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Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoKaletra
Código ATCJ05AR10
Sustancialopinavir / ritonavir
FabricanteAbbVie Ltd

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml solución oral.

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de Kaletra solución oral contienen 80 mg de lopinavir co-formulado con 20 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml contiene 356,3 mg de alcohol (42,4% v/v), 168,6 mg de jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, 152,7 mg de propilenglicol (15.3% p/v) (ver sección 4.3), 10,2 mg de aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, y 4,1 mg de acesulfamo potásico (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

La solución es de color amarillo pálido a dorado.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Kaletra está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de Kaletra para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2Posología y forma de administración

Kaletra debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis habitual de Kaletra es de 5 ml de solución oral, lo que equivale a 400 mg de lopinavir y100 mg de ritonavir (400/100 mg), dos veces al día, administrado con alimentos.

Población pediátrica(niños mayores de 2 años)

La dosis habitual de Kaletra es 230/57,5 mg/m2, dos veces al día, tomado con alimentos, hasta un máximo de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m2 podría ser insuficiente en algunos niños a los que se les administra con nevirapina o efavirenz . En estos pacientes debería considerarse un aumento de

la dosis de Kaletra a 300/75 mg/m2. Si se prefiere una dosificación basada en el peso, para los pacientes con un peso igual o mayor de 15 kg y hasta 40 kg la dosis es de 10/2,5 mg / kg dos veces al día siempre y cuando Kaletra no se administre de forma conjunta con nevirapina o efavirenz.

La dosis debería administrarse utilizando una jeringa oral calibrada.

Para obtener una dosis lo más exacta posible, la opción recomendada es la solución oral, basándose en el área de superficie corporal. Sin embargo, si se considera necesario recurrir a la forma de dosificación oral sólida para niños que pesen menos de 40 kg o con un área de superficie corporal (ASC) entre 0,5 y 1,4 m2 y capaces de tragar comprimidos, Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos se puede utilizar. La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) puede ser utilizada en niños de 40 kg o más o con un ASC * mayor de 1,4 m2. Los comprimidos de Kaletra se adminisrtran por vía oral y deben tragarse enteros, sin masticar, romper ni triturar. Por favor, consultar Ficha Técnica de Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos.

Las siguientes tablas contienen pautas de dosificación para Kaletra solución oral basadas en el peso corporal y la ASC.

Pautas de dosificación pediátrica basada en el peso corporal *

Peso corporal (kg)

Dosis de solución oral dos veces al día

 

(dosis en mg/kg)

 

 

≥ 15 a 40 kg

10/2,5 mg/kg

* recomendaciones de dosificación basada en el peso están sustentadas por datos limitados

Guías de posología pediátrica para la dosis de

230/57,5 mg/m2

Área de superficie

Dosis dos veces al día

corporal * (m2)

(dosis en mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,50

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75

5 ml (402,5/100,6 mg)

* El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

ASC (m2) = √ (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

Niños menores de 2 años

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kaletra en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, pero no se debe establecer una posología recomendada. Hay que tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y de propilenglicol de todos los medicamentos, incluyendo la solución oral de Kaletra, que se van a administrar a los bebés a fin de evitar la toxicidad de los excipientes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática medio a moderado, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Forma de administración

Kaletra se administra por vía oral y siempre se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no deber administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

Grupo terapéutico del

Medicamentos dentro

Razón

medicamento

del grupo terapéutico

 

 

Aumento de los níveles del medicamento concomitante

 

 

 

Antagonistas Alfa1-

Alfuzosina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

adrenérgicos

 

alfuzosina que puede conducir a una hipotensión

 

 

grave. La administración concomitante con

 

 

alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.5).

 

 

 

Antianginosos

Ranolazina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

ranolazina que puede aumentar el riesgo de

 

 

reacciones adversas graves y/o potencialmente

 

 

mortales (ver sección 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

dronedarona

amiodarona y dronedarona. Por lo tanto, aumenta

 

 

el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas

 

 

graves.

 

 

 

Antibióticos

Ácido fusídico

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

ácido fusídico. La administración concomitante

 

 

de ácido fusídico está contraindicada en

 

 

infecciones dermatológicas (ver sección 4.5).

Antigotosos

Colchicina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

colchicina.

 

 

Potencial aparición de reacciones adversas graves

 

 

y/o potencialmente mortales en pacientes con

 

 

insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones

 

 

4.4 y 4.5).

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

astemizol y terfenadina. Por lo tanto, aumenta el

 

 

riesgo de arritmias graves debidas a estos agentes.

 

 

 

Antipsicóticos/

Lurasidona

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

Neurolépticos

 

lurasidona que puede aumentar el riesgo de

 

 

reacciones adversas graves y/o potencialmente

 

 

mortales (ver sección 4.5).

 

Pimozida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

pimozida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de

 

 

alteraciones hematológicas graves, u otros efectos

 

 

adversos graves debidos a este agente.

 

 

 

 

Quetiapina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

quetiapina, lo que puede inducir al coma. La

 

 

administración concomitante de quetiapina está

 

 

contraindicado (ver sección 4.5).

 

 

 

Alcaloides

Dihidroergotamina,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

ergotamínicos

ergonovina,

derivados ergotamínicos que conduce a toxicidad

 

ergotamina,

ergotamínica aguda, incluyendo vasoespasmo e

 

metilergonovina

isquemia.

 

 

 

Agentes para la

Cisaprida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

motilidad GI

 

cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de

 

 

arritmias graves debidas a este agente.

 

 

 

Inhibidores de la HMG

Lovastatina,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

Co-A Reductasa

simvastatina

lovastatina y simvastatina; por lo tanto, aumenta

 

 

el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis

 

 

(ver sección 4.5).

 

 

 

Inhibidores de la

Avanafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

fosfodiesterasa (FDE5)

 

avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5)

 

 

 

 

 

 

Sildenafilo

Contraindicado cuando se utiliza sólo para el

 

 

 

tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

 

 

 

(HAP). Aumento de las concentraciones

 

 

 

plasmáticas de sildenafilo. Por lo tanto, aumenta

 

 

 

el potencial de reacciones adversas asociadas a

 

 

 

sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope).

 

 

 

Ver las secciones 4.4 y 4.5 para administración

 

 

 

conjunta de sildenafilo en pacientes con

 

 

 

disfunción eréctil.

 

 

 

 

 

 

Vardenafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

 

vardenafilo (ver sección 4.4 y 4.5).

 

 

 

 

 

Sedantes/hipnóticos

Midazolam oral,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

triazolam

midazolam oral y triazolam.

 

 

 

Por lo tanto, aumenta el riesgo de sedación

 

 

 

extrema y depresión respiratoria debida a estos

 

 

 

agentes. Se debe tener precaución al administrar

 

 

 

midazolam por vía parenteral (ver sección 4.5).

 

 

 

Disminución de los niveles del medicamento lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

 

Medicamenttos a base

Hierba de San Juan

Con preparados a base de plantas que contengan

 

de plantas

 

hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

 

 

 

existe riesgo de disminuir las concentraciones

 

plasmáticas y los efectos clínicos de lopinavir y ritonavir (ver sección 4.5).

Kaletra solución oral está contraindicado en niños menores de 2 años, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y en pacientes tratados con disulfiram o metronidazol debido al riesgo potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol (ver sección 4.4).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Kaletra en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomás espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha administrado suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retornó a introducir si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas.

Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la

etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

La combinación de Kaletra con:

-tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

-riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

-vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);

-ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5)

-salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

-rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5

Hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con Kaletra se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir / ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialemente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

No se se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina. Rifampicina en combinación con Kaletra produce un descenso marcado de las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida y triamcinolona, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Otras

Los pacientes que estén recibiendo solución oral, particularmente aquellos con insuficiencia renal o con una disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol (ej: los de origen asiático), deberián ser controlados en relación con la toxicidad del propilenglicol y las potenciales reacciones adversas (ej: convulsiones, aletargamiento, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal y hemolisis) (ver sección 4.3).

Kaletra no es una cura para la infección por VIH ni para el SIDA. A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de

transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Las personas que estén tomando Kaletra pueden aún desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

Además del propilenglicol como se describe anteriormente, Kaletra solución oral contiene etanol (42 %v/v), que es potencialmente dañino para aquellos que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, enfermedad o daño cerebral, así como para embarazadas y niños. Esto puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. Kaletra solución oral contiene hasta 0,8 g de fructosa por dosis cuando se administra según las dosis recomendadas. Esto puede no ser adecuado en intolerancia hereditaria a la fructosa. Kaletra solución oral contiene hasta 0,3 g de glicerol por dosis. Únicamente con la ingestión de forma inadvertida de dosis altas se puede producir dolor de cabeza y molestias gastrointestinales. Además, el aceite de ricino polioxil hidrogenado 40 y el potasio presentes en Kaletra solución oral pueden producir molestias gastrointestinales, solamente a dosis altas e inadvertidas. Los pacientes con una dieta de potasio baja deberían tomar precauciones.

Especial riesgo de toxicidad en relación con la cantidad de alcohol y propilenglicol contenido en la solución oral de Kaletra

Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de que la solución oral de Kaletra es muy concentrada y contiene 42,4% de alcohol (v / v) y 15,3% de propilenglicol (p / v). Cada ml de solución oral de Kaletra contiene 356,3 mg de alcohol y 152,7 mg de propilenglicol.

Se debe prestar especial atención en calcular con precisión la dosis de Kaletra, transcripción de la prescripción, información de dispensación e instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante para los bebés y niños pequeños.

Hay que tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se van a administrar a los bebés a fin de evitar la toxicidad de los excipientes. Los bebés deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada a la solución oral de Kaletra, incluyendo: hiperosmolaridad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo estupor, coma, y apnea del sueño), convulsiones, hipotonía, arritmias cardiacas y cambios en el ECG, y hemólisis.

Durante la post-comercialización, se han comunicado casos potencialmente mortales de toxicidad cardiaca (incluyendo bloqueo auriculoventricular completo (AV), bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias, sobre todo en recién nacidos prematuros que han recibido la solución oral de Kaletra (ver las secciones 4.3 y 4.9).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificacion o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimás del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales.

Tabla de interacciones

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre Kaletra y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “↑”, el decremento como “↓”, si no se

modifica como “↔”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”). A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

Fármaco administrado

Efectos sobre los niveles del fármaco

 

Recomendaciones clínicas

conjuntamente, por, área

 

 

sobre la administración

terapéutica

Media Geométrica del Cambio (%)

 

conjunta con Kaletra

 

en AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Mecanismo de interacción

 

 

Agentes antirretrovirales

 

 

 

Inhibidores nucleosídicos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)

 

Estavudina, Lamivudina

Lopinavir: ↔

 

No es necesario un ajuste de la

 

 

 

dosis.

 

 

 

 

Abacavir, Zidovudina

Abacavir, Zidovudina:

 

Se desconoce la importancia

 

Kaletra induce la glucuronidación, por

 

clínica de la reducción de las

 

lo que puede reducir las

 

concentraciones de abacavir y de

 

concentraciones plasmáticas de

 

la zidovudina.

 

zidovudina y abacavir.

 

 

 

 

 

 

Tenofovir, 300 mg 1vD

Tenofovir:

 

No es necesario un ajuste de la

 

AUC: ↑ 32%

 

dosis. Concentraciones más

 

Cmax: ↔

 

elevadas de tenofovir pueden

 

Cmin: ↑ 51%

 

potenciar las reacciones adversas

 

Lopinavir: ↔

 

asociadas a tenofovir, incluyendo

 

 

 

trastornos renales.

Inhibidores no nucleosídicos

de la transcriptasa inversa (INNTI)

 

 

Efavirenz, 600 mg 1vD

Lopinavir:

Se debe considerar un aumento

 

AUC: ↓ 20%

de la dosis de Kaletra

 

Cmax: ↓ 13%

comprimidos a 500/125 mg dos

 

Cmin: ↓ 42%

veces al día cuando se

 

 

 

administra conjuntamente con

 

 

efavirenz.

Efavirenz, 600 mg 1vD

Lopinavir: ↔

(Lopinavir/ritonavir

(Comparado con 400/100 mg 2vD

 

500/125 mg 2vD)

administrado sólo)

 

 

 

 

Nevirapina 200 mg 2vD

Lopinavir:

Se debe considerar un aumento

 

Las concentraciones ↓

de la dosis de Kaletra

 

 

 

 

AUC: ↓ 27%

comprimidos a 500/125 mg dos

 

Cmax: ↓ 19%

veces al día cuando se

 

Cmin: ↓ 51%

administra conjuntamente con

 

 

nevirapina.

Etravirina

Etravirina :

No es necesario ajustar la dosis.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir / ritonavir en

Cmin: ↓ 45%

 

comprimidos de 400/100

Cmax: ↓ 30%

 

mg dos veces al día)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

El uso concomitante de Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

con rilpivirina provoca un

(Lopinavir / ritonavir en

Cmin: ↑ 74%

aumento de las concentraciones

cápsulas de 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

plasmáticas de rilpivirina, pero

dos veces al día)

Lopinavir:

no se requiere ajuste de la dosis.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibición de las enzimas CYP3A)

 

Antagonista HIV CCR5

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

La dosis de maraviroc debe

 

AUC: ↑ 295%

disminuirse a 150 mg dos veces

 

Cmax: ↑ 97%

al día durante el uso

 

Debido a la inhibición de CYP3A por

concomitante con Kaletra

 

lopinavir/ritonavir.

400/100 mg dos veces al día.

Inhibidor de la integrasa

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

No es necesario ajustar la dosis

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa (IP) del VIH

Siguiendo las recomendaciones de las guias actuales de tratamiento, no se recomienda la terapia dual con inhibidores de la proteasa.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

La administración de dosis

(700/100 mg 2vD)

Reducción significativa en las

aumentadas de fosamprenavir

 

concentraciones de amprenavir.

1400 mg dos veces al día en

(Lopinavir/ritonavir

 

combinación con 533/133 mg de

400/100 mg 2vD)

 

lopinavir/ritonavir dos veces al

 

 

día en pacientes previamente

ó

 

tratados con inhibidores de la

 

 

proteasa tiene como resultado

Fosamprenavir (1400 mg

 

una mayor incidencia de los

2vD)

 

efectos adversos

 

 

gastrointestinales y un aumento

(Lopinavir/ritonavir

 

de los triglicéridos, sin

533/133 mg 2vD)

 

incrementar la eficacia

 

 

virológica, cuando se compara

 

 

con dosis estándar de

 

 

fosamprenavir/ritonavir. Por lo

 

 

tanto no se recomienda la

 

 

administración concomitante de

 

 

estos medicamentos.

Indinavir 600 mg 2vD

Indinavir:

No se han establecido las dosis

 

AUC:

de seguridad y eficacia

 

Cmax: 3,5 veces

apropiadas para esta

 

Cmin:

combinación.

 

(Comparado con 800 mg de indinavir

 

 

3vD administrado sólo)

 

 

Lopinavir:

 

 

(partiendo de comparaciones históricas)

 

 

 

 

Saquinavir

Saquinavir:

No es necesario un ajuste de la

1000mg 2vD

 

dosis.

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

No se recomienda la

(500/100 mg 2vD)

AUC: ↓ 55%

administración concomitante

 

Cmin: ↓ 70%

con estos medicamentos.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antiulcerosos

 

 

Omeprazol (40 mg 1vD)

Omeprazol:

No es necesario un ajuste de la

 

Lopinavir:

dosis.

 

 

Ranitidina (150 mg dosis

Ranitidina:

No es necesario un ajuste de la

única)

 

dosis.

Antagonistas Alfa1-adrenérgicos

Alfuzosina

Alfuzosina:

 

Se espera que las concentraciones de

 

alfuzosina aumenten debido a la

 

inhibición de CYP3A por lopinavir /

 

ritonavir.

 

 

Está contraindicada la administración concomitante de Kaletra y alfuzosina (ver sección 4.3) dado que puede aumentar la toxicidad asociada a alfuzosina, incluyendo hipotensión.

Analgésicos

Fentanilo

Fentanilo:

Se recomienda monitorizar

 

Aumenta el riesgo de efectos adversos

cuidadosamente los efectos

 

(depresión respiratoria, sedación) debido

adversos (especialmente la

 

a una mayor concentración plasmática

depresión respiratoria pero

 

por el efecto inhibitorio de Kaletra sobre

también la sedación) cuando se

 

el CYP3A4.

administra fentanilo

 

 

concomitantemente con Kaletra.

Antianginosos

 

 

Ranolazina

Se espera que aumenten las

La administración concomitante

 

concentraciones de ranolazina debido a

de Kaletra y ranolazina está

 

la inhibición de CYP3A por

contraindicada (ver sección 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Antiarrítmicos

 

 

Amiodarona, Dronedarona

Amiodarona, Dronedarona:

La administración conjunta de

 

Las concentraciones podrían

Kaletra con amiodarona o

 

incrementarse debido a la inhibición de

dronedarona está contraindicada

 

CYP3A4 por Kaletra.

(ver sección 4.3) ya que podría

 

 

aumentar el riesgo de arritmias o

 

 

de otras reacciones adversas

 

 

graves.

Digoxina

Digoxina:

Se debe tener precaución y se

 

Se puede producir un aumento en las

recomienda, si es posible, la

 

concentraciones plasmáticas de digoxina

monitorización de las

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

concentraciones de digoxina en

 

sobre la glicoproteína P (gpP). El

el caso de la administración

 

aumento de los niveles de digoxina

conjunta de Kaletra y digoxina.

 

puede remitir con el tiempo a medida

Se debe tener especial

 

que la inducción de la gpP se desarrolle.

precaución cuando se prescriba

 

 

Kaletra en pacientes que estén

 

 

tomando digoxina, dado que

 

 

cabe esperar que el intenso

 

 

efecto inhibitorio de ritonavir

 

 

sobre la glicoproteína P (gpP)

 

 

produzca un aumento

 

 

significativo de los niveles de

 

 

digoxina. Es probable que al

 

 

inicio de la administración de

 

 

digoxina en pacientes que ya

 

 

están tomando Kaletra se

 

 

produzca un menor incremento

 

 

de las concentraciones de

 

 

digoxina del esperado.

 

 

 

Bepridil, lidocaína

Bepridil, lidocaína sistémica y

Se debe tener precaución en

sistémica y quinidina

quinidina:

estos casos y se recomienda una

 

Las concentraciones pueden

monitorización de las

 

incrementarse cuando se administran

concentraciones terapéuticas del

 

conjuntamente con Kaletra.

fármaco cuando sea posible.

 

 

 

Antibióticos

Claritromicina

Claritromicina:

En pacientes con insuficiencia

 

Se espera que se produzcan aumentos

renal (CrCL <30 ml/min) debe

 

moderados del AUC de claritromicina

considerarse una reducción de la

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

dosis de claritromicina (ver

 

sobre el CYP3A.

sección 4.4). Se debe tener

 

 

precaución al administrar

 

 

claritromicina con Kaletra en

 

 

pacientes con insuficiencia renal

 

 

o hepática.

 

 

 

Anticancerígenos

 

 

Afatinib

Afatinib:

Se debe tener precaución cuando

(Ritonavir 200 mg dos

AUC: ↑

se administra afatinib junto con

veces al día)

Cmax: ↑

Kaletra. Para recomendaciones

 

 

sobre el ajuste de dosis,

 

El incremento depende del momento en

consultar la ficha técnica de

 

el que se administra ritonavir.

afatinib. Monitorizar las

 

 

reacciones adversas relacionadas

 

Debido a la inhibición de BCRP

con afatinib.

 

(proteína de resistencia de cáncer de

 

 

mama/ABCG2) y a la inhibición aguda

 

 

de P-gp por Kaletra.

 

Ceritinib

Las concentraciones séricas pueden

Se debe tener precaución cuando

 

aumentar debido a la inhibición de

se administra ceritinib junto con

 

CYP3A y P-gp por Kaletra.

Kaletra. Para recomendaciones

 

 

sobre el ajuste de dosis,

 

 

consultar la ficha técnica de

 

 

ceritinib. Monitorizar las

 

 

reacciones adversas relacionadas

 

 

con ceritinib.

La mayoría de los

La mayoría de los inhibidores de la

Monitorizar cuidadosamente la

inhibidores de la tirosina

tirosina quinasa como dasatinib y

tolerancia a estos fármacos

quinasa como dasatinib y

nilotinib, y también la vincristina y

anticancerígenos.

nilotinib, vincristina,

vinblastina:

 

vinblastina

Riesgo de incremento de efectos

 

 

adversos debido a una mayor

 

 

concentración sérica por el efecto

 

 

inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A4.

 

 

 

 

Anticoagulantes

 

 

Warfarina

Warfarina:

Se recomienda el control del

 

Las concentraciones pueden verse

INR (cociente normalizado

 

disminuidas debido a una inducción del

internacional).

 

CYP2C9.

 

 

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

La administración concomitante

 

AUC: ↑ 153%

de rivaroxaban y Kaletra puede

(Ritonavir 600 mg dos

Cmax: ↑ 55%

aumentar la exposición a

veces al día)

Debido a la inhibición CYP3A y P-gp

rivaroxaban lo que puede

 

por lopinavir/ritonavir.

aumentar el riesgo de sangrado.

 

 

El uso de rivaroxaban, no se

 

 

recomienda en pacientes que

 

 

reciben tratamiento

 

 

concomitante con Kaletra (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

Vorapaxar

Las concentraciones séricas pueden

No se recomienda la

 

aumentar debido a la inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A por Kaletra.

vorapaxar con Kaletra (ver

 

 

sección 4.4 y consultar la ficha

 

 

técnica de vorapaxar).

Anticonvulsivos

 

 

Fenitoína

Fenitoína:

Se debe actuar con precaución

 

Las concentraciones de fenitoína en

cuando se administra fenitoina

 

estado estacionario disminuyeron debido

con Kaletra.

 

a que Kaletra induce el CYP2C9 y el

 

 

CYP2C19.

Los niveles de fenitoína deben

 

 

ser monitorizados cuando se

 

Lopinavir:

coadministre con

 

La concentración de lopinavir puede

lopinavir/ritonavir.

 

disminuir ya que la fenitoína induce el

 

 

CYP3A.

Se puede preveer un aumento de

 

 

la dosis de Kaletra cuando se co-

 

 

administra con fenitoína. El

 

 

ajuste de la dosis no ha sido

 

 

evaluado en la práctica clínica.

Carbamazepina y

Carbamazepina:

Se debe actuar con precaución

Fenobarbital

Pueden aumentar las concentraciones

cuando se administra

 

séricas debido al efecto inhibitorio de

carbamazepina o fenobarbital

 

Kaletra sobre el CYP3A.

con Kaletra.

 

Lopinavir:

Los niveles de carbamazepina y

 

La concentración de lopinavir puede

de fenobarbital deben ser

 

disminuir ya que la carbamazepina y el

monitorizados cuando se

 

fenobarbital inducen el CYP3A.

coadministre con

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

Se puede preveer un aumento de

 

 

la dosis de Kaletra cuando se co-

 

 

administra con carbamazepina o

 

 

fenobarbital. El ajuste de la

 

 

dosis no ha sido evaluado en la

 

 

práctica clínica.

Lamotrigina y Valproato

Lamotrigina:

Los pacientes deben ser

 

AUC: ↓ 50%

monitorizados estrechamente

 

Cmax: ↓ 46%

para que disminuya el efecto

 

Cmin: ↓ 56%

VPA cuando Kaletra y ácido

 

 

valproico o valproato se

 

Debido a la inducción de la

administra de forma

 

glucuronidación de lamotrigina

concomitante.

 

Valproato: ↓

En los pacientes que inician o

 

 

interrumpen Kaletra mientras

 

 

están tomando dosis de

 

 

mantenimiento de lamotrigina:

 

 

Puede ser necesario aumentar la

 

 

dosis de lamotrigina si se añade

 

 

Kaletra, o disminuir si se

 

 

interrumpe Kaletra; por tanto la

 

 

monitorización plasmática de

 

 

lamotrigina debe llevarse a cabo,

 

 

antes y durante 2 semanas

 

 

después de iniciar o interrumpir

 

 

Kaletra, a fin de ver si es

 

 

necesario el ajuste de dosis de

 

 

lamotrigina.

 

 

En pacientes que toman

 

 

habitualmente Kaletra Y

 

 

comienzan con lamotrigina: No

 

 

seria necesario ajuste de dosis en

 

 

el escalado de dosis de

 

 

lamotrigina recomendada.

 

 

 

Antidepresivos y Ansiolíticos

 

 

Trazodona en dosis única

Trazodona:

No se conoce si la combinación

 

AUC: ↑ 2,4 veces

de lopinavir/ritonavir produce

(Ritonavir, 200 mg 2vD)

Tras la administración conjunta de

un aumento similar en la

 

trazodona y ritonavir, se observaron las

exposición a trazodona, por lo

 

siguientes reacciones adversas: náuseas,

que se debe utilizar con

 

mareo, hipotensión y síncope.

precaución la combinación y

 

 

considerar una disminución de

 

 

la dosis de trazodona.

 

 

 

Antifúngico

 

 

Ketoconazol e Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

No se recomiendan dosis altas

 

Pueden aumentar las concentraciones

de ketoconazol e itraconazol

 

séricas debido al efecto inhibitorio de

(> 200 mg/día).

 

Kaletra sobre el CYP3A.

 

 

 

 

Voriconazol:

Voriconazol:

Se debe evitar la administración

 

Las concentraciones pueden reducirse.

conjunta de voriconazol y dosis

 

 

bajas de ritonavir (100 mg 2vD),

 

 

como la contenida en Kaletra, a

 

 

menos que la evaluación del

 

 

balance beneficio/riesgo para el

 

 

paciente justifique el uso de

 

 

voriconazol.

 

 

 

Agentes antigotosos

 

 

Colchicina dosis única

Colchicina:

Está contraindicada la

 

AUC : ↑ 3 veces

administración concomitante de

(Ritonavir 200 mg dos

Cmax : ↑ 1,8 veces

Kaletra con colchicina en

veces al día)

Debido a la inhibición de la gpP y/o del

pacientes con insuficiencia renal

 

CYP3A4 por ritonavir.

y/o hepática debido al potencial

 

 

incremento de reacciones

 

 

medicamentosas mortales y/o

 

 

potencialmente mortales

 

 

asociadas a la colchicina como

 

 

la toxicidad neuromuscular

 

 

(incluyendo rabdomiólisis) (ver

 

 

sección 4.4). En caso de

 

 

requerirse el tratamiento con

 

 

Kaletra en pacientes con

 

 

función hepática o renal normal,

 

 

se recomienda una disminución

 

 

de la dosis, o una interrupción

 

 

del tratamiento con colchicina.

 

 

Consultar la ficha técnica de

 

 

colchicina.

 

 

 

Antinfecciosos

 

 

Ácido fusídico

Ácido fusídico:

La administración concomitante

 

Se pueden incrementar las

de Kaletra con ácido fusídico

 

concentraciones debido a la inhibición

está contraindicado en

 

del CYP3A por lopinavir / ritonavir.

indicaciones dermatológicas,

 

 

debido a que aumenta el riesgo

 

 

de reacciones adversas asociadas

 

 

al ácido fusídico, en particular,

 

 

rabdomiolisis (ver sección 4.3).

 

 

Cuando se utiliza para

 

 

infecciones osteo-articulares,

 

 

donde la administración

 

 

conjunta es inevitable, se

 

 

recomienda un estrecho

 

 

seguimiento clínico de los

 

 

reacciones adversas musculares

 

 

(ver sección 4.4).

Antimicobacterianos

Bedaquilina

Bedaquilina:

Debido al riesgo de reacciones

(dosis única)

AUC: ↑ 22%

adversas relacionadas con la

 

Cmax: ↔

bedaquilina, se debe evitar la

(Lopinavir/ritonavir

 

coadministración de bedaquilina

400/100 mg 2vd, dosis

Se pueden observar mayores efectos en

y lopinavir/ritonavir. En caso de

múltiple)

la exposición plasmática de bedaquilina

que el beneficio compense el

 

durante la coadministración prolongada

riesgo, la coadministración de

 

con lopinavir/ritonavir.

bedaquilina con

 

 

lopinavir/ritonavir se debe llevar

 

Inhibición de CYP3A4 probablemente

a cabo con precaución. Se

 

debida a lopinavir/ritonavir.

recomienda un seguimiento con

 

 

electrocardiogramas más

 

 

frecuentes y se recomienda el

 

 

control de transaminasas (ver

 

 

sección 4.5 y consultar la Ficha

 

 

Técnica de bedaquilina).

Delamanida (100 mg 2vd)

Delamanida:

Debido al riesgo de

 

AUC: ↑ 22%

prolongación del intervalo QTc

(Lopinavir/ritonavir

 

asociado a DM-6705, si la

400/100 mg 2vd)

DM-6705 (metabolito activo de

administración conjunta de

 

delamanida)

delamanida con

 

AUC: ↑ 30%

lopinavir/ritonavir se considera

 

 

necesaria, se recomienda una

 

Podría observarse un efecto más

monitorización muy frecuente

 

pronunciado en la exposición al

mediante ECG durante el

 

metabolito DM-6705 durante la

periodo completo de tratamiento

 

administración conjunta prolongada de

con delamanida (ver sección 4.4

 

delamanida con lopinavir/ritonavir.

y consultar la Ficha Técnica de

 

 

delamanida).

Rifabutina, 150 mg 1vD

Rifabutina (la sustancia padre y el

Cuando se administra con

 

metabolito activo 25-O-desacetilado):

Kaletra, la dosis recomendada

 

AUC: 5,7 veces

de rifabutina es 150 mg 3 veces

 

Cmax: 3,5 veces

por semana en días fijos (por

 

 

ejemplo Lunes-Miércoles-

 

 

Viernes). Debido a un aumento

 

 

esperado en la exposición a la

 

 

rifabutina, se justifica una mayor

 

 

monitorización de las reacciones

 

 

adversas, incluyendo

 

 

neutropenia y uveítis, asociadas

 

 

a la rifabutina. Se recomienda

 

 

una reducción de la dosis de

 

 

rifabutina a 150 mg dos veces en

 

 

semana en días alternos a

 

 

aquellos pacientes que no

 

 

toleran la dosis de 150 mg 3

 

 

veces por semana. Hay que tener

 

 

en cuenta que la dosis de 150

 

 

mg dos veces por semana puede

 

 

no proporcionar una exposición

 

 

óptima a la rifabutina lo que

 

 

conduce a un riesgo de

 

 

resistencia a rifamicina y a un

 

 

fracaso del tratamiento. No es

 

 

necesario un ajuste de la dosis

 

 

de Kaletra.

 

 

 

Rifampicina

Lopinavir:

No se recomienda la

 

Se han observado importantes

coadministración de Kaletra y

 

disminuciones de la concentración

rifampicina ya que ésta

 

debido al efecto inductor de la

coadministración produce un

 

Rifampicina sobre el CYP3A.

descenso marcado de las

 

 

concentraciones de lopinavir, lo

 

 

que puede resultar en una

 

 

disminución significativa del

 

 

efecto terapéutico de lopinavir.

 

 

Un ajuste de dosis de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (ej.: Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

dos veces al día permitió

 

 

compensar el efecto inductor de

 

 

rifampicina sobre CYP3A4. Sin

 

 

embargo, este ajuste de dosis

 

 

podría asociarse a elevaciones

 

 

de ALT/AST y un aumento de

 

 

trastornos gastrointestinales.

 

 

Por tanto, se debe evitar esta

 

 

coadministración a menos que

 

 

sea estrictamente necesario. Si

 

 

se considera que la

 

 

coadministración es inevitable,

 

 

se puede incrementar la dosis de

 

 

Kaletra a 400 mg/400 mg dos

 

 

veces al día junto con

 

 

rifampicina bajo una estrecha

 

 

monitorización de la seguridad y

 

 

el efecto terapéutico.

 

 

Únicamente se debe titular al

 

 

alza la dosis de Kaletra una vez

 

 

iniciado el tratamiento con

 

 

rifampicina (ver sección 4.4).

Antipsicóticos

Lurasidona

Se espera que aumenten las

La administración concomitante

 

concentraciones de lurasidona debido a

de lurasidona está

 

la inhibición de CYP3A por

contraindicada (ver sección 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Quetiapina

Debido a la inhibición del CYP3A por

La administración concomitante

 

lopinavir / ritonavir, se espera que las

de Kaletra y quetiapina está

 

concentraciones de quetiapina

contraindicada, ya que puede

 

aumenten.

aumentar la toxicidad

 

 

relacionada con quetiapina.

 

 

 

Benzodiacepinas

Midazolam

Midazolam oral:

No se debe coadministrar

 

AUC: 13 veces

Kaletra y midazolam oral (ver

 

 

sección 4.3) y se debe tener

 

Midazolam parenteral:

precaución al coadministrar

 

AUC: 4 veces

Kaletra con midazolam

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

parenteral. Si se coadministra

 

sobre el CYP3A.

Kaletra con midazolam

 

 

parenteral, se debe realizar en

 

 

una unidad de cuidados

 

 

intensivos (UCI) o en un centro

 

 

similar que asegure una estrecha

 

 

monitorización clínica y una

 

 

acción médica adecuada en caso

 

 

de depresión respiratoria y/o

 

 

sedación prolongada. Debe

 

 

considerarse un ajuste de la

 

 

dosis de midazolam,

 

 

especialmente si se administra

 

 

más de una dosis.

 

 

 

Agonista Beta2-adrenérgico (de acción prolongada)

 

Salmeterol

Salmeterol:

La combinación puede producir

 

Se espera un aumento de las

mayor riesgo de recciones

 

concentraciones debido a la inhibición

adversas cardiovasculares

 

del CYP3A por lopinavir / ritonavir.

asociadas a salmeterol,

 

 

incluyendo prolongación del

 

 

intervalo QT, palpitaciones y

 

 

taquicardia sinusal.

 

 

Por lo tanto, no se recomienda

 

 

la administración concomitante

 

 

de Kaletra con salmeterol (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

Bloqueantes de los canales del calcio

 

Felodipino, Nifedipino y

Felodipino, Nifedipino y Nicardipino:

Cuando estos fármacos se

Nicardipino

Las concentraciones pueden aumentar

administran conjuntamente con

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

Kaletra, se recomienda una

 

sobre el CYP3A.

monitorización terapéutica y de

 

 

las reacciones adversas.

 

 

 

Corticosteroides

 

 

Dexametasona

Lopinavir:

Cuando estos fármacos se

 

La concentración de lopinavir puede

administran conjuntamente con

 

disminuir ya que la dexametasona

Kaletra, se recomienda una

 

induce el CYP3A.

monitorización clínica y de

 

 

eficacia antiviral.

 

 

 

Propionato de fluticasona,

Propionato de fluticasona, 50 g

Cabe esperar efectos más

budesonida, triamcinolona

intranasal 4 veces al día:

marcados cuando se administra

inhalado, inyectable o

Concentraciones plasmáticas ↑

propionato de fluticasona

intranasal.

Niveles de cortisol ↓ 86%

inhalado. Se han notificado

 

 

efectos sistémicos de los

 

 

corticoesteroides, incluyendo

 

 

síndrome de Cushing y

 

 

supresión adrenal, en pacientes a

 

 

los que se les administraba

 

 

conjuntamente ritonavir y

 

 

propionato de fluticasona

 

 

inhalado o intranasal, lo que

 

 

podría también ocurrir con otros

 

 

corticoesteroides metabolizados

 

 

por el P450 3A, como la

 

 

budesonida y la triamcinolona.

 

 

Por consiguiente, no se

 

 

recomienda la administración

 

 

concomitante de Kaletra y

 

 

dichos glucocorticoides salvo

 

 

que el beneficio potencial del

 

 

tratamiento sea mayor que el

 

 

riesgo de los efectos sistémicos

 

 

de los corticoesteroides (ver

 

 

sección 4.4). Se debe considerar

 

 

una reducción de la dosis del

 

 

glucocorticoide, con un control

 

 

riguroso de los efectos locales y

 

 

sistémicos, o cambiar a otro

 

 

glucocorticoide que no se

 

 

metabolice a través del CYP3A4

 

 

(como beclometasona). Además,

 

 

en caso de interrumpir el

 

 

tratamiento con el

 

 

glucocorticoide, la dosis debe

 

 

reducirse progresivamente

 

 

durante un período prolongado.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)

 

Avanafilo

Avanafilo:

Está contraindicado el uso de

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13 veces

avanafilo con Kaletra (ver

 

Debido a la inhibición del CYP3A por

sección 4.3).

 

lopinavir / ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafilo

Tadalafilo:

Para el tratamiento de la

 

AUC: ↑ 2 veces

hipertensión arterial pulmonar:

 

Debido al efecto inhibitorio de

está contraindicada la

 

lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

administración concomitante de

 

 

Kaletra con sildenafilo (ver

 

 

 

Sildenafilo

Sildenafilo:

sección 4.3). No se recomienda

 

AUC: ↑ 11 veces

la administración concomitante

 

Debido al efecto inhibitorio de

de Kaletra con tadalafilo.

 

lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A

Para disfunción erectil: se debe

 

 

 

 

tener especial precaución e

 

 

intensificar la monitorización de

 

 

las reacciones adversas que

 

 

incluyen hipotensión, síncope,

 

 

alteraciones en la visión y

 

 

erección prolongada cuando se

 

 

prescriban sildenafilo o

 

 

tadalafilo en pacientes que están

 

 

tomando Kaletra (ver sección

 

 

4.4). Cuando se administra

 

 

conjuntamente sildenafilo con

 

 

Kaletra, la dosis de sildenafilo

 

 

no debe exceder, en ningún

 

 

caso, los 25 mg en 48 horas y la

 

 

dosis de tadalafilo administrada

 

 

conjuntamente con Kaletra no

 

 

debe exceder los 10 mg cada 72

 

 

horas.

 

 

 

Vardenafilo

Vardenafilo:

El uso combinado de

 

AUC: ↑ 49 veces

vardenafilo con Kaletra está

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

contraindicado (ver sección 4.3).

 

sobre el CYP3A.

 

 

 

 

Inhibidores de la proteasa VHC

 

Boceprevir 800 mg tres

Boceprevir:

No se recomienda la

veces al día

AUC: ↓ 45%

administración concomitante de

 

Cmax: ↓ 50%

Kaletra y boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg una vez

Simeprevir:

No se recomienda la

al día (ritonavir 100 mg dos

AUC: ↑ 7,2 veces

administración concomitante de

veces al día)

Cmax: ↑ 4,7 veces

Kaletra y simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4 veces

 

Telaprevir 750 mg tres

Telaprevir:

No se recomienda la

veces al día

AUC: ↓ 54%

administración concomitante de

 

Cmax: ↓ 53%

Kaletra y telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Medicamentos a base de plantas

Hierba de San Juan

Lopinavir:

Los medicamentos a base de

(Hypericum perforatum)

La concentración de lopinavir puede

plantas que contengan hierba de

 

disminuir ya que las preparaciones a

San Juan no se deben combinar

 

base de plantas que contengan hierba de

con lopinavir y ritonavir. Si un

 

San Juan inducen el CYP3A.

paciente ya está tomando hierba

 

 

de San Juan, se debe interrumpir

 

 

la administración de hierba de

 

 

San Juan y, si es posible,

 

 

determinar la carga viral. Los

 

 

niveles de lopinavir y ritonavir

 

 

pueden aumentar tras

 

 

interrumpir la administración de

 

 

la hierba de San Juan. Puede ser

 

 

necesario un ajuste de la dosis

 

 

de Kaletra. El efecto inductor

 

 

puede persistir durante al menos

 

 

2 semanas después de la

 

 

interrupción del tratamiento con

 

 

la hierba de San Juan (ver

 

 

sección 4.3). Por tanto puede

 

 

empezar a tomar Kaletra con

 

 

seguridad dos semanas después

 

 

de dejar el uso de la Hierba de

 

 

San Juan.

 

 

 

Inmunosupresores

 

 

Ciclosporina, Sirolimus

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y

Se recomienda una

(rapamicina) y Tacrolimus

tacrolimus:

monitorización más frecuente de

 

Las concentraciones pueden aumentar

las concentraciones terapéuticas

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

de estos fármacos hasta que se

 

sobre el CYP3A.

hayan estabilizado sus niveles

 

 

plasmáticos.

 

 

 

Agentes antilipemiantes

 

 

Lovastatina y Simvastatina

Lovastatina y Simvastatina:

Dado que el aumento de las

 

Las concentraciones pueden aumentar

concentraciones de los

 

notablemente debido al efecto

inhibidores de la HMG-CoA

 

inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.

reductasa puede producir

 

 

miopatía, incluyendo

 

 

rabdomiolisis, la combinación

 

 

de estos agentes con Kaletra está

 

 

contraindicado (ver sección 4.3).

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina:

No se recomienda el uso

 

AUC: ↑ 5,9 veces

combinado de Kaletra con

 

Cmax: ↑ 4,7 veces

atorvastatina. Si el uso de

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

atorvastatina se considera

 

sobre el CYP3A

estrictamente necesario, se debe

 

 

administrar la dosis más baja

 

 

posible de atorvastatina con una

 

 

estrecha monitorización (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

Rosuvastatina, 20 mg 1vD

Rosuvastatina:

Se debe tener especial cuidado y

 

AUC: ↑ 2 veces

considerar una reducción de la

 

Cmax: ↑ 5 veces

dosis cuando se coadministre

 

Dado que la rosuvastatina es débilmente

Kaletra con rosuvastatina (ver

 

metabolizada por el CYP3A4, se

sección 4.4).

 

observó un incremento de las

 

 

concentraciones plasmáticas de

 

 

rosuvastatina. El mecanismo de esta

 

 

interacción puede ser el resultado de la

 

 

inhibición de las proteinas de transporte.

 

 

 

 

Fluvastatina o Pravastatina

Fluvastatina, Pravastatina:

Se recomienda utilizar

 

No se espera interaccines clínicamente

pravastatina o fluvastatina si

 

relevantes.

está indicado un tratamiento con

 

La pravastatina no se metaboliza por el

inhibidores de la HMG-CoA

 

CYP450.

reductasa.

 

La fluvastatina se metaboliza

 

 

parcialmente por el CYP2C9.

 

 

 

 

Opioides

 

 

Buprenorfina, 16 mg 1vD

Buprenorfina: ↔

No es necesario un ajuste de

 

 

dosis.

 

 

 

Metadona

Metadona: ↓

Se recomienda monitorizar las

 

 

concentraciones de metadona en

 

 

plasma.

 

 

 

Anticonceptivos orales

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

En caso de administración

 

 

conjunta de Kaletra con

 

 

anticonceptivos que contengan

 

 

etinilestradiol

 

 

(independientemente de la

 

 

formulación anticonceptiva ej.

 

 

oral o parche), se deben utilizar

 

 

métodos anticonceptivos

 

 

adicionales.

 

 

 

Productos que ayudan a dejar de fumar

Bupropión

Bupropión y su metabolito activo,

Si se considera que la

 

hidroxibupropión:

combinación de

 

AUC y Cmax ~50%

lopinavir/ritonavir con

 

 

bupropión es inevitable, se debe

 

Este efecto se puede deber a la

hacer bajo una estrecha

 

inducción del metabolismo de

monitorización de la eficacia de

 

bupropión.

bupropión, sin exceder la dosis

 

 

recomendada, a pesar de la

 

 

inducción observada.

 

 

 

Agentes vasodilatadores

 

 

Bosentan

Lopinavir / ritonavir:

Se debe tener precaución al

 

La concentración plasmática de

administrar Kaletra con

 

lopinavir / ritonavir puede disminuir

bosentan.

 

debido a la inducción del CYP3A4 por

Cuando se administra de forma

 

bosentan.

concomitante Kaletra con

 

 

bosentan, se debe controlar la

 

Bosentan:

eficacia de la terapia contra el

 

AUC: ↑ 5-veces

VIH y los pacientes deben ser

 

Cmax: ↑ 6-veces

observados estrechamente en

 

Inicialmente, bosentan Cmin: ↑

cuanto a toxicidad por bosentan,

 

aproximadamente 48-veces.

especialmente durante la

 

Debido a la inhibición del CYP3A4 por

primera semana de la

 

lopinavir/ritonavir.

coadministración.

 

 

 

Riociguat

Las concentraciones séricas pueden

No se recomienda la

 

aumentar debido a la inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A y P-gp por Kaletra.

riociguat con Kaletra (ver

 

 

sección 4.4 y consultar la ficha

 

 

técnica de riociguat).

Otros productos medicinales

 

 

Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

Se ha evaluado lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1.000 durante el primer trimestre.

En la vigilancia post-comercialización realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el "Antiretroviral Pregnancy Registry"), establecido desde Enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a Kaletra en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. No se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia

Los estudios en ratas han revelado que Kaletra se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).

Kaletra solución oral contiene un 42 % v/v de etanol.

4.8Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN).

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de casualidad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos clasificados como “Desconocidos” en cuanto a frecuencia fueron identificados a través de la vigilancia post-comercilalización

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización en pacientes adultos

Clase (sistema/órgano)

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infección del tracto respiratorio superior.

 

Frecuentes

Infección del tracto respiratorio inferior,

 

 

infecciones de la piel incluyendo celulitis y

 

 

foliculitisy forúnculo.

 

 

 

Trastornos de la sangre y del

Frecuentes

Anemia, leucopenia, neutropenia y

sistema linfático

 

linfoadenopatía.

 

 

 

Trastornos del sistema

Frecuentes

Hipersensibilidad incluyendo urticaria y

inmunológico

 

angioedema.

 

Poco frecuentes

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución

 

 

Inmune.

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes

Hipogonadismo.

Trastornos del metabolismo y

Frecuentes

Trastornos de la glucosa en sangre

de la nutrición

 

incluyentdo diabetes mellitus,

 

 

hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,

 

 

pérdida de peso, disminución del apetito.

 

Poco frecuentes

Aumento de peso, aumento del apetito.

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad.

 

Poco frecuentes

Sueños anómalos, disminución de la líbido.

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea (incluyendo migrañas), neuropatía

 

 

(incluyendo neuropatía periférica), mareos,

 

 

insomnio.

 

Poco frecuentes

Accidente cerebrovascular, convulsiones,

 

 

disgeusia, ageusia, tremor.

 

 

 

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Alteración visual.

 

 

 

Trastornos del oído y del

Poco frecuentes

Tinnitus, vértigo.

laberinto

 

 

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes

Arterosclerosis, tal como infarto de

 

 

miocardio, bloqueo auriculoventricular,

 

 

insuficiencia de la válvula tricúspide.

 

 

 

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión.

 

Poco frecuentes

Trombosis venosa profunda.

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, náuseas.

 

Frecuentes

Pancreatitis1, vómitos, reflujo gastroesofágico,

 

 

gastroenteritis y colitis, dolor abdominal

 

 

(superior e inferior), distensión abdominal,

 

 

dispepsia, hemorroides, flatulencia.

 

Poco frecuentes

Hemorragia gastrointestinal incluyendo úlcera

 

 

gastrointestinal, duodenitis, gastritis y

 

 

hemorragia rectal, estomatitis y úlceras orales,

 

 

incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad

 

 

de boca.

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatitis, incluyentdo aumento de AST, ALT

 

 

y GGT.

 

Poco frecuentes

Esteatósis hepática, hepatomegalia, colangitis,

 

 

hiperbilirrubinemia, hepatomegalia.

 

Desconocidos

Ictericia.

 

 

 

Trastornos de la piel y del

Frecuentes

Erupción, incluyendo erupción

tejido subcutáneo

 

maculopapular, dermatitis/exantema

 

 

incluyendo eczema y dermatitis seborreica,

 

 

sudoración nocturna, prurito.

 

Poco frecuentes

Alopecia, capilaritis, vasculitis.

 

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema

 

 

 

Desconocidos

multiforme.

 

 

 

Trastornos músculoesqueléticos

Frecuentes

Mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo

y del tejido conjuntivo

 

artralgia y dolor de espalda, trastornos

 

 

musculares como debilidad y espasmos.

 

Poco frecuentes

Rabdomiolisis, osteonecrosis.

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Disminución del aclaramiento de creatinina,

 

 

nefritis, hematuria.

 

 

 

Trastornos del aparato

Frecuentes

Disfunción eréctil, alteraciones menstruales,

reproductor y de la mama

 

amenorrea, menorragia.

 

 

 

Trastornos generales y

Frecuentes

Fatiga, incluyendo astenia.

alteraciones en el lugar de

 

 

administración

 

 

1 Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Kaletra es limitada en humanos.

Se han notificado casos de sobredosis con solución oral de Kaletra (incluyendo desenlace fatal). Han sido notificados los siguientes casos en asociación con sobredosis no intencionadas en recién nacidos prematuros: bloqueo auriculoventricular completo, miocardiopatía, acidosis láctica y fallo renal agudo.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra debe consistir en medidas de soporte generales incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el princiopio activo no absorbido. Como Kaletra se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa del principio activo.

Sin embargo, la diálisis puede eliminar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con Kaletra solución oral.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR10.

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas de VIH- 1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene el corte de la poliproteína gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

Efectos en el electrocardigrama

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del inervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF ≥ 60 mseg desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 mseg.

Además en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 mseg tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Actividad antiviral in vitro

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria CI50 media de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de l VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al

50 %, la CI50 media de lopinavir frente a VIH-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI50 media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de

VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con Kaletra. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción mas detallada delos estudios clínicos

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a Kaletra y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI50 en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y

L90M. La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Todos los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Kaletra se han observado las mutaciones V32I y I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir, y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores

nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron ≤ 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían un reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces , respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.

Resistencia cruzada.

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia a lopinavir tras el tratamiento con Kaletra: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de Kaletra en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) o desarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI50 de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI50 a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa salvaje del virus. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en un ensayo controlado de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración y en ensayos adicionales de Kaletra de 360 semanas de duración.

Uso en adultos

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/ mm3) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml).

Tabla 1

Resultados en la semana 48: estudio M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN del VIH <400 copias/ml*

75%

63%

ARN del VIH <50 copias/ml*†

67%

52%

Aumento promedio en el

recuento de células T CD4+

 

 

(células/mm3) desde el basal

 

 

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

† p<0,001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir / ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias / ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N ó L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0 / 51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

La respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos) también se ha observado en un pequeño ensayo Fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento. En un principio se trató a 100 pacientes con Kaletra (51 pacientes recibían 400 mg/ 100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/100 mg dos veces al día o 400 mg/200 mg dos veces al día). Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/100 mg de Kaletra dos veces al día entre las semanas 48 y 72. Treinta y nueve pacientes (39%) abandonaron el estudio, incluyendo 16 (16%) abandonos debidos a acontecimientos adversos, una de las cuales se asoció a muerte. 61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).

Tabla 2

Resultados en la semana 360: estudio M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN del VIH <400 copias/ml

61%

ARN del VIH <50 copias/ml

59%

Aumento promedio en el

recuento de células T CD4+

 

(células/mm3) desde el basal

 

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias / ml, sin encontrar mutaciones primarias en el centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a inhibidor de la proteasa.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M97-765 doble ciego y aleatorizado se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 400/200 mg ambas dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 70 pacientes pretratados con un inhibidor de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. El recuento inicial medio de células CD4 fue 349 células/mm3 (rango 72 a 807 células/mm3) y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,0 log10 copias/ml (rango 2,9 a 5,8 log10 copias/ml).

Tabla 3

Resultados en la semana 24: estudio M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

ARN del VIH <400 copias/ml

75%

(ITT)*

 

ARN del VIH <50 copias/ml (ITT)*

58%

Aumento promedio en el recuento de

células T CD4+ (células/mm3) desde

 

el basal

 

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

En el ensayo M98-957 abierto, aleatorizado se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 533/133 mg, ambas dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 57 pacientes pretratados con múltiples inhibidores de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Entre la semana 24 y 48 en los pacientes aleatorizados a la dosis de 400/100 mg se incrementó la dosis a 533/133 mg. El recuento inicial medio de células CD4 fue 220 células/mm3 (rango 13 a 1030 células/mm3).

Tabla 4

Resultados en la semana 48: estudio M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

ARN del VIH <400 copias/ml*

65%

Aumento promedio en el recuento de

células T CD4+ (células/mm3) desde

 

el basal

 

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

Uso pediátrico

El ensayo M98-940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos naïve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células T CD4+ fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ml.

Tabla 5

Resultados en la semana 48: estudio M98-940

 

Sin tratamiento previo con

Experiencia con

 

antirretrovirales (N=44)

antirretrovirales (N=56)

ARN del VIH <400 copias/ml

84%

75%

Aumento promedio en el recuento de

células T CD4+ (células/mm3) desde

 

 

el basal

 

 

5.2Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

Absorción

Dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas produjeron un pico de concentración plasmática máxima media (Cmax) ± DE de lopinavir de 12,3 ± 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ± 5,7 microgramos/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ± 60,5 microgramos•h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

Se ha demostrado que las cápsulas blandas y la solución de Kaletra son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (comida con un contenido de grasa moderado). La administración de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra cápsulas blandas con una comida de contenido moderado de grasa (500 - 682 kcal, 22,7 a 25,1 % procedentes de la grasa) se asoció con un aumento medio del 48 % y 23 % en el AUC y la Cmax de lopinavir, respectivamente, comparado con los valores obtenidos en condiciones de ayuno. Para Kaletra solución oral, los aumentos correspondientes en el AUC y la Cmax de lopinavir fueron 80 % y

54 %, respectivamente. La administración de Kaletra con comidas de contenido alto de grasa (872 kcal,

55,8 % procedente de grasa) produjo un aumento de el AUC y la Cmax de lopinavir de 96 % y 43 %, respectivamente, para cápsulas blandas y de 130 % y 56 %, respectivamente, para la solución oral. Para

favorecer la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad se debe administrar Kaletra con alimentos.

Distribución

En el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

Biotransformación

Los experimentos in vitro con microsomás hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos. Un ensayo con 14C-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra fue debida a la sustancia activa padre. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. El par epimérico de los 4-oxo y 4-hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimás metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también la de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.

Eliminación

Después de administrar una dosis de 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede

recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas fue 5 - 6 horas de media y el aclaramiento aparente (CL/F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/h.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2 dos veces al día y 230/57,5 mg/m2 dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos en un rango de edad de 6 meses a 12 años. Los valores de los parámetros farmacocinéticos , y

medios de lopinavir en el estado estacionario fueron 72,6 ± 31,1 microgramos•h/ml para el AUC,

8,2 ± 2,9 para la Cmax y 3,4 ± 2,1 microgramos/ml para la Cmin después de la administración de 230/57,5 mg/m2 de Kaletra dos veces al día sin nevirapina(n=12) y 85,8 ± 36,9 microgramos•h/ml; 10,0 ± 3,3 y 3,6

± 3,5 microgramos/ml, respectivamente, después de la administración de la combinación de 300/75 mg/m2 de Kaletra dos veces al día con nevirapina (n=12). Con el régimen de 230/57,5 mg/m2 dos veces al día sin nevirapina y el de 300/75 mg/m2 dos veces al día con nevirapina se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina. Kaletra cápsulas blandas y Kaletra solución oral son bioequivalentes cuando se administran con alimentos.

Sexo, origen étnico y edad

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en personas de edad avanzada. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al origen étnico.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

En un ensayo de dosis múltiple con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal. Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. En ratas la disminución de tiroxina en suero produjo un aumento de la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) con la consiguiente hipertrofia de células foliculares en las glándulas tiroideas. Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis Coombs-negativas, pero no en ratones y perros. Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores, pero no en perros, mientras que los triglicéridos aumentaron solamente en ratones.

En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximás recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-à-go-go related gene, hERG). En contraste, concentraciones similares de lopinavir/ritonavir no produjeron un retraso en la repolarización de las fibras cardiacas de Purkinge caninas. Concentraciones menores de lopinavir/ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG). Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa de la sustancia activa a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma. Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

En perros se han observado ondas U prominentes en el electocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida. Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver las secciones 4.4 y 4.8).

En ratas se observó, con dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos. Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos. No se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

La solución oral contiene: etanol (42 % v/v),

jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, propilenglicol, (15.3% p/v),

agua purificada, glicerol, povidona,

saborizante magnasweet-110 (mezcla de glicirrinato monoamónico y glicerol),

aroma de vainilla (contiene ácido p-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzaldehido, ácido vainillínico, vainillina, heliotropina, etil-vainillina),

aceite de ricino hidrogenado polioxil 40,

saborizante caramelo de algodón (contiene etilmaltol, etilvainillina, acetoina, dihidrocumarina, propilenglicol),

acesulfame potásico, sacarina sódica, cloruro sódico, aceite de menta,

citrato sódico, ácido cítrico, levomentol.

6.2Incompatibilidades

No procede

6.3Período de validez

2 años

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda anotar en el envase la fecha en la que se ha sacado de la nevera.

Proteger del calor excesivo.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Frasco multi-dosis de polietilen-tereftalato (PET) de color ámbar con una capacidad de 60 ml. Multienvases que contienen 300 ml (5 frascos de 60 ml) solución oral.

El embalaje también contiene 5 jeringas de 5 ml con graduaciones de 0,1 ml desde 0 hasta 5 ml (400/100 mg).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

7.TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Reino Unido

8.NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/172/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Marzo de 2001.

Fecha de la última renovación: 20 de Marzo de 2011.

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kaletra 200 mg /50 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de lopinavir co-formulado con 50 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos son amarillos, marcados en relieve con el logo de Abbott y “KA”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kaletra está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de Kaletra para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Kaletra deber prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos de Kaletra se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis habitual recomendada de Kaletra comprimidos es de 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg), dos veces al día, administrado con o sin alimentos. En pacientes adultos, en los casos en los que se considera necesario administrar la dosis en una vez al día para el control del paciente, se puede administrar Kaletra comprimidos como 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día con o sin alimentos. El uso del régimen de una vez al dia debe limitarse a a aquellos pacientes adultos que tengan muy pocas mutaciones asociadas al inhibidor de la proteasa (IP) (por ej. menos de tres mutaciones de l inhibidor de la proteasa en línea con los resultados del ensayo clínico, para una descripción completa de la población ver sección 5.1) y se debe tener en cuenta el riesgo de una menor sostenibilidad de la supresión virológica (ver sección 5.1) y un riesgo mayor de sufrir diarrea (ver sección 4.8) comparado con la dosis estándar recomendada de dos veces al día. La solución oral está disponible para aquellos pacientes que tengan dificultad al tragar. Para las instrucciones de dosificación de Kaletra solución oral, consultar su ficha técnica.

Poblaciónpediátrica (niños mayores de 2 años)

La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con una área de superficie corporal (ASC)* mayor de 1,4 m2. Para niños de 40 kg o menos o con una ASC* entre 0,5 y 1,4 m2 y capaces de tragar comprimidos, consultar la ficha técnica de Kaletra 100/25 comprimidos. Para niños incapaces de tragar comprimidos, consultar la ficha técnica de Kaletra solución oral. En base a los datos actualmente disponibles, Kaletra no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

*El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

ASC (m2) = (altura (cm) x peso (kg)/3600)

Niños menores de 2 años

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kaletra en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, pero no se debe establecer una posología recomendada.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para Kaletra comprimidos cuando se usa en niños en combinación con efavirenz o nevirapina.

Pauta de Dosificación Pediátrica cuando se administra de forma concomitante con efavirenz o nevirapina

Área de superficie corporal

Dosis (mg) recomendada de lopinavir/ritonavir

dos veces al día.

(m2)

La dosis adecuada se puede alcanzar con las

 

 

dos presentaciones disponibles de Kaletra

 

compimidos: 100/25 mg y 200/50 mg.*

 

 

0.5 a < 0.8

200/50 mg

0.8 a < 1.2

300/75 mg

1.2 a < 1.4

400/100 mg

1.4

500/125 mg

* Kaletra comprimidos no se debe másticar, romper o machacar.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis para lopinavir/ritonavir durante el embarazo ni en el posparto.

No se recomienda la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Forma de administración

Los comprimidos de Kaletra se administran por vía oral y se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. Los comprimidos de Kaletra se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Pacientes con hipersinsibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

Grupo terapéutico del

Medicamentos dentro

Razón

medicamento

del grupo terapéutico

 

 

Aumento de los níveles del medicamento concomitante

 

 

 

Antagonistas Alfa1-

Alfuzosina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

adrenérgicos

 

alfuzosina que puede conducir a una hipotensión

 

 

grave. La administración concomitante con

 

 

alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.5).

 

 

 

Antianginosos

Ranolazina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

ranolazina que puede aumentar el riesgo de

 

 

reacciones adversas graves y/o potencialmente

 

 

mortales (ver sección 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

dronedarona

amiodarona y dronedarona. Por lo tanto, aumenta

 

 

el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas

 

 

graves.

 

 

 

Antibióticos

Ácido fusídico

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

ácido fusídico. La administración concomitante

 

 

de ácido fusídico está contraindicada en

 

 

infecciones dermatológicas (ver sección 4.5).

Antigotosos

Colchicina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

colchicina.

Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

astemizol y terfenadina. Por lo tanto, aumenta el

 

 

riesgo de arritmias graves debidas a estos agentes.

 

 

 

Antipsicóticos/

Lurasidona

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

Neurolépticos

 

lurasidona que puede aumentar el riesgo de

 

 

reacciones adversas graves y/o potencialmente

 

 

mortales (ver sección 4.5).

 

Pimozida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

pimozida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de

 

 

alteraciones hematológicas graves, u otros efectos

 

 

adversos graves debidos a este agente.

 

 

 

 

Quetiapina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

quetiapina, lo que puede inducir al coma. La

 

 

administración concomitante de quetiapina está

 

 

contraindicado (ver sección 4.5).

 

 

 

Alcaloides

Dihidroergotamina,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

ergotamínicos

ergonovina,

derivados ergotamínicos que conduce a toxicidad

 

ergotamina,

ergotamínica aguda, incluyendo vasoespasmo e

 

metilergonovina

isquemia.

 

 

 

Agentes para la

Cisaprida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

motilidad GI

 

cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de

 

 

arritmias graves debidas a este agente.

 

 

 

Inhibidores de la HMG

Lovastatina,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

Co-A Reductasa

simvastatina

lovastatina y simvastatina; por lo tanto, aumenta

 

 

el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis

 

 

(ver sección 4.5).

 

 

 

Inhibidores de la

Avanafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

fosfodiesterasa (FDE5)

 

avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5).

 

 

 

 

Sildenafilo

Contraindicado cuando se utiliza sólo para el

 

 

tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

 

 

(HAP). Aumento de las concentraciones

 

 

plasmáticas de sildenafilo. Por lo tanto, aumenta

 

 

el potencial de reacciones adversas asociadas a

 

 

sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope).

 

 

Ver las secciones 4.4 y 4.5 para administración

 

 

conjunta de sildenafilo en pacientes con

 

 

disfunción eréctil.

 

 

 

 

Vardenafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

vardenafilo (ver sección 4.4 y 4.5).

 

 

 

Sedantes/hipnóticos

Midazolam oral,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

triazolam

midazolam oral y triazolam.

 

 

Por lo tanto, aumenta el riesgo de sedación

 

 

extrema y depresión respiratoria debida a estos

 

 

agentes. Se debe tener precaución al administrar

 

 

midazolam por vía parenteral (ver sección 4.5.).

 

Disminución de los niveles del medicamento lopinavir/ritonavir

 

 

 

Medicamentos a base

Hierba de San Juan

Con preparados a base de plantas que contengan

de plantas

 

hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

 

 

existe riesgo de disminuir las concentraciones

 

 

plasmáticas y los efectos clínicos de lopinavir y

 

 

ritonavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Kaletra en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retomó si el tratamiento se había interrumpido. Se ha

sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas.

Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de etanol, inmunodepresión grave, índice de mása corporal elevado).

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR conocido (como verapamilo o atazanavir). Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace

referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

La combinación de Kaletra con:

-tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

-riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

-vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);

-ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5);

-salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

-rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5

Hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con Kaletra se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir / ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina. Rifampicina en combinación con Kaletra produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida y triamcinolona, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5)

Otras

Kaletra no es una cura para la infección por VIH ni para el SIDA. A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Las personas que estén tomando Kaletra pueden aún desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificación o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimás del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales.

Tabla de interacciones

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre Kaletra y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “↑”, el decremento como “↓”, si no se modifica como “↔”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”).

A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

Fármaco administrado

Efectos sobre los niveles del fármaco

 

Recomendaciones clínicas

conjuntamente, por área

 

 

sobre la administración

terapéutica

Media Geométrica del Cambio (%)

 

conjunta con Kaletra

 

en AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Mecanismo de interacción

 

 

Agentes antirretrovirales

 

 

 

Inhibidores nucleosídicos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)

 

Estavudina, Lamivudina

Lopinavir: ↔

 

No es necesario un ajuste de la

 

 

 

dosis.

Abacavir, Zidovudina

Abacavir, Zidovudina:

 

Se desconoce la importancia

 

Kaletra induce la glucuronidación, por

 

clínica de la reducción de las

 

lo que puede reducir las

 

concentraciones de abacavir y de

 

concentraciones plasmáticas de

 

la zidovudina.

 

zidovudina y abacavir.

 

 

Tenofovir, 300 mg 1vD

Tenofovir:

 

No es necesario un ajuste de la

 

AUC: ↑ 32%

 

dosis. Concentraciones más

 

Cmax: ↔

 

elevadas de tenofovir pueden

 

Cmin: ↑ 51%

 

potenciar las reacciones adversas

 

Lopinavir: ↔

 

asociadas a tenofovir, incluyendo

 

 

 

trastornos renales.

 

 

 

 

Inhibidores no nucleosídicos

de la transcriptasa inversa (INNTI)

 

 

Efavirenz, 600 mg 1vD

Lopinavir:

 

Se debe considerar un aumento

 

AUC: ↓ 20%

 

de la dosis de Kaletra

 

Cmax: ↓ 13%

 

comprimidos a 500/125 mg dos

 

Cmin: ↓ 42%

 

veces al día cuando se administra

 

 

 

conjuntamente con efavirenz.

 

 

 

Kaletra no se debe administrar en

Efavirenz, 600 mg 1vD

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

régimen de una vez al día cuando

(Lopinavir/ritonavir

(Comparado con 400/100 mg 2vD

 

se administra conjuntamente con

500/125 mg 2vD)

administrado sólo)

 

efavirenz.

 

 

 

 

Nevirapina 200 mg 2vD

Lopinavir:

 

Se debe considerar un aumento

 

Las concentraciones ↓

 

de la dosis de Kaletra

 

AUC: ↓ 27%

 

comprimidos a 500/125 mg dos

 

Cmax: ↓ 19%

 

veces al día cuando se administra

 

Cmin: ↓ 51%

 

conjuntamente con nevirapina.

 

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

 

nevirapina.

Etravirina

Etravirina :

 

No es necesario ajustar la dosis.

 

AUC: ↓ 35%

 

 

(Lopinavir / ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

 

comprimido 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

 

dos veces al día)

Lopinavir :

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

El uso concomitante de Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

con rilpivirina provoca un

(Lopinavir / ritonavir

Cmin: ↑ 74%

aumento de las concentraciones

cápsulas 400/100 mg dos

Cmax: ↑ 29%

plasmáticas de rilpivirina, pero

veces al día)

Lopinavir:

no se requiere ajuste de la dosis.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibición de las enzimas CYP3A)

 

Antagonista HIV CCR5

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

La dosis de maraviroc debe

 

AUC: ↑ 295%

disminuirse a 150 mg dos veces

 

Cmax: ↑ 97%

al día durante el uso concomitante

 

Debido a la inhibición de CYP3A

con Kaletra 400/100 mg dos

 

por lopinavir/ritonavir.

veces al día..

Inhibidor de la integrasa

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

No es necesario ajustar la dosis

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa (IP) del VIH

Siguiendo las recomendaciones de las guias actuales de tratamiento, no se recomienda la terapia dual con inhibidores de la proteasa.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

La administración de dosis

(700/100 mg 2vD)

Reducción significativa en las

aumentadas de fosamprenavir

 

concentraciones de amprenavir

1400 mg dos veces al día en

(Lopinavir/ritonavir

 

combinación con 533/133 mg de

400/100 2vD)

 

lopinavir/ritonavir dos veces al

 

día en pacientes previamente

 

 

ó

 

tratados con inhibidores de la

 

proteasa tiene como resultado

 

 

Fosamprenavir (1400 mg

 

una mayor incidencia de los

 

efectos adversos

2vD)

 

gastrointestinales y un aumento

(Lopinavir/ritonavir

 

de los triglicéridos, sin

 

incrementar la eficacia

533/133 mg 2vD)

 

virológica, cuando se compara

 

 

con dosis estándar de

 

 

fosamprenavir/ritonavir. Por lo

 

 

tanto no se recomienda la

 

 

administración concomitante de

 

 

estos medicamentos.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

 

amprenavir.

 

 

 

 

Indinavir 600 mg 2vD

 

Indinavir:

No se han establecido las dosis

 

 

AUC: ↔

de seguridad y eficacia

 

 

Cmax: ↑ 3,5 veces

apropiadas para esta

 

 

Cmin: ↓

combinación.

 

 

(Comparado con 800 mg de indinavir

 

 

 

3vD administrado sólo)

 

 

 

Lopinavir:↔

 

 

 

(partiendo de comparaciones históricas)

 

 

 

 

 

Saquinavir

 

Saquinavir: ↔

No es necesario un ajuste de la

1000mg 2vD

 

 

dosis.

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

 

Lopinavir:

No se recomienda la

(500/100 mg 2vD)

 

AUC: ↓ 55%

administración concomitante con

 

 

Cmin: ↓ 70%

estos medicamentos.

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

 

 

 

Antiulcerosos

 

 

 

Omeprazol (40 mg 1vD)

 

Omeprazol: ↔

No es necesario un ajuste de la

 

 

 

dosis.

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

 

Ranitidina (150 mg dosis

 

Ranitidina: ↔

No es necesario un ajuste de la

única)

 

 

dosis.

 

 

 

 

Antagonistas Alfa1-adrenérgicos

 

Alfuzosina

Alfuzosina:

Está contraindicada la

 

Se espera que las concentraciones de

administración concomitante de

 

alfuzosina aumenten debido a la

Kaletra y alfuzosina (ver sección

 

inhibición de CYP3A por lopinavir /

4.3) dado que puede aumentar la

 

ritonavir.

toxicidad asociada a alfuzosina,

 

 

 

incluyendo hipotensión.

 

 

 

 

Analgésicos

 

 

 

Fentanilo

 

Fentanilo:

Se recomienda monitorizar

 

 

Aumenta el riesgo de efectos adversos

cuidadosamente los efectos

 

 

(depresión respiratoria, sedación)

adversos (especialmente la

 

 

debido a una mayor concentración

depresión respiratoria pero

 

 

plasmática por el efecto inhibitorio de

también la sedación) cuando se

 

 

Kaletra sobre el CYP3A4.

administra fentanilo

 

 

 

concomitantemente con Kaletra.

Antianginosos

 

 

 

Ranolazina

 

Se espera que aumenten las

La administración concomitante

 

 

concentraciones de ranolazina debido a

de Kaletra y ranolazina está

 

 

la inhibición de CYP3A por

contraindicada (ver sección 4.3).

lopinavir/ritonavir.

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Amiodarona, Dronedarona:

La administración conjunta de

Dronedarona

Las concentraciones podrían

Kaletra con amiodarona o

 

incrementarse debido a la inhibición de

dronedarona está contraindicada

 

CYP3A4 por Kaletra.

(ver sección 4.3) ya que podría

 

 

aumentar el riesgo de arritmias o

 

 

de otras reacciones adversas

 

 

graves.

Digoxina

Digoxina:

Se debe tener precaución y se

 

Se puede producir un aumento en las

recomienda, si es posible, la

 

concentraciones plasmáticas de

monitorización de las

 

digoxina debido al efecto inhibitorio de

concentraciones de digoxina en el

 

Kaletra sobre la glicoproteína P (gpP).

caso de la administración

 

El aumento de los niveles de digoxina

conjunta de Kaletra y digoxina.

 

puede remitir con el tiempo a medida

Se debe tener especial precaución

 

que la inducción de la gpP se desarrolle.

cuando se prescriba Kaletra en

 

 

pacientes que estén tomando

 

 

digoxina, dado que cabe esperar

 

 

que el intenso efecto inhibitorio

 

 

de ritonavir sobre la glicoproteína

 

 

P (gpP) produzca un aumento

 

 

significativo de los niveles de

 

 

digoxina. Es probable que al

 

 

inicio de la administración de

 

 

digoxina en pacientes que ya

 

 

están tomando Kaletra se

 

 

produzca un menor incremento

 

 

de las concentraciones de

 

 

digoxina del esperado.

 

 

 

Bepridil, lidocaína

Bepridil, lidocaína sistémica y

Se debe tener precaución en estos

sistémica y quinidina

quinidina:

casos y se recomienda una

 

Las concentraciones pueden

monitorización de las

 

incrementarse cuando se administran

concentraciones terapéuticas del

 

conjuntamente con Kaletra.

fármaco cuando sea posible.

 

 

 

Antibióticos

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

En pacientes con insuficiencia

 

Se espera que se produzcan aumentos

renal (CrCL <30 ml/min) debe

 

moderados del AUC de claritromicina

considerarse una reducción de la

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

dosis de claritromicina (ver

 

sobre el CYP3A.

sección 4.4). Se debe tener

 

 

precaución al administrar

 

 

claritromicina con Kaletra en

 

 

pacientes con insuficiencia renal

 

 

o hepática.

 

 

 

Anticancerígenos

 

 

Afatinib

Afatinib:

Se debe tener precaución cuando

(Ritonavir 200 mg dos

AUC: ↑

se administra afatinib junto con

veces al día)

Cmax: ↑

Kaletra. Para recomendaciones

 

 

sobre el ajuste de dosis, consultar

 

El incremento depende del momento en

la ficha técnica de afatinib.

 

el que se administra ritonavir.

Monitorizar las reacciones

 

 

adversas relacionadas con

 

Debido a la inhibición de BCRP

afatinib.

 

(proteína de resistencia de cáncer de

 

 

mama/ABCG2) y a la inhibición aguda

 

 

de P-gp por Kaletra.

 

 

 

 

Ceritinib

Las concentraciones séricas pueden

Se debe tener precaución cuando

 

aumentar debido a la inhibición de

se administra ceritinib junto con

 

CYP3A y P-gp por Kaletra.

Kaletra. Para recomendaciones

 

 

sobre el ajuste de dosis, consultar

 

 

la ficha técnica de ceritinib.

 

 

Monitorizar las reacciones

 

 

adversas relacionadas con

 

 

ceritinib.

La mayoría de los

La mayoría de los inhibidores de la

Monitorizar cuidadosamente la

inhibidores de la tirosina

tirosina quinasa como dasatinib y

tolerancia a estos fármacos

quinasa como dasatinib y

nilotinib, y también la vincristina y

anticancerígenos.

nilotinib, vincristina,

vinblastina: riesgo de incremento de

 

vinblastina

efectos adversos debido a una mayor

 

 

concentración sérica por el efecto

 

 

inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A4.

 

Anticoagulantes

 

 

Warfarina

Warfarina:

Se recomienda el control del INR

 

Las concentraciones pueden verse

(cociente normalizado

 

disminuidas debido a una inducción del

internacional).

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

La administración concomitante

 

AUC: ↑ 153%

de rivaroxaban y Kaletra puede

(Ritonavir 600 mg dos

Cmax: ↑ 55%

aumentar la exposición a

veces al día)

Debido a la inhibición CYP3A y P-gp

rivaroxaban lo que puede

 

por lopinavir/ritonavir.

aumentar el riesgo de sangrado.

 

 

El uso de rivaroxaban, no se

 

 

recomienda en pacientes que

 

 

reciben tratamiento concomitante

 

 

con Kaletra (ver sección 4.4).

Vorapaxar

Las concentraciones séricas pueden

No se recomienda la

 

aumentar debido a la inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A por Kaletra.

vorapaxar con Kaletra (ver

 

 

sección 4.4 y consultar la ficha

 

 

técnica de vorapaxar).

Anticonvulsivos

 

 

Fenitoína

Fenitoína:

Se debe actuar con precaución

 

Las concentraciones de fenitoína en

cuando se administra fenitoina

 

estado estacionario disminuyeron

con Kaletra.

 

debido a que Kaletra induce el CYP2C9

Los niveles de fenitoína deben

 

y el CYP2C19.

ser monitorizados cuando se

 

 

coadministre con

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

La concentración de lopinavir puede

Se puede preveer un aumento de

 

disminuir ya que la fenitoína induce el

la dosis de Kaletra cuando se co-

 

CYP3A.

administra con fenitoína. El

 

 

ajuste de la dosis no ha sido

 

 

evaluado en la práctica clínica.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

fenitoína.

Carbamazepina y

Carbamazepina:

Se debe actuar con precaución

Fenobarbital

Pueden aumentar las concentraciones

cuando se administra

 

séricas debido al efecto inhibitorio de

carbamazepina o fenobarbital con

 

Kaletra sobre el CYP3A.

Kaletra.

 

 

Los niveles de carbamazepina y

 

Lopinavir:

de fenobarbital deben ser

 

La concentración de lopinavir puede

monitorizados cuando se

 

disminuir ya que la carbamazepina y el

coadministre con

 

fenobarbital inducen el CYP3A.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Se puede preveer un aumento de

 

 

la dosis de Kaletra cuando se co-

 

 

administra con carbamazepina o

 

 

fenobarbital. El ajuste de la dosis

 

 

no ha sido evaluado en la práctica

 

 

clínica.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

carbamazepina y fenobarbital.

 

 

 

Lamotrigina y Valproato

Lamotrigina:

Los pacientes deben ser

 

AUC: ↓ 50%

monitorizados estrechamente

 

Cmax: ↓ 46%

para que disminuya el efecto

 

Cmin: ↓ 56%

VPA cuando Kaletra y ácido

 

 

valproico o valproato se

 

Debido a la inducción de la

administra de forma

 

glucuronidación de lamotrigina

concomitante.

 

Valproato: ↓

En los pacientes que inician o

 

 

interrumpen Kaletra mientras

 

 

están tomando dosis de

 

 

mantenimiento de lamotrigina:

 

 

Puede ser necesario aumentar la

 

 

dosis de lamotrigina si se añade

 

 

Kaletra, o disminuir si se

 

 

interrumpe Kaletra; por tanto la

 

 

monitorización plasmática de

 

 

lamotrigina debe llevarse a cabo,

 

 

antes y durante 2 semanas

 

 

después de iniciar o interrumpir

 

 

Kaletra, a fin de ver si es

 

 

necesario el ajuste de dosis de

 

 

lamotrigina.

 

 

En pacientes que toman

 

 

habitualmente Kaletra Y

 

 

comienzan con lamotrigina: No

 

 

seria necesario ajuste de dosis en

 

 

el escalado de dosis de

 

 

lamotrigina recomendada.

 

 

 

Antidepresivos y Ansiolíticos

 

 

Trazodona en dosis única

Trazodona:

No se conoce si la combinación

 

AUC: ↑ 2,4 veces

de lopinavir/ritonavir produce un

(Ritonavir, 200 mg 2vD)

Tras la administración conjunta de

aumento similar en la exposición

 

trazodona y ritonavir, se observaron las

a trazodona, por lo que se debe

 

siguientes reacciones adversas: náuseas,

utilizar con precaución la

 

mareo, hipotensión y síncope.

combinación y considerar una

 

 

disminución de la dosis de

 

 

trazodona.

 

 

 

Antifúngico

 

 

Ketoconazol e Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

No se recomiendan dosis altas de

 

Pueden aumentar las concentraciones

ketoconazol e itraconazol (> 200

 

séricas debido al efecto inhibitorio de

mg/día).

 

Kaletra sobre el CYP3A.

 

 

 

 

Voriconazol:

Voriconazol:

Se debe evitar la administración

 

Las concentraciones pueden reducirse.

conjunta de voriconazol y dosis

 

 

bajas de ritonavir (100 mg 2vD),

 

 

como la contenida en Kaletra, a

 

 

menos que la evaluación del

 

 

balance beneficio/riesgo para el

 

 

paciente justifique el uso de

 

 

voriconazol.

Agentes antigotosos

 

 

Colchicina dosis única

Colchicina:

Está contraindicada la

 

AUC: ↑ 3 veces

administración concomitante de

(Ritonavir 200 mg dos

Cmax: ↑ 1,8 veces

Kaletra con colchicina en

veces al día)

Debido a la inhibición de la gpP y/o del

pacientes con insuficiencia renal

 

CYP3A4 por ritonavir.

y/o hepática debido al potencial

 

 

incremento de reacciones

 

 

medicamentosas mortales y /o

 

 

potencialmente mortales

 

 

asociadas a la colchicina como la

 

 

toxicidad neuromuscular

 

 

(incluyendo rabdomiólisis) (ver

 

 

sección 4.4). En caso de

 

 

requerirse el tratamiento con

 

 

Kaletra en pacientes con función

 

 

hepática o renal normal, se

 

 

recomienda una disminución de

 

 

la dosis o una interrupción del

 

 

tratamiento con colchicina.

 

 

Consultar la ficha técnica de

 

 

colchicina.

 

 

 

Antinfecciosos

Ácido fusídico

Ácido fusídico:

La administración concomitante

 

Se pueden incrementar las

de Kaletra con ácido fusídico está

 

concentraciones debido a la inhibición

contraindicado en indicaciones

 

del CYP3A por lopinavir / ritonavir.

dermatológicas, debido a que

 

 

aumenta el riesgo de reacciones

 

 

adversas asociadas al ácido

 

 

fusídico, en particular,

 

 

rabdomiolisis (ver sección 4.3).

 

 

Cuando se utiliza para

 

 

infecciones osteo-articulares,

 

 

donde la administración conjunta

 

 

es inevitable, se recomienda un

 

 

estrecho seguimiento clínico de

 

 

los reacciones adversas

 

 

musculares (ver sección 4.4).

 

 

 

Antimicobacterianos

 

 

Bedaquilina

Bedaquilina:

Debido al riesgo de reacciones

(dosis única)

AUC: ↑ 22%

adversas relacionadas con la

 

Cmax: ↔

bedaquilina, se debe evitar la

(Lopinavir/ritonavir

 

coadministración de bedaquilina

400/100 mg 2vd, dosis

Se pueden observar mayores efectos en

y lopinavir/ritonavir. En caso de

múltiple)

la exposición plasmática de bedaquilina

que el beneficio compense el

 

durante la coadministración prolongada

riesgo, la coadministración de

 

con lopinavir/ritonavir.

bedaquilina con

 

 

lopinavir/ritonavir se debe llevar

 

Inhibición de CYP3A4 probablemente

a cabo con precaución. Se

 

debida a lopinavir/ritonavir.

recomienda un seguimiento con

 

 

electrocardiogramas más

 

 

frecuentes y se recomienda el

 

 

control de transaminasas (ver

 

 

sección 4.5 y consultar la Ficha

 

 

Técnica de bedaquilina).

 

 

 

Delamanida (100 mg 2vd)

Delamanida:

Debido al riesgo de prolongación

 

AUC: ↑ 22%

del intervalo QTc asociado a

 

 

DM-6705, si la administración

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolito activo de

conjunta de delamanida con

400/100 mg 2vd)

delamanida)

lopinavir/ritonavir se considera

 

AUC: ↑ 30%

necesaria, se recomienda una

 

 

monitorización muy frecuente

 

Podría observarse un efecto más

mediante ECG durante el periodo

 

pronunciado en la exposición al

completo de tratamiento de

 

metabolito DM-6705 durante la

delamanida (ver sección 4.4 y

 

administración conjunta prolongada de

consultar la Ficha Técnica de

 

delamanida con lopinavir/ritonavir.

delamanida).

Rifabutina, 150 mg 1vD

Rifabutina (la sustancia padre y el

Cuando se administra con

 

metabolito activo 25-O-desacetilado):

Kaletra, la dosis recomendada de

 

AUC: ↑ 5,7 veces

rifabutina es 150 mg 3 veces por

 

Cmax: ↑ 3,5 veces

semana en días fijos (por ejemplo

 

 

Lunes-Miércoles-Viernes).

 

 

Debido a un aumento esperado en

 

 

la exposición a la rifabutina, se

 

 

justifica una mayor

 

 

monitorización de las reacciones

 

 

adversas, incluyendo neutropenia

 

 

y uveítis, asociadas a la

 

 

rifabutina. Se recomienda una

 

 

reducción de la dosis de

 

 

rifabutina a 150 mg dos veces en

 

 

semana en días alternos a

 

 

aquellos pacientes que no toleran

 

 

la dosis de 150 mg 3 veces por

 

 

semana. Hay que tener en cuenta

 

 

que la dosis de 150 mg dos veces

 

 

por semana puede no

 

 

proporcionar una exposición

 

 

óptima a la rifabutina lo que

 

 

conduce a un riesgo de

 

 

resistencia a rifamicina y a un

 

 

fracaso del tratamiento. No es

 

 

necesario un ajuste de la dosis de

 

 

Kaletra.

Rifampicina

Lopinavir:

No se recomienda la

 

Se han observado importantes

coadministración de Kaletra y

 

disminuciones de la concentración

rifampicina ya que ésta

 

debido al efecto inductor de la

coadministración produce un

 

rifampicina sobre el CYP3A.

descenso marcado de las

 

 

concentraciones de lopinavir, lo

 

 

que puede resultar en una

 

 

disminución significativa del

 

 

efecto terapéutico de lopinavir.

 

 

Un ajuste de dosis de Kaletra 400

 

 

mg/400 mg (ej.: Kaletra 400/100

 

 

mg + ritonavir 300 mg) dos veces

 

 

al día permitió compensar el

 

 

efecto inductor de rifampicina

 

 

sobre CYP3A4. Sin embargo,

 

 

este ajuste de dosis podría

 

 

asociarse a elevaciones de

 

 

ALT/AST y un aumento de

 

 

trastornos gastrointestinales.

 

 

Por tanto, se debe evitar esta

 

 

coadministración a menos que

 

 

sea estrictamente necesario. Si se

 

 

considera que la

 

 

coadministración es inevitable, se

 

 

puede incrementar la dosis de

 

 

Kaletra a 400 mg/400 mg dos

 

 

veces al día junto con rifampicina

 

 

bajo una estrecha monitorización

 

 

de la seguridad y el efecto

 

 

terapéutico. Únicamente se debe

 

 

titular al alza la dosis de Kaletra

 

 

una vez iniciado el tratamiento

 

 

con rifampicina (ver sección 4.4).

 

 

 

Antipsicóticos

 

 

Lurasidona

Se espera que aumenten las

La administración concomitante

 

concentraciones de lurasidona debido a

de lurasidona está contraindicada

 

la inhibición de CYP3A por

(ver sección 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Quetiapina

Debido a la inhibición del CYP3A por

La administración concomitante

 

lopinavir / ritonavir, se espera que las

de Kaletra y quetiapina está

 

concentraciones de quetiapina

contraindicada, ya que puede

 

aumenten.

aumentar la toxicidad relacionada

 

 

con quetiapina.

Benzodiacepinas

 

 

Midazolam

Midazolam oral:

No se debe coadministrar Kaletra

 

AUC: ↑ 13 veces

y midazolam oral (ver sección

 

 

4.3) y se debe tener precaución al

 

Midazolam parenteral:

coadministrar Kaletra con

 

AUC: ↑ 4 veces

midazolam parenteral. Si se

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

coadministra Kaletra con

 

sobre el CYP3A

midazolam parenteral, se debe

 

 

realizar en una unidad de

 

 

cuidados intensivos (UCI) o en

 

 

un centro similar que asegure una

 

 

estrecha monitorización clínica y

 

 

una acción médica adecuada en

 

 

caso de depresión respiratoria y/o

 

 

sedación prolongada. Debe

 

 

considerarse un ajuste de la dosis

 

 

de midazolam, especialmente si

 

 

se administra más de una dosis.

Agonista Beta2-adrenérgico (de acción prolongada)

 

Salmeterol

Salmeterol:

La combinación puede producir

 

Se espera un aumento de las

mayor riesgo de recciones

 

concentraciones debido a la inhibición

adversas cardiovasculares

 

del CYP3A por lopinavir / ritonavir.

asociadas a salmeterol,

 

 

incluyendo prolongación del

 

 

intervalo QT, palpitaciones y

 

 

taquicardia sinusal.

 

 

Por lo tanto, no se recomienda la

 

 

administración concomitante de

 

 

Kaletra con salmeterol (ver

 

 

sección 4.4).

Bloqueantes de los canales del calcio

 

Felodipino, Nifedipino y

Felodipino, Nifedipino y Nicardipino:

Cuando estos fármacos se

Nicardipino

Las concentraciones pueden aumentar

administran conjuntamente con

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

 

Kaletra, se recomienda una

 

sobre el CYP3A.

 

monitorización terapéutica y de

 

 

 

las reacciones adversas.

Corticosteroides

 

 

 

Dexametasona

Lopinavir:

Cuando estos fármacos se

 

La concentración de Lopinavir puede

administran conjuntamente con

 

disminuir ya que la Dexametasona

Kaletra, se recomienda una

 

induce el CYP3A.

monitorización clínica y de eficacia

 

 

antiviral.

 

 

 

Propionato de fluticasona,

Propionato de fluticasona, 50 g

Cabe esperar efectos más

budesonida, triamcinolona

intranasal 4 veces al día:

marcados cuando se administra

inhalado, inyectable o

Concentraciones plasmáticas ↑

propionato de fluticasona

intranasal.

Niveles de cortisol ↓ 86%

inhalado. Se han notificado

 

 

efectos sistémicos de los

 

 

corticoesteroides, incluyendo

 

 

síndrome de Cushing y supresión

 

 

adrenal, en pacientes a los que se

 

 

les administraba conjuntamente

 

 

ritonavir y propionato de

 

 

fluticasona inhalado o intranasal,

 

 

lo que podría también ocurrir

 

 

con otros corticoesteroides

 

 

metabolizados por el P450 3A,

 

 

como la budesonida y la

 

 

triamcinolona. Por consiguiente,

 

 

no se recomienda la

 

 

administración concomitante de

 

 

Kaletra y dichos

 

 

glucocorticoides salvo que el

 

 

beneficio potencial del

 

 

tratamiento sea mayor que el

 

 

riesgo de los efectos sistémicos

 

 

de los corticoesteroides (ver

 

 

sección 4.4). Se debe considerar

 

 

una reducción de la dosis del

 

 

glucocorticoide, con un control

 

 

riguroso de los efectos locales y

 

 

sistémicos, o cambiar a otro

 

 

glucocorticoide que no se

 

 

metabolice a través del CYP3A4

 

 

(como beclometasona). Además,

 

 

en caso de interrumpir el

 

 

tratamiento con el

 

 

glucocorticoide, la dosis debe

 

 

reducirse progresivamente

 

 

durante un período prolongado.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)

Avanafilo

Avanafilo:

Está contraindicado el uso de

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13 veces

avanafilo con Kaletra (ver sección

 

Debido a la inhibición del CYP3A

4.3).

 

por lopinavir / ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafilo

Tadalafilo:

Para el tratamiento de la

 

AUC: ↑ 2 veces

hipertensión arterial pulmonar: está

 

Debido al efecto inhibitorio de

contraindicada la administración

 

lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A4.

concomitante de Kaletra con

 

 

sildenafilo (ver sección 4.3). No se

 

 

recomienda la administración

 

 

concomitante de Kaletra con

 

 

tadalafilo.

 

 

Para disfunción erectil: se debe

 

 

tener especial precaución e

 

 

intensificar la monitorización de las

 

 

reacciones adversas que incluyen

 

 

hipotensión, síncope, alteraciones

 

 

en la visión y erección prolongada

 

 

cuando se prescriban sildenafilo o

Sildenafilo

Sildenafilo:

 

AUC: ↑ 11 veces

tadalafilo en pacientes que están

 

Debido al efecto inhibitorio de

tomando Kaletra (ver sección 4.4).

 

Cuando se administra

 

lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

 

conjuntamente sildenafilo con

 

 

 

 

Kaletra, la dosis de sildenafilo no

 

 

debe exceder, en ningún caso, los

 

 

25 mg en 48 horas y la dosis de

 

 

tadalafilo administrada

 

 

conjuntamente con Kaletra no debe

 

 

exceder los 10 mg cada 72 horas.

Vardenafilo

Vardenafilo:

El uso combinado de vardenafilo

 

AUC: ↑ 49 veces

con Kaletra está contraindicado (ver

 

Debido al efecto inhibitorio de

sección 4.3).

 

Kaletra sobre el CYP3A.

 

Inhibidores de la proteasa HCV

 

Boceprevir 800 mg tres

Boceprevir:

No se recomienda la administración

veces al día

AUC: ↓ 45%

concomitante de Kaletra y

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg una vez

Simeprevir:

No se recomienda la administración

al día (ritonavir 100 mg dos

AUC: ↑ 7,2 veces

concomitante de Kaletra y

veces al día)

Cmax: ↑ 4,7 veces

simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4 veces

 

Telaprevir 750 mg tres

Telaprevir:

No se recomienda la administración

veces al día

AUC: ↓ 54%

concomitante de Kaletra y

 

Cmax: ↓ 53%

telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

Lopinavir: ↔

Medicamentos a base de plantas

Hierba de San Juan

Lopinavir:

Los medicamentos a base de

(Hypericum perforatum)

La concentración de lopinavir puede

plantas que contengan hierba de

 

disminuir ya que las preparaciones a

San Juan no se deben combinar

 

base de plantas que contengan hierba de

con lopinavir y ritonavir. Si un

 

San Juan inducen el CYP3A.

paciente ya está tomando hierba

 

 

de San Juan, se debe interrumpir

 

 

la administración de hierba de

 

 

San Juan y, si es posible,

 

 

determinar la carga viral. Los

 

 

niveles de lopinavir y ritonavir

 

 

pueden aumentar tras interrumpir

 

 

la administración de la hierba de

 

 

San Juan. Puede ser necesario un

 

 

ajuste de la dosis de Kaletra. El

 

 

efecto inductor puede persistir

 

 

durante al menos 2 semanas

 

 

después de la interrupción del

 

 

tratamiento con la hierba de San

 

 

Juan (ver sección 4.3). Por tanto

 

 

puede empezar a tomar Kaletra

 

 

con seguridad dos semanas

 

 

después de dejar el uso de la

 

 

Hierba de San Juan.

 

 

 

Inmunosupresores

 

 

Ciclosporina, Sirolimus

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y

Se recomienda una

(rapamicina) y Tacrolimus

tacrolimus:

monitorización más frecuente de

 

Las concentraciones pueden aumentar

las concentraciones terapéuticas

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

de estos fármacos hasta que se

 

sobre el CYP3A.

hayan estabilizado sus niveles

 

 

plasmáticos.

Agentes antilipemiantes

 

 

Lovastatina y Simvastatina

Lovastatina y Simvastatina:

Dado que el aumento de las

 

Las concentraciones pueden aumentar

concentraciones de los

 

notablemente debido al efecto

inhibidores de la HMG-CoA

 

inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.

reductasa puede producir

 

 

miopatía, incluyendo

 

 

rabdomiolisis, la combinación de

 

 

estos agentes con Kaletra está

 

 

contraindicado (ver sección 4.3).

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina:

No se recomienda el uso

 

AUC: ↑ 5,9 veces

combinado de Kaletra con

 

Cmax: ↑ 4,7 veces

atorvastatina. Si el uso de

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

atorvastatina se considera

 

sobre el CYP3A.

estrictamente necesario, se debe

 

 

administrar la dosis más baja

 

 

posible de atorvastatina con una

 

 

estrecha monitorización (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

Rosuvastatina, 20 mg 1vD

Rosuvastatina:

Se debe tener especial cuidado y

 

AUC: ↑ 2 veces

considerar una reducción de la

 

Cmax: ↑ 5 veces

dosis cuando se coadministre

 

Dado que la rosuvastatina es débilmente

Kaletra con rosuvastatina (ver

 

metabolizada por el CYP3A4, se

sección 4.4).

 

observó un incremento de las

 

 

concentraciones plasmáticas de

 

 

rosuvastatina. El mecanismo de esta

 

 

interacción puede ser el resultado de la

 

 

inhibición de las proteinas de transporte.

 

 

 

 

Fluvastatina o Pravastatina

Fluvastatina, Pravastatina:

Se recomienda utilizar

 

No se espera interaccines clínicamente

pravastatina o fluvastatina si está

 

relevantes.

indicado un tratamiento con

 

La pravastatina no se metaboliza por el

inhibidores de la HMG-CoA

 

CYP450.

reductasa.

 

La fluvastatina se metaboliza

 

 

parcialmente por el CYP2C9.

 

Opioides

 

 

Buprenorfina, 16 mg 1vD

Buprenorfina: ↔

No es necesario un ajuste de

 

 

dosis.

 

 

 

Metadona

Metadona: ↓

Se recomienda monitorizar las

 

 

concentraciones de metadona en

 

 

plasma.

 

 

 

Anticonceptivos orales

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

En caso de administración

 

 

conjunta de Kaletra con

 

 

anticonceptivos que contengan

 

 

etinilestradiol

 

 

(independientemente de la

 

 

formulación anticonceptiva ej.

 

 

oral o parche), se deben utilizar

 

 

métodos anticonceptivos

 

 

adicionales.

 

 

 

Productos que ayudan a dejar de fumar

Bupropión

Bupropión y su metabolito activo,

Si se considera que la

 

hidroxibupropión:

combinación de

 

AUC y Cmax ~50%

lopinavir/ritonavir con bupropión

 

 

es inevitable, se debe hacer bajo

 

Este efecto se puede deber a la

una estrecha monitorización de la

 

inducción del metabolismo de

eficacia de bupropión, sin

 

bupropión.

exceder la dosis recomendada, a

 

 

pesar de la inducción observada.

 

 

 

Agentes vasodilatadores

 

 

Bosentan

Lopinavir / ritonavir:

Se debe tener precaución al

 

La concentración plasmática de

administrar Kaletra con bosentan.

 

Lopinavir / ritonavir puede disminuir

Cuando se administra de forma

 

debido a la inducción del CYP3A4 por

concomitante Kaletra con

 

bosentan.

bosentan, se debe controlar la

 

 

eficacia de la terapia contra el

 

Bosentan:

VIH y los pacientes deben ser

 

AUC: ↑ 5-veces

observados estrechamente en

 

Cmax: ↑ 6-veces

cuanto a toxicidad por bosentan,

 

Inicialmente, bosentan ↑ Cmin

especialmente durante la primera

 

aproximadamente 48-veces.

semana de la coadministración.

 

Debido a la inhibición del CYP3A4 por

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Riociguat

Las concentraciones séricas pueden

No se recomienda la

 

aumentar debido a la inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A y P-gp por Kaletra.

riociguat con Kaletra (ver sección

 

 

4.4 y consultar la ficha técnica de

 

 

riociguat).

Otros productos medicinales

Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

Se ha evaluado lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1.000 durante el primer trimestre.

En la vigilancia post-comercialización realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el "Antiretroviral Pregnancy Registry"), establecido desde Enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a Kaletra en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. No

se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia

Los ensayos en ratas han revelado que lopinavir se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN).

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercilaización en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de causalidad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy

frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Los acontecimientos clasificados como “Desconocidos” en cuanto a frecuencia fueron identificados a través de la vigilancia post-comercialización

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización en pacientes adultos

Clase (sistema/órgano)

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infección del tracto respiratorio superior.

 

Frecuentes

Infección del tracto respiratorio inferior,

 

 

infecciones de la piel incluyendo celulitis,

 

 

foliculitis y forúnculo.

 

 

 

Trastornos de la sangre y del

Frecuentes

Anemia, leucopenia, neutropenia y

sistema linfático

 

linfoadenopatía.

 

 

 

Trastornos del sistema

Frecuentes

Hipersensibilidad incluyendo urticaria y

inmunológico

 

angioedema.

 

Poco frecuentes

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución

 

 

Inmune.

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes

Hipogonadismo.

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de

Frecuentes

Trastornos de la glucosa en sangre incluyentdo

la nutrición

 

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

 

 

hipercolesterolemia, pérdida de peso,

 

 

disminución del apetito.

 

Poco frecuentes

Aumento de peso, aumento del apetito.

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad.

 

Poco frecuentes

Sueños anómalos, disminución de la líbido.

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea (incluyendo migrañas), neuropatía

 

 

(incluyendo neuropatía periférica), mareos,

 

 

insomnio.

 

Poco frecuentes

Accidente cerebrovascular, convulsiones,

 

 

disgeusia, ageusia, tremor.

 

 

 

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Alteración visual.

 

 

 

Trastornos del oído y del

Poco frecuentes

Tinnitus, vértigo.

laberinto

 

 

 

 

 

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes

Arterosclerosis, tal como infarto de miocardio ,

 

 

bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la

 

 

válvula tricúspide.

 

 

 

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión.

 

Poco frecuentes

Trombosis venosa profunda.

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, náuseas.

 

Frecuentes

Pancreatitis1, vómitos, reflujo gastroesofágico,

 

 

gastroenteritis y colitis, dolor abdominal

 

 

(superior e inferior), distensión abdominal,

 

 

dispepsia, hemorroides, flatulencia.

 

Poco frecuentes

Hemorragia gastrointestinal incluyendo úlcera

 

 

gastrointestinal, duodenitis, gastritis y

 

 

hemorragia rectal, estomatitis y úlceras orales,

 

 

incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad de

 

 

boca.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatitis, incluyentdo aumento de AST, ALT y

 

 

GGT.

 

Poco frecuentes

Esteatósis hepática, hepatomegalia, colangitis,

 

 

hiperbilirrubinemia.

 

Desconocidos

Ictericia.

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido

Frecuentes

Erupción, incluyendo erupción maculopapular;

subcutáneo

 

dermatitis/exantema incluyendo eczema y

 

 

dermatitis seborreica, sudoración nocturna,

 

 

prurito.

 

Poco frecuentes

Alopecia, capilaritis, vasculitis.

 

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema

 

 

 

Desconocidos

multiforme.

Trastornos músculoesqueléticos y

Frecuentes

Mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo

del tejido conjuntivo

 

artralgia, dolor de espalda y trastornos

 

 

musculares como debilidad y espasmos.

 

Poco frecuentes

Rabdomiolisis, osteonecrosis.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Disminución del aclaramiento de creatinina,

 

 

nefritis, hematuria.

Trastornos del aparato

Frecuentes

Disfunción eréctil, alteraciones menstruales,

reproductor y de la mama

 

amenorrea, menorragia.

 

 

 

Trastornos generales y

Frecuentes

Fatiga, incluyendo astenia.

alteraciones en el lugar de

 

 

administración

 

 

1 Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4)

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Kaletra es limitada en humanos.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como Kaletra se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa de principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR10

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene el corte de la poliproteina gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

Efectos en el electrocardigrama

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del inervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF ≥ 60 mseg desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral potencial relevancia clínica de 500 mseg.

Además en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 mseg tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Actividad antiviral in vitro

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria CI50 media de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de l VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al

50 %, la CI50 media de lopinavir frente a VIH-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI50 media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de

VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con Kaletra. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción mas detallada delos estudios clínicos

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a Kaletra y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI50 en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Kaletra se han observado las mutaciones V32I e I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores

nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el

93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían una reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces , respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.

Resistencia cruzada.

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia a lopinavir tras el tratamiento con Kaletra: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de Kaletra en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) o desarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI50 de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI50 a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa salvaje del virus. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en ensayos controlados de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración.

Uso en adultos

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/ mm3) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml).

Tabla 1

Resultados en la semana 48: estudio M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN del VIH <400 copias/ml*

75%

63%

ARN del VIH <50 copias/ml*†

67%

52%

Aumento promedio en el

recuento de células CD4+

 

 

(células/mm3) desde el basal

 

 

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

† p<0,001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir / ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias/ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N ó L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria o en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0/51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

El estudio M05-730 era un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, que comparaba el tratamiento con Kaletra 800/200 mg. una vez al día junto con tenofovir DF y emtricitabina con el tratamiento con Kaletra 400/100 mg. dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes no previamente tratados con antirretrovirales. Considerando la interacción farmacocinética entre Kaletra y tenofovir (ver la sección 4.5), los resultados de este estudio podrían no ser estrictamente extrapolables cuando se usan otros regímenes con Kaletra. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien Kaletra 800/200 mg una vez al día (n = 333) o bien Kaletra 400/100 mg dos veces al día (n = 331). Hubo una estratificación adicional dentro de cada grupo, 1:1 (comprimido frente a cápsula blanda). Durante 8 semanas se administró a los pacientes la formulación de comprimidos o bien la de cápsulas blandas, después de las cuales se les administró a todos los pacientes el régimen de una vez al día o dos veces al día en comprimidos durante el resto del estudio. Se administró a los pacientes 200 mg de emtricitabina una vez al día y 300 mg de tenofovir DF una vez al día. La no inferioridad definida por protocolo de la dosis de una vez al día comparada con la dosis de dos veces al día se demostraba si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la proporción de sujetos respondedores (una vez al día menos dos veces al día) no alcanzaba el -12% en la semana 48. La edad media de los pacientes incluidos era de 39 años (rango: 19 a 71); el 75% eran caucásicos, y el 78% eran hombres. El recuento basal medio de células células CD4+ fue 216 céls/mm3 (rango 20 a 775 células/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue 5,0 log10 copias/ml (rango 1,7 a 7,0 log10 copias/ml).

Tabla 2

Respuesta virológica de los sujetos del estudio a la semana 48 y 96

 

 

Semana 48

 

 

Semana 96

 

1vD

2vD

 

Diferencia

1vD

2vD

Diferencia

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

(IC 95% )

NC= fallos

257/333

251/331

 

 

1,3%

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

 

 

(-5,1; 7,8)

(64,9%)

(69,2%)

(-11,5; 2,8)

Aumento promedio en el

 

 

 

 

recuento de células CD4+

 

 

 

 

 

 

 

 

(células/mm3) desde el basal

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasta la semana 96, se obtuvieron resultados de las pruebas de resistencia genotípica de 25 pacientes en el grupo 1vD y 26 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo 1vD, ningún paciente demostró una resistencia a lopinavir, y en el grupo 2vD, un paciente que tenía una resistencia significativa al inicio del inhibidor de la proteasa demostrado resistencia adicional a lopinavir en el estudio.

La respuesta virológica sostenida a Kaletra [en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos] también se ha observado en un ensayo Fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento con un número limitado de pacientes. En un principio se trató a 100 pacientes con Kaletra (51 pacientes recibían 400 mg/ 100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/100 mg dos veces al día o 400 mg/200 mg dos veces al día). Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/100 mg de Kaletra dos veces al día entre las semanas 48 y 72. 39 pacientes (39%) abandonaron el tratamiento, incluyendo 16 (16%) del abandono por reacciones adversas, uno de los cuales se asoció a una muerte. 61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).

Tabla 3

Resultados en la semana 360: estudio M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN del VIH <400 copias/ml

61%

ARN del VIH <50 copias/ml

59%

Aumento promedio en el

recuento de células CD4+

 

(células/mm3) desde el basal

 

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias / ml, sin encontrar mutaciones primarias o del centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a proteasa.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M06-802 abierto, aleatorizado se compararon la seguridad, tolerancia y la actividad antiviral del régimen de una vez al día y del régimen de dos veces al día de lopinavir/ritonavir comprimidos en 599 sujetos con una carga viral detectable mientras tomaban su terapia antiviral habitual. Los pacientes no habían sido tratados previamente con lopinavir/ritonavir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (n = 300) o bien lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n = 299). A los pacientes se les administró al menos 2 nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa elegidos por el investigador. Los pacientes

incluidos tenían una experiencia moderada con IP, con más de la mitad de los pacientes sin ser tratados previamente con IP y alrededor del 80% de los pacientes presentaban una cepa vírica con menos de 3 mutaciones para IP. La edad media de los pacientes incluidos fue de 41 años (rango: 21 a 73); el 51% eran caucásicos, y el 66% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4+ fue 254 céls/mm3 (rango 4 a 952 céls/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue 4,3 log10 copias/ml (rango 1,7 a 6,6 log10 copias/ml). Alrededor del 85% de los pacientes tenían una carga viral de <100.000 copias/ml.

Tabla 4

Respuesta virológica de los sujetos del estudio en la semana 48 del estudio 802

 

 

1vD

2vD

Diferencia

 

 

 

 

[95% IC]

NC= Fallo

171/300

161/299

3,2%

 

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Datos observados

171/225

161/223

3,8%

 

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aumento

 

promedio en el

 

 

 

recuento de

 

 

 

células T CD4+

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

desde el basal

 

 

 

En la semana 48, los resultados de las pruebas de resistencia genotípica estaban disponibles de 75 pacientes en el grupo 1vD y 75 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo 1vD, 6/75 (8%) pacientes presentaron nuevas mutaciones primarias del inhibidor de la proteasa (codones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), al igual que 12/77 (16%) pacientes del grupo 2vD.

Uso pediátrico

El ensayo M98-940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos naïve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células células T CD4+ fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ml.

Tabla 5

Resultados en la semana 48: estudio M98-940

 

Sin tratamiento previo con

Experiencia con

 

antirretrovirales(N=44)

antirretrovirales (N=56)

ARN del VIH <400 copias/ml

84%

75%

Aumento promedio en el recuento de

células CD4+ (células/mm3) desde

 

 

el basal

 

 

El ensayo KONCERT/PENTA 18 fue un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, abierto que evaluó el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la administración de lopinavir/ritonavir en comprimidos de 100 mg/ 25 mg dosificados por peso dos veces al día frente a una vez al día, como parte del tratamiento antirretroviral combinado (TARc) en niños infectados por el VIH-1 que estaban en

supresión virológica (n=173). Los candidatos fueron niños < 18 años, con peso 15 kg, recibiendo TARc que incluía lopinavir/ritonavir, con ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 < 50 copias/ml durante al menos 24 semanas y capaces de tragar los comprimidos. En la semana 48, la eficacia y seguridad en la población pediátrica (n=87) con la administración de dos veces al día de comprimidos de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg fue consistente con la eficacia y seguridad observada en estudios previos en adultos y en población pediátrica administrando lopinavir/ritonavir dos veces al día. El porcentaje de pacientes con un rebote confirmado de la carga viral ≥ 50 copias/ml durante las 48 semanas de seguimiento fue mayor en los pacientes pediátricos que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir una vez al día (12 %) que en los pacientes que lo recibieron dos veces al día (8%; p=0,19), debido principalmente a la menor adherencia en el grupo de una dosis diaria. Los datos de eficacia a favor de la administración dos veces al día se refuerzan por la diferencia en los parámetros farmacocinéticos significativamente a favor de la administración dos veces al día (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

Absorción

Dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas

produjeron un pico de concentración plasmática máxima media (Cmax) ± DE de lopinavir de 1,3 ± 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración

mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ± 5,7 microgramos/ml. El

AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ± 60,5 microgramos•h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis única de Kaletra comprimidos 400 mg/100 mg con alimentos (ricos en grasas, 872 Kcal de las cuales el 56 % proviene de la grasa) comparada con la situación de ayuno se asoció con cambios no significativos en la Cmax y el AUCinf. Por tanto, Kaletra comprimidos se puede tomar con o sin alimentos. Kaletra comprimidos también mostró una menor variabilidad farmacocinética bajo todas las condiciones de ingesta de alimentos respecto a Kaletra cápsulas blandas.

Distribución

En el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

Biotransformación

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos. Un ensayo con 14C-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra fue debida a la sustancia activa padre. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. El par epimérico de los 4-oxo y 4-hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también la de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.

Eliminación

Después de administrar una dosis de 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede

recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas fue 5 - 6 horas de media y el aclaramiento aparente (CL/F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/h.

Dosis una vez al día: se ha evaluado la farmacocinética de la dosis de una vez al día de Kaletra en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo con antirretrovirales. Se administró 800/200 mg de Kaletra en combinación con 200 mg de emtricitabina y de 300 mg de tenofovir DF como parte de un régimen de administración una vez al día. Dosis múltiples de Kaletra 800/200 mg una vez al día durante 2 semanas sin restricción de comidas (n=16) produjeron una media ± DS del pico de la concentración plasmática de lopinavir (Cmáx) de 14,8 ± 3,5 µg/ml, que tuvo lugar aproximadamente 6 horas después de la administración. La media de la concentración valle en el estado estacionario previo a la dosis matinal fue 5,5 ± 5,4 µg/ml. La AUC media de lopinavir sobre un intervalo de administración de 24 horas fue 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.

Comparado con el regimen de dos veces al día, la dosificación una vez al día se asocia con una reducción en los valores Cmin/Cvalle de aproximadamente el 50%.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra solución oral 300/75 mg/m2 dos veces al día y 230/57,5 mg/m2 dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos en total en un rango de edad de 6 meses a 12 años. Los valores de los parámetros

farmacocinéticos , y medios de lopinavir en el estado estacionario fueron 72,6 ± 31,1 microgramos•h/ml para el AUC, 8,2 ± 2,9 para la Cmax y 3,4 ± 2,1 microgramos/ml para la Cmin después de la administración de 230/57,5 mg/m2 de Kaletra dos veces al día sin nevirapina (n=12) y 85,8 ± 36,9 microgramos•h/ml; 10,0 ± 3,3 y 3,6 ± 3,5 microgramos/ml, respectivamente, después de la administración de la combinación de 300/75 mg/m2 de Kaletra dos veces al día con nevirapina (n=12). Con el régimen de 230/57,5 mg/m2 dos veces al día sin nevirapina y el de 300/75 mg/m2 dos veces al día con nevirapina se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina.

Sexo, origen étnico y edad

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en personas de edad avanzada. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al origen étnico.

Embarazo y posparto

En un estudio farmacocinético abierto, con 12 mujeres infectadas por el VIH embarazadas de menos de 20 semanas de gestación y en terapia antirretroviral combinada, recibieron inicialmente 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir (dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día hasta una edad gestacional de 30 semanas. A las 30 semanas de gestación se aumentó la dosis a 500/125 mg (dos comprimidos de 200/50 mg más un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día hasta las dos semanas posparto. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir se midieron a lo largo de cuatro periodos de 12 horas durante el segundo trimestre (20-24 semanas de gestación), tercer trimestre previo al aumento de dosis (30 semanas de gestación), tercer trimestre posterior al aumento de dosis (32 semanas de gestación), y a las 8 semanas posparto. El incremento de dosis no tuvo como resultado un incremento significativo en la concentración plasmática de lopinavir.

En otro estudio farmacocinético abierto, 19 mujeres infectadas por el VIH embarazadas recibieron lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día como parte de la terapia antirretroviral combinada durante toda la gestación desde antes de la concepción. Se recogieron una serie de muestras de sangre pre-dosis y a intervalos a lo largo de 12 horas en el primer, segundo y tercer trimestre, al nacimiento y a las 4-6 semanas posparto (en mujeres que continuaron el tratamiento tras el parto) para análisis farmacocinético de niveles libres y totales de lopinavir en plasma.

Los datos farmacocinéticos de mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1 que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día se presentan en la Tabla 6 (ver sección 4.2)

Tabla 6

Media (%CV) Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de Lopinavir en mujeres infectadas por el VIH embarazadas

Parámetros

2º Trimestre

3º Trimestre

Posparto

farmacocinéticos

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredosis μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 para Cmax

** n = 16 para Cpredosis

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

En un ensayo de dosis múltiple con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal. Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. En ratas la disminución de tiroxina en suero produjo un aumento de la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) con la consiguiente hipertrofia de células foliculares en las glándulas tiroideas. Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis Coombs-negativas, pero no en ratones y perros. Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores, pero no en perros, mientras que los triglicéridos aumentaron solamente en ratones.

En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximás recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-à-go-go related gene, hERG). En contraste, concentraciones similares de lopinavir/ritonavir no produjeron un retraso en la repolarización de las fibras cardiacas de Purkinge caninas. Concentraciones menores de lopinavir/ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG). Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa de la sustancia activa a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma. Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

En perros se han observado ondas U prominentes en el electrocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida. Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver las secciones 4.4 y 4.8).

En ratas se observó, con dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos. Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos. No se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Copovidona

Laurato de sorbitán

Sílice coloidal anhidra

Estearil fumarato de sodio

Cubierta pelicular: Hipromelosa Dióxido de titanio

Macrogol tipo 400 (Polietilenglicol 400) Hidroxipropil-celulosa

Talco

Sílice coloidal anhidra

Macrogol tipo 3350 (Polietilenglicol 3350) Óxido de hierro amarillo E-172 Polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de propileno. Cada frasco contiene 120 comprimidos.

Dos tamaños de envase disponibles:

-Un frasco de 120 comprimidos

-Multienvase que contiene 360 (3 frascos de 120) comprimidos recubiertos con película.

Envases de blísters cloruro de polivinilo (PVC ampollas) con fluoropolímero envase de aluminio. Dos tamaños de envase disponibles:

- cajas de 120 comprimidos recubiertos con película.

multienvase que contiene 120 (3 cajas de 40) comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Reino Unido

8.NÚMEROS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Marzo de 2001

Fecha de la renovación: 20 de Marzo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kaletra 100 mg /25 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lopinavir junto con 25 mg de ritonavir que actúa como potenciador farmacocinético.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos son de color amarillo pálido, con el logo de Abbott y las letras “KC”marcadas en relieve.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kaletra está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de Kaletra para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Kaletra debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos de Kaletra se deben tragar enteros y no masticarlos, romperlos o machacarlos.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis habitual recomendada de Kaletra comprimidos es de 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg), dos veces al día tomados con o sin alimentos. En pacientes adultos l, en los casos en los que se considera necesario administrar la dosis en una vez al día para el control del paciente, se puede administrar Kaletra comprimidos como 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día con o sin alimentos. El uso del régimen de una vez al dia debe limitarse a a aquellos pacientes adultos que tengan muy pocas mutaciones asociadas al inhibidor de la proteasa (IP) (por ej. menos de tres mutaciones de l inhibidor de la proteasa en línea con los resultados del ensayo clínico, para una descripción completa de la población ver sección 5.1) y se debe tener en cuenta el riesgo de una menor sostenibilidad de la supresión virológica (ver sección 5.1) y un riesgo mayor de sufrir diarrea (ver sección 4.8) comparado con la dosis estándar recomendada de dos veces al día. La solución oral está disponible para pacientes que

tengan dificultad para tragar. Para las instrucciones de dosificación de Kaletra solución oral, consultar su ficha técnica.

Poblaciónpediátrica (niños mayores de 2 años)

La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con un área de superficie corporal (ASC)* mayor de 1,4 m2. Para niños de 40 kg o menos o con un área de superficie corporal (ASC)* entre 0,5 y 1,4 m2 y capaces de tragar comprimidos, consultar las tablas de dosificación incluidas a continuación. Para niños que no pueden tragar comprimidos consultar la ficha técnica de Kaletra solución oral. En base a los datos actualmente disponibles, Kaletra no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

Debe evaluarse la capacidad de los bebés y niños pequeños para tragar comprimidos intactos antes de prescribir Kaletra 100/25 mg comprimidos. Si el niño no es capaz de tragar un comprimido de Kaletra, se debe prescribir la formulación en solución oral.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación de Kaletra 100/25 mg comprimidos en función del peso corporal y ASC.

Pauta de dosificación pediátrica

sin efavirenz concomitante o nevirapina *

Peso (kg)

Área de superficie corporal (m2)

Número recomendado de

 

 

comprimidos de 100 mg/25 mg

 

 

tomados dos veces al día.

 

 

 

15 a 25

≥ 0,5 a < 0,9

2 comprimidos (200/50 mg)

> 25 a 35

≥ 0,9 a < 1,4

3 comprimidos (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 comprimidos (400/100 mg)

* recomendaciones de dosificación en base al peso se fundamentan en datos limitados

Si es más conveniente para el paciente, se puede considerar la toma de los comprimidos de Kaletra 200/50 mg en monoterapia o en combinación con Kaletra comprimidos 100/25 para conseguir la dosis recomendada.

*El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

ASC (m2) = √ (altura (cm) x peso (kg)/3600)

Niños menores de 2 años

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kaletra en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, pero no se debe establecer una posología recomendada.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para Kaletra 100 mg/25 mg cuando se usa en combinación con efavirenz o nevirapina en niños.

Pauta de Dosificación Pediátrica cuando se administra de forma concomitante con

efavirenz o nevirapina.

Área de superficie corporal

Número recomendado de

(m2)

comprimidos de 100 mg/25 mg

 

tomados dos veces al día.

≥ 0,5 to < 0,8

2 comprimidos (200/50 mg)

≥ 0,8 to < 1,2

3 comprimidos (300/75 mg)

≥ 1,2 a < 1.4

4 comprimidos (400/100 mg)

≥ 1.4

5 comprimidos (500/125 mg)

Si es más conveniente para el paciente, se puede considerar la toma de los comprimidos de Kaletra 200/50 mg como monoterapia o en combinación con Kaletra comprimidos 100/25 para conseguir la dosis recomendada.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no puede administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis para lopinavir/ritonavir durante el embarazo ni en el posparto.

No se recomienda la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Forma de administración

Los comprimidos de Kaletra se administran por vía oral y se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. Los comprimidos de Kaletra se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersinsibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

Grupo terapéutico del

Medicamentos dentro

Razón

medicamento

del grupo terapéutico

 

 

Aumento de los níveles del medicamento concomitante

 

 

 

Antagonistas Alfa1-

Alfuzosina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

adrenérgicos

 

alfuzosina que puede conducir a una hipotensión

 

 

grave. La administración concomitante con

 

 

alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.5).

 

 

 

Antianginosos

Ranolazina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

ranolazina que puede aumentar el riesgo de

 

 

reacciones adversas graves y/o potencialmente

 

 

mortales (ver sección 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

dronedarona

amiodarona y dronedarona. Por lo tanto, aumenta

 

 

el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas

 

 

graves.

 

 

 

Antibióticos

Ácido fusídico

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

ácido fusídico. La administración concomitante

 

 

de ácido fusídico está contraindicada en

 

 

infecciones dermatológicas (ver sección 4.5).

Antigotosos

Colchicina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

colchicina.

 

 

Potencial aparición de reacciones adversas graves

 

 

y/o potencialmente mortales en pacientes con

 

 

insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones

 

 

4.4 y 4.5).

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

astemizol y terfenadina. Por lo tanto, aumenta el

 

 

riesgo de arritmias graves debidas a estos agentes.

 

 

 

Antipsicóticos/

Lurasidona

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

Neurolépticos

 

lurasidona que puede aumentar el riesgo de

 

 

reacciones adversas graves y/o potencialmente

 

 

mortales (ver sección 4.5).

 

Pimozida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

pimozida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de

 

 

alteraciones hematológicas graves, u otros efectos

 

 

adversos graves debidos a este agente.

 

 

 

 

Quetiapina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

quetiapina, lo que puede inducir al coma. La

administración concomitante de quetiapina está contraindicado (ver sección 4.5).

Alcaloides

Dihidroergotamina,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

ergotamínicos

ergonovina,

derivados ergotamínicos que conduce a toxicidad

 

ergotamina,

ergotamínica aguda, incluyendo vasoespasmo e

 

metilergonovina

isquemia.

 

 

 

Agentes para la

Cisaprida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

motilidad GI

 

cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de

 

 

arritmias graves debidas a este agente.

 

 

 

Inhibidores de la HMG

Lovastatina,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

Co-A Reductasa

simvastatina

lovastatina y simvastatina; por lo tanto, aumenta

 

 

el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis

 

 

(ver sección 4.5).

 

 

 

Inhibidores de la

Avanafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

fosfodiesterasa (FDE5)

 

avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5)

 

Sildenafilo

Contraindicado cuando se utiliza sólo para el

 

 

tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

 

 

(HAP). Aumento de las concentraciones

 

 

plasmáticas de sildenafilo. Por lo tanto, aumenta

 

 

el potencial de reacciones adversas asociadas a

 

 

sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope).

 

 

Ver las secciones 4.4 y 4.5 para administración

 

 

conjunta de sildenafilo en pacientes con

 

 

disfunción eréctil.

 

 

 

 

Vardenafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

 

vardenafilo (ver sección 4.4 y 4.5).

 

 

 

Sedantes/hipnóticos

Midazolam oral,

Aumento de las concentraciones plasmáticas de

 

triazolam

midazolam oral y triazolam.

 

 

Por lo tanto, aumenta el riesgo de sedación

 

 

extrema y depresión respiratoria debida a estos

 

 

agentes. Se debe tener precaución al administrar

 

 

midazolam por vía parenteral (ver sección 4.5).

 

Disminución de los niveles del medicamento lopinavir/ritonavir

 

 

 

Medicamentos a base

Hierba de San Juan

Con preparados a base de plantas que contengan

de plantas

 

hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

 

 

existe riesgo de disminuir las concentraciones

 

 

plasmáticas y los efectos clínicos de lopinavir y

 

 

ritonavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Kaletra en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver

sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retomó si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas.

Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de mása corporal elevado).

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc . Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con

colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

La combinación de Kaletra con:

-tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

-riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

-vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);

-ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5);

-salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

-rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5

Hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con Kaletra se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir / ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina. Rifampicina en combinación con Kaletra produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida y triamcinolona, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Otras

Kaletra no cura la infección por VIH o SIDA. A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales,

para prevenir la transmisión. Las personas que estén tomando Kaletra pueden aún desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formás de interacción

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificación o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimás del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales.

Tabla de interacciones

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre Kaletra y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “↑”, el decremento como “↓”, si no se modifica como “↔”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”).

A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

Fármaco administrado

Efectos sobre los niveles del fármaco

 

Recomendaciones clínicas

conjuntamente, por, área

 

 

sobre la administración

terapéutica

Media Geométrica del Cambio (%)

 

conjunta con Kaletra

 

en AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Mecanismo de interacción

 

 

Agentes antirretrovirales

 

 

 

Inhibidores nucleosídicos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)

 

Estavudina, Lamivudina

Lopinavir: ↔

 

No es necesario un ajuste de la

 

 

 

dosis.

 

 

 

 

Abacavir, Zidovudina

Abacavir, Zidovudina:

 

Se desconoce la importancia

 

Kaletra induce la glucuronidación, por

 

clínica de la reducción de las

 

lo que puede reducir las

 

concentraciones de abacavir y de

 

concentraciones plasmáticas de

 

la zidovudina.

 

zidovudina y abacavir.

 

 

 

 

 

 

Tenofovir, 300 mg 1vD

Tenofovir:

No es necesario un ajuste de la

 

AUC: ↑ 32%

dosis. Concentraciones más

 

Cmax: ↔

elevadas de tenofovir pueden

 

Cmin: ↑ 51%

potenciar las reacciones adversas

 

Lopinavir: ↔

asociadas a tenofovir, incluyendo

 

 

trastornos renales.

 

 

 

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI)

 

Efavirenz, 600 mg 1vD

Lopinavir:

Se debe considerar un aumento

 

AUC: ↓ 20%

de la dosis de Kaletra

 

Cmax: ↓ 13%

comprimidos a 500/125 mg dos

 

Cmin: ↓ 42%

veces al día cuando se administra

 

 

conjuntamente con efavirenz.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

Efavirenz, 600 mg 1vD

Lopinavir: ↔

 

 

régimen de una vez al día cuando

(Lopinavir/ritonavir

(Comparado con 400/100 mg 2vD

se administra conjuntamente con

500/125 mg 2vD)

administrado sólo)

efavirenz.

 

 

 

Nevirapina 200 mg 2vD

Lopinavir:

Se debe considerar un aumento

 

Las concentraciones ↓

de la dosis de Kaletra

 

AUC: ↓ 27%

comprimidos a 500/125 mg dos

 

Cmax: ↓ 19%

veces al día cuando se administra

 

Cmin: ↓ 51%

conjuntamente con nevirapina.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

nevirapina.

 

 

 

Etravirina

Etravirina :

No es necesario ajustar la dosis.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir / ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

comprimido 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

dos veces al día)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

El uso concomitante de Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

con rilpivirina provoca un

(Lopinavir / ritonavir

Cmin: ↑ 74%

aumento de las concentraciones

cápsulas 400/100 mg dos

Cmax: ↑ 29%

plasmáticas de rilpivirina, pero

veces al día)

Lopinavir:

no se requiere ajuste de la dosis.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibición de las enzimas CYP3A)

 

Antagonista HIV CCR5

Maraviroc

Maraviroc:

La dosis de maraviroc debe

 

AUC: ↑ 295%

disminuirse a 150 mg dos veces

 

Cmax: ↑ 97%

al día durante el uso concomitante

 

Debido a la inhibición de CYP3A

con Kaletra 400/100 mg dos

 

por lopinavir/ritonavir.

veces al día..

Inhibidor de la integrasa

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

No es necesario ajustar la dosis

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa (IP) del VIH

Siguiendo las recomendaciones de las guías actuales de tratamiento, no se recomienda la terapia dual con inhibidores de la proteasa.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

La administración de dosis

(700/100 mg 2vD)

Reducción significativa en las

aumentadas de fosamprenavir

 

concentraciones de amprenavir.

1400 mg dos veces al día en

(Lopinavir/ritonavir

 

combinación con 533/133 mg de

400/100 mg 2vD)

 

lopinavir/ritonavir dos veces al

 

 

día en pacientes previamente

ó

 

tratados con inhibidores de la

 

 

proteasa tiene como resultado

Fosamprenavir (1400 mg

 

una mayor incidencia de los

2vD)

 

efectos adversos

 

 

gastrointestinales y un aumento

(Lopinavir/ritonavir

 

de los triglicéridos, sin

533/133 mg 2vD)

 

incrementar la eficacia

 

 

virológica, cuando se compara

 

 

con dosis estándar de

 

 

fosamprenavir/ritonavir. Por lo

 

 

tanto no se recomienda la

 

 

administración concomitante de

 

 

estos medicamentos.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

amprenavir.

Indinavir 600 mg 2vD

Indinavir:

No se han establecido las dosis

 

AUC:

de seguridad y eficacia

 

Cmax: 3,5 veces

apropiadas para esta

 

Cmin:

combinación.

 

(Comparado con 800 mg de indinavir

 

 

3vD administrado sólo)

 

 

Lopinavir:

 

 

(partiendo de comparaciones históricas)

 

Saquinavir

Saquinavir:

No es necesario un ajuste de la

1000mg 2vD

 

dosis.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

No se recomienda la

(500/100 mg 2vD)

AUC: ↓ 55%

administración concomitante con

 

Cmin: ↓ 70%

estos medicamentos.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antiulcerosos

Omeprazol (40 mg 1vD)

 

Omeprazol:

No es necesario un ajuste de la

 

 

 

dosis.

 

 

Lopinavir:

 

Ranitidina (150 mg dosis

 

Ranitidina:

No es necesario un ajuste de la

única)

 

 

dosis.

Antagonistas Alfa1-adrenérgicos

 

 

Alfuzosina

Alfuzosina:

Está contraindicada la

 

Se espera que las concentraciones de

administración concomitante de

 

alfuzosina aumenten debido a la

Kaletra y alfuzosina (ver sección

 

inhibición de CYP3A por lopinavir /

4.3) dado que puede aumentar la

 

ritonavir.

toxicidad asociada a alfuzosina,

 

 

 

incluyendo hipotensión.

Analgésicos

 

 

 

Fentanilo

 

Fentanilo:

Se recomienda una

 

 

Aumenta el riesgo de efectos adversos

monitorización de los efectos

 

 

(depresión respiratoria, sedación)

adversos (especialmente la

 

 

debido a una mayor concentración

depresión respiratoria pero

 

 

plasmática por el efecto inhibitorio de

también la sedación) cuando se

 

 

Kaletra sobre el CYP3A4.

administra fentanilo

 

 

 

concomitantemente con Kaletra.

Antianginosos

 

 

 

Ranolazina

 

Se espera que aumenten las

La administración concomitante

 

 

concentraciones de ranolazina debido a

de Kaletra y ranolazina está

 

 

la inhibición de CYP3A por

contraindicada (ver sección 4.3).

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Antiarrítmicos

 

 

 

Amiodarona,

 

Amiodarona, Dronedarona: Las

La administración conjunta de

Dronedarona

 

concentraciones podrían incrementarse

Kaletra con amiodarona o

 

 

debido a la inhibición de CYP3A4 por

dronedarona está contraindicada

 

 

Kaletra.

(ver sección 4.3) ya que podría

 

 

 

aumentar el riesgo de arritmias o

 

 

 

de otras reacciones adversas

 

 

 

graves.

Digoxina

 

Digoxina:

Se debe tener precaución y se

 

 

Se puede producir un aumento en las

recomienda, si es posible, la

 

 

concentraciones plasmáticas de

monitorización de las

 

 

digoxina debido al efecto inhibitorio de

concentraciones de digoxina en el

 

 

Kaletra sobre la glicoproteína P (gpP).

caso de la administración

 

 

El aumento de los niveles de digoxina

conjunta de Kaletra y digoxina.

 

 

puede remitir con el tiempo a medida

Se debe tener especial precaución

 

 

que la inducción de la gpP se desarrolle.

cuando se prescriba Kaletra en

 

 

 

pacientes que estén tomando

 

 

 

digoxina, dado que cabe esperar

 

 

 

que el intenso efecto inhibitorio

 

 

 

de ritonavir sobre la glicoproteína

 

 

 

P (gpP) produzca un aumento

 

 

 

significativo de los niveles de

 

 

 

digoxina. Es probable que al

 

 

 

inicio de la administración de

 

 

 

digoxina en pacientes que ya

 

 

están tomando Kaletra se

 

 

produzca un menor incremento

 

 

de las concentraciones de

 

 

digoxina del esperado.

Bepridil, lidocaína

Bepridil, lidocaína sistémica y

Se debe tener precaución en estos

sistémica y quinidina

quinidina:

casos y se recomienda una

 

Las concentraciones pueden

monitorización de las

 

incrementarse cuando se administran

concentraciones terapéuticas del

 

conjuntamente con Kaletra.

fármaco cuando sea posible.

Antibióticos

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

En pacientes con insuficiencia

 

Se espera que se produzcan aumentos

renal (CrCL <30 ml/min) debe

 

moderados del AUC de claritromicina

considerarse una reducción de la

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

dosis de claritromicina (ver

 

sobre el CYP3A.

sección 4.4). Se debe tener

 

 

precaución al administrar

 

 

claritromicina con Kaletra en

 

 

pacientes con insuficiencia renal

 

 

o hepática.

Anticancerígenos

 

 

Afatinib

Afatinib:

Se debe tener precaución cuando

(Ritonavir 200 mg dos

AUC: ↑

se administra afatinib junto con

veces al día)

Cmax: ↑

Kaletra. Para recomendaciones

 

 

sobre el ajuste de dosis, consultar

 

El incremento depende del momento en

la ficha técnica de afatinib.

 

el que se administra ritonavir.

Monitorizar las reacciones

 

 

adversas relacionadas con

 

Debido a la inhibición de BCRP

afatinib.

 

(proteína de resistencia de cáncer de

 

 

mama/ABCG2) y a la inhibición aguda

 

 

de P-gp por Kaletra.

 

Ceritinib

Las concentraciones séricas pueden

Se debe tener precaución cuando

 

aumentar debido a la inhibición de

se administra ceritinib junto con

 

CYP3A y P-gp por Kaletra.

Kaletra. Para recomendaciones

 

 

sobre el ajuste de dosis, consultar

 

 

la ficha técnica de ceritinib.

 

 

Monitorizar las reacciones

 

 

adversas relacionadas con

 

 

ceritinib.

La mayoría de los

La mayoría de los inhibidores de la

Monitorizar cuidadosamente la

inhibidores de la tirosina

tirosina quinasa como dasatinib y

tolerancia a estos fármacos

quinasa como dasatinib y

nilotinib, y también la vincristina y

anticancerígenos.

nilotinib, vincristina,

vinblastina:

 

vinblastina

Riesgo de incremento de efectos

 

 

adversos debido a una mayor

 

 

concentración sérica por el efecto

 

 

inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A4.

 

Anticoagulantes

 

 

Warfarina

Warfarina:

Se recomienda el control del INR

 

Las concentraciones pueden verse

(cociente normalizado

 

disminuidas debido a una inducción del

internacional).

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

La administración concomitante

(Ritonavir 600 mg dos

AUC: ↑ 153%

de rivaroxaban y Kaletra puede

Cmax: ↑ 55%

aumentar la exposición a

veces al día)

Debido a la inhibición CYP3A y

rivaroxaban lo que puede

 

P-gp por lopinavir/ritonavir.

aumentar el riesgo de sangrado.

 

 

El uso de rivaroxaban, no se

 

 

recomienda en pacientes que

 

 

reciben tratamiento concomitante

 

 

con Kaletra (ver sección 4.4).

 

 

 

Vorapaxar

Las concentraciones séricas pueden

No se recomienda la

 

aumentar debido a la inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A por Kaletra.

vorapaxar con Kaletra (ver

 

 

sección 4.4 y consultar la ficha

 

 

técnica de vorapaxar).

Anticonvulsivos

 

 

Fenitoína

Fenitoína:

Se debe actuar con precaución

 

Las concentraciones de fenitoína en

cuando se administra fenitoina

 

estado estacionario disminuyeron

con Kaletra.

 

debido a que Kaletra induce el CYP2C9

Los niveles de fenitoína deben

 

y el CYP2C19.

ser monitorizados cuando se

 

 

coadministre con

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

La concentración de lopinavir puede

Se puede preveer un aumento de

 

disminuir ya que la fenitoína induce el

la dosis de Kaletra cuando se co-

 

CYP3A.

administra con fenitoína. El

 

 

ajuste de la dosis no ha sido

 

 

evaluado en la práctica clínica.

 

 

Kaletra no se debe administrar en

 

 

régimen de una vez al día cuando

 

 

se administra conjuntamente con

 

 

fenitoína.

 

 

 

Carbamazepina y

Carbamazepina:

Se debe actuar con precaución

Fenobarbital

Pueden aumentar las concentraciones

cuando se administra

 

séricas debido al efecto inhibitorio de

carbamazepina o fenobarbital con

 

Kaletra sobre el CYP3A.

Kaletra.

 

 

Los niveles de carbamazepina y

 

Lopinavir:

de fenobarbital deben ser

 

La concentración de lopinavir puede

monitorizados cuando se

 

disminuir ya que la carbamazepina y el

coadministre con

 

fenobarbital inducen el CYP3A.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Se puede preveer un aumento de

 

 

la dosis de Kaletra cuando se co-

 

 

administra con carbamazepina o

 

 

fenobarbital. El ajuste de la dosis

 

 

no ha sido evaluado en la práctica

 

 

clínica.Kaletra no se debe

 

 

administrar en régimen de una

 

 

vez al día cuando se administra

 

 

conjuntamente con

 

 

carbamazepina y fenobarbital.

Lamotrigina y Valproato

Lamotrigina:

Los pacientes deben ser

 

AUC: ↓ 50%

monitorizados estrechamente para

 

Cmax: ↓ 46%

que disminuya el efecto VPA

 

Cmin: ↓ 56%

cuando Kaletra y ácido valproico

 

 

o valproato se administra de

 

Debido a la inducción de la

forma concomitante.

 

glucuronidación de lamotrigina

En los pacientes que inician o

 

 

 

Valproato: ↓

interrumpen Kaletra mientras

 

 

están tomando dosis de

 

 

mantenimiento de lamotrigina:

 

 

Puede ser necesario aumentar la

 

 

dosis de lamotrigina si se añade

 

 

Kaletra, o disminuir si se

 

 

interrumpe Kaletra; por tanto la

 

 

monitorización plasmática de

 

 

lamotrigina debe llevarse a cabo,

 

 

antes y durante 2 semanas

 

 

después de iniciar o interrumpir

 

 

Kaletra, a fin de ver si es

 

 

necesario el ajuste de dosis de

 

 

lamotrigina.

 

 

En pacientes que toman

 

 

habitualmente Kaletra Y

 

 

comienzan con lamotrigina: No

 

 

seria necesario ajuste de dosis en

 

 

el escalado de dosis de

 

 

lamotrigina recomendada.

Antidepresivos y Ansiolíticos

Trazodona en dosis única

Trazodona:

No se conoce si la combinación

 

AUC: ↑ 2,4 veces

de lopinavir/ritonavir produce un

(Ritonavir, 200 mg 2vD)

Tras la administración conjunta de

aumento similar en la exposición

 

trazodona y ritonavir, se observaron las

a trazodona, por lo que se debe

 

siguientes reacciones adversas: náuseas,

utilizar con precaución la

 

mareo, hipotensión y síncope.

combinación y considerar una

 

 

disminución de la dosis de

 

 

trazodona.

Antifúngico

 

 

Ketoconazol e Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

No se recomiendan dosis altas de

 

Pueden aumentar las concentraciones

ketoconazol e itraconazol (> 200

 

séricas debido al efecto inhibitorio de

mg/día).

 

Kaletra sobre el CYP3A.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Se debe evitar la administración

 

Las concentraciones pueden

conjunta de voriconazol y dosis

 

reducirse.

bajas de ritonavir (100 mg 2vD),

 

 

como la contenida en Kaletra, a

 

 

menos que la evaluación del

 

 

balance beneficio/riesgo para el

 

 

paciente justifique el uso de

 

 

voriconazol.

Agentes Antigotosos

Colchicina dosis única

Colchicina:

Está contraindicada la

 

AUC: ↑ 3 veces

administración concomitante de

(Ritonavir 200 mg dos

Cmax: ↑ 1,8 veces

Kaletra con colchicina en

veces al día)

Debido a la inhibición de la gpP y/o del

pacientes con insuficiencia renal

 

CYP3A4 por ritonavir.

y /o hepática debido al potencial

 

 

incremento de reacciones

 

 

medicamentosas mortales y/o

 

 

potencialmente mortales

 

 

asociadas a la colchicina como la

 

 

toxicidad neuromuscular

 

 

(incluyendo rabdomiólisis) (ver

 

 

sección 4.4). En caso de

 

 

requerirse el tratamiento con

 

 

Kaletra en pacientes con función

 

 

hepática o renal normal, se

 

 

recomienda una disminución de

 

 

la dosis, o una interrupción del

 

 

tratamiento con colchicina.

 

 

Consultar la ficha técnica de

 

 

colchicina.

 

 

 

Antinfecciosos

 

 

Ácido fusídico

Ácido fusídico:

La administración concomitante

 

Se pueden incrementar las

de Kaletra con ácido fusídico está

 

concentraciones debido a la inhibición

contraindicado en indicaciones

 

del CYP3A por lopinavir / ritonavir.

dermatológicas, debido a que

 

 

aumenta el riesgo de reacciones

 

 

adversas asociadas al ácido

 

 

fusídico, en particular,

 

 

rabdomiolisis (ver sección 4.3).

 

 

Cuando se utiliza para

 

 

infecciones osteo-articulares,

 

 

donde la administración conjunta

 

 

es inevitable, se recomienda un

 

 

estrecho seguimiento clínico de

 

 

los reacciones adversas

 

 

musculares (ver sección 4.4).

Antimicobacterianos

Bedaquilina

Bedaquilina:

Debido al riesgo de reacciones

(dosis única)

AUC: ↑ 22%

adversas relacionadas con la

 

Cmax: ↔

bedaquilina, se debe evitar la

(Lopinavir/ritonavir

 

coadministración de bedaquilina

400/100 mg 2vd, dosis

Se pueden observar mayores efectos en

y lopinavir/ritonavir. En caso de

múltiple)

la exposición plasmática de bedaquilina

que el beneficio compense el

 

durante la coadministración prolongada

riesgo, la coadministración de

 

con lopinavir/ritonavir.

bedaquilina con

 

 

lopinavir/ritonavir se debe llevar

 

Inhibición de CYP3A4 probablemente

a cabo con precaución. Se

 

debida a lopinavir/ritonavir.

recomienda un seguimiento con

 

 

electrocardiogramas más

 

 

frecuentes y se recomienda el

 

 

control de transaminasas (ver

 

 

sección 4.5 y consultar la Ficha

 

 

Técnica de bedaquilina).

Delamanida (100 mg 2vd)

Delamanida:

 

 

AUC: ↑ 22%

Debido al riesgo de prolongación

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolito activo de

del intervalo QTc asociado a

DM-6705, si la administración

400/100 mg 2vd)

delamanida)

conjunta de delamanida con

 

AUC: ↑ 30%

lopinavir/ritonavir se considera

 

Podría observarse un efecto más

necesaria, se recomienda una

 

monitorización muy frecuente

 

pronunciado en la exposición al

mediante ECG durante el periodo

 

metabolito DM-6705 durante la

completo de tratamiento de

 

administración conjunta prolongada de

delamanida (ver sección 4.4 y

 

delamanida con lopinavir/ritonavir.

consultar la Ficha Técnica de

 

 

delamanida).

Rifabutina, 150 mg 1vD

Rifabutina (la sustancia padre y el

Cuando se administra con

 

metabolito activo 25-O-desacetilado):

Kaletra, la dosis recomendada de

 

AUC: 5,7 veces

rifabutina es 150 mg 3 veces por

 

Cmax: 3,5 veces

semana en días fijos (por ejemplo

 

 

Lunes-Miércoles-Viernes).

 

 

Debido a un aumento esperado en

 

 

la exposición a la rifabutina, se

 

 

justifica una mayor

 

 

monitorización de las reacciones

 

 

adversas, incluyendo neutropenia

 

 

y uveítis, asociadas a la

 

 

rifabutina. Se recomienda una

 

 

reducción de la dosis de

 

 

rifabutina a 150 mg dos veces en

 

 

semana en días alternos a

 

 

aquellos pacientes que no toleran

 

 

la dosis de 150 mg 3 veces por

 

 

semana. Hay que tener en cuenta

 

 

que la dosis de 150 mg dos veces

 

 

por semana puede no

 

 

proporcionar una exposición

 

 

óptima a la rifabutina lo que

 

 

conduce a un riesgo de

 

 

resistencia a rifamicina y a un

 

 

fracaso del tratamiento. No es

 

 

necesario un ajuste de la dosis de

 

 

Kaletra.

 

 

 

Rifampicina

Lopinavir:

No se recomienda la

 

Se han observado importantes

coadministración de Kaletra y

 

disminuciones de la concentración

rifampicina ya que ésta

 

debido al efecto inductor de la

coadministración produce un

 

rifampicina sobre el CYP3A.

descenso marcado de las

 

 

concentraciones de lopinavir, lo

 

 

que puede resultar en una

 

 

disminución significativa del

 

 

efecto terapéutico de lopinavir.

 

 

Un ajuste de dosis de Kaletra 400

 

 

mg/400 mg (ej.: Kaletra 400/100

 

 

mg + ritonavir 300 mg) dos veces

 

 

al día permitió compensar el

 

 

efecto inductor de rifampicina

 

 

sobre CYP3A4. Sin embargo,

 

 

este ajuste de dosis podría

 

 

asociarse a elevaciones de

 

 

ALT/AST y un aumento de

 

 

trastornos gastrointestinales.

 

 

Por tanto, se debe evitar esta

 

 

coadministración a menos que

 

 

sea estrictamente necesario. Si

 

 

se considera que la

 

 

coadministración es inevitable,

 

 

se puede incrementar la dosis

 

 

de Kaletra a 400 mg/400 mg

 

 

dos veces al día junto con

 

 

rifampicina bajo una estrecha

 

 

monitorización de la seguridad

 

 

y el efecto terapéutico.

 

 

Únicamente se debe titular al

 

 

alza la dosis de Kaletra una

 

 

vez iniciado el tratamiento con

 

 

rifampicina (ver sección 4.4).

Antipsicóticos

 

 

Lurasidona

Se espera que aumenten las

La administración concomitante

 

concentraciones de lurasidona debido a

de lurasidona está contraindicada

 

la inhibición de CYP3A por

(ver sección 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Quetiapina

Debido a la inhibición del CYP3A por

La administración concomitante

 

lopinavir / ritonavir, se espera que las

de Kaletra y quetiapina está

 

concentraciones de quetiapina

contraindicada, ya que puede

 

aumenten.

aumentar la toxicidad relacionada

 

 

con quetiapina.

Benzodiacepinas

Midazolam

 

Midazolam oral:

 

No se debe coadministrar Kaletra

 

 

AUC: 13 veces

 

y midazolam oral (ver sección

 

 

 

 

4.3) y se debe tener precaución al

 

 

Midazolam parenteral:

 

coadministrar Kaletra con

 

 

AUC: 4 veces

 

midazolam parenteral. Si se

 

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

 

coadministra Kaletra con

 

 

sobre el CYP3A.

 

midazolam parenteral, se debe

 

 

 

 

realizar en una unidad de

 

 

 

 

cuidados intensivos (UCI) o en

 

 

 

 

un centro similar que asegure una

 

 

 

 

estrecha monitorización clínica y

 

 

 

 

una acción médica adecuada en

 

 

 

 

caso de depresión respiratoria y/o

 

 

 

 

sedación prolongada. Debe

 

 

 

 

considerarse un ajuste de la dosis

 

 

 

 

de midazolam, especialmente si

 

 

 

 

se administra más de una dosis.

 

 

 

 

 

Agonista Beta2-adrenérgico (de acción prolongada)

 

 

Salmeterol

Salmeterol:

 

La combinación puede producir

 

Se espera un aumento de las

 

mayor riesgo de recciones

 

concentraciones debido a la inhibición del

 

adversas cardiovasculares

 

CYP3A por lopinavir / ritonavir.

 

asociadas a salmeterol,

 

 

 

 

incluyendo prolongación del

 

 

 

 

intervalo QT, palpitaciones y

 

 

 

 

taquicardia sinusal.

 

 

 

 

Por lo tanto, no se recomienda

 

 

 

 

la administración concomitante

 

 

 

 

de Kaletra con salmeterol (ver

 

 

 

 

sección 4.4).

 

 

 

 

Bloqueantes de los canales del calcio

 

 

Felodipino, Nifedipino y

 

Felodipino, Nifedipino y Nicardipino:

 

Cuando estos fármacos se

Nicardipino

 

Las concentraciones pueden aumentar

 

administran conjuntamente con

 

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

 

Kaletra, se recomienda una

 

 

sobre el CYP3A.

 

monitorización terapéutica y de

 

 

 

 

las reacciones adversas.

 

 

 

 

 

Corticosteroides

 

 

 

 

Dexametasona

 

Lopinavir:

 

Cuando estos fármacos se

 

 

La concentración de lopinavir puede

 

administran conjuntamente con

 

 

disminuir ya que la dexametasona

 

Kaletra, se recomienda una

 

 

induce el CYP3A.

 

monitorización clínica y de

 

 

 

 

eficacia antiviral.

 

 

 

 

 

Propionato de fluticasona,

Propionato de fluticasona, 50 g

Cabe esperar efectos más

budesonida, triamcinolona

intranasal 4 veces al día:

marcados cuando se administra

inhalado, inyectable o

Concentraciones plasmáticas ↑

propionato de fluticasona

intranasal.

Niveles de cortisol ↓ 86%

inhalado. Se han notificado

 

 

efectos sistémicos de los

 

 

corticoesteroides, incluyendo

 

 

síndrome de Cushing y supresión

 

 

adrenal, en pacientes a los que se

 

 

les administraba conjuntamente

 

 

ritonavir y propionato de

 

 

fluticasona inhalado o intranasal,

 

 

lo que podría también ocurrir con

 

 

otros corticoesteroides

 

 

metabolizados por el P450 3A,

 

 

como la budesonida y

 

 

triamcinolona. Por consiguiente,

 

 

no se recomienda la

 

 

administración concomitante de

 

 

Kaletra y dichos glucocorticoides

 

 

salvo que el beneficio potencial

 

 

del tratamiento sea mayor que el

 

 

riesgo de los efectos sistémicos

 

 

de los corticoesteroides (ver

 

 

sección 4.4). Se debe considerar

 

 

una reducción de la dosis del

 

 

glucocorticoide, con un control

 

 

riguroso de los efectos locales y

 

 

sistémicos, o cambiar a otro

 

 

glucocorticoide que no se

 

 

metabolice a través del CYP3A4

 

 

(como beclometasona). Además,

 

 

en caso de interrumpir el

 

 

tratamiento con el

 

 

glucocorticoide, la dosis debe

 

 

reducirse progresivamente

 

 

durante un período prolongado.

 

 

 

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)

 

Avanafilo

Avanafilo:

Está contraindicado el uso de

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13 veces

avanafilo con Kaletra (ver

 

Debido a la inhibición del CYP3A por

sección 4.3).

 

lopinavir / ritonavir.

 

Tadalafilo

Tadalafilo:

Para el tratamiento de la

 

AUC: ↑ 2 veces

hipertensión arterial pulmonar:

 

Debido al efecto inhibitorio de

está contraindicada la

 

lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A4.

administración concomitante de

 

 

Kaletra con sildenafilo (ver

 

 

 

Sildenafilo

Sildenafilo:

sección 4.3). No se recomienda la

 

AUC: ↑ 11 veces

administración concomitante de

 

Debido al efecto inhibitorio de

Kaletra con tadalafilo.

 

lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A

Para disfunción erectil: se debe

 

 

 

 

tener especial precaución e

 

 

intensificar la monitorización de

 

 

las reacciones adversas que

 

 

incluyen hipotensión, síncope,

 

 

alteraciones en la visión y

 

 

erección prolongada cuando se

 

 

prescriban sildenafilo o tadalafilo

 

 

en pacientes que están tomando

 

 

Kaletra (ver sección 4.4).

 

 

Cuando se administra

 

 

conjuntamente sildenafilo con

 

 

Kaletra, la dosis de sildenafilo no

 

 

debe exceder, en ningún caso, los

 

 

25 mg en 48 horas y la dosis de

 

 

tadalafilo administrada

 

 

conjuntamente con Kaletra no

 

 

debe exceder los 10 mg cada 72

 

 

horas.

 

 

La coadministración de Kaletra

 

 

con sildenafilo para el

 

 

tratamiento de la hipertensión

 

 

arterial pulmonar está

 

 

contraindicada (ver sección 4.3).

 

 

 

Vardenafilo

Vardenafilo:

El uso combinado de vardenafilo

 

AUC: ↑ 49 veces

con Kaletra está contraindicado

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

(ver sección 4.3).

 

sobre el CYP3A.

 

 

 

 

Inhibidores de la proteasa HCV

 

Boceprevir 800 mg tres

Boceprevir:

No se recomienda la

veces al día

AUC: ↓ 45%

administración concomitante de

 

Cmax: ↓ 50%

Kaletra y boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg una vez

Simeprevir:

No se recomienda la

al día (ritonavir 100 mg dos

AUC: ↑ 7,2 veces

administración concomitante de

veces al día)

Cmax: ↑ 4,7 veces

Kaletra y simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4 veces

 

Telaprevir 750 mg tres

Telaprevir:

No se recomienda la

veces al día

AUC: ↓ 54%

administración concomitante de

 

Cmax: ↓ 53%

Kaletra y telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Productos a base de plantas

 

 

Hierba de San Juan

Lopinavir:

Los medicamentos a base de

(Hypericum perforatum)

La concentración de lopinavir puede

plantas que contengan hierba de

 

disminuir ya que las preparaciones a

San Juan no se deben combinar

 

base de plantas que contengan hierba de

con lopinavir y ritonavir. Si un

 

San Juan inducen el CYP3A.

paciente ya está tomando hierba

 

 

de San Juan, se debe interrumpir

 

 

la administración de hierba de

 

 

San Juan y, si es posible,

 

 

determinar la carga viral. Los

 

 

niveles de lopinavir y ritonavir

 

 

pueden aumentar tras interrumpir

 

 

la administración de la hierba de

 

 

San Juan. Puede ser necesario un

 

 

ajuste de la dosis de Kaletra. El

 

 

efecto inductor puede persistir

 

 

durante al menos 2 semanas

 

 

después de la interrupción del

 

 

tratamiento con la hierba de San

 

 

Juan (ver sección 4.3). Por tanto

 

 

puede empezar a tomar Kaletra

 

 

con seguridad dos semanas

 

 

después de dejar el uso de la

 

 

Hierba de San Juan.

 

 

 

Inmunosupresores

 

 

Ciclosporina, Sirolimus

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y

Se recomienda una

(rapamicina) y Tacrolimus

tacrolimus:

monitorización más frecuente de

 

Las concentraciones pueden aumentar

las concentraciones terapéuticas

 

debido al efecto inhibitorio de Kaletra

de estos fármacos hasta que se

 

sobre el CYP3A.

hayan estabilizado sus niveles

 

 

plasmáticos.

 

 

 

Agentes antilipemiantes

 

 

Lovastatina y Simvastatina

Lovastatina y Simvastatina:

Dado que el aumento de las

 

Las concentraciones pueden aumentar

concentraciones de los

 

notablemente debido al efecto

inhibidores de la HMG-CoA

 

inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.

reductasa puede producir

 

 

miopatía, incluyendo

 

 

rabdomiolisis, la combinación de

 

 

estos agentes con Kaletra está

 

 

contraindicado (ver sección 4.3).

Atorvastatina

Atorvastatina:

No se recomienda el uso

 

AUC: ↑ 5,9 veces

combinado de Kaletra con

 

Cmax: ↑ 4,7 veces

atorvastatina. Si el uso de

 

Debido al efecto inhibitorio de Kaletra

atorvastatina se considera

 

sobre el CYP3A.

estrictamente necesario, se debe

 

 

administrar la dosis más baja

 

 

posible de atorvastatina con una

 

 

estrecha monitorización (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

Rosuvastatina, 20 mg 1vD

Rosuvastatina:

Se debe tener especial cuidado y

 

AUC: ↑ 2 veces

considerar una reducción de la

 

Cmax: ↑ 5 veces

dosis cuando se coadministre

 

Dado que la rosuvastatina es débilmente

Kaletra con rosuvastatina. (ver

 

metabolizada por el CYP3A4, se

sección 4.4).

 

observó un incremento de las

 

 

concentraciones plasmáticas de

 

 

rosuvastatina. El mecanismo de esta

 

 

interacción puede ser el resultado de la

 

 

inhibición de las proteinas de transporte.

 

 

 

 

Fluvastatina o Pravastatina

Fluvastatina, Pravastatina:

Se recomienda utilizar

 

No se espera interaccines clínicamente

pravastatina o fluvastatina si está

 

relevantes.

indicado un tratamiento con

 

La pravastatina no se metaboliza por el

inhibidores de la HMG-CoA

 

CYP450.

reductasa.

 

La fluvastatina se metaboliza

 

 

parcialmente por el CYP2C9.

 

Opioides

 

 

Buprenorfina,16 mg 1vD

Buprenorfina: ↔

No es necesario un ajuste de

 

 

dosis.

 

 

 

Metadona

Metadona: ↓

Se recomienda monitorizar las

 

 

concentraciones de metadona en

 

 

plasma.

 

 

 

Anticonceptivos orales

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

En caso de administración

 

 

conjunta de Kaletra con

 

 

anticonceptivos que contengan

 

 

etinilestradiol

 

 

(independientemente de la

 

 

formulación anticonceptiva ej.

 

 

oral o parche), se deben utilizar

 

 

métodos anticonceptivos

 

 

adicionales.

 

 

 

Productos que ayudan a dejar de fumar

Bupropión

Bupropión y su metabolito activo,

Si se considera que la

 

hidroxibupropión:

combinación de

 

AUC y Cmax ~50%

lopinavir/ritonavir con bupropión

 

 

es inevitable, se debe hacer bajo

 

Este efecto se puede deber a la

una estrecha monitorización de la

 

inducción del metabolismo de

eficacia de bupropión, sin

 

bupropión.

exceder la dosis recomendada, a

 

 

pesar de la inducción observada.

Agentes vasodilatadores

 

 

Bosentan

Lopinavir / ritonavir:

Se debe tener precaución al

 

La concentración plasmática de

administrar Kaletra con bosentan.

 

lopinavir / ritonavir puede disminuir

Cuando se administra de forma

 

debido a la inducción del CYP3A4 por

concomitante Kaletra con

 

bosentan.

bosentan, se debe controlar la

 

 

eficacia de la terapia contra el

 

Bosentan:

VIH y los pacientes deben ser

 

AUC: ↑ 5-veces

observados estrechamente en

 

Cmax: ↑ 6-veces

cuanto a toxicidad por bosentan,

 

Inicialmente, bosentan ↑ Cmin

especialmente durante la primera

 

aproximadamente 48-veces.

semana de la coadministración.

 

Debido a la inhibición del CYP3A4 por

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Riociguat

Las concentraciones séricas pueden

No se recomienda la

 

aumentar debido a la inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A y P-gp por Kaletra.

riociguat con Kaletra (ver sección

 

 

4.4 y consultar la ficha técnica de

 

 

riociguat).

Otros productos medicinales

 

 

Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

Se ha evaluado lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1.000 durante el primer trimestre

En la vigilancia post-comercialización realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el "Antiretroviral Pregnancy Registry"), establecido desde Enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a Kaletra en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. No se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba

mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia

Los ensayos en ratas han revelado que lopinavir se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN).

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización en pacientes adultos y pediatricos:

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de causalidad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Los acontecimientos clasificados como “Desconocidos”en cuanto a frecuencia fueron identificados a través de la vigilancia post-comercilización

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-marketing en pacientes adultos

Clase (sistema/órgano)

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

 

Infección del tracto respiratorio superior.

 

Frecuente

 

Infección del tracto respiratorio inferior,

 

 

 

infecciones de la piel incluyendo celulitis,

 

 

 

foliculitis y forúnculo.

 

 

 

 

Trastornos de la sangre y del

Frecuentes

 

Anemia, leucopenia, neutropenia y

sistema linfático

 

 

linfoadenopatía.

 

 

 

 

Trastornos del sistema

Frecuentes

 

Hipersensibilidad incluyendo urticaria y

inmunológico

 

 

angioedema.

 

Poco frecuente

 

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución

 

 

 

Inmune.

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes

 

Hipogonadismo.

 

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de

Frecuentes

 

Trastornos de la glucosa en sangre incluyentdo

la nutrición

 

 

diabetes mellitus, hipertriglicemia,

 

 

 

hipercolesterolemia, pérdida de peso,

 

 

 

disminución del apetito.

 

Poco frecuentes

 

Aumento de peso, aumento del apetito.

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

 

Ansiedad.

 

Poco frecuentes

 

Sueños anómalos, disminución de la líbido.

 

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

 

Cefalea (incluyendo migrañas), neuropatía

 

 

 

(incluyendo neuropatía periférica), mareos,

 

 

 

insomnio.

 

Poco frecuentes

 

Accidente cerebrovascular, convulsiones,

 

 

 

disgeusia, ageusia, tremor.

 

 

 

 

Trastornos oculares

Poco frecuentes

 

Alteración visual.

 

 

 

 

Trastornos del oído y del

Poco frecuentes

 

Tinnitus, vértigo.

laberinto

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes

 

Arterosclerosis tal como infarto de miocardio ,

 

 

 

bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la

 

 

 

válvula tricúspide.

 

 

 

 

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión.

 

Poco frecuentes

Trombosis venosa profunda.

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, náuseas.

 

Frecuentes

Pancreatitis1, vómitos, reflujo gastroesofágico,

 

 

gastroenteritis y colitis, dolor abdominal

 

 

(superior e inferior), distensión abdominal,

 

 

dispepsia, hemorroides, flatulencia.

 

Poco frecuentes

Hemorragia gastrointestinal incluyendo úlcera

 

 

gastrointestinal, duodenitis, gastritis y

 

 

hemorragia rectal, estomatitis y úlceras orales,

 

 

incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad de

 

 

boca.

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatitis, incluyentdo aumento de AST, ALT y

 

 

GGT.

 

Poco frecuentes

Esteatósis hepática, hepatomegalia, colangitis,

 

 

hiperbilirrubinemia.

 

Desconocidos

Ictericia.

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido

Frecuentes

Erupción, incluyendo erupción maculopapular,

subcutáneo

 

dermatitis/exantema incluyendo eczema y

 

 

dermatitis seborreica, sudoración nocturna,

 

 

prurito.

 

Poco frecuentes

Alopecia, capilaritis, vasculitis.

 

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema

 

 

 

Desconocidos

multiforme.

 

 

 

Trastornos músculoesqueléticos y

Frecuentes

Mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo

del tejido conjuntivo

 

artralgia y dolor de espalda, trastornos

 

 

musculares como debilidad y espasmos.

 

Poco frecuentes

Rabdomiolisis, osteonecrosis.

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Disminución del aclaramiento de creatinina,

 

 

nefritis, hematuria.

 

 

 

Trastornos del aparato

Frecuentes

Disfunción eréctil, alteraciones menstruales,

reproductor y de la mama

 

amenorrea, menorragia.

 

 

 

Trastornos generales y

Frecuentes

Fatiga, incluyendo astenia.

alteraciones en el lugar de

 

 

administración

 

 

1 Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4)

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC).

La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Kaletra es limitada en humanos.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como Kaletra se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa de principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones., código ATC: J05AR10.

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene el corte de la poliproteina gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

Efectos en el electrocardigrama

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del inervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF ≥ 60 mseg desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral potencial relevancia clínica de 500 mseg.

Además en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 mseg tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Actividad antiviral in vitro

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria CI50 media de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de l VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al

50 %, la CI50 media de lopinavir frente a VIH-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI50 media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de

VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con Kaletra. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de

sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción mas detallada delos estudios clínicos.

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a Kaletra y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI50 en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían todos ellos mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Kaletra se han observado las mutaciones V32I y I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC50 frente al

VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores

nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron ≤ 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían una reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces , respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.

Resistencia cruzada.

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia a lopinavir tras el tratamiento con Kaletra: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de Kaletra en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) o desarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI50 de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI50 a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en un ensayo controlado de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración.

Uso en adultos

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/ mm3) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml).

Tabla 1

Resultados en la semana 48: estudio M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN del VIH <400 copias/ml*

75%

63%

ARN del VIH <50 copias/ml*

67%

52%

Aumento promedio en el

recuento de células T CD4+

 

 

(células/mm3) desde el basal

 

 

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

† p<0,001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir / ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias / ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N ó L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria o en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0 / 51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

El estudio M05-730 era un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, que comparaba el tratamiento con Kaletra 800/200 mg. una vez al día junto con tenofovir DF y emtricitabina con el tratamiento con Kaletra 400/100 mg. dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes no previamente tratados con antirretrovirales. Considerando la interacción farmacocinética entre Kaletra y tenofovir (ver la sección 4.5), los resultados de este estudio podrían no ser estrictamente extrapolables cuando se usan otros regímenes con Kaletra. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien Kaletra 800/200 mg una vez al día (n = 333) o bien Kaletra 400/100 mg dos veces al día (n = 331). Hubo una estratificación adicional dentro de cada grupo, 1:1 (comprimido frente a cápsula blanda). Durante 8 semanas se administró a los pacientes la formulación de comprimidos o bien la de cápsulas blandas, después de las cuales se les administró a todos los pacientes el régimen de una vez al día o dos veces al día en comprimidos durante el resto del estudio. Se administró a los pacientes 200 mg de emtricitabina una vez al día y 300 mg de tenofovir DF una vez al día. La no inferioridad definida por protocolo de la dosis de una vez al día comparada con la dosis de dos veces al día se demostraba si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la proporción de sujetos respondedores (una vez al día menos dos veces al día) no alcanzaba el -12% en la semana 48. La edad media de los pacientes incluidos era de 39 años (rango: 19 a 71); el 75% eran caucásicos, y el 78% eran hombres. El recuento basal medio de células T CD4+ fue 216 céls/mm3 (rango 20 a 775 células/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue 5,0 log10 copias/ml (rango 1,7 a 7,0 log10 copias/ml).

Tabla 2

Respuesta virológica de los sujetos del estudio en la semana 48 y en la semana 96

 

 

Semana 48

 

 

Semana 96

 

 

1vD

 

2vD

Diferencia

1vD

2vD

Diferencia

 

 

 

 

[95% IC]

 

 

[IC 95%]

NC=Fallo

257/333

 

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

 

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Datos

257/295

 

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

observados

(87,1%)

 

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento

 

 

 

promedio en el

 

 

 

 

 

 

 

recuento de

 

 

 

 

 

 

 

células T CD4+

 

 

 

 

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

desde el basal

 

 

 

 

 

 

 

Hasta la semana 96, se obtuvieron resultados de las pruebas de resistencia genotípica de 25 pacientes en el grupo 1vD y 26 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo 1vD, ningún paciente demostró una resistencia a lopinavir, y en el grupo 2vD, un paciente que tenía una resistencia significativa al inicio del inhibidor de la proteasa demostrado resistencia adicional a lopinavir en el estudio.

La respuesta virológica sostenida a Kaletra [en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos [ también se ha observado en un ensayo Fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento con un número limitado de pacientes. En un principio se trató a 100 pacientes con Kaletra (51 pacientes recibían 400 mg/ 100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/100 mg dos veces al día o 400 mg/200 mg dos veces al día). Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/100 mg de Kaletra dos veces al día entre las semanas 48 y 72. Treinta y nueve pacientes (39%) abandonaron el tratamiento, incluyendo 16 (16%) del abandono por acontecimientos adversas, uno de los cuales se asoció a muerte. 61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).

Tabla 3

Resultados en la semana 360: estudio M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN del VIH <400 copias/ml

61%

ARN del VIH <50 copias/ml

59%

Aumento promedio en el

recuento de células T CD4+

 

(células/mm3) desde el basal

 

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias / ml, sin encontrar mutaciones

primarias o del centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a inhibidor de la proteasa.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M06-802 abierto, aleatorizado se compararon la seguridad, tolerancia y la actividad antiviral del régimen de una vez al día y del régimen de dos veces al día de lopinavir/ritonavir comprimidos en 599 sujetos con una carga viral detectable mientras tomaban su terapia antiviral habitual. Los pacientes no habían sido tratados previamente con lopinavir/ritonavir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (n = 300) o bien lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n = 299). A los pacientes se les administró al menos 2 nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa elegidos por el investigador. Los pacientes incluidos tenian una experiencia moderada con IP, con más de la mitad de los pacientes sin ser tratados previamente con IP y alrededor del 80% de los pacientes presentaban una cepa vírica con menos de 3 mutaciones para IP. La edad media de los pacientes incluidos fue de 41 años (rango: 21 a 73); el 51% eran caucásicos, y el 66% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4+ fue 254 céls/mm3 (rango 4 a 952 céls/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue 4,3 log10 copias/ml (rango 1,7 a 6,6 log10 copias/ml). Alrededor del 85% de los pacientes tenían una carga viral de <100.000 copias/ml.

Tabla 4

Respuesta virológica de los sujetos del estudio en la semana 48 del estudio 802

 

1vD

2vD

Diferencia

 

 

 

[95% IC]

NC= Fallo

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Datos observados

171/225

161/223

3.8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aumento

 

promedio en el

 

 

 

recuento de

 

 

 

células T CD4+

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

desde el basal

 

 

 

En la semana 48, los resultados de las pruebas de resistencia genotípica estaban disponibles de 75 pacientes en el grupo 1vD y 75 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta.

En el grupo 1vD, 6 / 75 (8%) pacientes presentaron nuevas mutaciones primarias del inhibidor de la proteasa (codones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), al igual que 12/77 (16%) pacientes del grupo 2vD.

Uso pediátrico

El ensayo M98-940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos naïve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la

eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células T CD4+ fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ml.

Tabla 5

Resultados en la semana 48: estudio M98-940

 

Sin tratamiento previo con

Experiencia con

 

antirretrovirales (N=44)

antirretrovirales (N=56)

ARN del VIH <400 copias/ml

84%

75%

Aumento promedio en el recuento de

células T CD4+ (células/mm3) desde

 

 

el basal

 

 

El ensayo KONCERT/PENTA 18 fue un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, abierto que evaluó el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la administración de lopinavir/ritonavir en comprimidos de 100 mg/ 25 mg dosificados por peso dos veces al día frente a una vez al día, como parte del tratamiento antirretroviral combinado (TARc) en niños infectados por el VIH-1 que estaban en

supresión virológica (n=173). Los candidatos fueron niños < 18 años, con peso 15 kg, recibiendo TARc que incluía lopinavir/ritonavir, con ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 < 50 copias/ml durante al menos 24 semanas y capaces de tragar los comprimidos. En la semana 48, la eficacia y seguridad en la población pediátrica (n=87) con la administración de dos veces al día de comprimidos de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg fue consistente con la eficacia y seguridad observada en estudios previos en adultos y en población pediátrica administrando lopinavir/ritonavir dos veces al día. El porcentaje de pacientes con un rebote confirmado de la carga viral ≥ 50 copias/ml durante las 48 semanas de seguimiento fue mayor en los pacientes pediátricos que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir una vez al día (12 %) que en los pacientes que lo recibieron dos veces al día (8%; p=0,19), debido principalmente a la menor adherencia en el grupo de una dosis diaria. Los datos de eficacia a favor de la administración dos veces al día se refuerzan por la diferencia en los parámetros farmacocinéticos significativamente a favor de la administración dos veces al día (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

Absorción

Dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas produjeron un pico de concentración plasmática máxima media (Cmax) ± DE de lopinavir de 12,3 ± 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ± 5,7 microgramos/ml. El

AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ± 60,5 microgramos•h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis única de Kaletra comprimidos 400 mg/100 mg con alimentos (ricos en grasas, 872 Kcal de las cuales el 56 % proviene de la grasa) comparada con la situación de ayuno se asoció con cambios no significativos en la Cmax y el AUC