semana 48 fue de -1,53 log10 copias/ml y el incremento medio en el recuento de CD4 desde el momento basal fue de 156 x 106 células/l.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con INTELENCE en uno o más grupos de la población pediátrica en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, en la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrica (PIP), para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Embarazo y posparto

INTELENCE (200 mg dos veces al día), evaluado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en un estudio de 15 mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre de embarazo y posparto, demostró que la exposición a etravirina total fue en general más alta durante el embarazo en comparación con el posparto, y menos para la exposición de etravirina libre (ver sección 5.2). No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes en las madres ni en los recién nacidos en este ensayo.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de etravirina en sujetos adultos sanos y en pacientes adultos y pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados. La exposición a etravirina fue menor (35-50%) en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas.

Tabla 7: Farmacocinética poblacional estimada de etravirina 200 mg dos veces al día en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (datos integrados de los ensayos clínicos Fase III a la semana 48)*

Parámetro

Etravirina 200 mg dos veces al día

 

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Media Geométrica ± Desviación Estándar

4.522 ± 4.710

Mediana (Rango)

4.380 (458 – 59.084)

C0h (ng/ml)

 

Media Geométrica ± Desviación Estándar

297 ± 391

Mediana (Rango)

298 (2 – 4.852)

*Todos los pacientes infectados por el VIH-1 incluidos en los ensayos Fase III recibieron 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día como parte de su tratamiento de base. Por lo tanto, el parámetro farmacocinético mostrado en la tabla justifica las reducciones en los parámetros farmacocinéticos de etravirina debido a la

coadministración de INTELENCE con darunavir/ritonavir.

Nota: La mediana de unión a proteína ajustada a CE50 para las células infectadas MT4 con el virus de VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorción

No se dispone de una formulación intravenosa de etravirina, por lo que se desconoce la biodisponibilidad absoluta de etravirina. Tras la administración oral con alimentos, la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza por lo general en el plazo de 4 horas.

En las personas sanas, la absorción de etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de ranitidina u omeprazol por vía oral, medicamentos que aumentan el pH gástrico.

Efecto de los alimentos sobre la absorción

La exposición sistémica (AUC) a etravirina disminuyó en un 50% aproximadamente cuando INTELENCE se administró en ayunas, en comparación con la administración después de una comida. Por lo tanto, INTELENCE debe administrarse después de una comida.

Distribución

Etravirina se une a las proteínas del plasma en un 99,9% aproximadamente, principalmente a la albúmina (99,6%) y a la α1- ácido glicoproteína (97,66%-99,02%) in vitro. No se ha evaluado en humanos la distribución de etravirina en otros compartimentos que no sean el plasma (p. ej., líquido cefalorraquídeo, secreciones del tracto genital).

Biotransformación

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que etravirina sufre principalmente metabolismo oxidativo por el sistema del citocromo hepático CYP450 (CYP3A) y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidación.

Eliminación

Después de una dosis de etravirina marcada con 14C, se recuperó el 93,7% y el 1,2% de la dosis administrada de 14C-etravirina en las heces y la orina, respectivamente. Etravirina intacta constituyó del 81,2% al 86,4% de la dosis administrada recuperada en las heces. La etravirina intacta que se presenta en las heces es probable que sea fármaco no absorbido. No se detectó etravirina intacta en la orina. La semivida de eliminación terminal de etravirina fue de 30-40 horas aproximadamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica (de entre 6 y 18 años de edad)

La farmacocinética de etravirina en 101 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados de entre 6 y 18 años de edad y con un peso de al menos 16 kg, mostró que las dosis administradas en función del peso tuvieron una exposición a etravirina comparable a la de los adultos que recibieron INTELENCE 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.2 y 5.2) cuando se administraba a la dosis correspondiente de acuerdo a la pauta de 5,2 mg/kg dos veces al día. La farmacocinética poblacional estimada para el AUC12h y C0h de etravirina están resumidos en la siguiente tabla.

Tabla 8: Farmacocinética poblacional estimada para etravirina (todas las dosis combinadas) en el tratamiento de pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados de entre 6 y 18 años de edad (análisis del estudio PIANO a la semana 48)

Parámetro

Etravirina

 

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Media Geométrica ± Desviación Estándar

3.729 ± 4.305

Mediana (Rango)

4.560 (62 – 28.865)

C0h (ng/ml)

 

Media Geométrica ± Desviación Estándar

205 ± 342

Mediana (Rango)

287 (2 – 2.276)

Población pediátrica (menores de 6 años de edad)

La farmacocinética de etravirina en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad se encuentra en fase de investigación. Aún no se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad o con menos de 16 kg de peso (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de etravirina no difiere considerablemente en los intervalos de edad (18 a 77 años) evaluados, con 6 sujetos de 65 años o mayores (ver secciones 4.2 y 4.4).

Sexo

No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas entre hombres y mujeres. El número de mujeres que participaron en los ensayos fue limitado.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional de etravirina en los pacientes infectados por el VIH no puso de manifiesto diferencias aparentes en la exposición a etravirina entre sujetos de raza blanca, hispana o negra. La farmacocinética no se ha evaluado suficientemente en otras razas.

Insuficiencia hepática

Etravirina se metaboliza y se elimina fundamentalmente por vía hepática. En un ensayo en el que se comparó a 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) con 8 controles equiparados y a otros 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) con 8 controles equiparados, las características farmacocinéticas de dosis múltiples de etravirina no se modificaron en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Sin embargo, no se han determinado las concentraciones de la fracción libre. Es de esperar, el aumento de la exposición de la fracción libre. No se recomienda ningún ajuste de la dosis pero se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. INTELENCE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y por ello no se recomienda (ver secciones 4.2 y 4.4).

Co-infección por el virus de la hepatitis B y/o C

El análisis de la farmacocinética poblacional de los ensayos DUET-1 y DUET-2 puso de manifiesto una reducción del aclaramiento (posiblemente dando lugar al aumento de la exposición y a la alteración del perfil de seguridad) de INTELENCE en pacientes infectados por el VIH-1 co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o C. En vista de los datos tan limitados disponibles en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C, se debe prestar especial precaución cuando INTELENCE se administre en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de equilibrio de masas efectuado con etravirina marcada con 14C demostraron que <1,2% de la dosis administrada de etravirina se excreta por la orina. No se detectó fármaco intacto en la orina, por lo que se espera que la repercusión de la insuficiencia renal en la eliminación de etravirina sea mínima. Etravirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que sea eliminada de forma significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.2).

Embarazo y posparto

El estudio TMC114HIV3015 evaluó a 200 mg de etravirina dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en 15 mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre de embarazo y durante el posparto. La exposición a etravirina total después de la toma de 200 mg de etravirina dos veces al día como parte de un régimen antirretroviral fue en general más elevada durante el embarazo en comparación con el posparto (ver Tabla 9). Las diferencias eran menos pronunciadas para la exposición de etravirina libre.

En mujeres que recibieron 200 mg de etravirina dos veces al día, se observaron valores medios más

elevados de Cmax, AUC12h y Cmin durante el embarazo en comparación con el posparto. Durante el 2º y 3º trimestre de embarazo los valores medios de estos parámetros eran comparables.

Tabla 9: Resultados farmacocinéticos de etravirina total después de la administración de 200 mg de etravirina dos veces al día como parte de un régimen antirretroviral, durante el 2º trimestre de embarazo, 3º trimestre de embarazo, y posparto.

Farmacocinética de

Etravirina 200 mg

Etravirina 200 mg

Etravirina 200 mg

etravirina

dos veces al día

dos veces al día 2º

dos veces al día 3º

Mmedia ± DE

posparto

trimestre

trimestre

(mediana)

N = 10

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12h, h*ng/ml

5004 ± 2521 (5246)

6617 ± 2766 (6836)

6846 ± 1482 (6028)

a

n = 9 para el AUC12h

 

Cada paciente sirvió como su propio control, y con una comparación intra-individual, los valores de Cmin, Cmax y AUC12h de etravirina total fueron 1,2-, 1,4- y 1,4-veces más elevados, respectivamente, durante el 2º trimestre de embarazo en comparación con el posparto y 1,1-, 1,4- y 1,2-veces más elevados, respectivamente, durante el 3º trimestre de embarazo en comparación con el posparto.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología animal con etravirina en ratones, ratas, conejos y perros. En los ratones, los principales órganos afectados fueron el hígado y el sistema de la coagulación. Sólo se observó miocardiopatía hemorrágica en ratones machos y se consideró secundaria a una coagulopatía grave mediada por la vía de la vitamina K. En la rata, los principales órganos afectados fueron el hígado, la glándula tiroidea y el sistema de la coagulación. La exposición en ratones fue equivalente a la exposición en humanos, mientras que en ratas fue inferior a la exposición clínica en la dosis recomendada. En el perro se observaron alteraciones en el hígado y la vesícula con exposiciones aproximadamente 8 veces mayores que la observada en humanos con la dosis recomendada (200 mg dos veces al día).

En un estudio realizado con ratas, la exposición a niveles equivalentes a los observados en humanos con la dosis clínicamente recomendada no tuvo efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad. No hubo teratogenia con etravirina en ratas y conejos sometidos a exposiciones equivalentes a las observadas en humanos tratados con la dosis clínica recomendada. Etravirina no tuvo efectos sobre el desarrollo de las crías durante la lactancia ni después del destete con exposiciones maternas equivalentes a las observadas con la dosis clínica recomendada.

Etravirina no fue carcinógeno en ratas ni en ratones macho. Se observó un aumento en las incidencias de adenomas hepatocelulares y carcinomas en ratones hembras. Los hallazgos hepatocelulares observados en ratones hembras son generalmente considerados específicos del roedor, asociados con la inducción de las enzimas hepáticas, y de importancia limitada en humanos. A las dosis más altas probadas, las exposiciones sistémicas a etravirina (basado en AUC) fueron de 0,6 veces en ratones y de entre 0,2 y 0,7 veces en ratas respecto a las observadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada (200 mg dos veces al día).

Los estudios in vitro e in vivo realizados con etravirina no han puesto de manifiesto un potencial mutagénico.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

INTELENCE 25 mg comprimidos

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

Lactosa monohidrato

INTELENCE 100 mg comprimidos

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

Lactosa monohidrato

INTELENCE 200 mg comprimidos

Hipromelosa

Celulosa microcristalina silicificada

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

INTELENCE 25 mg comprimidos 2 años si el frasco está sin abrir.

8 semanas después de abrir el frasco.

INTELENCE 100 mg comprimidos 2 años

INTELENCE 200 mg comprimidos 2 años si el frasco está sin abrir.

6 semanas después de abrir el frasco.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en el frasco original. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. No retirar las bolsas desecantes.

6.5Naturaleza y contenido del envase

INTELENCE 25 mg comprimidos

El frasco es de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 120 comprimidos y 2 bolsas desecantes, con un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene un frasco.

INTELENCE 100 mg comprimidos

El frasco es de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 120 comprimidos y 3 bolsas desecantes, con un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene un frasco.

INTELENCE 200 mg comprimidos

El frasco es de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 60 comprimidos y 3 bolsas desecantes, con un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene un frasco.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los pacientes que no pueden tragar el/los comprimidos enteros pueden disolverlo/s en un vaso de agua. El paciente debe seguir las instrucciones siguientes:

-colocar el/los comprimido/s en 5 ml de agua (1 cucharilla), o al menos suficiente líquido para cubrir el medicamento,

-remover bien hasta que el agua parezca lechosa;

-si se desea, añadir más agua o bien zumo de naranja o leche (los pacientes no deben poner los comprimidos directamente en zumo de naranja o leche sin antes añadir agua);

-beber inmediatamente;

-enjuagar el vaso varias veces con agua, zumo de naranja o leche y tragar completamente cada vez sin dejar nada para asegurar que el paciente toma la dosis completa.

Se debe evitar el uso de agua caliente (> 40ºC) o bebidas gaseosas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de agosto de 2008

Fecha de la última renovación: 28 de agosto de 2013

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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