MabCampath (alemtuzumab) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01XC04

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabCampath 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 10 mg de alemtuzumab.

Cada ampolla contiene 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética,

específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo se produce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámsteranuladachino) en un me io nutriente.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MedicMabCampathamentodebe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos oncológicos.

Posología

Durante la primera se ana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis re omend da es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.

En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si con las dosis de 3 mg de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a graves tales como hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria, escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo (algunas de las cuales pueden ser debidas a la liberación de citocinas), entonces estas dosis deben administrarse diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver la sección 4.4).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea y de 9,0 semanas para los pacientes previamente tratados.

Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, se debe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se

mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Medicamentos concomitantes

Premedicación

Se debe premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante el escalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, después de la perfusión, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.4).

Antibióticos profilácticos

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante el tratamiento y una vez concluido éste (ver sección 4.4).

Considerando el mecanismo de acción de MabCampath,autorizaciónno se recomienda realizar modificaciones de las dosis en pacientes con linfopenia grave.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administración

de MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración

de MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/ l o en los que

muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófil s (RAN) < 250/µL. El tratamiento con

MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. La

administración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para la modificación de la dosis en caso deconaparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:

MedicamentoPrimer episodio (RAN 250/ l y/o recuento de plaquetas 25,000/µl) Segundo episodio

Tercer ep sod

Re ucción ≥ 50% del valor basal en pacientes que inician el tratamiento con un RAN basal de ≤ 500/ l y/o un recuento de plaquetas basal de ≤ 25.000/ l

Primer episodio

Segundo episodio

Tercer episodio

*Si el retraso entre dosis es ≥ 7 días, iniciar el tratamiento con 3 mg de MabCampath y escalar a 10 mg y luego a 30 mg, cuando se tolera.

minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según esté clínicamente indicado. Una vez se haya realizado el escalado de dosis, se puede interrumpir la administración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínico oral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg paracetamol. En caso de que las reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.

Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efecto farmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Los recuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y se

siguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientes que reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos de CD4+ a valores ≥200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, los

2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/ l. En los pacientes que recibieron MabCampath como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel de 200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden tardar más de

12 meses en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predispoanuladaer aparición de infecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxis

antiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulf metoxazol, un comprimido dos veces al día, 3 veces por semana,autorizaciónu otra profilaxis frente a la eumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, como famciclovir, 250

mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico como mín mo 2 meses después de

finalizar el tratamiento con MabCampath o hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200 células/µl, lo que ocurra más tarde.

Puede darse la posibilidad de que aumente el riesgo de compl caciones relacionadas con la infección después del tratamiento con múltiples agentes quimi terápic s biológicos.

Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped asociada a

transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versus Host Disease, TAGVHD), se recomienda que los pacientes que hayan sido tratados con MabCampath reciban los derivados sanguíneos irradiados.

La viremia por citomegalovirus (CMV)conp sitiva en pruebas de laboratorio pero asintomática, no debe

considerarse necesariamente una infe ión grave que requiera la interrupción de la terapia. Debe Medicamentorealizarse una valoración clínica ntinua de los pacientes que presenten infección por citomegalovirus (CMV) sintomática durante el ra amiento con MabCampath y durante un periodo mínimo de 2 meses

después de finalizar el tratamie .

Con mucha frecuencia apar ce una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 5-8 semanas después de iniciar el trata iento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una trombopenia tr nsitoria, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los p ientes. Por tanto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir el tratamiento con MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica (ver sección 4.2). La administración de MabCampath debe interrumpirse de forma permanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas y recuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollen cuadros de citopenias.

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de los pacientes tratados con MabCampath como tratamiento en primera línea, no se observó una pérdida de la expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.

Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a los anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

En caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad durante la administración de MabCampath, son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia (ver sección 4.2).

Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver secciones 4.6 y 5.3).

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposiciónanuladay toxicidad de MabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran el

tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece frecuentemente en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección 4.2). En los estudios realizados en pacientes a los que se administró MabCampath como tratamiento en primera línea y en pacientes tratados anteriormente con otros medicamentos, no se observaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con la edad; sin embargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.

4.5 Interacción con otros medicamentos autorizacióny otras formas de interacci cualquier vacuna no ha sido estudiada.

Aunque no se han realizado estudios formales de interacciones de medi amentos con MabCampath, no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabC mp th y otros medicamentos. Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcan interacciones entre medicamentos mediadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda que MabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administ ación de otros agentes quimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generarconu respuesta humoral primaria o anamnésica frente a

4.6 Fertilidad, embarazo y la tan ia

EmbarazoMedicamento

MabCampath está contrai dicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado estudios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción en animales. Se desconoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administre a mujeres gestantes.

Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas

ef ctivas durante el tratamiento on MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar el tratamiento con MabCampath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure el tratamiento con MabCampath y durante al menos 4 semanas después del tratamiento.

Fertilidad

No existen estudios definitivos de MabCampath que evalúen su impacto en la fertilidad. Se desconoce si MabCampath puede afectar a la capacidad reproductora humana (ver sección 5.3).

medicamentosMedicamentose basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios de un solo brazo con MabCampath (Estudios 1, 2 y 3). Se espera que más del 80 % de los pacientes

producen normalmente durante la primera semana de tratamiento y disminuyen sustancialmente a partir de este momento. Las reacci nes de perfusión de grado 3 y 4 son poco frecuentes tras la primera semana de tratamiento.

pr viam nte tratados con otros medicamentos experimenten reacciones adversas; las reacciones adv rsas notificadas con mayor frecuencia se producen normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Reacciones adversas observadas durante la farmacovigilancia posterior la comercialización

Reacciones de perfusión: Se han observado re cciones graves y algunas veces con riesgo de muerte relacionadas con la perfusión incluyendoconbro coespasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares,

síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), parada respiratoria, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca grave y parada ardiaca. Tras la administración de MabCampath se han

notificado con poca frecuencia rea iones anafilácticas graves y otros tipos de reacciones de Medicamenthipersensibilidad, incluyendoosh ck anafiláctico y angioedema. Estos síntomas se pueden aminorar o evitar si se administra premedicación y si se aumenta gradualmente la dosis (ver sección 4.4).

Infecciones e infestacion s: Durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización se han observado casos de otras infecciones graves y en ocasiones mortales; víricas (p. ej., adenovirus, parainfluenza, hep titis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), bacterianas (incluyendo tuberculosis y mi ob cteriosis atípicas, nocardiosis), protozoarias (por ejemplo, Toxoplasma gondii) y fúngicas (p. ej. mucormicosis rinocerebral), incluyendo las debidas a la reactivación de infecciones latentes. El tratamiento profiláctico antiinfeccioso recomendado parece ser efectivo para reducir el

riesgo NPC infecciones por herpes zoster (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de trastornos linfoproliferativos asociados a VEB, en algunos casos mortales. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se han notificado reacciones hemorrágicas graves.

Trastornos del sistema inmunológico: Se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes graves y a veces mortales que incluyen anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, síndrome de Guillain Barré y su forma crónica, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). También se ha observado una prueba de Coombs positiva. También se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped asociada a transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versus Host Disease, TAGVHD).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Se ha comunicado un síndrome de lisis tumoral con resultado de muerte.

Trastornos del sistema nervioso: Se ha observado una hemorragia intracraneal con resultado de muerte en pacientes con trombocitopenia.

Trastornos cardiacos: En pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos se ha notificado insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía y disminución de la fracción de eyección.

4.9 Sobredosis

Los pacientes han recibido dosis de hasta 240 mg de MabCampath. La frecuencia de efectos versos de grado 3 o 4, como fiebre, hipotensión y anemia puede ser más elevada en estos pacientes. No existe un antídoto específico conocido para MabCampath. El tratamiento consiste en interrumpir administración de MabCampath y en la administración de un tratamiento de soporte.

determinantes de un anticuerpo monoclonal IgG2aautorizaciónde la rata en una molécula de inmunoglobulina IgG1 humana.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kapp human ado, obtenido mediante ingeniería genética, específico para una glicoproteína de 21-28 kD de la superficie celular de los linfocitos

(CD52), expresada fundamentalmente en la superficie de l s linfocitos B y T normales y malignos de

la sangre periférica. Alemtuzumab se generó mediante la inserción de seis regiones complementarias-

expresado, no modulador, que está presenteconen la superficie de esencialmente todos los linfocitos B y T, así como los monocitos, l s timocitos y los macrófagos. El anticuerpo media la lisis de los linfocitos por medio de la fijación del complemento y de la citotoxicidad mediada por células,

Alemtuzumab provoca la lisis de los linf cit s mediante la unión a la CD52, un antígeno altamente

MedicamentoLa segur ad y eficacia de MabCampath se evaluaron en un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatoriza o, comparativo con pacientes que padecían LLC-B en estadio I-IV de Rai en primera línea

dependiente de anticuerpos. El an ígeno ha sido detectado en un pequeño porcentaje (< 5%) de los granulocitos, pero no se ha d tectado en los eritrocitos o en las plaquetas. Alemtuzumab no parece dañar a las células madre h matopoyéticas o a las células progenitoras.

Pacientes con LLC-B tratados con MabCampath en primera línea

(no tratados previamente, naïve) que necesitaban tratamiento (Estudio 4). Se demostró que abCampath era superior al clorambucil medido por la variable principal de supervivencia libre de

progresión (SLP) (ver Figura 1).

Figura 1: Supervivencia libre de progresión en el estudio de primera línea (por grupo de tratamiento)

Estimación de la probabilidad

Tasa de peligro: 0,58

IC del 95%: 0,43, 0,77

Prueba de rangos logarítmicos estratificada: p=0,0001

Las variables secundarias incluyeron las tasas de respuesta completa (RC) y la respuesta global (RC o respuesta parcial) usando los criterios NCIWG de 1996, la duración de la respuesta, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo y la seguridad de los dos grupos de tratamiento.

Resumen de la población de pacientes en pr mera línea y resultados

*Prueba de la chi-cuadrado de Pearson o prueba exacta ** Duración de la mejor respuesta

*** Prueba de rangos logarítmicos estratificada por grupo de Rai (estadios I-II frente a III-IV)

**** por flujo de 4 colores

Análisis citogenéticos en pacientes con LLC-B con tratamiento en primera línea:

Se reconoce cada vez más que el perfil citogenético de la LLC-B proporciona información importante sobre el pronóstico y puede predecir la respuesta a determina dos tratamientos. De los pacientes en primera línea (n=282) de quienes se disponía de datos citogenéticos basales (FISH) en el Estudio 4, se

detectaron aberraciones cromosómicas en el 82%, y se detectó un cariotipo normal en el 18%. Las aberraciones cromosómicas se clasificaron de acuerdo con el modelo jerárquico de Döhner. En los pacientes tratados con MabCampath o con clorambucil en primera línea, hubo 21 pacientes con deleción de 17p, 54 pacientes con deleción de 11q, 34 pacientes con trisomía 12, 51 pacientes con cariotipo normal y 67 pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q.

La tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con cualquier deleción de 11q (87% frente al 29%; p<0,0001) o bien, únicamente con deleción de 13q (91% frente al 62%; p=0,0087) fue superior en los pacientes tratados con MabCampath en comparación con los tratados con clorambucil. Se observó una tendencia hacia una TRG mejorada en los pacientes con deleción de 17p tratados con MabCampath (64% frente al 20%; p=0,0805). Las remisiones completas también fueron superiores en los pacientes

que únicamente presentaron deleción de 13q tratados con MabCampath (27% frenteanuladaal 0%; p=0,0009). La mediana de la SLP fue superior en los pacientes con deleción de 13q solamente tratados con

MabCampath (24,4 frente a 13,0 meses; p=0,0170 estratificados según el estadio de Rai). Se observó una tendencia mejorada en la SLP en los pacientes con deleción de 17p, trisomía 12 y cariotipo normal que no alcanzó significación debido a que el tamaño de la muestra era pequeño.

Valoración del citomegalovirus (CMV) según la RCP:

En el ensayo clínico aleatorizado controlado realizado en pacientes tratados en primera línea (Estudio 4), los pacientes del grupo de MabCampath fueron examinados semanalme te con respecto al citomegalovirus (CMV) usando el análisis de la RCP (reacción en cadena de la polimerasa) desde el inicio hasta la finalización del tratamiento, y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después del tratamiento. En este estudio, se notificó una RCP positiva asintomática sólo para el citomegalovirus (CMV) en 77/147 (52,4%) de los pacientes tratados con MabCampath; se notificó una infección sintomática por citomegalovirus (CMV) con menor frecuenc en 23/147 pacientes tratados con MabCampath (16%). En el grupo de MabCampath 36/77 (46,8%) de los pacientes con una RCP asintomática positiva para citomegalovirus (CMV) recibier n una terapia antiviral y en 47/77 (61%) de esos pacientes se interrumpió la terapia con MabCampath. La presencia de una RCP positiva asintomática para citomegalovirus (CMV) o de una infección por citomegalovirus (CMV) positiva en

supervivencia. Los datos disp nibles de tres estudios no controlados sobre leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) se resumen en la siguiente tabla:

con la administración repetida, debido a una reducción del aclaramiento mediado por receptor (es decir, a la pérdida de receptores CD52 en la periferia). Con la administración repetida y el aumento consiguiente de la concentración plasmática, la tasa de eliminación se aproximó a una cinética de orden cero. De este modo, la vida media fue de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) después de la primera dosis de 30 mg, y fue de 6 días (intervalo: 1-14 días) después de la última dosis de 30 mg. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzaron después de aproximadamente 6 semanas de administración. No se observó una diferencia aparente en la farmacocinética entre hombres y mujeres, ni se observó tampoco un efecto aparente de la edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

observó una neutropenia reversible tras la administración intravenosa o subcutáneaanuladadi ria mantenida durante 30 días, pero no tras la administración de dosis aisladas o la admi istración diaria mantenida

La evaluación preclínica de alemtuzumab en animales se ha limitado al mono Cynomolgus debido falta de expresión del antígeno CD52 en las especies no primates.

En esta especie, la linfopenia fue el efecto adverso relacionado con el tratamiento que se observó con mayor frecuencia. En los estudios a dosis repetidas se observó un ligero efecto acum lativo en el

grado de depleción de linfocitos, cuando se compararon con los estudios a dosis ú icas. La depleción de linfocitos revirtió rápidamente tras la interrupción de la administración del medic me to. Se

durante 14 días. Los resultados histopatológicos de las muestras de médula sea o mostraron cambios importantes atribuibles al tratamiento. Las dosis intravenosas aisladas de 10 y 30 mg/kg provocaron una hipotensión moderada o grave, dependiente de la dosis, que se ompañaba de una ligera taquicardia.

Se ha observado la fijación del Fab de MabCampath en los tej dos linfoides y en el sistema fagocítico

Edetato disódico

Polisorbato 80

Cloruro potás

Dihidrógeno fosfato de potasio

Cloruro sódico

Fosfato sódico dibásico

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.

No existen incompatibilidades conocidas con otros medicamentos. Sin embargo, no se deben añadir otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni tampoco perfundir simultáneamente varios medicamentos a través de la misma vía intravenosa.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

La información detallada de este medicamento está dispon ble en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabCampath 30 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 30 mg de alemtuzumab.

Cada vial contiene 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética,

específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo se produce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámsteranuladachino) en un me io nutriente.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MabCampath está indicado para el tratamiento deautorizaciónpacientes con leucemia linfocítica crónica de las

células B (LLC-B), en los que el tratamiento con q imioterapia con combinaciones de fludarabina no sea adecuado.

4.2 Posología y forma de administracióncon

MedicMabCampathamentodebe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos oncológicos.

Posología

Durante la primera se ana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis re omend da es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.

En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si con la dosis de 3 mg de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a graves tales como hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria, escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo (algunas de las cuales pueden ser debidas a la liberación de citocinas) entonces estas dosis deben administrarse diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver sección 4.4).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea y de 9,0 semanas para los pacientes tratados anteriormente.

Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se

mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Medicamentos concomitantes

Premedicación

Se debe premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante el escalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, después de la perfusión, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.4).

Antibióticos profilácticos

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante el tratamiento y una vez concluido éste (ver sección 4.4).

Considerando el mecanismo de acción de MabCampath,autorizaciónno se recomienda realizar modificaciones de las dosis en pacientes con linfopenia grave.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administración

de MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración

de MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/ l o en los que

muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófil s (RAN) < 250/µL. El tratamiento con

MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. La

administración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para la modificación de la dosis en caso deconaparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:

MedicamentoPrimer episodio (RAN 250/ l y/o recuento de plaquetas 25,000/µl) Segundo episodio

Tercer ep sod

Re ucción ≥ 50% del valor basal en pacientes que inician el tratamiento con un RAN basal de ≤ 500/ l y/o un recuento de plaquetas basal de ≤ 25.000/ l

Primer episodio

Segundo episodio

Tercer episodio

*Si el retraso entre dosis es ≥ 7 días, iniciar el tratamiento con 3 mg de MabCampath y escalar a 10 mg y luego a 30 mg, cuando se tolera.

clínicamente indicado. Una vez se haya realizado el escalado de dosis, se puede interrumpir la administración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínico oral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg de paracetamol. En caso de que las reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.

Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efecto farmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Los recuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y se siguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientes

que reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos de CD4+ a valores ≥200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, los

Pneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, comoanuladafamciclovir, 250 mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico como mínimo dura te 2 meses después

2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/ l. En los pacientes que recibieron

MabCampath, como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel e

200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden t rd r más de

12 meses en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predisponer a a aparición de

infecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxis antiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulf metoxazol, un

comprimido dos veces al día, 3 veces por semana, u otra profilaxis frente a la neumonía por

transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versautorizacións Host Disease, TAGVHD), se recomienda que los pacientes que hayan sido tratados con MabC mp th reciban los derivados sanguíneos irradiados.

de finalizar el tratamiento con MabCampath o hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200 células/µl, lo que ocurra más tarde.

Puede darse la posibilidad de que aumente el riesgo de compl caciones relacionadas con la infección después del tratamiento con múltiples agentes quimioteráp cos biológicos.

Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped asociada a

La viremia por citomegalovirus (CMV) positiva en pruebas de laboratorio pero asintomática no debe considerarse necesariamente una infección grave que requiera la interrupción de la terapia. Debe

realizarse una valoración clínica continua de los pacientes que presentan infección por citomegalovirus

ConMedicamentomucha frecuencia apar ce una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 4-8 semanas de iniciar el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una

trombopenia pasajera, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los pacientes. Por nto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un u dro de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir el tratamiento con MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la toxici ad hematológica (ver sección 4.2). La administración de MabCampath debe interrumpirse de forma p rmanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas y recuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollen cuadros de citopenias.

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de los pacientes en primera línea tratados con MabCampath, no se observó una pérdida de la expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.

Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a los

anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

Son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia en caso de reacción durante la administración (véase la sección 4.2).

Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver secciones 4.6 y 5.3).

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposición y la toxicidad de MabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran el tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC apareceanuladafrecuentemente en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección 4.2). En los estudios realizados en pacientes en primera línea y tratados anteriormente no se observaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con edad; sin embargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han realizado estudios formales sobreautorizacióninteracciones de medicame tos con MabCampath,

no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath y otros medicamentos. Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcan interacciones entre medicamentos mediadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda que MabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administración de otros agentes quimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a cualquier vacuna no ha sido estudiada.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

MabCampath está contrai dicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado studios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción en animales. Se desconoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeres gestantes.

Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas urante el tratamiento on MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar el tratamiento con MabCamath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure el tratamiento y durante al menos 4 semanas después del tratamiento.

Fertilidad

No existen estudios definitivos de MabCampath que evalúen su impacto en la fertilidad. Se desconoce si MabCampath puede afectar a la capacidad reproductora humana (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante, se debería tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos obtenidos en los ensayos clínicos.

Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada así como sus

sinónimos y afecciones relacionadas.

tamaño de la población estudiada, no se dispone de información sobre acontecimientos q e ocurran con una frecuencia menor, n=147 para los pacientes tratados en primera línea y n=149 para los pacientes tratados anteriormente.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <anulada1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Debido

Las reacciones adversas más frecuentes con MabCampathautorizaciónson: reacciones de perfusión (pirexia, escalofríos, hipotensión, urticaria, náuseas, erupción cutánea, taquicardia, dis ea), citopenias

(neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia), infecciones (virem a por CMV, infección por CMV, otras infecciones), síntomas gastrointestinales (náuseas, emesis, dolor abdominal) y síntomas neurológicos (insomnio, ansiedad). Las reacciones adversas gr ves más frecuentes son citopenias, reacciones de perfusión e inmunosupresión/infecciones.

Reacciones adversas en los pacientes tratados en prime a línea

Los datos de seguridad obtenidos en los pacientes con LLC-B en primera línea se basan en las reacciones adversas que se produjeron en un ens yo clínico aleatorizado y controlado en el que se incluyeron 147 pacientes a los que conse admi istró MabCampath como agente único a una dosis de 30 mg por vía intravenosa tres veces a la sema durante un máximo de 12 semanas, incluido el período de escalado de dosis. Aproximadamente el 97% de los pacientes en los que se utilizó el

medicamento en primera línea experimentó reacciones adversas; las reacciones notificadas con más Medicamentofrecuencia estos pacientes currieron normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con MabCampath hasta 30 días después de finalizar el tratamiento se xpo en por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Se han notificado reacciones de perfusión agudas que incluyen fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, Medicamentohipotensión, fatiga, erupción cu ánea, urticaria, disnea, dolor de cabeza, prurito y diarrea. La mayoría de estas reacciones son de gravedad de leve a moderadas. Las reacciones de perfusión agudas se

producen normalmente dura te la primera semana de tratamiento y disminuyen sustancialmente a partir de este momento. Las reacciones de perfusión de grado 3 y 4 son poco frecuentes tras la primera semana de trata iento.

Reacciones advers s en los pacientes previamente tratados con otros medicamentos

Los datos seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B previamente tratados con otros

ntos se basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios de un solo grupo de MabCampath (Estudios 1, 2 y 3). Se espera que más del 80 % de los pacientes previamente tratados con otros medicamentos experimenten reacciones adversas; las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia se producen normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.