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Kanuma (sebelipase alfa) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoKanuma
Código ATCA16
Sustanciasebelipase alfa
FabricanteAlexion Europe SAS

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

KANUMA 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 2 mg de sebelipasa alfa (sebelipase alfa)*. Cada vial de 10 ml contiene 20 mg de sebelipasa alfa.

* La sebelipasa alfa se produce en clara de huevo de Gallus transgénico mediante tecnología del ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido:

Cada vial contiene 33 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución entre clara y ligeramente opalescente, entre incolora y ligeramente coloreada.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

KANUMA está indicado para la terapia de sustitución enzimática (TSE) a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con KANUMA debe ser supervisado por un profesional sanitario que esté familiarizado con el tratamiento de pacientes con deficiencia de LAL, otros trastornos metabólicos o hepatopatías crónicas. Debe administrar KANUMA un profesional sanitario debidamente formado que pueda tratar urgencias médicas.

Posología

Es importante que se inicie el tratamiento lo antes posible tras el diagnóstico de deficiencia de LAL.

En la sección 4.4 se pueden consultar las instrucciones sobre medidas preventivas y supervisión para detectar reacciones de hipersensibilidad. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, debe considerarse la administración de un tratamiento previo adecuado según la práctica habitual (ver sección 4.4).

Lactantes (< 6 meses de edad)

La dosis inicial recomendada en lactantes (< 6 meses de edad) que presentan deficiencia de LAL de progresión rápida es de 1 mg/kg administrada una vez a la semana mediante una perfusión intravenosa. Se debe considerar el aumento progresivo de la dosis hasta 3 mg/kg una vez a la semana en función de la respuesta clínica.

Niños y adultos

La dosis recomendada en niños y adultos que no han presentado deficiencia de LAL de progresión rápida antes de los 6 meses de edad es de 1 mg/kg administrada una vez cada dos semanas mediante una perfusión intravenosa.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal o hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, de acuerdo a los conocimientos actuales sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la sebelipasa alfa. Ver sección 5.2.

Población pediátrica

La administración de KANUMA a lactantes con insuficiencia multiorgánica confirmada debe quedar a la discreción del médico encargado del tratamiento.

Pacientes con sobrepeso

No se ha evaluado exhaustivamente la seguridad y la eficacia de KANUMA en pacientes con sobrepeso, por lo que en estos momentos no se puede recomendar ninguna pauta posológica para estos pacientes.

Población de edad avanzada (65 años)

No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de KANUMA en pacientes mayores de 65 años y tampoco se puede hacer una recomendación posológica alternativa para estos pacientes. Ver sección 5.1.

Forma de administración

KANUMA solo se debe administrar por vía intravenosa.

El volumen total de la perfusión debe administrarse a lo largo de unas 2 horas. Se puede considerar una perfusión de 1 hora tras haber comprobado la tolerabilidad del paciente. Se podrá ampliar el periodo de perfusión en el supuesto de un aumento progresivo de la dosis.

Se debe administrar KANUMA a través de un filtro de 0,2 µm (ver sección 6.6).

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) al principio activo cuando son infructuosos los intentos de reexposición, al huevo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver sección 4.4).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, en pacientes tratados con sebelipasa alfa (ver sección 4.8). Por consiguiente, debe estar inmediatamente disponible asistencia médica adecuada cuando se administre sebelipasa alfa. Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir de inmediato la perfusión de sebelipasa alfa e iniciarse el tratamiento médico pertinente. Se deben considerar los riesgos y beneficios de volver a administrar sebelipasa alfa tras una reacción grave.

Tras la primera perfusión de sebelipasa alfa, incluida la primera perfusión tras un aumento de la dosis, se debe mantener a los pacientes en observación durante una hora para detectar cualquier signo o síntoma de anafilaxia o una reacción de hipersensibilidad grave.

El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad puede incluir la interrupción temporal de la perfusión, la reducción de la velocidad de perfusión o el tratamiento con antihistamínicos, antipiréticos o corticosteroides. En el caso de los pacientes que hayan experimentado reacciones alérgicas durante la perfusión, cualquier readministración debe realizarse con cuidado. Si se interrumpe, se puede retomar la perfusión a una velocidad más lenta, aumentándola en la medida en que el paciente la tolere. El tratamiento previo con antipiréticos o antihistamínicos puede evitar reacciones posteriores en aquellos casos en los que fue necesario el tratamiento sintomático.

En caso de reacción grave a la perfusión o de ausencia o pérdida del efecto, debe comprobarse si los pacientes presentan anticuerpos contra el fármaco.

Este medicamento puede contener trazas de proteínas de huevo. Los pacientes con alergias conocidas al huevo fueron excluidos de los ensayos clínicos (ver sección 4.3).

Excipientes

Este medicamento contiene 33 mg de sodio por vial y se administra en una solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) (ver sección 6.6). Se debe tomar esto en consideración en los pacientes con una dieta con sodio controlado.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones. Debido a que es una proteína humana recombinante, es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas entre la sebelipasa alfa y el sistema del citocromo P450 u otros tipos de interacciones farmacológicas.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de sebelipasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales ni directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de sebelipasa alfa durante el embarazo.

Lactancia

No se dispone de datos de estudios con mujeres en fase de lactancia. Se desconoce si la sebelipasa alfa se excreta en la leche materna. Se debe tomar una decisión acerca de si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con sebelipasa alfa tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos acerca de los efectos de sebelipasa alfa sobre la fertilidad. Los estudios con animales no han mostrado signos de que la fertilidad se viera afectada (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de KANUMA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves experimentadas por el 3 % de los pacientes de los estudios clínicos fueron signos y síntomas como consecuencia de la anafilaxia. Entre los signos y síntomas se incluyen molestia en el pecho, hiperemia conjuntival, disnea, erupción pruriginosa generalizada, hiperemia, edema palpebral leve, rinorrea, dificultad respiratoria intensa, taquicardia, taquipnea y urticaria.

Tabla de reacciones adversas

Los datos de la tabla 1 describen las reacciones adversas descritas en lactantes tratados con KANUMA en ensayos clínicos en dosis de hasta 3 mg/kg a la semana. Los datos de la tabla 2 describen las reacciones adversas descritas en niños y adultos tratados con sebelipasa alfa en ensayos clínicos en dosis de 1 mg/kg una vez cada dos semanas.

Las reacciones adversas se enumeran por grupo o sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco

frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas observadas en lactantesc tratados con KANUMA

Clasificación de órganos del sistema de

Frecuenciaa

Término preferente del MedDRA

MedDRA

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

Muy frecuentes

Edema palpebral

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes

Agitaciónb, irritabilidadb

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Hipotonía

 

 

 

Trastornos cardíacos

Muy frecuentes

Taquicardiab

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

Hipertensión, palidezb

Trastornos respiratorios, torácicos y

Muy frecuentes

Dificultad respiratoria, sibilancia, tos,

mediastínicos

rinitis, congestión nasal, estornudos

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, enfermedad por reflujo

gastroesofágico, arcadas, vómitosb

Trastornos de la piel y del tejido

Muy frecuentes

Urticariab, erupciónb, eczemab, prurito,

subcutáneo

erupción maculopapular

 

Trastornos generales y alteraciones en el

Muy frecuentes

Escalofrío, hipertermia, pirexiab,

lugar de administración

edema

 

 

 

Temperatura corporal elevada,

 

 

saturación de oxígeno disminuida,

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

presión arterial aumentada, frecuencia

 

 

cardíaca aumentada, frecuencia

 

 

respiratoria aumentada

a Muy frecuentes = descritas en ≥ 1 paciente tratado con KANUMA

a Descritas en ≥ 2 pacientes tratados con KANUMA

c Edad en el momento de la primera dosis: de 1 a 6 meses

Tabla 2: Reacciones adversas observadas en niños y adultosd tratados con KANUMA

Clasificación de órganos del sistema de

Frecuenciaa

Término preferente del MedDRA

MedDRA

 

 

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Infección de las vías urinarias

 

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

Reacción anafiláctica, edema palpebral

 

 

 

Trastornos del metabolismo y la

Frecuentes

Hipercolesterolemia transitoria,

nutrición

hipertrigliceridemia transitoria

 

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedadc, insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Mareo

 

 

 

Trastornos cardíacos

Frecuentes

Taquicardia

 

 

 

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hiperemiae, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y

Frecuentes

Edema laríngeoe, disneab,c,e,

mediastínicos

 

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Diarreab,e, dolor abdominalb,e,

distensión abdominal, náuseasb e

Trastornos de la piel y del tejido

Frecuentes

Urticaria, erupciónc,e (incluidos la

erupción papulosa y pruriginosa),

subcutáneo

 

pruritoe, eczemae

Trastornos del aparato reproductor y de

Frecuentes

Menorragia

la mama

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el

Frecuentes

Escalofrío, molestias en el pechoc,e,

edema, fatiga, induración en el lugar

lugar de administración

 

de la perfusión, pirexia

 

 

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Aumento de la temperatura corporalb,c

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y

 

Reacciones relacionadas con la

complicaciones de procedimientos

Frecuentes

perfusiónc

terapéuticos

 

 

aFrecuentes = descritas en ≥ 1 paciente tratado con KANUMA

bDescritas con igual frecuencia en pacientes tratados con KANUMA o placebo o más a menudo en pacientes tratados con placebo durante el periodo de doble ciego de LAL-CL02

cReportadas como parte de una reacción adversa en un único paciente tratado con KANUMA en LAL-CL02

dEdad en el momento de la primera dosis: de 4 a 58 años

eReportadas en ≥ 2 pacientes tratados con KANUMA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad

Tres de los 106 (3 %) pacientes, incluido 1 de 14 (7 %) lactantes y 2 de 92 (2 %) niños y adultos, tratados con KANUMA en ensayos clínicos presentaron signos y síntomas como consecuencia de la anafilaxia. La anafilaxia se produjo durante la perfusión incluso hasta 1 año después del inicio del tratamiento.

En los ensayos clínicos, 21 de los 106 (20 %) pacientes tratados con KANUMA, incluidos 9 de los 14 (64 %) lactantes y 12 de los 92 (13 %) niños y adultos, presentaron signos y síntomas como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad o que pudieran estar relacionados con la misma. Entre los signos y síntomas señalados en dos o más pacientes se incluyen dolor abdominal, agitación, escalofrío, diarrea, eczema, hipertensión, irritabilidad, edema laríngeo, náuseas, edema, palidez, prurito, pirexia/temperatura corporal aumentada, erupción, taquicardia, urticaria y vómitos. La mayoría de las reacciones se produjeron durante la perfusión o en las 4 horas posteriores.

Hiperlipidemia transitoria

Compatible con su mecanismo de acción conocido, se han observado aumentos asintomáticos del colesterol circulante y los triglicéridos tras el inicio del tratamiento. Estos aumentos se han producido normalmente durante las 2-4 primeras semanas y han mejorado durante las 8 semanas siguientes de tratamiento. Ver sección 5.1.

Inmunogenia

Los pacientes han desarrollado anticuerpos antifármaco (AAF) contra la sebelipasa alfa. De acuerdo con los datos limitados de los que se dispone en la actualidad, parece que los AAF se desarrollan con mayor frecuencia en lactantes.

En LAL-CL03, 4 de los 7 lactantes evaluables (57 %) desarrollaron AAF durante el tratamiento con KANUMA. En el momento de la positividad inicial de AAF, 3 pacientes estaban recibiendo una dosis de 1 mg/kg una vez a la semana y 1 paciente estaba recibiendo una dosis de 3 mg/kg una vez a la semana. La mayoría de los pacientes que desarrollaron AAF lo hicieron durante los 2 primeros meses de exposición. Los valores cuantitativos de AAF disminuyeron hasta niveles indetectables durante el tratamiento continuado en 3 de los 4 pacientes. Dos pacientes dieron positivo en anticuerpos que inhiben la actividad enzimática in vitro y la captación celular de la enzima. En un estudio aparte con

lactantes, uno de cinco pacientes evaluables desarrollaron anticuerpos que inhiben la actividad enzimática in vitro y la captación celular de la enzima.

En LAL-CL02, 5 de los 35 niños y adultos evaluables (14 %) a los que se administraron KANUMA durante el periodo doble ciego de 20 semanas del estudio desarrollaron AAF. Todos los pacientes recibieron 1 mg/kg una vez cada dos semanas. Aquellos pacientes que desarrollaron AAF lo hicieron durante los 3 primeros meses de exposición. Los valores cuantitativos de AAF disminuyeron hasta niveles indetectables durante el tratamiento continuado en todos los pacientes. Dos pacientes dieron positivo en un único punto cronológico. Ningún paciente desarrolló anticuerpos que inhibiesen la actividad enzimática in vitro y un paciente desarrolló anticuerpos que inhibieron la captación celular de la enzima in vitro.

No se ha determinado completamente la relación entre el desarrollo de AAF ante la sebelipasa alfa y las reducciones del efecto del tratamiento o la aparición de reacciones adversas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

En los estudios clínicos, se estudiaron dosis de sebelipasa alfa de hasta 5 mg/kg una vez a la semana y no se identificaron signos o síntomas específicos tras recibir las dosis más altas. Para conocer el tratamiento de las reacciones adversas, ver las secciones 4.4 y 4.8.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, enzimas; Código ATC: no asignado todavía

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL)

La deficiencia de LAL es una enfermedad rara asociada a una morbimortalidad significativa, que afecta a personas desde la infancia hasta la edad adulta. La deficiencia de LAL que se presenta en lactantes es una urgencia médica con una progresión rápida de la enfermedad durante un periodo de semanas, que suele ser mortal durante los 6 primeros meses de vida. La deficiencia de LAL es un trastorno autosómico recesivo del almacenamiento lisosomal que se caracteriza por un defecto genético que conlleva una disminución marcada o una pérdida en la actividad de la enzima de la lipasa ácida lisosomal (LAL).

La actividad enzimática deficiente de la LAL supone la acumulación lisosomal de ésteres de colesterol y triglicéridos. En el hígado, dicha acumulación provoca hepatomegalia, aumento del contenido de grasas hepáticas, elevación de las transaminasas que indica una lesión hepática crónica y progresión a fibrosis, cirrosis y complicaciones de hepatopatía en fase terminal. En el bazo, la deficiencia de LAL conlleva esplenomegalia, anemia y trombocitopenia. La acumulación de lípidos en la pared intestinal provoca malabsorción y retraso del crecimiento. La dislipidemia es frecuente con niveles altos de LDL y triglicéridos y con niveles bajos de HDL, y se asocia a un aumento del contenido graso del hígado y a elevaciones de las transaminasas. Además de la hepatopatía, los pacientes con deficiencia de LAL sufren un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de arterioesclerosis acelerada.

Mecanismo de acción

Sebelipasa alfa es una lipasa ácida lisosomal humana recombinante (rhLAL).

Sebelipasa alfa se fija a los receptores de la superficie celular por medio de glicanos expresados en la proteína y posteriormente se internaliza en lisosomas. Cataliza la hidrólisis lisosomal de los ésteres de colesterol y triglicéridos en colesterol libre, glicerol y ácidos grasos libres. La sustitución de la actividad enzimática de LAL da lugar a reducciones en el contenido graso del hígado y de las transaminasas, y permite el metabolismo de los ésteres de colesterol y los triglicéridos en el lisosoma, lo que a su vez provoca reducciones del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL), del colesterol unido a lipoproteínas no de alta densidad y de los triglicéridos, así como a un aumento del colesterol de HDL. La mejora del crecimiento se produce como resultado de una reducción del sustrato en el intestino.

Estudios clínicos

Lactantes con deficiencia de LAL

LAL-CL03 fue un estudio multicéntrico, abierto y con un solo grupo de 9 pacientes tratados con KANUMA por una deficiencia de LAL con retraso del crecimiento u otros signos de enfermedad de progresión rápida antes de cumplir los 6 meses de edad. Los pacientes presentaban también una hepatoesplenomegalia grave y una hepatopatía de progresión rápida. El intervalo de edad en el momento de la entrada en el estudio fue de 1-6 meses. Los pacientes recibieron una dosis semanal de 0,35 mg/kg de sebelipasa alfa durante las dos primeras semanas y, a continuación, una dosis semanal de 1 mg/kg. Basándose en la respuesta clínica, el aumento de la dosis hasta una administración semanal de 3 mg/kg se produjo entre 1 y 20 meses después de iniciar el tratamiento con una dosis de 1 mg/kg. Se permitió un aumento adicional de la dosis hasta una administración semanal de 5 mg/kg.

Se evaluó la eficacia comparando la experiencia en cuanto a la supervivencia de los pacientes tratados con KANUMA que sobrevivían al cabo de 12 meses de edad en LAL-CL03 con una cohorte histórica de lactantes no tratados que presentaban deficiencia de LAL y características clínicas similares. En LAL-CL03, 6 de 9 lactantes tratados con KANUMA sobrevivieron durante más de 12 meses (supervivencia a 12 meses del 67 %, IC del 95 %: del 30 % al 93 %). Con un tratamiento continuado más allá de los 12 meses de edad, un paciente adicional falleció a los 15 meses de edad. En la cohorte histórica, 0 de 21 pacientes sobrevivieron más allá de los 8 meses de edad (supervivencia a 12 meses del 0 %, IC del 95 %: del 0 % al 16 %).

KANUMA en dosis semanales de hasta 1 mg/kg dio lugar a mejoras en las concentraciones de alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) así como a un aumento de peso en las primeras semanas de tratamiento. Entre el inicio y la semana 48, las reducciones medias de la ALT y la AST fueron de - 34,0 U/l y - 44,5 U/l respectivamente. El aumento de la dosis a una administración semanal de 3 mg/kg se asoció a mejoras adicionales en el aumento de peso, la linfoadenopatía y la albúmina sérica. Entre el inicio y la semana 48, el percentil medio de peso por edad mejoró del 12,74 % al 29,83 %, mientras que las concentraciones medias de albúmina sérica aumentaron de 26,7 g/l a

38,7 g/l.

En el estudio LAL-CL03 se trató a un lactante con una dosis semanal de 5 mg/kg; no se observaron reacciones adversas nuevas con esta dosis. En ausencia de más datos clínicos, no se recomienda administrar esta dosis.

Niños y adultos con deficiencia de LAL

LAL-CL02 fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 66 niños y adultos con deficiencia de LAL. A los pacientes se les asignó aleatoriamente un tratamiento con 1 mg/kg de KANUMA (n=36) o bien con placebo (n=30) una vez cada dos semanas durante un periodo doble ciego de 20 semanas de duración. El intervalo de edad en el momento de la aleatorización fue de 4-58 años (el 71 % tenían < 18 años). En el momento de la entrada en el estudio,

se requirió que los pacientes presentasen unas concentraciones de ALT ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La mayoría de los pacientes (58 %) tenía unos niveles de colesterol LDL

>190 mg/dl en el momento de la entrada en el estudio, y el 24 % de los pacientes con colesterol LDL

>190 mg/dl recibían medicamentos hipolipemiantes. De los 32 pacientes a los que se les realizó una biopsia hepática en el momento de la entrada en el estudio, el 100 % presentaba fibrosis y el 31 % cirrosis. El intervalo de edad de los pacientes con cirrosis confirmada mediante biopsia fue de

4-21 años.

Se evaluaron los siguientes criterios de valoración: normalización de la ALT, disminución del colesterol LDL, disminución del colesterol no HDL, normalización de la AST, disminución de los triglicéridos, aumento del colesterol HDL, disminución del contenido graso del hígado evaluada mediante resonancia magnética de eco gradiente multieco (MEGE-MRI) y mejora de la esteatosis hepática medida mediante morfometría.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en diversos criterios de valoración en el grupo tratado con sebelipasa alfa en comparación con el grupo tratado con placebo una vez finalizado el periodo doble ciego de 20 semanas del estudio, tal y como se indica en la Tabla 3. La reducción absoluta en la concentración media de ALT fue de - 57,9 U/l (-53 %) en el grupo tratado con sebelipasa alfa y -6,7 U/l (-6 %) en el grupo con placebo.

Tabla 3: Criterios de valoración principales y secundarios de la eficacia en LAL-CL02

Criterio de valoración

KANUMA

Placebo

Valor Pd

 

(n=36)

(n=30)

 

Criterio de valoración principal

 

 

 

 

 

 

 

Normalización de la ALTa

31 %

7 %

0,0271

Criterios de valoración secundarios

 

 

 

Colesterol LDL, cambio % medio respecto al inicio

-28 %

-6 %

< 0,0001

 

 

 

 

Colesterol no HDL, cambio % medio respecto al inicio

-28 %

-7 %

< 0,0001

 

 

 

 

Normalización de la ASTb

42 %

3 %

0,0003

Triglicéridos, cambio % medio respecto al inicio

-25 %

-11 %

0,0375

 

 

 

 

Colesterol HDL, cambio % medio respecto al inicio

20 %

-0,3 %

< 0,0001

 

 

 

 

Contenido de grasa del hígadoc, cambio % medio

-32 %

-4 %

< 0,0001

respecto al inicio

 

 

 

aProporción de pacientes que lograron la normalización, definida como 34 o 43 U/l dependiendo de la edad y el sexo.

bProporción de pacientes que lograron la normalización, definida como 34 o 43 U/l dependiendo de la edad y el sexo. Evaluado en pacientes con valores iniciales anómalos (n=36 para KANUMA; n=29 para el placebo).

cEvaluado en pacientes a los que se han realizado exploraciones MEGE-MRI (n=32 para KANUMA; n=25 para el placebo).

dLos valores P se obtienen a partir de la prueba exacta de Fisher para los criterios de valoración de la normalización y la prueba de orden de Wilcoxon para todos los demás criterios de valoración.

En un subconjunto de pacientes (n=26) se disponía de biopsias hepáticas emparejadas del inicio y la semana 20. De los pacientes con biopsias hepáticas emparejadas, el 63 % (10/16) de los pacientes tratados con KANUMA presentó una mejora en la esteatosis hepática (una reducción de al menos

≥ 5 %) medida mediante morfometría frente a un 40 % (4/10) de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue significativa desde el punto de vista estadístico.

Periodo abierto

Sesenta y cinco de los 66 pacientes entraron en el periodo abierto (hasta 130 semanas) con una dosis de KANUMA de 1 mg/kg una vez cada dos semanas. En el caso de los pacientes que recibieron KANUMA durante el periodo de doble ciego, se mantuvieron las reducciones de las concentraciones de ALT durante las 20 primeras semanas de tratamiento y se observaron otras mejoras en los parámetros lipídicos, incluidas las concentraciones de colesterol LDL y colesterol HDL. A cuatro (4) de 65 pacientes del periodo abierto se les aumentó la dosis hasta 3 mg/kg cada dos semanas en función de la respuesta clínica.

Los pacientes tratados con placebo presentaron unos niveles persistentemente elevados de transaminasas en suero y unos niveles anómalos de lípidos en suero durante el periodo de doble ciego.

En la línea de lo observado en los pacientes tratados con KANUMA durante el periodo de doble ciego, el inicio del tratamiento con KANUMA durante el periodo abierto se asoció a una mejora rápida de las concentraciones de ALT y de los parámetros lipídicos, incluidas las concentraciones de colesterol LDL y HDL.

En un estudio aparte (LAL-CL01/LAL-CL04) en el que participaron pacientes adultos con deficiencia de LAL, las mejoras en las concentraciones de lípidos y transaminasas en suero se mantuvieron a lo largo del periodo de tratamiento de 104 semanas.

Población pediátrica

Cincuenta y seis de los 84 pacientes (67 %) que recibieron sebelipasa alfa durante los ensayos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 and LAL-CL03) pertenecían al intervalo de edad pediátrico y adolescente (de 1 mes a 18 años).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con KANUMA en uno o más grupos de la población pediátrica con deficiencia de LAL (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Registro de deficiencia de LAL

Se alienta a los profesionales médicos o sanitarios a que participen y que inscriban a todos los pacientes diagnosticados con deficiencia de LAL en el registro de deficiencia de LAL.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Niños y adultos

Las características farmacocinéticas de sebelipasa alfa en niños y adultos se determinaron a partir de un análisis farmacocinético de una población de 65 pacientes con deficiencia de LAL que recibieron perfusiones intravenosas de 1 mg/kg de KANUMA una vez cada dos semanas en el estudio LAL-CL02. Veinticuatro pacientes tenían entre 4 y 11 años de edad, 23 tenían entre 12 y 17 años y

18 tenían ≥ 18 años (Tabla 4). Basándose en un análisis no compartimental de los datos de adultos (LAL-CL101/LAL-CL-04), las características farmacocinéticas de sebelipasa alfa parecieron no ser lineales con el aumento en la exposición mayor que proporcional a la dosis observado entre las dosis de 1 y 3 mg/kg. No se observó ninguna acumulación con las dosis de 1 mg/kg (una vez cada semana o cada dos semanas) ni con la de 3 mg/kg una vez a la semana.

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos medios de la población

 

 

Estudio LAL-CL02: Niños y adultos

 

Parámetro

 

1 mg/kg una vez cada dos semanas

 

4-11 años

12-17 años

18 años

farmacocinético

n=24

n=23

n=18

 

 

Semana 0

Semana 22*

Semana 0

Semana 22*

Semana 0

Semana 22*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmáx (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmáx (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* En la semana 22 para los pacientes con placebo, reajuste a semana 0, esto es, primera semana de tratamiento activo

AUCss = área bajo la curva temporal de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio Cmáx = concentración máxima

Tmáx = tiempo hasta la concentración máxima CL = aclaramiento

Vc = volumen central de distribución T1/2 = semivida

Lactantes (< 6 meses de edad)

En el estudio LAL-CL03, sebelipasa alfa se eliminó de la circulación sistémica en una mediana de T1/2 de 0,1 hora (intervalo: 0,1-0,2) con la administración semanal de 3 mg/kg (n=4). La diferencia en las exposiciones a sebelipasa alfa entre los grupos de una administración semanal de 0,35 mg/kg y

3 mg/kg fue más que proporcional a la dosis, ya que un aumento de factor 8,6 en la dosis tuvo como resultado un aumento de factor 9,6 en la exposición para el AUC y de factor 10,0 para la Cmáx.

Linealidad/no linealidad

Basándose en estos datos, las características farmacocinéticas de sebelipasa alfa parecieron no ser lineales con el aumento en la exposición mayor que proporcional a la dosis observado entre las dosis de 1 y 3 mg/kg.

Poblaciones especiales

Durante un análisis de covariables del modelo farmacocinético poblacional de sebelipasa alfa, se observó que la edad, el peso corporal y el sexo no tenían un impacto significativo sobre el CL ni el Vc de sebelipasa alfa. Sebelipasa alfa no se ha investigado en pacientes de 2 a 4 años de edad ni en pacientes de 65 o más años.

Se dispone de una cantidad limitad de información sobre la farmacocinética de sebelipasa alfa en personas que no sean de raza blanca.

Sebelipasa alfa es una proteína y se espera que se degrade metabólicamente a través de la hidrólisis peptídica. Por este motivo, no se espera que la alteración de la función hepática afecte a la farmacocinética de sebelipasa alfa. No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave.

La eliminación renal de sebelipasa alfa se considera una vía menor de su aclaramiento. No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia renal grave.

Se dispone de información limitada sobre el impacto de los anticuerpos antifármacos sobre la farmacocinética de sebelipasa alfa.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos, o de fertilidad, desarrollo embriofetal y peri y postnatal en ratas y conejos. No se ha observado toxicidad crónica en los estudios en monos cynomolgous jóvenes con dosis de hasta 3 veces más altas que la dosis recomendada para lactantes y 10 veces más altas que la dosis recomendada para adultos y niños. para los seres humanos. Del mismo modo, no se observaron efectos adversos en los estudios de desarrollo embriofetal de ratas y conejos ni en los estudios de fertilidad y de desarrollo peri y postnatal de ratas, en ambos casos con dosis de hasta 10 veces más altas que la dosis para adultos y niños.

No se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial mutágeno y cancerígeno de sebelipasa alfa.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Citrato de trisodio dihidratado Ácido cítrico monohidrato Albúmina sérica humana

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Periodo de validez

Viales sin abrir: 2 años.

Tras dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta un máximo de 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, o hasta 12 horas a menos de 25 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación hasta el momento del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a entre 2 °C y 8 °C ni las 12 horas a un máximo de 25 °C a no ser que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio transparente (tipo I) con tapón de caucho de butilo siliconado y sello de aluminio y precinto desprendible de plástico, con 10 ml de concentrado.

Tamaño del envase: 1 vial

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada vial de KANUMA está diseñado exclusivamente para un solo uso. KANUMA debe diluirse en una solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) mediante técnica aséptica.

La solución diluida debe administrarse a los pacientes por medio de un equipo de perfusión con baja fijación de proteínas que cuente con un filtro en línea de 0,2 µm con baja fijación de proteínas, y con un área superficial mayor de 4,5 cm2 según esté disponible para evitar la oclusión del filtro.

Preparación de la perfusión de sebelipasa alfa

KANUMA se debe preparar y usar siguiendo los pasos que se indican a continuación. Se debe utilizar una técnica aséptica.

a.El número de viales que se diluirán para la perfusión se determinará a partir del peso del paciente y de la dosis prescrita.

b.Se recomienda dejar que los viales de KANUMA alcancen una temperatura de entre 15 °C y 25 °C antes de su reconstitución para reducir al mínimo la posibilidad de que se formen partículas proteicas de sebelipasa alfa en la solución. No se deben dejar los viales fuera de la nevera más de 24 horas antes de la dilución para la perfusión. Los viales no se deben congelar ni calentar (tampoco en el microondas) y deben protegerse de la luz.

c.Los viales no se deben agitar. Antes de la dilución, se debe inspeccionar visualmente la solución de los viales; la solución debe ser entre clara y ligeramente opalescente, entre incolora y ligeramente coloreada (amarillenta). Debido a la naturaleza proteica del producto, es posible que se observen partículas finas (por ejemplo, delgadas fibras traslúcidas) en la solución contenida en el vial, lo cual se considera aceptable para el uso.

d.No se debe usar la solución si aparece turbia o con materias extrañas.

e.Se deben extraer lentamente hasta 10 ml de solución de cada vial y diluirse en una solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %). En la Tabla 5 se pueden ver los volúmenes totales recomendados de perfusión por intervalo de peso. La solución se debe mezclar con cuidado, sin agitarla.

Tabla 5: Volúmenes recomendados para la perfusión (dosis de 1 mg/kg)*

Intervalo de peso (kg)

Volumen total de la perfusión (ml)

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* El volumen de la perfusión debe basarse en la dosis prescrita y debe prepararse para alcanzar una concentración final de sebelipasa alfa de 0,1-1,5 mg/ml.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1033/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28 agosto 2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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