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Kalydeco (ivacaftor) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoKalydeco
Código ATCR07AX02
Sustanciaivacaftor
FabricanteVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 167,2 mg de lactosa (como monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula de color azul claro, con la impresión “V 150” en tinta negra en una cara y nada en la otra (16,5 mm x 8,4 mm en la forma de comprimido modificada).

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Kalydeco comprimidos está indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años y mayores con un peso de 25 kg o más y con una de las siguientes mutaciones de apertura del

canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Kalydeco comprimidos también está indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 18 años y mayores con una mutación R117H en el gen CFTR (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2Posología y forma de administración

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una de las mutaciones de apertura del canal (clase III) anteriormente mencionadas o una mutación R117H en al menos un alelo del gen CFTR. Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.

Posología

Adultos, adolescentes y niños de 6 años o mayores con un peso de 25 kg o más

La dosis recomendada de Kalydeco comprimidos es de 150 mg por vía oral cada 12 horas (dosis total diaria de 300 mg) con alimentos que contengan grasas.

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que se la tome lo antes posible y que después tome la siguiente dosis a la hora programada normal. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A

En administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis de Kalydeco se debe reducir a

150 mg dos veces a la semana (ver las secciones 4.4 y 4.5).

En administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina), la dosis de Kalydeco se debe reducir a 150 mg una vez al día (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Aunque se dispone de datos muy limitados para pacientes de edad avanzada con una mutación R117H en el gen CFTR tratados con ivacaftor en el estudio 6, no se considera necesario ajustar la dosis a menos que presenten insuficiencia hepática moderada. Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución mientras se utiliza Kalydeco en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día. No hay experiencia del uso de Kalydeco en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kalydeco en niños menores de 2 años con una mutación de apertura del canal (clase III). No se dispone de datos.

Con Kalydeco comprimidos no se puede conseguir una dosis adecuada para niños menores de 6 años con un peso inferior a 25 kg.

No se ha establecido la eficacia de Kalydeco en pacientes menores de 18 años con una mutación R117H en el gen CFTR. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.4, 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Vía oral.

Kalydeco se debe tomar con alimentos que contengan grasas.

Se deben evitar los alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver sección 4.5).

Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R o una mutación R117H en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 1, 2, 5 y 6 (ver sección 5.1).

En el estudio 5 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).

Los resultados de eficacia de un estudio de fase II en pacientes con FQ homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Kalydeco en estos pacientes.

No se demostró la eficacia en pacientes de 6 a 11 años con FQ que presentan una mutación R117H, aunque solo dos pacientes adolescentes fueron incluidos en el estudio 6 (ver sección 5.1).

La evidencia de un efecto positivo de ivacaftor ha demostrado ser menor en pacientes con una mutación R117H-7T que se asocia a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1). Siempre que sea posible, se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H, ya que puede ser un dato informativo al considerar el tratamiento en pacientes con una mutación R117H (ver sección 4.2).

Efecto en las pruebas de la función hepática

Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. En los estudios controlados con placebo (estudios 1 y 2), la incidencia del aumento de las aminotransferasas (>3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue similar en los grupos de tratamiento con ivacaftor y con placebo (ver sección 4.8). En el subconjunto de pacientes con antecedentes médicos de aumento de las aminotransferasas, se han notificado aumentos de ALAT o ASAT con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ivacaftor en comparación con los tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el

tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática.

Los pacientes que desarrollen un aumento de las aminotransferasas deben ser controlados estrechamente hasta que remitan los valores anómalos. Se debe interrumpir la administración en los pacientes con valores de ALAT o ASAT superiores a 5 veces el LSN. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración de Kalydeco.

Insuficiencia hepática

No se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos de la sobreexposición. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia renal

Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes después de un trasplante de órganos

Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.

Interacciones con otros medicamentos

Inductores de CYP3A

La exposición a ivacaftor puede disminuir con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor. Por lo tanto, no se recomienda la administración junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

Inhibidores de CYP3A

Se debe ajustar la dosis de Kalydeco cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver secciones 4.2 y 4.5).

Cataratas

Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor.

Lactosa

Kalydeco contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia hereditaria de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y P-gp y un posible inhibidor de CYP2C9.

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor:

Inductores de CYP3A

La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4).

El uso concomitante de inductores débiles a moderados de CYP3A (p. ej., dexametasona, prednisona a altas dosis) puede disminuir la exposición a ivacaftor. No se recomienda un ajuste de la dosis de ivacaftor. Cuando se administre ivacaftor junto con inductores moderados de CYP3A, se debe supervisar a los pacientes por si la eficacia de ivacaftor se viera reducida.

Inhibidores de CYP3A

Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1 (hidroximetil-ivacaftor), aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a 150 mg dos veces a la semana si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a 150 mg una vez al día en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina (ver

secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver sección 4.2).

Ciprofloxacino

La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando Kalydeco se administra conjuntamente con ciprofloxacino.

Medicamentos a los que afecta ivacaftor:

Sustratos de CYP3A, P-gp o CYP2C9

En función de los resultados in vitro, ivacaftor y su metabolito, M1, tienen el potencial de inhibir CYP3A y P-gp. La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A y/o P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. Cuando se utilice junto con midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, Kalydeco se debe utilizar con precaución y se debe controlar a los pacientes para detectar los efectos no deseados asociados a las benzodiazepinas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre Kalydeco junto con digoxina, ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la INR durante la administración conjunta con warfarina.

Otras recomendaciones

Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que ivacaftor modifique la eficacia de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.

Se ha estudiado ivacaftor con el sustrato de CYP2D6 desipramina. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a desipramina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2D6 como desipramina.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Kalydeco durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que ivacaftor se excreta en la leche de ratas

hembra en periodo de lactancia. Por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Kalydeco tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 200 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales) cuando las hembras fueron tratadas antes y durante el inicio de la gestación (ver sección 5.3). No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis ≤100 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 6 y 3 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Kalydeco sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años y mayores que recibieron ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo de 48 semanas de duración y agrupados que ocurrieron con una incidencia de al menos un 3 % y hasta un 9 % mayor que en el grupo de placebo fueron cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.

En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).

Las reacciones adversas graves observadas en los pacientes que recibieron ivacaftor incluyeron dolor abdominal y aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 1. Reacciones adversas en pacientes de 2 años y mayores tratados con ivacaftor

Sistema de clasificación de

Reacciones adversas

Frecuencia

órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e infestaciones

Infección en las vías

Muy frecuentes

 

respiratorias altas

 

 

Nasofaringitis

Muy frecuentes

 

Rinitis

Frecuentes

Tabla 1. Reacciones adversas en pacientes de 2 años y mayores tratados con ivacaftor

Sistema de clasificación de

Reacciones adversas

Frecuencia

órganos

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuentes

 

Mareos

Muy frecuentes

Trastornos del oído y del

Dolor de oído

Frecuentes

laberinto

Molestia en el oído

Frecuentes

 

Acúfenos

Frecuentes

 

Hiperemia de la membrana

Frecuentes

 

timpánica

 

 

Trastorno vestibular

Frecuentes

 

Taponamiento del oído

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios,

Dolor bucofaríngeo

Muy frecuentes

torácicos y mediastínicos

Congestión nasal

Muy frecuentes

 

Congestión de los senos

Frecuentes

 

paranasales

 

 

Eritema faríngeo

Frecuentes

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Muy frecuentes

 

 

 

 

Diarrea

Muy frecuentes

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las

Muy frecuentes

 

aminotransferasas

 

Trastornos de la piel y del tejido

Exantema

Muy frecuentes

subcutáneo

 

 

Trastornos del aparato

Bulto en la mama

Frecuentes

reproductor y de la mama

Inflamación de la mama

Poco frecuentes

 

Ginecomastia

Poco frecuentes

 

Trastorno del pezón

Poco frecuentes

 

Dolor de pezón

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Bacterias en el esputo

Muy frecuentes

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos hepatobiliares Aumento de las aminotransferasas

Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años y mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4)

Población pediátrica

Los datos de seguridad se evaluaron en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años, en 61 pacientes de 6 a menos de 12 años y en 94 pacientes de 12 a menos de 18 años.

El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los niños y los adolescentes y es asimismo coherente con los pacientes adultos.

Durante el estudio clínico de fase III abierto de 24 semanas de duración en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años (estudio 7), la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 14,7 % (5/34). Los 5 pacientes presentaron niveles máximos de ALAT o ASAT >8 veces el LSN, que volvieron a los niveles basales tras interrumpir la administración de ivacaftor granulado. Se suspendió de forma definitiva el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En niños de 6 a menos de 12 años, la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 15,0 % (6/40) en los pacientes tratados con ivacaftor y del 14,6 % (6/41) en los pacientes que recibieron placebo. Un solo paciente tratado con ivacaftor (2,5 %) en este grupo de edad presentó un aumento de ALAT y ASAT >8 veces el LSN. Los aumentos máximos en las pruebas de la función hepática (ALAT o ASAT) fueron en general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes más mayores. En casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02

Mecanismo de acción

Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR, que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.

Efectos farmacodinámicos

En los estudios 1 y 2 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.

En la parte 1 del estudio 5 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el

valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de –6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las

4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.

En el estudio 6, en pacientes de 6 años o mayores con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR, la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de –24 mmol/l (IC del 95 %: –28; –20).

Eficacia clínica y seguridad

Estudios 1 y 2: estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D

Se ha evaluado la eficacia de Kalydeco en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho.

Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado.

El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).

El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento.

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 1 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 2. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 2.

Los resultados correspondientes a las variables de valoración secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 1 y 2

 

Estudio 1

 

Estudio 2

 

 

Diferencia del

 

 

Diferencia del

 

 

 

tratamientoa

 

Valor p

tratamientoa

 

Valor p

Variable

(IC del 95 %)

 

(IC del 95 %)

 

Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en

CFQ-Rb (puntos)c

Hasta la semana 24

8,1

<0,0001

 

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

 

(–1,4; 13,5)

 

Hasta la semana 48

8,6

<0,0001

 

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

 

(–1,6; 11,8)

 

Riesgo relativo de exacerbación pulmonar

 

 

 

 

Hasta la semana 24

0,40d

0,0016

 

NA

NA

Hasta la semana 48

0,46d

0,0012

 

NA

NA

Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg)

 

En la semana 24

2,8

<0,0001

 

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

 

(0,9; 2,9)

 

En la semana 48

2,7

0,0001

 

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

 

(1,3; 4,2)

 

Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2)

 

 

En la semana 24

0,94

<0,0001

 

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

 

(0,34; 1,28)

 

En la semana 48

0,93

<0,0001

 

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

 

(0,51; 1,67)

 

Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones z

 

 

Puntuaciones z del peso

0,33

0,0260

 

0,39

<0,0001

por edad en la semana 48e

(0,04; 0,62)

 

 

(0,24; 0,53)

 

Puntuaciones z del IMC

0,33

0,0490

 

0,45

<0,0001

por edad en la semana 48e

(0,002; 0,65)

 

 

(0,26; 0,65)

 

IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos

aDiferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor – efecto de placebo

bCFQ-R: El cuestionario de la fibrosis quística-revisado es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ

cLos datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ-R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años

dProporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar

eEn sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC)

Estudio 5: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D

El estudio 5 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años y mayores con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).

En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de

24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la

parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.

Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).

En la parte 1 del estudio 5, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (P <0,0001).

El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 5 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la tabla 3. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.

Tabla 3. Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR

Cambio absoluto en el

IMC

Puntuación (puntos) en el

porcentaje predicho de VEF1

(kg/m2)

CFQ-R dominio respiratorio

hasta la semana 8

a la semana 8

hasta la semana 8

Todos los pacientes (N = 39)

Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n)

Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8*

Mutación (n)

Cambio absoluto en el cloruro en el

Cambio absoluto en el porcentaje

 

sudor

predicho de VEF1

 

(mmol/l)

(puntos porcentuales)

 

a la semana 8

a la semana 8

G1244E (5)

–55 (–75; –34)

8 (–1; 18)

G1349D (2)

–80 (–82; –79)

20 (3; 36)

G178R (5)

–53 (–65; –35)

8 (–1; 18)

G551S (2)

–68†

 

3†

 

G970R (4)

–6 (–16; –2)

(–1;

5)

S1251N (8)

–54 (–84; –7)

9 (–20;

21)

S1255P (2)

–78 (–82; –74)

(–1;

8)

S549N (6)

–74 (–93; –53)

(–2;

20)

S549R (4)

–61†† (–71; –54)

5 (–3; 13)

* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas.

† Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las

8 semanas.

††n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor.

En la parte 2 del estudio 5, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas

después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %).

Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR

El estudio 3 (parte A) fue un estudio de fase II, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años y mayores que eran homocigotos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho.

El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de –

0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,15).

Estudio 4: estudio de extensión abierta

En el estudio 4 los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 1 pasaron al estudio 4, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 2 pasaron al estudio 4, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

La tabla 4 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 4, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 1 y 2.

Tabla 4. Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF1 en el estudio 4

Estudio original y

Duración del tratamiento

Cambio absoluto en el porcentaje

grupo de

con ivacaftor (semanas)

predicho de VEF1

desde el valor basal

tratamiento

 

(puntos porcentuales)

 

 

N

 

Media (DE)

Estudio 1

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

 

–1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Estudio 2

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

 

–0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

*El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración.

Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo.

Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del

estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 4 (semana 48 hasta la semana 144).

Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo

(1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 4, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.

Para los pacientes que pasaron del estudio 2, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.

Estudio 6: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR

En el estudio 6 se evaluaron 69 pacientes de 6 años o mayores; 53 (76,8 %) de los pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en

38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,1; 5,4).

Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes de 18 años y mayores (26 pacientes con placebo y 24 con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio

absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a –0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8).

En un análisis de subgrupos en pacientes de 6 a 11 años (8 pacientes con placebo y 9 pacientes con ivacaftor), el grupo de placebo mostró una mejoría en el porcentaje predicho medio de VEF1 desde el 94,0 % en la línea base hasta el 98,4 % posbasal; el grupo de ivacaftor mostró un ligero descenso en el valor medio de VEF1 desde el 97,5 % en la línea base hasta el 96,2 % global posbasal. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 fue de −2,8 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 3,5 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de −6,3 puntos porcentuales (IC del 95 %: −12,0; −0,7). No se realizó ningún análisis estadístico para los sujetos de 12 a 17 años porque solo fueron incluidos 2 pacientes en este estudio.

En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5).

Las variables secundarias de eficacia incluían el cambio absoluto desde el valor basal del cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC a las

24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante 24 semanas de tratamiento y el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. No se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo, excepto en el

dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (la diferencia del tratamiento durante 24 semanas para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en la fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.

Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago

lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en

estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.

Absorción

Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. La exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso. Por lo tanto, ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.

El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado.

Distribución

Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos.

Después de la administración oral de 150 mg cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 (122) l.

Biotransformación

Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.

Eliminación

Tras la administración oral, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.

Insuficiencia hepática

Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [±DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [±DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. Por lo tanto, se recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de ivacaftor, pero se espera que el aumento en el AUC0-∞ de ivacaftor no llegue al doble. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

En la Tabla 5 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase II y III, determinada mediante un análisis de FC poblacional. Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.

Tabla 5. Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad

Grupo de edad

Dosis

Cmín, ee (ng/ml)

AUCτ, ee (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 a 5 años

50 mg cada 12 h

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2 a 5 años

75 mg cada 12 h

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 años

75 mg cada 12 h

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 años

150 mg cada 12 h

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

Tabla 5. Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad

Grupo de edad

Dosis

Cmín, ee (ng/ml)

AUCτ, ee (ng.h/ml)

 

 

 

 

12 a 17 años

150 mg cada 12 h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adultos (≥18 años)

150 mg cada 12 h

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron efectos en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el eter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 µM, que es comparable a la Cmáx (5,0 µM) de ivacaftor a las dosis terapéuticas. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta

60 mg/kg ni en las determinaciones del ECG de los estudios con dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis aunque transitorio en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg.

Ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas macho y hembra a dosis de 200 y 100 mg/kg/día, respectivamente. En las hembras, las dosis superiores a esta se asociaron a disminuciones del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, así como cambios en el ciclo estral. En los machos, se observó una disminución ligera del peso de las vesículas seminales.

Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 5 veces (de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales) y 11 veces (de acuerdo al AUC de ivacaftor), respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos y un aumento en la incidencia de costillas cervicales, costillas hipoplásicas, costillas onduladas e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Dosis por encima de esta produjeron disminuciones del 92 % y 98 % de los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 con niveles de dosis de 10 mg/kg/día y superiores (que dieron lugar a exposiciones de 0,22 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica a ivacaftor y sus metabolitos principales). No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 4 a 5 meses. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor demostraron que ivacaftor no fue carcinogénico en ninguna de las especies. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratones macho y hembra a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente 4 y 7 veces más altas, respectivamente, que la exposición medida en humanos tras el tratamiento con ivacaftor, y al menos 1,2 y 2,4 veces más altas, respectivamente, con respecto a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratas macho y hembra a la dosis no carcinogénica

(50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente 16 y 29 veces más altas, respectivamente, que la exposición medida en humanos tras el tratamiento con ivacaftor, y 6 y 9 veces más altas, respectivamente, con respecto a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales.

Ivacaftor dio negativo en genotoxicidad en una serie de pruebas estándar in vitro e in vivo.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa, microcristalina

Lactosa monohidrato

Succinato acetato de hipromelosa

Croscarmelosa sódica

Laurilsulfato sódico

Dióxido de silicio coloidal

Estearato de magnesio

Película del comprimido

Alcohol de polivinilo

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talco

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Cera de carnauba

Tinta de impresión

Shellac

Óxido de hierro negro (E172) Propilenglicol

Hidróxido de amonio

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

4 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30ºC.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película están envasados en blísters termoformados (policlorotrifluoroetileno [PCTFE]/papel de aluminio) o en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre de seguridad a prueba de niños de polipropileno con sello de inducción revestido de aluminio y un desecante con tamiz molecular.

Están disponibles los siguientes tamaños de envase:

Envase blíster que contiene 56 comprimidos recubiertos con película

Frasco que contiene 56 comprimidos recubiertos con película

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Reino Unido

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/782/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012

Fecha de la última renovación:

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kalydeco 50 mg granulado en sobre

Kalydeco 75 mg granulado en sobre

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Kalydeco 50 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 50 mg de ivacaftor.

Excipiente con efecto conocido

Cada sobre contiene 73,2 mg de lactosa (como monohidrato)

Kalydeco 75 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 75 mg de ivacaftor.

Excipiente con efecto conocido

Cada sobre contiene 109,8 mg de lactosa (como monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado en sobre.

Granulado de color blanco a blanquecino de 2 mm aproximadamente de diámetro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kalydeco granulado está indicado para el tratamiento de niños con fibrosis quística (FQ) de 2 años y mayores con un peso inferior a 25 kg y con una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o

S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una de las mutaciones de apertura del canal (clase III) anteriormente mencionadas en al menos un alelo del gen CFTR.

Posología

La dosis de los niños de 2 años y mayores, adolescentes y adultos debe ser conforme a la Tabla 1.

Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para los pacientes de 2 años y mayores

Peso

Dosis

Dosis total diaria

<14 kg

50 mg de granulado por vía oral cada 12 horas

100 mg

 

con alimentos que contengan grasas

 

≥14 kg a <25 kg

75 mg de granulado por vía oral cada 12 horas

150 mg

 

con alimentos que contengan grasas

 

≥25 kg

Ver la ficha técnica o resumen de las características del producto de

 

Kalydeco comprimidos para más información

 

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que se la tome lo antes posible y que después tome la siguiente dosis a la hora programada normal. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A

En administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis de Kalydeco se debe reducir a

50 mg dos veces a la semana en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y a 75 mg dos veces a la semana en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg (ver las secciones 4.4 y 4.5).

En administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina), la dosis de Kalydeco es la recomendada anteriormente, pero administrada una vez al día (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución mientras se utiliza Kalydeco en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una dosis reducida de 50 mg una vez al día en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y de 75 mg una vez al día en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg. No hay experiencia del uso de Kalydeco en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser la recomendada anteriormente, pero administrada cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kalydeco en niños menores de 2 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Cada sobre es únicamente de un solo uso.

Cada sobre de granulado se debe mezclar con 5 ml de un alimento blando o líquido adecuado para la edad y consumir todo inmediatamente. El alimento o el líquido deben estar a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Si no se consume inmediatamente, la mezcla ha demostrado ser estable durante 1 hora y, por lo tanto, se debe ingerir en este tiempo. Justo antes o justo después de la administración, se debe tomar un alimento o un aperitivo que contenga grasas.

Se deben evitar los alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N o S549R en al menos un alelo del gen

CFTR fueron incluidos en los estudios 1, 2, 5 y 7 (ver sección 5.1).

En el estudio 5 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).

Los resultados de eficacia de un estudio de fase II en pacientes con FQ homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Kalydeco en estos pacientes.

Efecto en las pruebas de la función hepática

Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. En los estudios controlados con placebo (estudios 1 y 2), la incidencia del aumento de las aminotransferasas (>3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue similar en los grupos de tratamiento con ivacaftor y con placebo (ver sección 4.8). En el subconjunto de pacientes con antecedentes médicos de aumento de las aminotransferasas, se han notificado aumentos de ALAT o ASAT con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ivacaftor en comparación con los tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el

tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática.

Los pacientes que desarrollen un aumento de las aminotransferasas deben ser controlados estrechamente hasta que remitan los valores anómalos. Se debe interrumpir la administración en los pacientes con valores de ALAT o ASAT superiores a 5 veces el LSN. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración de Kalydeco.

Insuficiencia hepática

No se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos de la sobreexposición. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 50 mg cada 2 días en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y de 75 mg cada 2 días en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia renal

Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes después de un trasplante de órganos

Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.

Interacciones con otros medicamentos

Inductores de CYP3A

La exposición a ivacaftor puede disminuir con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor. Por lo tanto, no se recomienda la administración junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

Inhibidores de CYP3A

Se debe ajustar la dosis de Kalydeco cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver secciones 4.2 y 4.5).

Cataratas

Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor.

Lactosa

Kalydeco contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia hereditaria de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y P-gp y un posible inhibidor de CYP2C9.

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor:

Inductores de CYP3A

La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4).

El uso concomitante de inductores débiles a moderados de CYP3A (p. ej., dexametasona, prednisona a altas dosis) puede disminuir la exposición a ivacaftor. No se recomienda un ajuste de la dosis de ivacaftor. Cuando se administre ivacaftor junto con inductores moderados de CYP3A, se debe supervisar a los pacientes por si la eficacia de ivacaftor se viera reducida.

Inhibidores de CYP3A

Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1 (hidroximetil-ivacaftor), aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a 50 mg dos veces a la semana en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y a 75 mg dos veces a la semana en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales

como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a la recomendada anteriormente, pero administrada una vez al día en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina (ver secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver sección 4.2).

Ciprofloxacino

La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando Kalydeco se administra conjuntamente con ciprofloxacino.

Medicamentos a los que afecta ivacaftor:

Sustratos de CYP3A, P-gp o CYP2C9

En función de los resultados in vitro, ivacaftor y su metabolito, M1, tienen el potencial de inhibir CYP3A y P-gp. La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A y/o P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. Cuando se utilice junto con midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, Kalydeco se debe utilizar con precaución y se debe controlar a los pacientes para detectar los efectos no deseados asociados a las benzodiazepinas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre Kalydeco junto con digoxina, ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la INR durante la administración conjunta con warfarina.

Otras recomendaciones

Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que ivacaftor modifique la eficacia de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.

Se ha estudiado ivacaftor con el sustrato de CYP2D6 desipramina. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a desipramina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2D6 como desipramina.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Kalydeco durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que ivacaftor se excreta en la leche de ratas hembra en periodo de lactancia. Por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Kalydeco tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 200 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales) cuando las hembras fueron tratadas antes y durante el inicio de la gestación (ver sección 5.3). No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis ≤100 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 6 y 3 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Kalydeco sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años y mayores que recibieron ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo de 48 semanas de duración y agrupados que ocurrieron con una incidencia de al menos un 3 % y hasta un 9 % mayor que en el grupo de placebo fueron cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.

En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %)

Las reacciones adversas graves observadas en los pacientes que recibieron ivacaftor incluyeron dolor abdominal y aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 2 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes de 2 años y mayores tratados con ivacaftor

Sistema de clasificación de

Reacciones adversas

Frecuencia

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

Infección en las vías

Muy frecuentes

 

respiratorias altas

 

 

Nasofaringitis

Muy frecuentes

 

Rinitis

Frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuentes

 

Mareos

Muy frecuentes

Trastornos del oído y del

Dolor de oído

Frecuentes

laberinto

Molestia en el oído

Frecuentes

 

Acúfenos

Frecuentes

 

Hiperemia de la membrana

Frecuentes

 

timpánica

 

 

Trastorno vestibular

Frecuentes

 

Taponamiento del oído

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios,

Dolor bucofaríngeo

Muy frecuentes

torácicos y mediastínicos

Congestión nasal

Muy frecuentes

 

Congestión de los senos

Frecuentes

 

paranasales

 

 

Eritema faríngeo

Frecuentes

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Muy frecuentes

 

 

 

 

Diarrea

Muy frecuentes

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las

Muy frecuentes

 

aminotransferasas

 

Trastornos de la piel y del tejido

Exantema

Muy frecuentes

subcutáneo

 

 

Trastornos del aparato

Bulto en la mama

Frecuentes

reproductor y de la mama

Inflamación de la mama

Poco frecuentes

 

Ginecomastia

Poco frecuentes

 

Trastorno del pezón

Poco frecuentes

 

Dolor de pezón

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Bacterias en el esputo

Muy frecuentes

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos hepatobiliares Aumento de las aminotransferasas

Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años y mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos de seguridad se evaluaron en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años, en 61 pacientes de 6 a menos de 12 años y en 94 pacientes de 12 a menos de 18 años.

El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los niños y los adolescentes y es asimismo coherente con los pacientes adultos.

Durante el estudio clínico de fase III abierto de 24 semanas de duración en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años (estudio 7), la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 14,7 % (5/34). Los 5 pacientes presentaron niveles máximos de ALAT o ASAT >8 veces el LSN, que volvieron a los niveles basales tras interrumpir la administración de ivacaftor granulado. Se suspendió de forma definitiva el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En niños de 6 a menos de 12 años, la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 15,0 % (6/40) en los pacientes tratados con ivacaftor y del 14,6 % (6/41) en los pacientes que recibieron placebo. Un solo paciente tratado con ivacaftor (2,5 %) en este grupo de edad presentó un aumento de ALAT y ASAT >8 veces el LSN. Los aumentos máximos en las pruebas de la función hepática (ALAT o ASAT) fueron en general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes más mayores. En casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02

Mecanismo de acción

Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro. Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.

Efectos farmacodinámicos

En los estudios 1 y 2 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.

En la parte 1 del estudio 5 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de

tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de −6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las

4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.

En el estudio 7 en pacientes de 2 a menos de 6 años con una mutación de apertura del canal en al menos un alelo del gen CFTR que recibieron 50 mg o 75 mg de ivacaftor dos veces al día, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –47 mmol/l (IC del 95 %: –58; –36) en la semana 24.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios 1 y 2: estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D

Se ha evaluado la eficacia de Kalydeco en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho.

Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado.

El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).

El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento.

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 1 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 2. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 2.

Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 1 y 2

 

Estudio 1

 

Estudio 2

 

 

Diferencia del

 

 

Diferencia del

 

 

 

tratamientoa

 

Valor p

tratamientoa

 

Valor p

Variable

(IC del 95 %)

 

(IC del 95 %)

 

Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en

CFQ-Rb (puntos)c

Hasta la semana 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(–1,4; 13,5)

 

Hasta la semana 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(–1,6; 11,8)

 

Riesgo relativo de exacerbación pulmonar

 

 

 

Hasta la semana 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Hasta la semana 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg)

En la semana 24

2,8

<0,0001

 

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

 

(0,9; 2,9)

 

En la semana 48

2,7

0,0001

 

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

 

(1,3; 4,2)

 

Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2)

 

 

En la semana 24

0,94

<0,0001

 

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

 

(0,34; 1,28)

 

En la semana 48

0,93

<0,0001

 

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

 

(0,51; 1,67)

 

Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones z

 

 

Puntuaciones z del peso

0,33

0,0260

 

0,39

<0,0001

por edad en la semana 48e

(0,04; 0,62)

 

 

(0,24; 0,53)

 

Puntuaciones z del IMC

0,33

0,0490

 

0,45

<0,0001

por edad en la semana 48e

(0,002; 0,65)

 

 

(0,26; 0,65)

 

IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos

aDiferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor – efecto de placebo

bCFQ-R: El cuestionario de la fibrosis quística-revisado es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ

cLos datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ-R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años

dProporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar

eEn sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC)

Estudio 5: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D

El estudio 5 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años y mayores con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).

En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de

24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la

parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.

Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).

En la parte 1 del estudio 5, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (P <0,0001).

El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 5 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la tabla 4. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.

Tabla 4. Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR

Cambio absoluto en el

IMC

Puntuación (puntos) en el

porcentaje predicho de

(kg/m2)

CFQ-R dominio

VEF1 hasta la semana 8

a la semana 8

respiratorio hasta la semana 8

Todos los pacientes (N = 39)

Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n)

Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8*

Mutación (n)

Cambio absoluto en el cloruro en el

Cambio absoluto en el porcentaje

 

sudor

predicho de VEF1

 

(mmol/l)

(puntos porcentuales)

 

a la semana 8

a la semana 8

G1244E (5)

–55 (–75; –34)

8 (–1; 18)

G1349D (2)

–80 (–82; –79)

20 (3; 36)

G178R (5)

–53 (–65; –35)

8 (–1; 18)

G551S (2)

–68†

 

3†

 

G970R (4)

–6 (–16; –2)

(–1;

5)

S1251N (8)

–54 (–84; –7)

9 (–20;

21)

S1255P (2)

–78 (–82; –74)

(–1;

8)

S549N (6)

–74 (–93; –53)

(–2;

20)

S549R (4)

–61†† (–71; –54)

5 (–3; 13)

* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas.

† Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las

8 semanas.

††n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor.

En la parte 2 del estudio 5, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas

después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %).

Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR

El estudio 3 (parte A) fue un estudio de fase II, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años y mayores que eran homocigotos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho.

El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable principal de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de –

0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,15).

Estudio 4: estudio de extensión abierta

En el estudio 4, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 1 pasaron al estudio 4, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 2 pasaron al estudio 4, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

La tabla 5 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 4, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 1 y 2.

Tabla 5. Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF1 en el estudio 4

Estudio original y

Duración del tratamiento

Cambio absoluto en el porcentaje

grupo de

con ivacaftor (semanas)

predicho de VEF1

desde el valor basal

tratamiento

 

(puntos porcentuales)

 

 

N

 

Media (DE)

Estudio 1

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

 

–1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Estudio 2

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

 

–0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

*El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración.

Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo.

Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del

estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 4 (semana 48 hasta la semana 144).

Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo

(1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 4, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.

Para los pacientes que pasaron del estudio 2, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.

Estudio 7: estudio en pacientes pediátricos con FQ de 2 a menos de 6 años con la mutación G551D u otra mutación de apertura del canal

En un estudio no controlado de 24 semanas de duración con ivacaftor (los pacientes con un peso inferior a 14 kg recibieron 50 mg de ivacaftor y los pacientes con un peso de 14 kg o más recibieron 75 mg de ivacaftor), se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años con FQ con una mutación G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R en el gen CFTR. Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas además de los tratamientos prescritos para la FQ.

Los pacientes del estudio 7 tenían de 2 a menos de 6 años (edad media: 3 años). De los 34 pacientes incluidos, 26 pacientes (76,5 %) tenían un genotipo G551D/F508del del gen CFTR y solo 2 pacientes tenían una mutación no G551D (S549N). El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n = 25) era de 97,88 mmol/l (14,00). El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n = 27) era de

28 µg/g (95).

Se evaluó la variable principal de seguridad hasta la semana 24 (ver sección 4.8). Las variables secundarias y exploratorias de eficacia evaluadas fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal. Se disponía de datos del porcentaje predicho de VEF1 (variable exploratoria) de

3 pacientes del grupo de 50 mg de ivacaftor y de 17 pacientes del grupo de 75 mg.

El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42). El cambio medio (DE) global en la puntuación z de la estatura por edad fue de –0,01 (0,33). El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 µg/g (138,4). Seis pacientes con niveles iniciales inferiores a 200 μg/g alcanzaron, en la semana 24, un nivel de ≥200 μg/g. El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en la semana 24 (variable exploratoria) fue de 1,8 (17,81).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en la fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.

Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago

lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en

estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.

Absorción

Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. La exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso. Por lo tanto, ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.

El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado.

Distribución

Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos.

Después de la administración oral de 150 mg cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 (122) l.

Biotransformación

Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.

Eliminación

Tras la administración oral, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (±DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.

Insuficiencia hepática

Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [±DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [±DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor

mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda una dosis reducida de 50 mg una vez al día en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y de 75 mg una vez al día en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de ivacaftor, pero se espera que el aumento en el AUC0-∞ de ivacaftor no llegue al doble. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser la recomendada anteriormente, pero administrada cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

En la Tabla 6 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase II y III, determinada mediante un análisis de FC poblacional. Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.

Tabla 6. Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad

Grupo de edad

Dosis

Cmín, ee (ng/ml)

AUCτ,ee (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 a 5 años

50 mg cada 12 h

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2 a 5 años

75 mg cada 12 h

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 años

75 mg cada 12 h

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 años

150 mg cada 12 h

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 a 17 años

150 mg cada 12 h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adultos (≥18 años)

150 mg cada 12 h

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron efectos en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el eter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 µM, que es comparable a la

Cmáx (5,0 µM) de ivacaftor a las dosis terapéuticas. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta

60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios con dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis aunque transitorio en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg.

Ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas macho y hembra a dosis de 200 y 100 mg/kg/día, respectivamente. En las hembras, las dosis superiores a esta se asociaron a disminuciones del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, así como cambios en el ciclo estral. En los machos, se observó una disminución ligera del peso de las vesículas seminales.

Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 5 veces (de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales) y 11 veces (de acuerdo al AUC de ivacaftor), respectivamente, la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos y un aumento en la incidencia de costillas cervicales, costillas hipoplásicas, costillas onduladas e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Dosis por encima de esta produjeron disminuciones del 92 % y 98 % de los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 con niveles de dosis de 10 mg/kg/día y superiores (que dieron lugar a exposiciones de 0,22 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica a ivacaftor y sus metabolitos principales). No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 4 a 5 meses. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor demostraron que ivacaftor no fue carcinogénico en ninguna de las especies. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratones macho y hembra a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente 4 y 7 veces más altas, respectivamente, que la exposición medida en humanos tras el tratamiento con ivacaftor, y al menos 1,2 y 2,4 veces más altas, respectivamente, con respecto a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratas macho y hembra a la dosis no carcinogénica

(50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente 16 y 29 veces más altas, respectivamente, que la exposición medida en humanos tras el tratamiento con ivacaftor, y 6 y 9 veces más altas, respectivamente, con respecto a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos principales.

Ivacaftor dio negativo en genotoxicidad en una serie de pruebas estándar in vitro e in vivo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dióxido de silicio coloidal

Croscarmelosa sódica

Succinato acetato de hipromelosa

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Manitol

Sucralosa

Laurilsulfato sódico

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Una vez mezclado, la mezcla ha demostrado ser estable durante una hora.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El granulado está envasado en un sobre de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polietileno/película/polietileno (BOPET/PE/Película/PE).

Tamaño de envase de 56 sobres (contiene 4 estuches individuales con 14 sobres cada uno)

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Reino Unido

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/782/003-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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