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Natpar (parathyroid hormone) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoNatpar
Código ATCH05AA03
Sustanciaparathyroid hormone
FabricanteShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Natpar 25 microgramos/dosis polvo y disolvente para solución inyectable

Natpar 50 microgramos/dosis polvo y disolvente para solución inyectable

Natpar 75 microgramos/dosis polvo y disolvente para solución inyectable

Natpar 100 microgramos/dosis polvo y disolvente para solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Natpar 25 microgramos

Cada dosis contiene 25 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr)* en 71,4 microlitros de solución tras la reconstitución.

Cada cartucho contiene 350 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr).

Natpar 50 microgramos

Cada dosis contiene 50 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en 71,4 microlitros de solución tras la reconstitución.

Cada cartucho contiene 700 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr).

Natpar 75 microgramos

Cada dosis contiene 75 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en 71,4 microlitros de solución tras la reconstitución.

Cada cartucho contiene 1050 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr).

Natpar 100 microgramos

Cada dosis contiene 100 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en 71,4 microlitros de solución tras la reconstitución.

Cada cartucho contiene 1400 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr).

*La hormona paratiroidea (ADNr), producida en E. coli mediante tecnología de ADN recombinante, es idéntica a la secuencia de 84 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana endógena.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada dosis contiene 0,32 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es blanco y el disolvente es una solución transparente e incolora.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Natpar está indicado como tratamiento adyuvante para pacientes adultos con hipoparatiroidismo crónico que no pueden ser controlados adecuadamente solo con el tratamiento estándar.

4.2Posología y forma de administración

Generales

El tratamiento debe ser supervisado por un médico u otro profesional sanitario cualificado con experiencia en el manejo de pacientes con hipoparatiroidismo.

El objetivo del tratamiento con Natpar es lograr el control calcémico y reducir los síntomas (ver también sección 4.4). La optimización de los parámetros del metabolismo fosfo-cálcico debe estar en línea con las directrices terapéuticas actuales para el tratamiento del hipoparatiroidismo.

Antes del inicio y durante el tratamiento con Natpar:

Confirmar que los depósitos de 25-OH vitamina D son suficientes.

Confirmar que el valor de magnesio sérico está dentro del rango de referencia.

Posología

Inicio de la administración de Natpar

1.Iniciar el tratamiento con 50 microgramos una vez al día en forma de inyección subcutánea en el muslo (alternando el muslo cada día). Se puede considerar una dosis inicial de 25 microgramos si el calcio sérico previo a la administración es >2,25 mmol/l.

2.En pacientes que toman vitamina D activa, se debe disminuir la dosis de vitamina D activa en un 50% si el calcio sérico previo a la administración supera 1,87 mmol/l.

3.En pacientes que toman suplementos de calcio, mantener la dosis de dichos suplementos.

4.Medir la concentración sérica de calcio previo a la administración dentro de los 2 a 5 días. Si el valor del calcio sérico previo a la administración es inferior a 1,87 mmol/l o superior a

2,55 mmol/l, se debe repetir la medición al día siguiente.

5.Ajustar la dosis de vitamina D activa, de suplemento de calcio o de ambas en función del valor del calcio sérico y de la valoración clínica (es decir, los signos y síntomas de hipocalcemia o hipercalcemia). A continuación se indican los ajustes sugeridos de Natpar, vitamina D activa y suplemento de calcio en función de los niveles séricos de calcio:

Calcio sérico previo a

Ajustar primero

Ajustar segundo

Ajustar tercero

Natpar

Formas de vitamina

Suplemento de calcio

la administración

 

D activa

 

 

 

Considerar la

 

 

Por encima del límite

reducción o la

 

 

suspensión de Natpar y

Disminuir o

 

superior de normalidad

Disminuir

volver a evaluar

suspender**

(LSN) (2,55 mmol/l)*

 

mediante la medición

 

 

 

 

 

 

del calcio sérico

 

 

 

Considerar reducción

 

No modificar ni

Mayor que 2,25 mmol/l

 

 

disminuir si ya se ha

y por debajo del límite

 

Disminuir o

suspendido la vitamina

superior de normalidad

 

suspender**

D activa antes de este

(2,55 mmol/l)*

 

 

paso de ajuste de la

 

 

 

dosis

Menor o igual que

Sin cambios

 

 

2,25 mmol/l y por

 

Sin cambios

Sin cambios

encima de 2 mmol/l

 

 

 

 

Considerar un aumento

 

 

Menor que 2 mmol/l

Aumentar

Aumentar

semanas con una dosis

 

 

 

 

estable

 

 

*El valor del LSN puede

variar según el laboratorio

 

 

**Suspender en los pacientes que reciben la dosis más baja disponible

 

 

 

 

6.Repetir los pasos 4 y 5 hasta que la concentración objetivo de calcio sérico previo a la administración esté en el rango de 2,0-2,25 mmol/l, se haya suspendido la vitamina D activa y el suplemento de calcio sea suficiente para satisfacer los requisitos diarios.

Ajustes de la dosis de Natpar tras el periodo de inicio

Se debe monitorizar la concentración de calcio sérico durante la determinación de dosis (ver sección 4.4).

La dosis de Natpar puede ajustarse en incrementos de 25 microgramos aproximadamente cada 2 a

4 semanas, hasta una dosis diaria máxima de 100 microgramos. El ajuste decreciente a un mínimo de 25 microgramos puede producirse en cualquier momento.

Se recomienda medir el calcio sérico corregido por albúmina entre 8-12 horas después de la administración de Natpar. Si el nivel de calcio sérico después de la administración es >LSN, se deben reducir primero los suplementos de vitamina D activa y de calcio y monitorizar el progreso. Se deben repetir las mediciones de calcio sérico previo y posterior a la administración y se debe confirmar que los valores estén dentro de un rango aceptable antes de considerar un ajuste a una dosis mayor de Natpar. Si el calcio sérico después de la administración permanece en un valor >LSN, se debe reducir más o suspender el suplemento de calcio por vía oral (ver también la tabla de ajustes en Inicio de la administración de Natpar).

Con cualquier dosis de Natpar, si el calcio sérico corregido por albúmina después de la administración supera el LSN y se ha suspendido toda administración de vitamina D activa y de calcio por vía oral, o si hay síntomas que sugieren hipercalcemia, se debe reducir la dosis de Natpar (ver sección 4.4).

Omisión de dosis

En caso de omitirse una dosis, se debe administrar Natpar tan pronto como sea razonablemente posible y se deben administrar suplementos exógenos adicionales de calcio y/o vitamina D activa en función de los síntomas de hipocalcemia.

Interrupción o suspensión del tratamiento

La interrupción o suspensión abrupta de Natpar puede provocar hipocalcemia grave. La suspensión temporal o permanente del tratamiento con Natpar se debe acompañar con la vigilancia de los niveles séricos de calcio y con el ajuste, cuando sea necesario, de calcio y/o vitamina D activa exógenos (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Ver sección 5.2.

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 a 80 ml/min). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación total de 7 a 9 en la escala de Child-Pugh). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Natpar en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Natpar es adecuado para que el paciente se lo autoadministre. Los pacientes deber ser entrenados por los profesionales sanitarios en el uso de una técnica de inyección adecuada, en particular durante el uso inicial.

Cada dosis se debe administrar mediante una inyección subcutánea una vez por día, alternando los muslos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración y para utilizar la pluma inyectora, ver la sección 6.6 y las instrucciones incluidas en el prospecto.

Natpar no debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular.

4.3Contraindicaciones

Natpar está contraindicado en pacientes:

-con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-que están recibiendo o han recibido previamente radioterapia ósea

-con procesos malignos en el esqueleto o metástasis óseas

-con un riesgo mayor de osteosarcoma al inicio, como los pacientes con enfermedad ósea de Paget o trastornos hereditarios

-con elevaciones inexplicadas de la fosfatasa alcalina específica del hueso

-con pseudohipoparatiroidismo

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cada vez que se administra Natpar a un paciente, se recomienda encarecidamente anotar el nombre y el número de lote del medicamento, a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

El objetivo del tratamiento con Natpar es alcanzar una concentración de calcio sérico previo a la administración de 2,0-2,25 mmol/l y una concentración de calcio sérico después de la administración <2,55 mmol/l a las 8-12 horas.

Vigilancia de los pacientes durante el tratamiento

Se deben monitorizar los niveles de calcio sérico previo a la administración, y en algunos casos después de la administración durante el tratamiento con Natpar (ver sección 4.2).En un estudio clínico multicéntrico, los valores de calcio sérico corregido por albúmina (CCA) a las 6-10 horas después de la administración fueron en promedio 0,25 mmol/l superiores a los valores previo a la administración, con un aumento máximo observado de 0,7 mmol/l. Puede que deban reducirse las dosis de calcio, vitamina D o Natpar si se observa hipercalcemia después de la administración, incluso si las concentraciones de calcio previas a la administración han sido aceptables (ver sección 4.2).

Hipercalcemia

Se notificó hipercalcemia en estudios clínicos con Natpar. La hipercalcemia apareció de forma frecuente durante el periodo de ajuste de la dosis, durante el cual se ajustaban las dosis de calcio oral, vitamina D activa y Natpar. La hipercalcemia se puede minimizar siguiendo la dosificación recomendada, la información de la monitorización y preguntando a los pacientes sobre cualquier síntoma de hipercalcemia. Si se produce hipercalcemia grave (>3,0 mmol o por encima del límite superior de la normalidad con síntomas), se debe considerar la hidratación y la suspensión transitoria de la administración de Natpar, calcio y vitamina D activa hasta que el calcio sérico vuelva al rango normal. A continuación, se debe considerar la reanudación de la administración de Natpar, calcio y vitamina D activa en dosis más bajas (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Hipocalcemia

Se notificó hipocalcemia, una manifestación clínica frecuente del hipoparatiroidismo, en estudios clínicos con Natpar. La mayoría de los acontecimientos hipocalcémicos observados en los estudios

clínicos fueron de carácter leve a moderado en términos de gravedad. El riesgo de hipocalcemia grave fue mayor después de la retirada de Natpar. La suspensión temporal o permanente del tratamiento con Natpar se debe acompañar con la vigilancia de los niveles séricos de calcio y del aumento de las fuentes de calcio y/o vitamina D activa exógenos según sea necesario. La hipocalcemia se puede minimizar siguiendo la dosificación recomendada, la información sobre la monitorización y preguntando a los pacientes sobre cualquier síntoma de hipocalcemia (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Uso concomitante con glucósidos cardíacos

La hipercalcemia por cualquier causa puede predisponer a la toxicidad por medicamentos digitálicos. En los pacientes en tratamiento con Natpar de forma conjunta con glucósidos cardíacos (como digoxina o digitoxina), se deben vigilar los niveles séricos de calcio y de glucósidos cardíacos y a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad por digitálicos(ver sección 4.5).

Enfermedad renal o hepática grave

Natpar debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad renal o hepática grave, ya que estos pacientes no han sido evaluados en estudios clínicos.

Uso en adultos jóvenes

Natpar debe ser utilizado con precaución en pacientes adultos jóvenes con epífisis abiertas, ya que estos pacientes pueden tener un riesgo mayor de osteosarcoma (ver sección 4.3).

Uso en pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con Natpar no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 y más años de edad para determinar si la respuesta en estos sujetos difiere de la de los sujetos más jóvenes.

Taquifilaxia

El efecto de Natpar de aumentar el calcio puede disminuir con el paso del tiempo en algunos pacientes. Se debe vigilar periódicamente la respuesta de la concentración de calcio sérico a la administración de Natpar para detectar este efecto y se debe considerar el diagnóstico de taquifilaxia.

Si la concentración sérica de 25-OH vitamina D es baja, un suplemento adecuado puede restablecer la respuesta del calcio sérico a Natpar (ver sección 4.2).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los efectos inotrópicos de los glucósidos cardíacos se ven afectados por los niveles séricos de calcio. La administración conjunta de Natpar y glucósidos cardíacos (por ej. digoxina o digitoxina) puede predisponer a los pacientes a toxicidad por digitálicos si se desarrolla hipercalcemia. No se han realizado estudios de interacción farmacológica con glucósidos cardíacos y Natpar (ver sección 4.4).

Para todos los medicamentos que afectan los niveles de calcio sérico (por ejemplo, litio, tiazidas), se deben monitorizar dichos niveles en los pacientes.

La administración conjunta de ácido alendrónico con Natpar puede producir una reducción en el efecto economizador de calcio, que puede interferir con la normalización del calcio sérico. No se recomienda el uso concomitante de Natpar con bifosfonatos.

Natpar es una proteína que no se metaboliza ni inhibe las enzimas microsomales hepáticas metabolizadoras de fármacos (por ejemplo, las isoenzimas del citocromo P450).Natpar no se une a proteínas y tiene un bajo volumen de distribución.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Natpar en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver

sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo para la mujer embarazada o el feto en desarrollo. Se debe decidir si es necesario iniciar o interrumpir el tratamiento con Natpar durante el embarazo tras considerar los riesgos conocidos de la terapia frente al beneficio del tratamiento para la madre.

Lactancia

Se desconoce si Natpar se excreta en la leche materna.

Los datos disponibles de farmacología en animales han indicado excreción de Natpar en la leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Natpar tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos relativos a los efectos de Natpar sobre la fertilidad humana. Los datos en animales no indican ningún deterioro de la fertilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Natpar sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Dado que los síntomas neurológicos pueden ser un signo de hipoparatiroidismo no controlado, se debe indicar a los pacientes con alteraciones de la cognición o de la atención que se abstengan de conducir o utilizar máquinas hasta que los síntomas hayan cedido.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes tratados con Natpar fueron hipercalcemia, hipocalcemia, y sus manifestaciones clínicas asociadas, entre las que se incluyen cefalea, diarrea, vómitos, parestesia, hipoestesia e hipercalciuria. En los estudios clínicos, estas reacciones por lo general fueron de carácter leve a moderado en términos de gravedad y transitorias, y fueron controladas con ajustes de las dosis de Natpar, calcio y/o vitamina D activa (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas para los pacientes tratados con Natpar en el estudio controlado con placebo, clasificadas por órganos y sistemas (según la clasificación de MedDRA) y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes

(≥1/100 a <1/10).

Sistema de Clasificación de

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Órganos

 

 

Trastornos del metabolismo y

hipercalcemia, hipocalcemia

hipomagnesemia, tetania

de la nutrición

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

ansiedad, insomnio*

Trastornos del sistema

cefalea*,†, hipoestesia,

somnolencia*

nervioso

parestesia

 

Trastornos cardíacos

 

palpitaciones*,†

Trastornos vasculares

 

hipertensión*

Trastornos respiratorios,

 

tos

torácicos y mediastínicos

 

 

Trastornos gastrointestinales

diarrea*,†, náuseas*, vómitos*

dolor en la zona superior del

 

 

abdomen*

Trastornos

artralgia*, espasmos

sacudidas musculares, dolor

musculoesqueléticos y del

musculares

musculoesquelético, mialgia,

tejido conjuntivo

 

cervicalgia, dolor en

 

 

extremidades

Trastornos renales y urinarios

 

hipercalciuria, polaquiuria

Trastornos generales y

 

astenia*, dolor torácico,

alteraciones en el lugar de

 

fatiga, reacciones en el lugar

administración

 

de la inyección, sed*

Exploraciones

 

positivo para anticuerpos anti

complementarias

 

hormona paratiroidea,

 

 

25-hidroxicolecalciferol

 

 

disminuido en sangre,

 

 

vitamina D disminuida

*Signos y síntomas potencialmente asociados con hipercalcemia observados en los estudios clínicos.

Signos y síntomas potencialmente asociados con hipocalcemia observados en los estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipercalcemia e hipocalcemia fueron observadas de forma frecuente durante el periodo de ajuste de la dosis. El riesgo de hipocalcemia grave fue mayor después de la retirada de Natpar (ver sección 4.4).

Reacciones en el lugar de la inyección

En el estudio controlado con placebo, el 9,5% (8/84) de los pacientes tratados con Natpar y el 15% (6/40) de los pacientes tratados con placebo experimentaron una reacción en el lugar de la inyección, todas fueron leves o moderadas en términos de gravedad.

Inmunogenicidad

En consonancia con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos con péptidos, la administración de Natpar puede desencadenar el desarrollo de anticuerpos. En el estudio controlado con placebo en adultos con hipoparatiroidismo, la incidencia de anticuerpos anti hormona paratiroidea (PTH) fue del 8,8% (3/34) y del 5,9% (1/17) en los pacientes que recibieron la administración subcutánea de 50 a 100 microgramos de Natpar o placebo una vez al día durante 24 semanas, respectivamente.

En todos los estudios clínicos en pacientes con hipoparatiroidismo después del tratamiento con Natpar durante un máximo de 4 años, la tasa de incidencia de inmunogenicidad fue de 17/87 (19,5%), y no pareció aumentar con el tiempo. Estos 17 pacientes tenían una concentración baja de anticuerpos anti PTH, y, en 3 de ellos, los anticuerpos se negativizaron posteriormente. La naturaleza aparentemente transitoria de los anticuerpos a la PTH probablemente se deba a la baja concentración. Tres de estos pacientes tenían anticuerpos con actividad neutralizante; estos pacientes mantuvieron una respuesta clínica sin evidencia de reacciones adversas relacionadas con la inmunidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La sobredosis puede provocar hipercalcemia cuyos síntomas pueden incluir palpitaciones cardíacas, alteraciones en el ECG, hipotensión, náuseas, vómitos, mareos y cefalea. La hipercalcemia grave puede ser una afección potencialmente mortal, que requiere atención médica urgente y una vigilancia cuidadosa (ver sección 4.4).

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Homeostasis del calcio, hormonas paratiroideas y análogos, código ATC: H05AA03

Mecanismo de acción

La hormona paratiroidea (PTH) endógena es secretada por las glándulas paratiroides en forma de polipéptido de 84 aminoácidos. La PTH ejerce su acción a través de los receptores de hormona paratiroidea en la superficie celular, presentes en huesos, riñones y tejido nervioso. Los receptores de hormona paratiroidea pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G.

La PTH tiene diversas funciones fisiológicas críticas que incluyen su papel central para modular los niveles séricos de calcio y de fosfato dentro de valores regulados en forma ajustada, regular la excreción renal de calcio y fosfato, activar la vitamina D y mantener un recambio óseo normal.

Natpar se produce en E. coli mediante tecnología de ADN recombinante y es idéntica a la secuencia de 84 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana endógena.

Efectos farmacodinámicos

La PTH (1-84) es el principal regulador de la homeostasis del calcio plasmático. En el riñón, la PTH (1-84) aumenta la reabsorción tubular renal de calcio y promueve la excreción de fosfato.

El efecto global de la PTH es aumentar la concentración sérica de calcio, reducir la excreción urinaria de calcio y reducir la concentración sérica de fosfato.

Natpar tiene la misma secuencia primaria de aminoácidos que la hormona paratiroidea endógena y puede anticiparse que tiene los mismos efectos fisiológicos.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia clínica de Natpar en adultos con hipoparatiroidismo se derivan de un estudio aleatorizado controlado con placebo y un estudio abierto de extensión. En estos estudios, Natpar fue autoadministrado mediante inyección subcutánea a dosis diarias entre 25 a 100 microgramos.

Estudio 1 – REPLACE

El objetivo de este estudio fue mantener los niveles de calcio sérico con Natpar mientras se reducía o reemplazaba el calcio oral y la vitamina D activa. Fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 24 semanas de duración. En este estudio, los pacientes con hipoparatiroidismo crónico que recibían calcio y formas activas de vitamina D (metabolito o análogos de la vitamina D) fueron aleatorizados para recibir Natpar (n=84) o placebo (n=40). La media de edad fue 47,3 años (rango, 19 a 74 años); 79% eran mujeres. Los pacientes habían tenido hipoparatiroidismo por un promedio de13,6 años.

Durante la aleatorización, las formas activas de vitamina D se redujeron en un 50% y a los pacientes se les asignó para recibir 50 microgramos/día de Natpar o placebo. Después de la aleatorización hubo una fase de determinación de dosis de Natpar de 12 semanas y una fase de mantenimiento de la dosis de Natpar de 12 semanas.

El 90% de los pacientes aleatorizados completaron las 24 semanas de tratamiento.

Para el análisis de eficacia, se consideró respondedores aquellos sujetos que satisficieron tres componentes de un criterio de respuesta en tres partes. Un paciente respondedor se definió utilizando un criterio de valoración primario de eficacia compuesto de una reducción del 50%, como mínimo, de la dosis de vitamina D activa al inicio Y una reducción del 50%, como mínimo, del calcio oral al inicio Y una concentración de calcio sérico total corregida por albúmina mantenida o normalizada con

respecto al valor inicial (≥ 1,875 mmol) y que no excediera el límite superior del rango normal de laboratorio.

Al final del tratamiento, 46/84 (54,8%) de los pacientes tratados con Natpar alcanzaron el criterio de valoración primario frente a 1/40 (2,5%) de los pacientes tratados con placebo (p<0,001).

En la semana 24, para los pacientes que habían completado el estudio, 34/79 (43%) de los pacientes con Natpar se habían independizado del tratamiento con vitamina D activa y estaban recibiendo no más de 500 mg de citrato de calcio, frente a 2/33 (6,1%) de los pacientes tratados con placebo (p<0,001).

Un 69% (58/84) de los sujetos aleatorizados para recibir Natpar mostraron una reducción del calcio oral ≥50%, frente a un 7,5% (3/40) de los sujetos aleatorizados para placebo. La media del cambio porcentual con respecto al inicio en calcio oral fue de -51,8% (DE 44,6) en los sujetos que recibieron Natpar, frente al 6,5% (DE 38,5) en el grupo de placebo (p<0,001). Además, el 87% (73/84) de los pacientes tratados con Natpar mostraron una reducción ≥50% en la vitamina D activa oral, frente a un

45% (18/40) en el grupo de placebo.

Estudio 2 – RACE

El estudio 2 es un estudio abierto de extensión a largo plazo, de la administración subcutánea diaria de Natpar en pacientes con hipoparatiroidismo que habían completado estudios previos con Natpar.

49 pacientes fueron reclutados en el estudio. Los pacientes recibieron dosis de 25 microgramos,

50 microgramos, 75 microgramos o 100 microgramos/día hasta un máximo de aproximadamente 40 meses (media 1067 días, rango 41 a 1287 días).

Los resultados demuestran perdurabilidad de los efectos fisiológicos de Natpar a lo largo de 36 meses, incluido el mantenimiento de la media de los niveles de calcio sérico corregidos por albúmina (n=36, 2,06±0,17 mmol/l), una disminución en la excreción urinaria de calcio con respecto a los valores basales (n=36, −1,21±5,5 mmol/24h), una disminución del fosfato sérico (n=36, − 0,22±0,29 mmol/l) y el mantenimiento del producto de fosfato de calcio normal (n=35, <4,4 mmol²/l²).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Natpar en uno o más grupos de la población pediátrica en hipoparatiroidismo (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de Natpar tras la administración subcutánea en el muslo en pacientes con hipoparatiroidismo fue consistente con la observada en mujeres posmenopáusicas sanas que recibieron hormona paratiroidea en el muslo y en el abdomen.

Absorción

Natpar administrado por vía subcutánea tiene una biodisponibilidad absoluta del 53%.

Distribución

Tras la administración intravenosa, Natpar tiene un volumen de distribución de 5,35 l en estado estacionario.

Biotransformación

Los estudios in vitro e in vivo demostraron que el aclaramiento de Natpar se realiza fundamentalmente mediante un proceso hepático, con una actividad menor por parte de los riñones.

Eliminación

En el hígado, la hormona paratiroidea es escindida por las catepsinas. En el riñón, la hormona paratiroidea y los fragmentos C-terminales se eliminan mediante filtración glomerular.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La hormona paratiroidea (ADNr) fue evaluada en un estudio abierto de farmacocinética/farmacodinámica en el que 7 pacientes con hipoparatiroidismo recibieron dosis únicas subcutáneas de 50 y 100 microgramos, con un intervalo de lavado de 7 días entre las dosis.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax media) de Natpar se producen dentro de los 5 a 30 minutos, con un segundo pico, normalmente menor, después de 1 a 2 horas. La semivida terminal aparente (t1/2) fue 3,02 y 2,83 horas para las dosis de 50 y 100 microgramos, respectivamente. Los incrementos medios máximos de calcio sérico, que se produjeron a las 12 horas, fueron aproximadamente 0,125 mmol/l y 0,175 mmol/l con la dosis de 50 microgramos y 100 microgramos, respectivamente.

Efecto sobre el metabolismo de los minerales

El tratamiento con Natpar aumenta la concentración de calcio sérico en los pacientes con hipoparatiroidismo y este incremento se produce en función de la dosis. Tras una única inyección de hormona paratiroidea (ADNr), la media de calcio sérico total alcanzó su nivel máximo entre 10 y 12 horas después. La respuesta calcémica se mantiene durante más de 24 horas después de la administración.

Excreción urinaria de calcio

El tratamiento con Natpar produce una disminución en la excreción urinaria de calcio entre 13 y 23% (dosis de 50 y 100microgramos, respectivamente) hasta un nadir en el punto temporal de 3 a 6 horas, que vuelve a los niveles previos a la administración en un plazo de 16 a 24 horas.

Fosfato

Tras la inyección con Natpar, los niveles séricos de fosfato disminuyen de manera proporcional a los niveles de PTH (1-84) en las primeras 4 horas y persisten durante 24 horas después de la inyección.

Vitamina D activa

Después de una dosis única de Natpar, la concentración sérica de 1,25(OH)2D aumenta a niveles máximos en aproximadamente 12 horas, con un retorno a los niveles cercanos a los iniciales a las 24 horas. Se observó un aumento mayor en los niveles séricos de 1,25-(OH)2D con la dosis de 50 microgramos frente a la de 100 microgramos, probablemente debido a la inhibición directa de la enzima 25-hidroxivitamina D-1-hidroxilasa renal por parte del calcio sérico.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se llevó a cabo un estudio de farmacocinética en sujetos sin hipoparatiroidismo, en 6 hombres y 6 mujeres con insuficiencia hepática moderada (puntuación de 7 a 9 en la escala de Child-Pugh [Grado B]), frente a un grupo equiparado de 12 sujetos con función hepática normal. Tras una única dosis de 100 microgramos por vía subcutánea, los valores medios de Cmax y Cmax corregida en función de valor inicial fueron 18% a 20% mayores en los sujetos con insuficiencia moderada que en los sujetos con función normal. No se observaron diferencias aparentes en los perfiles de concentración-tiempo del calcio sérico total entre los dos grupos de función hepática. No se recomienda un ajuste de la dosis de Natpar en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal

La farmacocinética después de una dosis única de Natpar de 100 microgramos por vía subcutánea se evaluó en 16 sujetos sin insuficiencia (aclaramiento de creatinina (CLcr)> 80 ml/min) y en 16 sujetos con insuficiencia renal. La media de la concentración máxima (Cmax) de PTH tras 100 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30 a

80 ml/min) fue aproximadamente un 23% mayor que la observada en sujetos con una función renal

normal. La exposición a la PTH medida por el AUC0-última y AUC0-última corregida en función de valor inicial fue aproximadamente un 3,9% y 2,5%, respectivamente, mayor que la observada en sujetos con

función renal normal.

En función de estos resultados, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30 a 80 ml/min). No se han realizado estudios en pacientes sometidos a diálisis renal. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con Natpar no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 y más años de edad para determinar si la respuesta en estos sujetos difiere de la de los sujetos más jóvenes.

Sexo

En el estudio REPLACE no se observaron diferencias clínicamente relevantes en función del sexo.

Peso

No es necesario un ajuste de la dosis en función del peso.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, mutagenicidad, toxicidad para la fertilidad y la reproducción en general y tolerancia local.

Las ratas tratadas con inyecciones diarias de Natpar durante 2 años presentaron una formación ósea exagerada dependiente de la dosis y un aumento de la incidencia de tumores óseos, incluido osteosarcoma, muy probablemente debido a un mecanismo no genotóxico. Debido a las diferencias en la fisiología ósea en ratas y en seres humanos, se desconoce la relevancia clínica de estos resultados. En los estudios clínicos no se ha observado ningún caso de osteosarcoma.

Natpar no afectó de manera adversa la fertilidad ni el desarrollo embrionario temprano en ratas, el desarrollo embriofetal en ratas y conejos ni el desarrollo pre/post natal en ratas. Una cantidad mínima de Natpar se excreta en la leche de las ratas lactantes.

En monos a los que se administraron dosis subcutáneas diarias durante 6 meses, se observó un aumento de la ocurrencia de mineralización tubular renal a niveles de exposición 2,7 veces mayores que los niveles de exposición clínica con la dosis más elevada.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Polvo

Cloruro de sodio Manitol

Ácido cítrico monohidratado Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Disolvente

Metacresol

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Periodo de validez

3 años.

Solución reconstituida

Después de la reconstitución, la estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante un máximo de 14 días si se conserva en nevera (entre 2°C y 8°C) y durante un máximo de 3 días si se conserva fuera de la nevera a temperatura no superior a 25°C durante el periodo de uso de 14 días.

Conservar la pluma con un cartucho reconstituido perfectamente cerrada, para proteger el cartucho de la luz.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar el cartucho dentro del portacartuchos en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

El cartucho de vidrio de doble cámara contenido en el portacartuchos está fabricado con vidrio tipo I, con dos tapones de goma bromobutílica y un capuchón engarzado (aluminio) con un sello de goma bromobutílica.

Natpar 25 microgramos

Cada cartucho incluido en el portacartuchos violeta contiene 350 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en forma de polvo en la primera cámara y 1000 microlitros de disolvente en la segunda cámara (correspondiente a 14 dosis).

Natpar 50 microgramos

Cada cartucho incluido en el portacartuchos rojo contiene 700 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en forma de polvo en la primera cámara y 1000 microlitros de disolvente en la segunda cámara (correspondiente a 14 dosis).

Natpar 75 microgramos

Cada cartucho incluido en el portacartuchos gris contiene 1050 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en forma de polvo en la primera cámara y 1000 microlitros de disolvente en la segunda cámara (correspondiente a 14 dosis).

Natpar 100 microgramos

Cada cartucho incluido en el portacartuchos azul contiene 1400 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) en forma de polvo en la primera cámara y 1000 microlitros de disolvente en la segunda cámara (correspondiente a 14 dosis).

Tamaño del envase: caja con 2 cartuchos.

Se utilizan colores distintos de caja / cartucho para indicar las diferentes concentraciones:

25 microgramos – Violeta

50 microgramos – Rojo

75 microgramos – Gris

100 microgramos – Azul

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La hormona paratiroidea (ADNr) se inyecta utilizando el cartucho con una pluma reutilizable. Cada pluma debe ser utilizada por un solo paciente. Se debe utilizar una nueva aguja estéril para cada inyección. Utilizar agujas para pluma 31 G x 8 mm. Después de la reconstitución, el líquido debe ser incoloro y prácticamente sin partículas extrañas; la hormona paratiroidea (ADNr) no debe utilizarse si la solución reconstituida está turbia, coloreada o si contiene partículas visibles.

NO AGITAR durante ni después de la reconstitución; agitar la solución puede provocar la desnaturalización del principio activo.

Lea las instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de usar la pluma reutilizable.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 abril 2017

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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