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MabCampath (alemtuzumab) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoMabCampath
Código ATCL01XC04
Sustanciaalemtuzumab
FabricanteGenzyme Europe B.V.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabCampath 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 10 mg de alemtuzumab.

Cada ampolla contiene 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética,

específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo se produce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámsteranuladachino) en un me io nutriente.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

 

 

autorización

MabCampath está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células

B (LLC-B) en los que el tratamiento con quimioter pia con combinaciones de fludarabina no sea

adecuado.

con

 

 

 

4.2 Posología y forma de administración

 

MedicMabCampathamentodebe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos oncológicos.

Posología

Durante la primera se ana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis re omend da es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.

En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si con las dosis de 3 mg de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a graves tales como hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria, escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo (algunas de las cuales pueden ser debidas a la liberación de citocinas), entonces estas dosis deben administrarse diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver la sección 4.4).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea y de 9,0 semanas para los pacientes previamente tratados.

Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, se debe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se

Interrumpir el tratamiento con MabCampath.
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar el tratamiento con 10 mg de MabCampath cuando se vuelva al valor(es) basal(es).
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar el tratamiento con 30 mg de MabCampath cuando se vuelva al valor(es) basal(es).
Interrumpir el tratamiento con MabCampath.
RAN ≥ 500/ l y el recuento de plaquetas ≥ 50.000/ l
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudarcon 10 mg de MabCampath cuando el
y el recuento de plaquetas ≥ 50.000/ l
con 30 mg de MabCampath cuando el RAN ≥ 500/ l
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar
Modificación de la dosis*
Valores hematológicos

mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Medicamentos concomitantes

Premedicación

Se debe premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante el escalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, después de la perfusión, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.4).

Antibióticos profilácticos

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante el tratamiento y una vez concluido éste (ver sección 4.4).

Indicaciones de modificación de dosis

anulada

Considerando el mecanismo de acción de MabCampath,autorizaciónno se recomienda realizar modificaciones de las dosis en pacientes con linfopenia grave.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administración

de MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración

de MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/ l o en los que

muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófil s (RAN) < 250/µL. El tratamiento con

MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. La

administración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para la modificación de la dosis en caso deconaparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:

MedicamentoPrimer episodio (RAN 250/ l y/o recuento de plaquetas 25,000/µl) Segundo episodio

Tercer ep sod

Re ucción ≥ 50% del valor basal en pacientes que inician el tratamiento con un RAN basal de ≤ 500/ l y/o un recuento de plaquetas basal de ≤ 25.000/ l

Primer episodio

Segundo episodio

Tercer episodio

*Si el retraso entre dosis es ≥ 7 días, iniciar el tratamiento con 3 mg de MabCampath y escalar a 10 mg y luego a 30 mg, cuando se tolera.

Forma de administración
Población pediátrica
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)
Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MabCampath en niños menoresanuladade 17 años. No hay datos disponibles.

La solución MabCampath debe prepararse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en sección 6.6. Todas las dosis deben administrarse mediante perfusión intrave osa durante 2 horas aproximadamente.

4.3 Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al alemtuzumab, a las proteínas mur s o cualquiera de los excipientes.

-

Infecciones sistémicas activas.

autorización

-

Embarazo.

-

VIH.

 

-

Neoplasias secundarias activas.

 

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

con

 

Las reacciones adversas agudas, que pueden producirse durante el escalado de dosis inicial y algunas

de las cuales a consecuencia de la libera ión de citocinas, incluyen hipotensión, escalofríos/rigidez, fiebre, dificultades respiratorias y erupciones cutáneas. Otras reacciones que pueden producirse son náuseas, urticaria, vómitos, fa iga, disnea, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncoespasmo. La frecuencia de aparición de reacciones adversas de perfusión fue mayor en la primera semana de

MabCampathMedicamentose debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis (escalado de dosis progresivo). En pacientes tratados con MabCampath han aparecido episodios transitorios de hipotensión. Hay que

tratamiento y se redujo la segunda o tercera semana de tratamiento tanto en pacientes tratados con MabCampath en prim ra lín a de tratamiento como en pacientes previamente tratados con otros medicamentos.

Si estos efe tos son de moderados a graves, se debe mantener la dosis en el mismo nivel

administran

la premedicación adecuada hasta que cada dosis sea bien tolerada antes de realizar cada

escala o e

osis. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración de

tener precaución al tratar pacientes que padezcan cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos. En esta población de pacientes, se han observado casos de infarto de miocardio y de paro cardiaco asociados con la perfusión de MabCampath.

Se debe considerar la evaluación y monitorización continua de la función cardíaca (por ejemplo; ecocardiografía, frecuencia cardiaca y peso corporal) en pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos.

Se recomienda que los pacientes estén premedicados con esteroides por vía oral o intravenosa 30-60

minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según esté clínicamente indicado. Una vez se haya realizado el escalado de dosis, se puede interrumpir la administración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínico oral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg paracetamol. En caso de que las reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.

Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efecto farmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Los recuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y se

siguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientes que reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos de CD4+ a valores ≥200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, los

2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/ l. En los pacientes que recibieron MabCampath como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel de 200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden tardar más de

12 meses en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predispoanuladaer aparición de infecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxis

antiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulf metoxazol, un comprimido dos veces al día, 3 veces por semana,autorizaciónu otra profilaxis frente a la eumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, como famciclovir, 250

mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico como mín mo 2 meses después de

finalizar el tratamiento con MabCampath o hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200 células/µl, lo que ocurra más tarde.

Puede darse la posibilidad de que aumente el riesgo de compl caciones relacionadas con la infección después del tratamiento con múltiples agentes quimi terápic s biológicos.

Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped asociada a

transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versus Host Disease, TAGVHD), se recomienda que los pacientes que hayan sido tratados con MabCampath reciban los derivados sanguíneos irradiados.

La viremia por citomegalovirus (CMV)conp sitiva en pruebas de laboratorio pero asintomática, no debe

considerarse necesariamente una infe ión grave que requiera la interrupción de la terapia. Debe Medicamentorealizarse una valoración clínica ntinua de los pacientes que presenten infección por citomegalovirus (CMV) sintomática durante el ra amiento con MabCampath y durante un periodo mínimo de 2 meses

después de finalizar el tratamie .

Con mucha frecuencia apar ce una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 5-8 semanas después de iniciar el trata iento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una trombopenia tr nsitoria, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los p ientes. Por tanto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir el tratamiento con MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica (ver sección 4.2). La administración de MabCampath debe interrumpirse de forma permanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas y recuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollen cuadros de citopenias.

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de los pacientes tratados con MabCampath como tratamiento en primera línea, no se observó una pérdida de la expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.

Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a los anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

En caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad durante la administración de MabCampath, son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia (ver sección 4.2).

Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver secciones 4.6 y 5.3).

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposiciónanuladay toxicidad de MabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran el

tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece frecuentemente en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección 4.2). En los estudios realizados en pacientes a los que se administró MabCampath como tratamiento en primera línea y en pacientes tratados anteriormente con otros medicamentos, no se observaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con la edad; sin embargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.

4.5 Interacción con otros medicamentos autorizacióny otras formas de interacci cualquier vacuna no ha sido estudiada.

Aunque no se han realizado estudios formales de interacciones de medi amentos con MabCampath, no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabC mp th y otros medicamentos. Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcan interacciones entre medicamentos mediadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda que MabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administ ación de otros agentes quimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generarconu respuesta humoral primaria o anamnésica frente a

4.6 Fertilidad, embarazo y la tan ia

EmbarazoMedicamento

MabCampath está contrai dicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado estudios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción en animales. Se desconoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administre a mujeres gestantes.

Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas

ef ctivas durante el tratamiento on MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar el tratamiento con MabCampath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure el tratamiento con MabCampath y durante al menos 4 semanas después del tratamiento.

Fertilidad

No existen estudios definitivos de MabCampath que evalúen su impacto en la fertilidad. Se desconoce si MabCampath puede afectar a la capacidad reproductora humana (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante, se debe tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA (MeDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos obtenidos en los ensayos clínicos.

Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada así como sus

sinónimos y afecciones relacionadas.

anulada

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Debido al tamaño de la población estudiada, no se dispone de información sobre reacciones que se produzcan

con una frecuencia inferior.; n=147 para los pacientes tratados en primera línea y =149 para los

pacientes tratados anteriormente.

autorización

 

Las reacciones adversas más frecuentes con MabCampath son: reacciones de perfusión (pirexia,

escalofríos, hipotensión, urticaria, náuseas, erupc cutánea, taquicard a, disnea), citopenias (neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia), infecciones (viremia por CMV, infección por CMV, otras infecciones), síntomas gastrointestinales (náuseas, emesis, dolor abdominal) y síntomas neurológicos (insomnio, ansiedad). Las reacciones adversas graves más frecuentes son citopenias, reacciones de perfusión e inmunosupresión/infecciones.

Reacciones adversas en los pacientes tratados en primera línea

Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B tratados en primera línea se basan en las

con

reacciones adversas que se produjeron en un e

sayo clínico aleatorizado y controlado en el que se

incluyeron 147 pacientes a los que se les admi

istró MabCampath como agente único a una dosis de

30 mg por vía intravenosa tres veces a la semana hasta un máximo de 12 semanas, incluido el período

de escalado de dosis. Aproximadamente el 97% de los pacientes en los que se utilizó el medicamento Medicamentoprimera línea experimentó reacci nes adversas; las reacciones notificadas con más frecuencia en estos pacientes ocurrieron normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas obs rvadas durante el tratamiento con MabCampath hasta 30 días después de finalizar el tratamiento se xponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de clasificación por

Muy frecuentes

 

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos

 

 

 

 

 

 

Infecciones e infestaciones

Viremia por

 

 

Neumonía

Sepsis

 

citomegalovirus

 

Bronquitis

Bacteriemia por

 

Infección por

 

 

Faringitis

estafilococos

 

citomegalovirus

 

Candidiasis bucal

Tuberculosis

 

 

 

 

 

 

Bronconeumonía

 

 

 

 

 

 

Herpes oftálmico

 

 

 

 

 

 

Infección por

 

 

 

 

 

 

estreptococo beta

 

 

 

 

 

 

Rianuladaitis

 

 

 

 

 

 

hemolítico

 

 

 

 

 

 

Candidiasis

 

 

 

 

 

 

Candidiasis genital

 

 

 

 

 

 

Infección de s ví s

 

 

 

 

 

 

urinarias

 

 

 

 

 

 

Cistitis

 

 

 

 

 

 

Tiña corporal

 

 

 

 

 

autorización

N sof ringitis

 

 

 

 

 

Trastornos de la sangre y del

 

 

 

 

Neutropenia febr l

Agranulocitosis

sistema linfático

 

 

 

 

Neutropenia

Linfopenia

 

 

 

 

 

Leucopenia

Linfadenopatía

 

 

 

 

 

Tromboc topenia

Epistaxis

 

 

 

 

 

Anem

 

Trastornos del sistema

 

 

 

 

 

Reacción anafiláctica

inmunológico

 

 

 

 

 

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y

 

 

 

 

Pérdida de peso

Síndrome de lisis

de la nutrición

 

con

 

 

 

tumoral

 

 

 

 

 

Hiperglucemia

 

 

 

 

 

Reducción del total de

 

 

 

 

 

proteínas

Medicamento

 

 

 

 

Anorexia

 

 

 

 

Arritmia

Trastornos psiquiátricos

 

 

 

 

Ansiedad

 

Trastornos del sistema

 

 

 

 

Síncope

Vértigo

nervioso

 

 

 

 

Mareo

 

 

 

 

 

 

Temblor

 

 

 

 

 

 

Paraestesia

 

 

 

 

 

 

Hipoestesia

 

 

 

 

 

 

Cefalea

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos ulares

 

 

 

 

 

Conjuntivitis

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

Cianosis

Parada cardiaca

 

 

 

 

 

Bradicardia

Infarto de miocardio

 

 

 

 

 

Taquicardia

Angina de pecho

 

 

 

 

 

Taquicardia sinusal

Fibrilación auricular

 

 

 

 

 

 

supraventricular

 

 

 

 

 

 

Bradicardia sinusal

 

 

 

 

 

 

Extrasístoles

 

 

 

 

 

 

supraventriculares

Trastornos vasculares

Hipotensión

 

 

Hipertensión

Hipotensión ortostática

 

 

 

 

 

 

Sofocos

 

 

 

 

 

 

Rubefacción

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos respiratorios,

 

 

 

 

Broncoespasmo

Hipoxia

torácicos y mediastínicos

 

 

 

 

Disnea

Derrame pleural

 

 

 

 

 

 

Sistema de clasificación por

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos

 

 

 

 

 

 

Disnea

 

 

 

Rinorrea

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómitos

Íleo

 

 

Dolor abdominal

Molestias bucales

 

 

 

Molestias estomacales

 

 

 

Diarrea

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del

Urticaria

Dermatitis alérgica

Erupción prurítica

tejido conjuntivo

Erupción

Prurito

Erupción macular

 

 

Hiperhidrosis

Erupción eritematosa

 

 

Eritema

Dermatitis

 

 

 

 

Trastornos

 

Mialgia

Osalgia

musculoesqueléticos y del

 

Dolor

Artralgia

tejido conjuntivo

 

musculoesquelético

Dolor torácico

 

 

Dolor de espalda

musculoesquelético

 

 

 

C mbres musculares

 

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

 

Reducción de la

 

 

 

anulada

 

 

 

evacuación de orina

 

 

 

Disuria

Trastornos generales y

Fiebre

Fatiga

Inflamación de la

alteraciones en el lugar de

Escalofríos

Astenia

mucosa

administración

 

autorización

Eritema en el lugar de la

 

 

perfusión

 

 

Edema localizado

 

 

Edema en el lugar de la

 

 

perfusión

 

 

Malestar

Se han notificado reacciones de perfusión agudas que incluyen fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos,

 

con

 

 

hipotensión, fatiga, erupción cutánea, urticaria, disnea, dolor de cabeza, prurito y diarrea. La mayoría

de estas reacciones son de gravedad de leve a moderadas. Las reacciones de perfusión agudas se

medicamentosMedicamentose basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios de un solo brazo con MabCampath (Estudios 1, 2 y 3). Se espera que más del 80 % de los pacientes

producen normalmente durante la primera semana de tratamiento y disminuyen sustancialmente a partir de este momento. Las reacci nes de perfusión de grado 3 y 4 son poco frecuentes tras la primera semana de tratamiento.

Reacciones adversas

n los pacientes previamente tratados con otros medicamentos

Los datos de segurid

obtenidos en pacientes con LLC-B previamente tratados con otros

pr viam nte tratados con otros medicamentos experimenten reacciones adversas; las reacciones adv rsas notificadas con mayor frecuencia se producen normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de

Muy frecuentes

 

Frecuentes

Poco frecuentes

clasificación por

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Sepsis

 

 

Infección por

Infección bacteriana

infestaciones

Neumonía

 

 

citomegalovirus

Infección vírica

 

Herpes simple

 

Infección por

Dermatitis micótica

 

 

 

 

Pneumocystis jiroveci

Laringitis

 

 

 

 

Neumonitis

Rinitis

 

 

 

 

Infección micótica

Onicomicosis

 

 

 

 

Candidiasis

anulada

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

 

Absceso

 

 

 

 

Infección de las vías

 

 

 

 

urinarias

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

Bronquitis

 

 

 

 

Infección de las vías

 

 

 

 

respiratorias superiores

 

 

 

 

Faringitis

 

 

 

 

Infección

 

Neoplasias benignas,

 

 

 

 

 

Trastorno similar al

malignas y no

 

 

 

 

 

linfoma

especificadas

 

 

 

 

 

 

(incluyendo quistes y

 

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Granulocitopenia

 

Neu

penia febril

Aplasia de la médula

sangre y del sistema

Trombocitopenia

 

Panci

penia

ósea

linfático

Anemia

 

 

Le copenia

Coagulación

 

 

 

 

Linfopenia

intravascular

 

 

 

 

Púrpura

diseminada

 

 

con

 

autorización

Anemia hemolítica,

 

 

 

 

 

disminución de la

 

 

 

 

 

haptoglobina

 

 

 

 

 

Depresión de la médula

 

 

 

 

 

ósea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

Sangrado gingival

 

 

 

 

 

 

Prueba hematológica

 

 

 

 

 

 

anormal

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos el

 

 

 

 

 

Reacción alérgica

sist ma

 

 

 

 

 

Reacción anafiláctica

inmunológico

 

 

 

 

 

grave y otros tipos de

Medicamento

 

 

 

 

reacciones de

 

 

 

 

hipersensibilidad

Trastornos del

Anorexia

 

 

Hiponatremia

Hipocalemia

metabolismo y de la

 

 

 

Hipocalcemia

Agravamiento de la

nutrición

 

 

 

Pérdida de peso

diabetes mellitus

 

 

 

 

Deshidratación

 

 

 

 

 

Sed

 

 

Sistema de

Muy frecuentes

 

Frecuentes

 

Poco frecuentes

clasificación por

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

Confusión

 

Despersonalización

psiquiátricos

 

 

 

Ansiedad

 

Trastorno de la

 

 

 

 

Depresión

 

personalidad

 

 

 

 

Somnolencia

 

Alteraciones del

 

 

 

 

Insomnio

 

pensamiento

 

 

 

 

 

 

Impotencia

 

 

 

 

 

 

Nerviosismo

Trastornos del

Cefalea

 

 

Vértigo

 

Síncope

sistema nervioso

 

 

 

Mareo

 

Marcha anormal

 

 

 

 

Temblor

 

Distonía

 

 

 

 

Parestesia

 

Hiperestesia

 

 

 

 

Hipoestesia

 

Neuropatía

 

 

 

 

Hipercinesia

 

Alteración del gusto

 

 

 

 

Pérdida del gusto

 

 

Trastornos oculares

 

 

 

Conjuntivitis

 

E doft lmitis

Trastornos del oído y

 

 

 

 

 

Sordera

del laberinto

 

 

 

 

 

Tinnitusanulada

Trastornos cardiacos

 

 

 

Palpitaciones

 

Parada cardíaca

 

 

 

 

Taquicardia

 

Infarto de miocardio

 

 

 

 

 

 

Fibrilación auricular

 

 

 

 

 

 

Taquicardia

 

 

 

 

 

 

supraventricular

 

 

 

 

 

 

Arritmia

 

 

 

 

 

 

Bradicardia

 

 

 

 

 

 

Anomalías del ECG

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Hipotensión

 

 

Hipertensión

 

Isquemia periférica

vasculares

 

 

 

Vasoespasmo

 

 

 

 

 

 

autorización

 

 

 

 

 

 

Rubefacción facial

 

 

Trastornos

Disnea

con

 

Hipoxia

 

Estridor

respiratorios,

 

 

Hemoptisis

 

Opresión de garganta

torácicos y

 

 

Broncoespasmo

 

Infiltrados pulmonares

mediastínicos

 

 

Tos

 

Derrame pleural

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disminución de los

 

 

 

 

 

 

ruidos respiratorios

 

 

 

 

 

 

Trastorno respiratorio

Trastornos

Vómitos

 

 

Hemorragia

 

Gastroenteritis

gastrointestin les

Náuseas

 

 

gastrointestinal

 

Ulceración lingual

 

Diarrea

 

 

Estomatitis ulcerosa

 

Gingivitis

Medicamento

 

 

Estomatitis

 

Hipo

 

 

Dolor abdominal

 

Eructos

 

 

Dispepsia

 

Sequedad de boca

 

 

Estreñimiento

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

Trastornos

 

 

 

Anomalía de la función

 

 

hepatobiliares

 

 

 

hepática

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel

Prurito

 

 

Erupción bullosa

 

Erupción máculo-

y del tejido

Urticaria

 

 

Erupción eritematosa

 

papular

subcutáneo

Erupción

 

 

 

 

Trastorno cutáneo

 

Hiperhidrosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

Artralgia

 

Dolor en las piernas

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

 

 

 

Poco frecuentes

clasificación por

 

 

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

 

 

musculoesqueléticos

 

Mialgia

 

 

 

Hipertonía

 

y del tejido

 

Dolor esquelético

 

 

 

 

conjuntivo

 

Dolor de espalda

 

 

 

 

Trastornos renales y

 

 

 

 

 

Hematuria

 

urinarios

 

 

 

 

 

Incontinencia urinaria

 

 

 

 

 

 

Disminución de la

 

 

 

 

 

 

diuresis

 

 

 

 

 

 

 

Poliuria

 

 

 

 

 

 

 

Alteración de

función

 

 

 

 

 

 

renal

 

Trastornos generales

Escalofríos

Dolor de pecho

 

 

Edema pulmon r

y alteraciones en el

Fiebre

Síntomas

 

 

 

Edema periférico

lugar de

Fatiga

pseudogripales

 

 

Edema periorbitario

administración

 

Mucositis

 

 

 

Ulceración de

mucosa

 

 

Edema bucal

 

 

 

Hem tomas en el punto

 

 

Edema

 

 

 

de inyección

 

 

 

Astenia

 

 

 

Dermatitisanuladaen el punto

 

 

Malestar general

 

 

de inyección

 

 

 

Sensación de

amb o de

 

 

Dolor en el punto de

 

 

la temperatura

orporal

 

 

inyección

 

 

 

Reacción en el punto de

 

 

 

 

 

 

inyecc ón

 

 

 

 

 

 

 

Dolor

 

 

 

 

 

 

 

autorización

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacciones adversas observadas durante la farmacovigilancia posterior la comercialización

Reacciones de perfusión: Se han observado re cciones graves y algunas veces con riesgo de muerte relacionadas con la perfusión incluyendoconbro coespasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares,

síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), parada respiratoria, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca grave y parada ardiaca. Tras la administración de MabCampath se han

notificado con poca frecuencia rea iones anafilácticas graves y otros tipos de reacciones de Medicamenthipersensibilidad, incluyendoosh ck anafiláctico y angioedema. Estos síntomas se pueden aminorar o evitar si se administra premedicación y si se aumenta gradualmente la dosis (ver sección 4.4).

Infecciones e infestacion s: Durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización se han observado casos de otras infecciones graves y en ocasiones mortales; víricas (p. ej., adenovirus, parainfluenza, hep titis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), bacterianas (incluyendo tuberculosis y mi ob cteriosis atípicas, nocardiosis), protozoarias (por ejemplo, Toxoplasma gondii) y fúngicas (p. ej. mucormicosis rinocerebral), incluyendo las debidas a la reactivación de infecciones latentes. El tratamiento profiláctico antiinfeccioso recomendado parece ser efectivo para reducir el

riesgo NPC infecciones por herpes zoster (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de trastornos linfoproliferativos asociados a VEB, en algunos casos mortales. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se han notificado reacciones hemorrágicas graves.

Trastornos del sistema inmunológico: Se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes graves y a veces mortales que incluyen anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, síndrome de Guillain Barré y su forma crónica, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). También se ha observado una prueba de Coombs positiva. También se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped asociada a transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versus Host Disease, TAGVHD).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Se ha comunicado un síndrome de lisis tumoral con resultado de muerte.

Trastornos del sistema nervioso: Se ha observado una hemorragia intracraneal con resultado de muerte en pacientes con trombocitopenia.

Trastornos cardiacos: En pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos se ha notificado insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía y disminución de la fracción de eyección.

4.9 Sobredosis

Los pacientes han recibido dosis de hasta 240 mg de MabCampath. La frecuencia de efectos versos de grado 3 o 4, como fiebre, hipotensión y anemia puede ser más elevada en estos pacientes. No existe un antídoto específico conocido para MabCampath. El tratamiento consiste en interrumpir administración de MabCampath y en la administración de un tratamiento de soporte.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

anulada

5.1

Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos mono lonales, código ATC:

L01XC04.

 

determinantes de un anticuerpo monoclonal IgG2aautorizaciónde la rata en una molécula de inmunoglobulina IgG1 humana.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kapp human ado, obtenido mediante ingeniería genética, específico para una glicoproteína de 21-28 kD de la superficie celular de los linfocitos

(CD52), expresada fundamentalmente en la superficie de l s linfocitos B y T normales y malignos de

la sangre periférica. Alemtuzumab se generó mediante la inserción de seis regiones complementarias-

expresado, no modulador, que está presenteconen la superficie de esencialmente todos los linfocitos B y T, así como los monocitos, l s timocitos y los macrófagos. El anticuerpo media la lisis de los linfocitos por medio de la fijación del complemento y de la citotoxicidad mediada por células,

Alemtuzumab provoca la lisis de los linf cit s mediante la unión a la CD52, un antígeno altamente

MedicamentoLa segur ad y eficacia de MabCampath se evaluaron en un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatoriza o, comparativo con pacientes que padecían LLC-B en estadio I-IV de Rai en primera línea

dependiente de anticuerpos. El an ígeno ha sido detectado en un pequeño porcentaje (< 5%) de los granulocitos, pero no se ha d tectado en los eritrocitos o en las plaquetas. Alemtuzumab no parece dañar a las células madre h matopoyéticas o a las células progenitoras.

Pacientes con LLC-B tratados con MabCampath en primera línea

(no tratados previamente, naïve) que necesitaban tratamiento (Estudio 4). Se demostró que abCampath era superior al clorambucil medido por la variable principal de supervivencia libre de

progresión (SLP) (ver Figura 1).

Figura 1: Supervivencia libre de progresión en el estudio de primera línea (por grupo de tratamiento)

Estimación de la probabilidad

Tasa de peligro: 0,58

IC del 95%: 0,43, 0,77

Prueba de rangos logarítmicos estratificada: p=0,0001

Nº que corre riesgo

 

Tiempo (meses)

anulada

 

 

 

 

 

 

Las variables secundarias incluyeron las tasas de respuesta completa (RC) y la respuesta global (RC o respuesta parcial) usando los criterios NCIWG de 1996, la duración de la respuesta, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo y la seguridad de los dos grupos de tratamiento.

Resumen de la población de pacientes en pr mera línea y resultados

 

Revisión independiente de la tasa de respuesta y la

 

 

 

duración

 

 

MabC mp th

Clorambucil

Valor p

 

n=149

 

n=148

 

Mediana de edad (años)

 

No aplicable

 

 

autorización

 

Enfermedad en estado III/IV de

33,6%

33,1%

No aplicable

Rai

con

 

 

 

 

 

Tasa de respuesta global

83,2%

55,4%

<0,0001*

Respuesta completa

24,2%

2,0%

<0,0001*

MRD negativo****

7,4%

0,0%

0,0008*

Respuesta parcial

59,1%

53,4%

No aplicable

Duración de la respuesta**, RC o

N=124

N=82

No aplicable

RP (meses)

 

16,2

12,7

 

Mediana K- (intervalo de

(11,5, 23,0)

(10,2, 14,3)

 

confianza del 95%)

 

 

 

 

Tiempo transcurrido hasta el

 

23,3

14,7

0,0001***

tratami nto alternativo (meses)

(20,7, 31,0)

(12,6, 16,8)

 

diana K- (intervalo de

 

 

 

 

confianza del 95%)

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

*Prueba de la chi-cuadrado de Pearson o prueba exacta ** Duración de la mejor respuesta

*** Prueba de rangos logarítmicos estratificada por grupo de Rai (estadios I-II frente a III-IV)

**** por flujo de 4 colores

Análisis citogenéticos en pacientes con LLC-B con tratamiento en primera línea:

Se reconoce cada vez más que el perfil citogenético de la LLC-B proporciona información importante sobre el pronóstico y puede predecir la respuesta a determina dos tratamientos. De los pacientes en primera línea (n=282) de quienes se disponía de datos citogenéticos basales (FISH) en el Estudio 4, se

detectaron aberraciones cromosómicas en el 82%, y se detectó un cariotipo normal en el 18%. Las aberraciones cromosómicas se clasificaron de acuerdo con el modelo jerárquico de Döhner. En los pacientes tratados con MabCampath o con clorambucil en primera línea, hubo 21 pacientes con deleción de 17p, 54 pacientes con deleción de 11q, 34 pacientes con trisomía 12, 51 pacientes con cariotipo normal y 67 pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q.

La tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con cualquier deleción de 11q (87% frente al 29%; p<0,0001) o bien, únicamente con deleción de 13q (91% frente al 62%; p=0,0087) fue superior en los pacientes tratados con MabCampath en comparación con los tratados con clorambucil. Se observó una tendencia hacia una TRG mejorada en los pacientes con deleción de 17p tratados con MabCampath (64% frente al 20%; p=0,0805). Las remisiones completas también fueron superiores en los pacientes

que únicamente presentaron deleción de 13q tratados con MabCampath (27% frenteanuladaal 0%; p=0,0009). La mediana de la SLP fue superior en los pacientes con deleción de 13q solamente tratados con

MabCampath (24,4 frente a 13,0 meses; p=0,0170 estratificados según el estadio de Rai). Se observó una tendencia mejorada en la SLP en los pacientes con deleción de 17p, trisomía 12 y cariotipo normal que no alcanzó significación debido a que el tamaño de la muestra era pequeño.

Valoración del citomegalovirus (CMV) según la RCP:

En el ensayo clínico aleatorizado controlado realizado en pacientes tratados en primera línea (Estudio 4), los pacientes del grupo de MabCampath fueron examinados semanalme te con respecto al citomegalovirus (CMV) usando el análisis de la RCP (reacción en cadena de la polimerasa) desde el inicio hasta la finalización del tratamiento, y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después del tratamiento. En este estudio, se notificó una RCP positiva asintomática sólo para el citomegalovirus (CMV) en 77/147 (52,4%) de los pacientes tratados con MabCampath; se notificó una infección sintomática por citomegalovirus (CMV) con menor frecuenc en 23/147 pacientes tratados con MabCampath (16%). En el grupo de MabCampath 36/77 (46,8%) de los pacientes con una RCP asintomática positiva para citomegalovirus (CMV) recibier n una terapia antiviral y en 47/77 (61%) de esos pacientes se interrumpió la terapia con MabCampath. La presencia de una RCP positiva asintomática para citomegalovirus (CMV) o de una infección por citomegalovirus (CMV) positiva en

la RCP sintomática durante el tratamiento MabCampath no tuvo un impacto medible en la

supervivencia libre de progresión (SLP).

autorización

 

Pacientes con LLC-B tratados anteriormente con otros medicamentos:

La determinación de la eficacia de MabCampathcon

se basa en las tasas globales de respuesta y de

Medicamento

 

supervivencia. Los datos disp nibles de tres estudios no controlados sobre leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) se resumen en la siguiente tabla:

Parámetros de eficacia

Estudio 1

 

Estudio 2

 

Estudio 3

Número de pacientes

 

 

 

Grupo diagnóstico

Pacientes con LLC-B

Pacientes con LLC-B

Pacientes con LLC-B

 

que habían recibido un

que no habían

 

(más un caso de

 

agente alquilante y en

respondido o habían

leucemia

 

los que había fracasado

recaído tras un

 

prolinfocítica, LPL)

 

la fludarabina

tratamiento con

 

que no habían

 

 

 

quimioterapia

 

respondido o que

 

 

 

convencional

 

habían recaído tras el

 

 

 

 

 

tratamiento con

 

 

 

 

 

fludarabina

Mediana de la edad (años)

 

 

 

Características de la enfermedad (%)

 

 

 

Estadio Rai III/IV

 

 

 

Síntomas B

 

 

 

Tratamientos previos (%):

 

 

 

 

 

 

Agentes alquilantes

 

 

 

Fludarabina

 

 

 

 

 

 

anulada

Número de regímenes previos

 

 

 

 

 

 

(intervalo)

3 (2-7)

 

3 (1-10)

 

3 (1-8)

Régimen de dosificación inicial

Aumento gradual de la

Aumento gradual de la

Aumento gradual de

 

dosis desde 3 10 y

dosis desde 10 a 30 mg

la dosis desde 10 a 30

 

30 mg

 

 

 

mg

Régimen de dosificación final

30 mg i.v. 3 veces por

30 mg i.v. 3 veces por

30 mg i.v. 3 veces

 

semana

 

semana

 

por semana

Tasa global de respuesta (%)

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

(23-43)

 

(8-33)

 

(11-47)

Respuesta completa

 

 

 

Respuesta parcial

 

 

 

 

 

autorización

 

 

 

Mediana de la duración de la

 

 

 

respuesta (meses)

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

(5 - 8)

 

(5 - 23)

 

(6 - 19)

Mediana del tiempo hasta la

2 con

 

 

 

 

 

respuesta (meses)

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

(1-2)

 

(1-5)

 

(2-4)

Supervivencia libre de progr sión de

 

 

 

la enfermedad (meses)

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

(3-5)

 

(3-7)

 

(3-9)

Supervivencia (meses):

 

 

 

 

 

 

(Intervalo de confi nza del 95%)

16 (12-22)

 

26 (12-44)

 

(7-33)

Todos los pa entes

 

 

Responde ores

33 (26-NA)

 

44 (28-NA)

 

(19-NA)

NA = no alcanza .

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética se determinó en pacientes con una leucemia linfocítica crónica de células B (LLC- B) no tratados previamente con MabCampath y en los que había fracasado un tratamiento previo con análogos de las purinas. Se administró MabCampath en forma de perfusión intravenosa de 2 horas de duración, a la pauta de dosificación recomendada, comenzando con una dosis de 3 mg y aumentándola hasta 30 mg, 3 veces por semana, durante un período de hasta 12 semanas. La farmacocinética de MabCampath siguió un modelo bicompartimental, y mostró una cinética de eliminación no lineal. Tras la última dosis de 30 mg, la mediana del volumen de distribución en estado estacionario fue de

0,15 l/kg (intervalo: 0,1-0,4 l/kg), hecho que indicaba que la distribución se efectuaba principalmente hacia los compartimientos del líquido extracelular y plasmático. El aclaramiento sistémico disminuyó

con la administración repetida, debido a una reducción del aclaramiento mediado por receptor (es decir, a la pérdida de receptores CD52 en la periferia). Con la administración repetida y el aumento consiguiente de la concentración plasmática, la tasa de eliminación se aproximó a una cinética de orden cero. De este modo, la vida media fue de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) después de la primera dosis de 30 mg, y fue de 6 días (intervalo: 1-14 días) después de la última dosis de 30 mg. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzaron después de aproximadamente 6 semanas de administración. No se observó una diferencia aparente en la farmacocinética entre hombres y mujeres, ni se observó tampoco un efecto aparente de la edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

observó una neutropenia reversible tras la administración intravenosa o subcutáneaanuladadi ria mantenida durante 30 días, pero no tras la administración de dosis aisladas o la admi istración diaria mantenida

La evaluación preclínica de alemtuzumab en animales se ha limitado al mono Cynomolgus debido falta de expresión del antígeno CD52 en las especies no primates.

En esta especie, la linfopenia fue el efecto adverso relacionado con el tratamiento que se observó con mayor frecuencia. En los estudios a dosis repetidas se observó un ligero efecto acum lativo en el

grado de depleción de linfocitos, cuando se compararon con los estudios a dosis ú icas. La depleción de linfocitos revirtió rápidamente tras la interrupción de la administración del medic me to. Se

durante 14 días. Los resultados histopatológicos de las muestras de médula sea o mostraron cambios importantes atribuibles al tratamiento. Las dosis intravenosas aisladas de 10 y 30 mg/kg provocaron una hipotensión moderada o grave, dependiente de la dosis, que se ompañaba de una ligera taquicardia.

Se ha observado la fijación del Fab de MabCampath en los tej dos linfoides y en el sistema fagocítico

mononuclear. También se ha observado una fijación significativa del Fab en el tracto reproductor del

varón (epidídimo, esperma, vesículas seminales) y en la piel.

En los estudios sobre toxicidad anteriormente descritos, ningún otro signo proporciona información de

importancia significativa para el uso clínico.

autorización

No se han realizado estudios a corto a largo plazo con MabCampath en animales para evaluar su

potencial mutágeno o carcinógeno.

 

Edetato disódico

Polisorbato 80

Cloruro potás

 

 

con

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipi nt s

 

Medicamento

 

Dihidrógeno fosfato de potasio

Cloruro sódico

Fosfato sódico dibásico

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.

No existen incompatibilidades conocidas con otros medicamentos. Sin embargo, no se deben añadir otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni tampoco perfundir simultáneamente varios medicamentos a través de la misma vía intravenosa.

6.3 Período de validez

Ampolla sin abrir: 3 años.
Solución reconstituida: MabCampath no contiene ningún conservante con poder antimicrobiano. MabCampath debe utilizarse en de las 8 horas posteriores a la preparación de la dilución. Las soluciones se pueden almacenar a 15 °C-30 °C o en nevera. Este periodo de validez sólo se puede aceptar si la preparación de la solución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas estrictas y la solución se protege de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5

Naturaleza y contenido del envase

 

anulada

Ampolla de vidrio transparente tipo I, que contiene 3 ml de concentrado.

 

Tamaño del envase: embalaje con 3 ampollas.

 

 

6.6

Precauciones especiales de eliminación y otras man pulaciones

 

 

 

autorización

 

El contenido de la ampolla debe examinarse visualmente antes de cada administración para descartar la existencia de partículas o decoloración. Si el concen rado contiene partículas o presenta coloración, la ampolla no debe utilizarse.

MabCampath no contiene conservantescona timicrobianos, por tanto, se recomienda la utilización de técnicas asépticas durante la preparación de MabCampath para perfusión intravenosa. Asimismo, se recomienda proteger de la luz la solución diluida para perfusión y administrarla dentro de las 8 horas

siguientes a su preparación. Para preparar la solución, se debe añadir la cantidad necesaria del Medicamentoconcentrado (contenido de la amp lla) en 100 ml de una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9%) una solución de glucosa para perfusión al 5%, mediante un filtro estéril, con baja

fijación de proteínas, sin fibra y de 5 μm. Se debe invertir suavemente la bolsa para lograr la mezcla de la solución. Se debe t n r cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada, ya que no contiene conservantes antimicrobianos.

No se debe añ dir otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni perfundirse simultáneamente v rios medicamentos a través de la misma línea intravenosa (ver sección 4.5).

Se debe tener cuidado al manipular y preparar la solución de MabCampath. Se recomienda utilizar guant s de látex y gafas de seguridad para evitar exposiciones en caso de rotura de la ampolla u otro vertido accidental. Las mujeres que están embarazadas o que planeen quedarse embarazadas no deben manipular MabCampath.

Se deben seguir procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación. Cualquier vertido o material residual debe eliminarse por incineración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/193/001

anulada

9.

 

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

 

AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 06/07/2001

 

Fecha de la última renovación: 10/07/2011

 

10.

autorización

 

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está dispon ble en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu/.

Medicamento

con

 

Para la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabCampath 30 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 30 mg de alemtuzumab.

Cada vial contiene 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética,

específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo se produce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámsteranuladachino) en un me io nutriente.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MabCampath está indicado para el tratamiento deautorizaciónpacientes con leucemia linfocítica crónica de las

células B (LLC-B), en los que el tratamiento con q imioterapia con combinaciones de fludarabina no sea adecuado.

4.2 Posología y forma de administracióncon

MedicMabCampathamentodebe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos oncológicos.

Posología

Durante la primera se ana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis re omend da es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.

En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si con la dosis de 3 mg de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a graves tales como hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria, escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo (algunas de las cuales pueden ser debidas a la liberación de citocinas) entonces estas dosis deben administrarse diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver sección 4.4).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea y de 9,0 semanas para los pacientes tratados anteriormente.

Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se

Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar el tratamiento con 10 mg de MabCampath cuando se vuelva al valor(es) basal(es).
Interrumpir el tratamiento con MabCampath.
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar el tratamiento con 30 mg de MabCampath cuando se vuelva al valor(es) basal(es).
Interrumpir el tratamiento con MabCampath.
y el recuento de plaquetas ≥ 50.000/ l
con 10 mg de MabCampath cuando el RAN ≥ 500/ l
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar
y el recuento de plaquetas ≥ 50.000/ l
con 30 mg de MabCampath cuando el RAN ≥ 500/ l
Retrasar el tratamiento con MabCampath. Reanudar
Modificación de la dosis*
Valores hematológicos

mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Medicamentos concomitantes

Premedicación

Se debe premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante el escalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, después de la perfusión, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.4).

Antibióticos profilácticos

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante el tratamiento y una vez concluido éste (ver sección 4.4).

Indicaciones de modificación de dosis

anulada

Considerando el mecanismo de acción de MabCampath,autorizaciónno se recomienda realizar modificaciones de las dosis en pacientes con linfopenia grave.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administración

de MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración

de MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/ l o en los que

muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófil s (RAN) < 250/µL. El tratamiento con

MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. La

administración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para la modificación de la dosis en caso deconaparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:

MedicamentoPrimer episodio (RAN 250/ l y/o recuento de plaquetas 25,000/µl) Segundo episodio

Tercer ep sod

Re ucción ≥ 50% del valor basal en pacientes que inician el tratamiento con un RAN basal de ≤ 500/ l y/o un recuento de plaquetas basal de ≤ 25.000/ l

Primer episodio

Segundo episodio

Tercer episodio

*Si el retraso entre dosis es ≥ 7 días, iniciar el tratamiento con 3 mg de MabCampath y escalar a 10 mg y luego a 30 mg, cuando se tolera.

Forma de administración
Población pediátrica
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)
Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deberían ser monitorizados cuidadosamente (véase la sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MabCampath en niños menoresanuladade 17 años. No hay datos disponibles.

La solución MabCampath debe prepararse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en sección 6.6. Todas las dosis deben administrarse mediante perfusión intrave osa durante 2 horas aproximadamente.

4.3 Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al alemtuzumab, a las proteínas mur s o cualquiera de los excipientes.

-

Infecciones sistémicas activas.

autorización

-

Embarazo.

-

VIH.

 

-

Neoplasias secundarias activas.

 

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

con

 

Las reacciones adversas agudas, que pueden producirse durante el escalado de dosis inicial, y algunas

de las cuales a consecuencia de la libera ión de citocinas, incluyen hipotensión, escalofríos/rigidez, fiebre, dificultades respiratorias y erupciones cutáneas. Otras reacciones que pueden producirse son incluyen náuseas, urticaria, vómi s, fatiga, disnea, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncoespasmo. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas de perfusión fue mayor en la primera semana de

escalaMedicamentoe osis. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración de MabCampath se debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis (escalado de dosis progresivo).

tratamiento y se redujo

la segunda o tercera semana de tratamiento tanto en pacientes tratados con

MabCampath en prim ra lín a como en pacientes previamente tratados con otros medicamentos.

Si estos efectos son de

oderados a graves, se debe mantener la dosis en el mismo nivel,

administrando la premedicación adecuada, hasta que cada dosis sea bien tolerada antes de realizar cada

En pacientes tratados con MabCampath han aparecido episodios transitorios de hipotensión. Hay que tener precaución al tratar pacientes que padezcan cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos. En esta población de pacientes se han observado casos de infarto de miocardio y de paro cardiaco asociados con la perfusión de MabCampath.

Se debe considerar la evaluación y monitorización continua de la función cardiaca (por ejemplo, ecocardiografía, frecuencia cardiaca y peso corporal) en pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos.

Se recomienda que los pacientes estén premedicados con esteroides por vía oral o intravenosa 30-60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según esté

clínicamente indicado. Una vez se haya realizado el escalado de dosis, se puede interrumpir la administración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínico oral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg de paracetamol. En caso de que las reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.

Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efecto farmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Los recuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y se siguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientes

que reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos de CD4+ a valores ≥200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, los

Pneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, comoanuladafamciclovir, 250 mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico como mínimo dura te 2 meses después

2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/ l. En los pacientes que recibieron

MabCampath, como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel e

200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden t rd r más de

12 meses en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predisponer a a aparición de

infecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxis antiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulf metoxazol, un

comprimido dos veces al día, 3 veces por semana, u otra profilaxis frente a la neumonía por

transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versautorizacións Host Disease, TAGVHD), se recomienda que los pacientes que hayan sido tratados con MabC mp th reciban los derivados sanguíneos irradiados.

de finalizar el tratamiento con MabCampath o hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200 células/µl, lo que ocurra más tarde.

Puede darse la posibilidad de que aumente el riesgo de compl caciones relacionadas con la infección después del tratamiento con múltiples agentes quimioteráp cos biológicos.

Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped asociada a

La viremia por citomegalovirus (CMV) positiva en pruebas de laboratorio pero asintomática no debe considerarse necesariamente una infección grave que requiera la interrupción de la terapia. Debe

realizarse una valoración clínica continua de los pacientes que presentan infección por citomegalovirus

ConMedicamentomucha frecuencia apar ce una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 4-8 semanas de iniciar el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una

(CMV) sintomática durante el tratamiento

MabCampath y durante un periodo mínimo de 2 meses

después de finalizar el tratamien . con

 

trombopenia pasajera, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los pacientes. Por nto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un u dro de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir el tratamiento con MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la toxici ad hematológica (ver sección 4.2). La administración de MabCampath debe interrumpirse de forma p rmanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas y recuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollen cuadros de citopenias.

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de los pacientes en primera línea tratados con MabCampath, no se observó una pérdida de la expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.

Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a los

anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

Son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia en caso de reacción durante la administración (véase la sección 4.2).

Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver secciones 4.6 y 5.3).

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposición y la toxicidad de MabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran el tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC apareceanuladafrecuentemente en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección 4.2). En los estudios realizados en pacientes en primera línea y tratados anteriormente no se observaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con edad; sin embargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han realizado estudios formales sobreautorizacióninteracciones de medicame tos con MabCampath,

no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath y otros medicamentos. Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcan interacciones entre medicamentos mediadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda que MabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administración de otros agentes quimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a cualquier vacuna no ha sido estudiada.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

 

 

con

Medicamento

Embarazo

 

MabCampath está contrai dicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado studios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción en animales. Se desconoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeres gestantes.

Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas urante el tratamiento on MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar el tratamiento con MabCamath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure el tratamiento y durante al menos 4 semanas después del tratamiento.

Fertilidad

No existen estudios definitivos de MabCampath que evalúen su impacto en la fertilidad. Se desconoce si MabCampath puede afectar a la capacidad reproductora humana (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante, se debería tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos obtenidos en los ensayos clínicos.

Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada así como sus

sinónimos y afecciones relacionadas.

tamaño de la población estudiada, no se dispone de información sobre acontecimientos q e ocurran con una frecuencia menor, n=147 para los pacientes tratados en primera línea y n=149 para los pacientes tratados anteriormente.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <anulada1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Debido

Las reacciones adversas más frecuentes con MabCampathautorizaciónson: reacciones de perfusión (pirexia, escalofríos, hipotensión, urticaria, náuseas, erupción cutánea, taquicardia, dis ea), citopenias

(neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia), infecciones (virem a por CMV, infección por CMV, otras infecciones), síntomas gastrointestinales (náuseas, emesis, dolor abdominal) y síntomas neurológicos (insomnio, ansiedad). Las reacciones adversas gr ves más frecuentes son citopenias, reacciones de perfusión e inmunosupresión/infecciones.

Reacciones adversas en los pacientes tratados en prime a línea

Los datos de seguridad obtenidos en los pacientes con LLC-B en primera línea se basan en las reacciones adversas que se produjeron en un ens yo clínico aleatorizado y controlado en el que se incluyeron 147 pacientes a los que conse admi istró MabCampath como agente único a una dosis de 30 mg por vía intravenosa tres veces a la sema durante un máximo de 12 semanas, incluido el período de escalado de dosis. Aproximadamente el 97% de los pacientes en los que se utilizó el

medicamento en primera línea experimentó reacciones adversas; las reacciones notificadas con más Medicamentofrecuencia estos pacientes currieron normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con MabCampath hasta 30 días después de finalizar el tratamiento se xpo en por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de

Muy frecuentes

 

Frecuentes

Poco frecuentes

clasificación por

 

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e

Viremia por

 

Neumonía

Sepsis

infestaciones

citomegalovirus

 

Bronquitis

Bacteriemia por

 

Infección por

 

Faringitis

estafilococos

 

citomegalovirus

 

Candidiasis bucal

Tuberculosis

 

 

 

 

 

Bronconeumonía

 

 

 

 

 

Herpes oftálmico

 

 

 

 

 

Infección por

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

estreptococo beta

 

 

 

 

 

hemolítico

 

 

 

 

 

Candidiasis

 

 

 

 

 

Candidiasis genit

 

 

 

 

 

Infección de as vías

 

 

 

 

 

urinarias

 

 

 

 

 

Cistitis

 

 

 

 

autorización

Tiña corporal

 

 

 

 

Nasofaringitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ri itis

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la sangre

 

 

 

Neutropenia febril

Agranulocitosis

y del sistema linfático

 

 

 

Neutropenia

Linfopenia

 

 

 

 

Leucopen

Linfadenopatía

 

 

 

 

Tromboc topenia

Epistaxis

 

 

 

 

Anemia

 

Trastornos del sistema

 

 

 

 

Reacción anafiláctica

inmunológico

 

 

 

 

Hipersensibilidad

Trastornos del

 

con

 

Pérdida de peso

Síndrome de lisis tumoral

metabolismo y de la

 

 

 

Hiperglucemia

 

 

 

 

nutrición

 

 

 

 

Reducción del total de

 

 

 

 

 

proteínas

Medicamento

 

 

 

Anorexia

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

 

Ansiedad

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema

 

 

 

Síncope

Vértigo

nervioso

 

 

 

Mareo

 

 

 

 

 

Temblor

 

 

 

 

 

Paraestesia

 

 

 

 

 

Hipoestesia

 

 

 

 

 

Cefalea

 

Trastornos oculares

 

 

 

 

Conjuntivitis

Trastornos cardiacos

 

 

 

Cianosis

Parada cardiaca

 

 

 

 

Bradicardia

Infarto de miocardio

 

 

 

 

Taquicardia

Angina de pecho

 

 

 

 

Taquicardia sinusal

Fibrilación auricular

 

 

 

 

 

Arritmia supraventricular

 

 

 

 

 

Bradicardia sinusal

 

 

 

 

 

Extrasístoles

 

 

 

 

 

supraventriculares

 

 

 

 

 

Trastornos vasculares

Hipotensión

 

Hipertensión

Hipotensión ortostática

 

 

 

 

 

Sofocos

 

 

 

 

 

Rubefacción

 

 

 

 

Sistema de

Muy frecuentes

 

Frecuentes

Poco frecuentes

clasificación por

 

 

 

 

órganos

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Broncoespasmo

Hipoxia

respiratorios, torácicos

 

 

Disnea

Derrame pleural

y mediastínicos

 

 

 

Disnea

 

 

 

 

Rinorrea

 

 

 

 

 

Trastornos

Náuseas

 

Vómitos

Íleo

gastrointestinales

 

 

Dolor abdominal

Molestias bucales

 

 

 

 

Molestias estomacales

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

Diarrea

Trastornos de la piel y

Urticaria

 

Dermatitis alérgica

Erupción prurítica

del tejido conjuntivo

Erupción

 

Prurito

Erupción m cu r

 

 

 

Hiperhidrosis

Erupción eritem tosa

 

 

 

Eritema

Dermatitis

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Mialgia

Os lgia

musculoesqueléticos y

 

 

Dolor

Artr lgia

del tejido conjuntivo

 

 

autorización

perfusión

 

 

musculoesquelético

Dolor torácico

 

 

 

Dolor de espalda

musculoesquelético

 

 

 

 

Calambres musculares

Trastornos renales y

 

 

 

Reducción de la

urinarios

 

 

 

evacuación de orina

 

 

 

 

Disuria

Trastornos generales y

Fiebre

 

Fatiga

Inflamación de la mucosa

alteraciones en el lugar

Escalofríos

 

As enia

Eritema en el lugar de la

de administración

 

 

 

perfusión

 

 

 

 

Edema localizado

 

con

 

 

Edema en el lugar de la

 

 

 

Malestar

 

 

 

 

Se han notificado reacciones de perfusión agudas que incluyen fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, Medicamentohipotensión, fatiga, erupción cu ánea, urticaria, disnea, dolor de cabeza, prurito y diarrea. La mayoría de estas reacciones son de gravedad de leve a moderadas. Las reacciones de perfusión agudas se

producen normalmente dura te la primera semana de tratamiento y disminuyen sustancialmente a partir de este momento. Las reacciones de perfusión de grado 3 y 4 son poco frecuentes tras la primera semana de trata iento.

Reacciones advers s en los pacientes previamente tratados con otros medicamentos

Los datos seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B previamente tratados con otros

ntos se basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios de un solo grupo de MabCampath (Estudios 1, 2 y 3). Se espera que más del 80 % de los pacientes previamente tratados con otros medicamentos experimenten reacciones adversas; las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia se producen normalmente durante la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de clasificación por

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos

 

 

 

 

 

 

 

Infecciones e infestaciones

Sepsis

 

Infección por

Infección bacteriana

 

Neumonía

 

citomegalovirus

Infección vírica

 

Herpes simple

 

Infección por

Dermatitis micótica

 

 

 

 

Pneumocystis

Laringitis

 

 

 

 

jiroveci

Rinitis

 

 

 

 

Neumonitis

Onicomicosis

 

 

 

 

Infección micótica

 

 

 

 

 

 

Candidiasis

 

anulada

 

 

 

 

Herpes zóster

 

 

 

 

 

Absceso

 

 

 

 

 

Infección de las vías

 

 

 

 

 

urinarias

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

Bronquitis

 

 

 

 

 

Infección de las vías

 

 

 

 

 

respiratorias

 

 

 

 

 

superiores

 

 

 

 

 

Faringitis

 

 

 

 

 

 

Infección

 

 

Neoplasias benignas,

 

 

 

 

 

Trastorno similar al

malignas y no especificadas

 

 

 

 

 

linfoma

(incluyendo quistes y

 

 

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la sangre y del

Granulocitopenia

Neu

penia febril

Aplasia de la médula ósea

sistema linfático

Trombocitopenia

Panci

penia

Coagulación intravascular

 

Anemia

 

Le copenia

diseminada

 

 

 

 

Linfopenia

Anemia hemolítica,

 

 

 

 

Púrpura

disminución de la

 

 

con

 

autorización

haptoglobina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresión de la médula

 

 

 

 

 

ósea

 

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

Sangrado gingival

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prueba hematológica

 

 

 

 

 

 

anormal

Trastornos del siste

 

 

 

 

 

Reacción alérgica

inmunológico

 

 

 

 

 

Reacción anafiláctica grave

 

 

 

 

 

 

y otros tipos de reacciones

 

 

 

 

 

 

de hipersensibilidad

Trastornos el metabolismo

Anorexia

 

Hiponatremia

Hipocalemia

y de la nutrición

 

 

 

Hipocalcemia

Agravamiento de la

Medicamento

 

 

 

Pérdida de peso

diabetes mellitus

 

 

 

Deshidratación

 

 

 

 

 

Sed

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

 

Confusión

Despersonalización

 

 

 

 

Ansiedad

Trastorno de la

 

 

 

 

Depresión

personalidad

 

 

 

 

Somnolencia

Alteraciones del

 

 

 

 

Insomnio

pensamiento

 

 

 

 

 

 

Impotencia

 

 

 

 

 

 

Nerviosismo

Sistema de clasificación por

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

 

órganos

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema

Cefalea

 

Vértigo

Síncope

 

nervioso

 

 

 

Mareo

Marcha anormal

 

 

 

 

 

Temblor

Distonía

 

 

 

 

 

Parestesia

Hiperestesia

 

 

 

 

 

Hipoestesia

Neuropatía

 

 

 

 

 

Hipercinesia

Alteración del gusto

 

 

 

 

Pérdida del gusto

 

 

 

Trastornos oculares

 

 

 

Conjuntivitis

Endoftalmitis

 

Trastornos del oído y del

 

 

 

 

Sordera

 

laberinto

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

Palpitaciones

Parada cardíaca

 

 

 

 

 

Taquicardia

Infarto de mioc r

io

 

 

 

 

 

Fibrilación auricu

r

 

 

 

 

 

Taquicardia

 

 

 

 

 

 

suprave tricular

 

 

 

 

 

 

Arritmia

 

 

 

 

 

 

Br dic rdia

 

 

 

 

 

 

 

anulada

 

 

 

 

 

A omalías del ECG

Trastornos vasculares

Hipotensión

 

Hipertensión

Isquemia periférica

 

 

 

 

Vasoespasmo

 

 

 

 

 

 

 

Rubefacción f i l

 

 

 

Trastornos respiratorios,

Disnea

 

Hipox

Estridor

 

torácicos y mediastínicos

 

 

 

Hemopt s s

Opresión de garganta

 

 

 

 

Br nc espasmo

Infiltrados pulmonares

 

 

 

 

T s

Derrame pleural

 

 

 

 

 

autorización

Disminución de los ruidos

 

 

 

 

respiratorios

 

 

 

 

 

Trastorno respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Vómitos

 

Hemorragia

Gastroenteritis

 

 

Náuseas

 

gastrointestinal

Ulceración lingual

 

 

Diarrea

 

Estomatitis ulcerosa

Gingivitis

 

 

 

con

 

Estomatitis

Hipo

 

 

 

 

 

Dolor abdominal

Eructos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsia

Sequedad de boca

 

 

 

 

 

Estreñimiento

 

 

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

 

Anomalía de la

 

 

 

 

 

 

 

función hepática

 

 

 

Trastornos de la piel y del

Prurito

 

Erupción bullosa

Erupción máculo-papular

tejido subcutáneo

Urticaria

 

Erupción

Trastorno cutáneo

 

 

Erupción

 

eritematosa

 

 

 

 

Hiperhidrosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

Artralgia

Dolor en las piernas

musculoesqueléticos y del

 

 

 

Mialgia

Hipertonía

 

Medicamento

 

 

 

Dolor esquelético

 

 

 

tejido conjuntivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolor de espalda

 

 

 

Trastornos renales y

 

 

 

 

Hematuria

 

urinarios

 

 

 

 

Incontinencia urinaria

 

 

 

 

 

Disminución de la diuresis

 

 

 

 

 

Poliuria

 

 

 

 

 

 

Alteración de la función

 

 

 

 

 

renal

 

 

Sistema de clasificación por

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

órganos

 

 

 

Trastornos generales y

Escalofríos

Dolor de pecho

Edema pulmonar

alteraciones en el lugar de

Fiebre

Síntomas

Edema periférico

administración

Fatiga

pseudogripales

Edema periorbitario

 

 

Mucositis

Ulceración de la mucosa

 

 

Edema bucal

Hematomas en el punto de

 

 

Edema

inyección

 

 

Astenia

Dermatitis en el punto de

 

 

Malestar general

inyección

 

 

Sensación de

Dolor en el punto de

 

 

cambio de la

inyección

 

 

temperatura

 

 

 

corporal

 

 

 

Reacción en el

 

 

 

punto de inyección

 

 

 

Dolor

 

Reacciones adversas observadas durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización

 

 

 

anulada

Reacciones de perfusión: Se han observado reaccionesautorizacióngraves y algunas veces con riesgo de muerte

incluyendo broncospasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), parada respiratoria, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca grave y

parada cardiaca. Tras la administración de MabCampath se han notificado con poca frecuencia reacciones anafilácticas graves y otros tipos de reacciones de h persensibilidad, incluyendo shock

anafiláctico y angioedema. Estos síntomas se pueden aliviar o evitar si se utiliza premedicación y se aumenta gradualmente la dosis (ver sección 4.4).

Infecciones e infestaciones: Durante la farmacovigilancia posterior la comercialización se han observado casos de otras infecciones graves y en oc siones mortales; víricas (p. ej., adenovirus,

parainfluenza, hepatitis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) ), bacterianas (incluyendo tuberculosis y micobacteriosis atípicas,concardiosis), protozoarias (por ejemplo, Toxoplasma gondii) y

fúngicas (p. ej. mucormicosis rino erebral), incluyendo las debidas a la reactivación de infecciones

latentes. El tratamiento profiláctico antiinfeccioso recomendado parece ser efectivo para reducir el Medicamentoriesgo de NPC e infecciones p r herpes zóster (véase la sección 4.4).

Se han notificado casos de trastornos linfoproliferativos asociados a VEB, en algunos casos mortales. Trastornos de la sangre y d l sistema linfático: Se han notificado reacciones hemorrágicas graves.

Trastornos del sistema inmunológico: Se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes graves y veces mort les que incluyen anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, sín rome de Guillain Barré y su forma crónica, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). También se ha observado una prueba de Coombs positiva. También se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped asociada a transfusiones (Transfusión Asociated Graft Versus Host Disease, TAGVHD).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Se ha comunicado un síndrome de lisis tumoral con resultado de muerte.

Trastornos del sistema nervioso: Se ha observado una hemorragia intracraneal con resultado de muerte en pacientes con trombocitopenia.

Trastornos cardiacos: En pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos se ha notificado insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía y disminución de la fracción de eyección.

4.9 Sobredosis

Los pacientes han recibido dosis de hasta 240 mg de MabCampath. La frecuencia de efectos adversos de grado 3 o 4, como fiebre, hipotensión y anemia puede ser más elevada en estos pacientes. No existe un antídoto específico conocido para MabCampath. El tratamiento consiste en interrumpir la administración de MabCampath y en la administración de un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC:

L01XC04.

anulada

 

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido mediante ingeniería genética, específico para una glicoproteína de 21-28 kD de la superficie celular de los linfocitos (CD52), expresada fundamentalmente en la superficie de los linfocitos B y T normales y malignos de la sangre periférica. Alemtuzumab se generó mediante la inserción de seis regiones complementarias-

determinantes de un anticuerpo monoclonal IgG2a de la rata en una molécula de inmunoglobulina

IgG1 humana.

autorización

 

Alemtuzumab provoca la lisis de los linfocitos mediante la unión a la CD52, un antígeno altamente expresado, no modulador, que está presente en la superficie de esen ialmente todos los linfocitos B y T, así como en los monocitos, los timocitos y los macrófagos. El nticuerpo media la lisis de los linfocitos por medio de la fijación del complemento y de la totoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos. El antígeno ha sido detectado en un pequeño porcentaje (< 5%) de los granulocitos, pero no se ha detectado en los eritrocitos en las plaquetas. Alemtuzumab no parece dañar a las células madre hematopoyéticas o a las células pr genitoras.

Pacientes con LLC-B tratados con MabCamp th en primera línea

La seguridad y eficacia de MabCampathconse evaluaron en un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado,

comparativo con pacientes que padecían LLC-B en estadio I-IV de Rai en primera línea (no tratados previamente) que necesitaban tratamiento (Estudio 4). Se demostró que MabCampath era superior al

clorambucilMedicamentocomo medido por la variable principal de supervivencia libre de progresión (SLP) (ver Figura 1).

Figura 1: Supervivencia libre de progresión en el estudio de primera línea (por grupo de tratamiento)

Estimación de la

Estimaciónprobabilidad de la probabilidad

Tasa de peligro: 0,58

IC del 95%: 0,43, 0,77

Prueba de rangos logarítmicos estratificada: p=0,0001

Nº que corre riesgo

 

Tiempo (meses)

anulada

 

 

 

 

 

 

Las variables secundarias incluyeron las tasas de respuesta completa (RC) y la respuesta global (RC o respuesta parcial) usando los criterios NCIWG de 1996, la duración de la respuesta, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo y la seguridad de los dos grupos de tratamiento.

Resumen de la población de pacientes en pr mera línea y resultados

 

Revisión independiente de la tasa de respuesta y la

 

 

 

duración

 

 

MabC mp th

Clorambucil

Valor p

 

n=149

 

n=148

 

Mediana de edad (años)

 

No aplicable

 

 

autorización

 

Enfermedad en estado III/IV de

33,6%

33,1%

No aplicable

Rai

con

 

 

 

 

 

Tasa de respuesta global

83,2%

55,4%

<0,0001*

Respuesta completa

24,2%

2,0%

<0,0001*

MRD negativo****

7,4%

0,0%

0,0008*

Respuesta parcial

59,1%

53,4%

No aplicable

Duración de la respuesta**, RC o

N=124

N=82

No aplicable

RP (meses)

 

16,2

12,7

 

Mediana K- (intervalo de

(11,5, 23,0)

(10,2, 14,3)

 

confianza del 95%)

 

 

 

 

Tiempo transcurrido hasta el

 

23,3

14,7

0,0001***

tratami nto alternativo (meses)

(20,7, 31,0)

(12,6, 16,8)

 

diana K- (intervalo de

 

 

 

 

confianza del 95%)

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

*Prueba de la ji al cuadrado de Pearson o prueba exacta ** Duración de la mejor respuesta

*** Prueba de rangos logarítmicos estratificada por grupo de Rai (estadios I-II frente a III-IV)

**** por flujo de 4 colores

Análisis citogenéticos en pacientes con LLC-B en primera línea:

Se reconoce cada vez más que el perfil citogenético de la LLC-B proporciona información importante sobre el pronóstico y puede predecir la respuesta a determinados tratamientos. De los pacientes en primera línea (n=282) de quienes se disponía de datos citogenéticos basales (FISH) en el Estudio 4, se detectaron aberraciones cromosómicas en el 82%, y se detectó un cariotipo normal en el 18%. Las aberraciones cromosómicas se clasificaron de acuerdo con el modelo jerárquico de Döhner. En los pacientes en primera línea, tratados con MabCampath o con clorambucil en primera línea, hubo

21 pacientes con deleción de 17p, 54 pacientes con deleción de 11q, 34 pacientes con trisomía 12, 51 pacientes con cariotipo normal y 67 pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q.

p<0,0001) o bien, únicamente con delección de 13q solamente (91% frente al 62%; p=0,0087) fue

La tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con cualquier deleción de 11qanulada(87% frente al 29%; Se observó una tendencia mejorada en la SLP en los pacientes con deleción de 17p, trisomía 12 y

superior en los pacientes tratados con MabCampath, en comparación con los tratados con clor mbucil.

Se observó una tendencia hacia una TRG mejorada en los pacientes con deleción de 17p tr t dos con

MabCampath (64% frente al 20%; p=0,0805). Las remisiones completas también fueron s periores en

los pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q tratados con MabCampath (27% frente al

0%; p=0,0009). La mediana de la SLP fue superior en los pacientes con deleción de 13q solamente

Valoración del citomegalovirus (CMV) según la RCP:

tratados con MabCampath (24,4 frente a 13,0 meses; p=0,0170 estratificados según el estadio de Rai). cariotipo normal que no alcanzó significación debidoautorizaciónque el tamaño de la muestra era pequeño.

En el ensayo clínico aleatorizado controlado realizado en pac entes tratados en primera línea (Estudio 4), los pacientes del grupo de MabCampath fueron examinados semanalmente con respecto al citomegalovirus (CMV) usando el análisis de la RCP (reacción en cadena de la polimerasa) desde el inicio hasta la finalización del tratamiento, y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después del tratamiento. En este estudio, se notificó una RCP positiva asintomática sólo para el citomegalovirus (CMV) en 77/147 (52,4%) de los pacientes tr t dos con MabCampath; se notificó una infección

de esos pacientes se interrumpió la conterapia MabCampath. La presencia de una RCP positiva asintomáticaMedicamentopara citomegalovirus (CMV) o de una infección por citomegalovirus (CMV) positiva en la RCP sintomática durante el ra amiento con MabCampath no tuvo un impacto medible en la

sintomática por citomegalovirus (CMV) menor frecuencia en 23/147 pacientes tratados con

MabCampath (16%). En el grupo de MabCampath 36/77 (46,8%) de los pacientes con una RCP asintomática positiva para citomegal virus (CMV) recibieron una terapia antiviral y en 47/77 (61%)

supervivencia libre de progresión (SLP).

Pacientes con LLC-B tratados anteriormente con otros medicamentos:

La determinación de la eficacia de MabCampath se basa en las tasas globales de respuesta y de superviven . Los tos disponibles de tres estudios no controlados sobre leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) se resumen en la siguiente tabla:

Parámetros de eficacia

 

Estudio 1

Estudio 2

 

Estudio 3

Número de pacientes

 

 

 

 

Grupo diagnóstico

 

Pacientes con LLC-B

Pacientes con LLC-B

Pacientes con LLC-

 

 

 

que habían recibido

que no habían

B (más un caso de

 

 

 

un agente alquilante y

respondido o habían

leucemia

 

 

 

en los que había

recaído tras un

prolinfocítica, LPL)

 

 

 

fracasado la

tratamiento con

que no habían

 

 

 

fludarabina

quimioterapia

respondido o que

 

 

 

 

 

convencional

habían recaído tras

 

 

 

 

 

 

 

el tratamiento con

 

 

 

 

 

 

 

fludarabina

Mediana de la edad (años)

 

 

 

 

Características de la enfermedad (%)

 

 

 

 

 

 

Estadio Rai III/IV

 

 

 

 

Síntomas B

 

 

 

 

 

Tratamientos previos (%):

 

 

 

 

Agentes alquilantes

 

 

 

 

Fludarabina

 

 

 

 

Número de regímenes previos

 

 

 

 

anulada3 (1-8)

(intervalo)

 

 

3 (2-7)

3 (1-10)

Régimen de dosificación inicial

 

Aumento gradual de

Aumento gradual de

Aumento gradual de

 

 

 

la dosis desde 3 a 10 y

la dos s desde 10 a 30

la dosis desde 10 a

 

 

 

a 30 mg

mg

 

30 mg

Régimen de dosificación final

 

30 mg .v. 3 veces por

30 mg i.v. 3 veces

30 mg i.v. 3 veces

 

 

 

semana

por semana

 

por semana

Tasa global de respuesta (%)

 

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

 

(23-43)

(8-33)

 

(11-47)

Respuesta completa

 

 

 

 

Respuesta parcial

 

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

 

 

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

 

 

autorización

 

(6 - 19)

 

(5 - 8)

(5 - 23)

 

Mediana del tiempo hasta la respuesta

 

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

(Intervalo de confianza del 95%)

con(1-2)

(1-5)

 

(2-4)

Supervivencia libre de progresión de la

 

 

 

enfermedad (meses)

 

 

 

 

(Intervalo de confianza d l 95%)

 

(3-5)

(3-7)

 

(3-9)

Supervivencia (

eses):

 

 

 

 

 

 

 

(Intervalo de confi nza del 95%)

 

16 (12-22)

26 (12-44)

 

(7-33)

Todos los p

ientes

 

 

Respondedores

 

33 (26-NA)

44 (28-NA)

 

(19-NA)

NA = no alcanzado.

 

 

 

 

 

 

 

5.2 Propiedades farmacocinéticas

 

 

 

 

 

 

La farmacocinética se determinó

pacientes con una leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

B) no tratados previamente con MabCampath y en los que había fracasado un tratamiento previo con análogos de las purinas. Se administró MabCampath en forma de perfusión intravenosa de 2 horas de duración, a la pauta de dosificación recomendada, comenzando con una dosis de 3 mg y aumentándola hasta 30 mg, 3 veces por semana, durante un período de hasta 12 semanas. La farmacocinética de MabCampath siguió un modelo bicompartimental, y mostró una cinética de eliminación no lineal. Tras la última dosis de 30 mg, la mediana del volumen de distribución en estado estacionario fue de

0,15 l/kg (intervalo: 0,1-0,4 l/kg), hecho que indicaba que la distribución se efectuaba principalmente hacia los compartimientos del líquido extracelular y plasmático. El aclaramiento sistémico disminuyó con la administración repetida, debido a una reducción del aclaramiento mediado por receptor (es

decir, a la pérdida de receptores CD52 en la periferia). Con la administración repetida y el aumento consiguiente de la concentración plasmática, la tasa de eliminación se aproximó a una cinética de orden cero. De este modo, la vida media fue de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) después de la primera dosis de 30 mg, y fue de 6 días (intervalo: 1-14 días) después de la última dosis de 30 mg. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzaron después de aproximadamente 6 semanas de administración. No se observó una diferencia aparente en la farmacocinética entre hombres y mujeres, ni se observó tampoco un efecto aparente de la edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La evaluación preclínica de alemtuzumab en animales se ha limitado al mono Cynomolgus debido a la falta de expresión del antígeno CD52 en las especies no primates.

grado de depleción de linfocitos, cuando se compararon con los estudios sobre dosis únicas. La

En esta especie, la linfopenia fue el efecto adverso relacionado con el tratamientoanuladaque se observó con mayor frecuencia. En los estudios a dosis repetidas se observó un ligero efecto acumulativo en el

depleción de linfocitos revirtió rápidamente tras la interrupción de la administración del medicamento. Se observó una neutropenia reversible tras la administración intravenosa o subcutá ea diaria

mantenida durante 30 días, pero no tras la administración de dosis aisladas o la dministración diaria mantenida durante 14 días. Los resultados histopatológicosautorizaciónde las muestras de médula ósea no mostraron cambios importantes atribuibles al tratamiento. Las dosis intrave osas aisladas de 10 y

30 mg/kg provocaron una hipotensión moderada grave, dependiente de la dosis, que se acompañaba de una ligera taquicardia.

Se ha observado la fijación del Fab de MabCampath en los tej dos linfoides y en el sistema fagocítico mononuclear. También se ha observado una fijación signif cat va del Fab en el tracto reproductor del varón (epidídimo, esperma, vesículas seminales) y en la piel.

En los estudios sobre toxicidad anteriormente descritos, ningún otro signo proporciona información de importancia significativa para el uso clínico.

No se han realizado estudios a corto cona largo plazo con MabCampath en animales para evaluar su potencial mutágeno o carcinógeno.

6.1 Lista de excipi nt s

6Medicamento. DATOS FARMACÉUTICOS

Edetato disódico

Polisorbato 80

Cloruro potás

Dihidrógeno fosfato de potasio

Cloruro só ico

Fosfato sódico dibásico

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no se debe mezclar con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.

No existen incompatibilidades conocidas con otros medicamentos. Sin embargo, no se deben añadir otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni tampoco perfundir simultáneamente varios medicamentos a través de la misma vía intravenosa.

Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
6.3 Período de validez
Vial sin abrir: 3 años.
Solución reconstituida: MabCampath no contiene ningún conservante con poder antimicrobiano. MabCampath debe utilizarse en las primeras 8 horas posteriores a la preparación de la dilución. Las soluciones se pueden almacenar a 15 °C-30 °C o en nevera. Este periodo de validez sólo se puede aceptar si la preparación de la solución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas estrictas y la solución se protege de la luz.
6.4 Precauciones especiales de conservación

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver la secciónanulada6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

técnicas asépticas durante la preparación de MabCampathautorizaciónpara perfusión intravenosa. Asimismo, se recomienda proteger de la luz la solución diluida para perfusión y administrarla dentro de las 8 horas

Vial de vidrio transparente tipo I, cerrado con un tapón de goma, que contie e 1 ml de concentrado. Tamaño del envase: embalaje con 3 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipul ciones

El contenido del vial debe examinarse visualmente antes de cada administración para descartar la

existencia de partículas o decoloración. Si el concentrado ntiene partículas o presenta coloración, la ampolla no debe utilizarse.

MabCampath no contiene conservantes antimicrobianos, por tanto, se recomienda la utilización de

siguientes a su preparación. Para preparar la solución, se debe añadir la cantidad necesaria del

concentrado (contenido del vial) en 100 ml de una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico para

MedicamentoSe debe tener uidado al manipular y preparar la solución de MabCampath. Se recomienda utilizar guantes látex y gafas de seguridad para evitar exposiciones en caso de rotura del vial u otro vertido

perfusión (0,9%) o solución de gluc sa para perfusión al 5%. Se debe invertir suavemente la bolsa

 

con

para lograr la mezcla de la solución. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución

preparada, ya que no co

tie e conservantes antimicrobianos.

No se debe añadir otros

edicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni perfundirse

simultáneamente v rios medicamentos a través de la misma línea intravenosa (ver sección 4.5).

accid ntal. Las mujeres que están embarazadas o que planeen quedarse embarazadas no deben manipular MabCampath.

Se deben seguir procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación. Cualquier vertido o material residual debe eliminarse por incineración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/193/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 06/07/2001

Fecha de la última renovación: 10/07/2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de Agencia Europea

del Medicamento http://www.ema.europa.eu/.

autorización

anulada

 

con

 

Medicamento

 

 

 

 

 

anulada

A.FABRICANTE DEL PRINCIPIOautorizaciónACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR

DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento

con

 

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Birkendorfer Strasse 65

D-88397 Biberach an der Riss

Alemania

Genzyme Flanders bvba Cipalstraat 8

2440 Geel Bélgica

El titular de la autorización de comercialización acordará los detalles de un folleto educativo con las Autoridades Competentes Nacionales.

Nombre y dirección del fabricante responsables de la liberación de los lotes

anulada

Genzyme Ltd.

 

autorización

37 Hollands Road

 

Haverhill, Suffolk CB9 8PU

 

 

 

Reino Unido

 

 

Genzyme Ireland Ltd.

 

 

IDA Industrial Park

 

 

Old Kilmeaden Road

 

 

Waterford

 

 

Irlanda

 

 

Bayer Schering Pharma AG

 

 

Müllerstrasse 178

con

 

D-13342 Berlín

 

 

 

Alemania

 

 

B.

 

 

 

CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

 

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

 

sujeto prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha técnica o Resumen de las

Característ as del Producto, sección 4.2).

 

 

 

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y

 

EFICAZ DEL MEDICAMENTO

 

 

Medicamento

 

 

 

El titular de la autorización de comercialización se asegurará de que todos los médicos que prescriban MabCampath reciban un paquete informativo para profesionales sanitarios que contenga lo siguiente:

Folleto informativo

Ficha técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP), prospecto y etiquetado

Puntos clave a incluir en el folleto informativo

El riesgo de infecciones oportunistas, en particular la viremia del citomegalovirus (CMV)

Recomendación de evitar la inmunización con vacunas atenuadas durante al menos 12 meses después de finalizar el tratamiento con MabCampath

El riesgo de reacciones de la perfusión

o La necesidad de administrar premedicación

o Que el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo medidas para la reanimación, deben estar disponibles durante la administración

o Que el mayor riesgo de que se produzcan reacciones de la perfusión se produce

durante la primera semana de terapia

El titular de la autorización de comercialización seguirá presentando informes ctuanuladalizados y periódicos de seguridad cada año, salvo que se el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) especifique lo contrario:

o Que si la reacción es moderada o grave, la dosificación debe mantenerse en mismo nivel (es decir sin aumento de la dosis) hasta que cada dosis sea bien tolera

o Que si la terapia se interrumpe durante más de 7 días, MabCampath debe reinst urarse con un aumento gradual de la dosis

OTRAS CONDICIONES

Plan de Gestión de Riesgos

El TAC se compromete a realizar los estudios y las actividades dicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo con la versión 3.3 del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) incluido en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR acordada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de

uso humano, el PGR actualizado se debe prese autorizacióntar junto con el siguiente Informe Periódico de

Seguridad (IPS).

 

Además, se debe presentar un PGR a tualizado:

 

Cuando se reciba nueva inf

con

rmación que pueda afectar a las especificaciones de seguridad

 

vigentes, al Plan de Farmac

vigilancia o a las actividades de minimización de riesgos

Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o

 

minimización de ri sgos)

 

A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

Medicamento

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