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Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoNuedexta
Código ATCN07XX59
Sustanciadextromethorphan / quinidine
FabricanteJenson Pharmaceutical Services Limited

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NUEDEXTA 15 mg/9 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene dextrometorfano hidrobromuro monohidratado, equivalente a 15,41 mg de dextrometorfano y quinidina sulfato dihidratada, equivalente a 8,69 mg de quinidina.

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 119,1 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

anulada

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

 

Cápsula dura

autorización

 

 

 

Cápsula de gelatina de color rojo teja, tamaño 1, con la impresión “DMQ / 20-10” en tinta blanca sobre la cápsula.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NUEDEXTA está indicado para el tratamieconto sintomático del afecto pseudobulbar (labilidad emocional) en adultos (ver sección 4.4). Su eficacia se ha estudiado únicamente en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple subyacentes (ver sección 5.1).

SemanaMedicamento1 (día 1-7):

El paciente debe tomar una cápsula de NUEDEXTA 15 mg/9 mg una vez al día, por la mañana, durante los primeros 7 días.

Semanas 2-4 (día 8-28):

El paciente debe tomar una cápsula de NUEDEXTA 15 mg/9 mg, dos veces al día, una por la mañana y una por la noche, con un intervalo de 12 horas, durante 21 días.

A partir de la semana 4:

Si la respuesta clínica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg es adecuada, debe continuarse con la dosis de las semanas 2-4.

Si la respuesta clínica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg es inadecuada, debe prescribirse NUEDEXTA 23 mg/9 mg, tomado dos veces al día, una por la mañana y una por la noche, con un intervalo de 12 horas.

La dosis diaria máxima a partir de la semana 4 es NUEDEXTA 23 mg/9 mg, dos veces al día.

Si se deja de tomar una dosis, no se debe tomar una dosis extra, sino tomar la siguiente dosis prescrita a la hora habitual. No deben tomarse más de 2 cápsulas en el plazo de 24 horas, con un intervalo de 12 horas entre las dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos no se incluyó un número suficiente de pacientes de ≥65 años de edad como

para poder determinar de forma concluyente si responden de forma diferente en términos de eficacia y anulada

seguridad. Una análisis farmacocinético por poblaciones reveló que la farmacocinética era similar entre los pacientes <65 años y los de ≥65 años de edad (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una insuficiencia renal o hepática leve o moderada (ver sección 4.4). Sin embargo, dado que se observó una tendencia a una m yor incidencia de

reacciones adversas entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada, se aconseja un control

especial de las reacciones adversas en estos pacientes. En los pac entes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) o insuficiencia renal grave (aclaramiento de reatinina < 30 ml/min/1,73 m2), deben valorarse los posibles riesgos asociados al uso de este medicamento frente a la necesidad médica (ver sección 5.2).

Genotipo CYP2D6

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con la enzima CYPD2D6 no funcional, llamados

No existe una recomendación de uso específica para NUEDEXTA en la población pediátrica para el tratamiento sintomático de la labilidad emocional.

metabolizadores lentos (ML). No es necesario just r la dosis en pacientes con la enzima CYPD2D6

 

 

autorización

sobreactivada, llamados metabolizadores ultrarrápidos (MU), ver sección 5.2. En el caso de que se

observe una respuesta clínica inadecuada, ver la pauta de ajuste de la dosis recomendada.

Población pediátrica

con

 

Medicamento

 

 

Forma de administración

Las cápsulas deben tomarse por vía oral aproximadamente a la misma hora todos los días. Cuando se toman dos cápsulas en 24 horas, el intervalo recomendado entre las dosis es de 12 horas. Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por quinidina, quinina o mefloquina, hepatitis, aplasia medular o síndrome lupoide (ver sección 4.4).

Pacientes en tratamiento concomitante con quinidina, quinina o mefloquina (ver sección 4.5).

Pacientes con intervalo QT prolongado, síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes compatibles con taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver sección 4.4).

Pacientes en tratamiento concomitante con tioridazina, un medicamento que prolonga significativamente el intervalo QT y es metabolizado principalmente por el CYP2D6. La interacción con NUEDEXTA puede aumentar el efecto sobre el intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con bloqueo auriculoventricular (AV) completo sin marcapasos implantado o pacientes con riesgo alto de bloqueo AV completo (ver sección 4.4).

Pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o que los hayan tomado en los 14 días anteriores, por el riesgo de interacciones farmacológicas graves y posiblemente mortales, como el síndrome serotoninérgico. El tratamiento con un IMAO no debe iniciarse hasta trascurridos al menos 14 días desde la interrupción del tratamiento con NUEDEXTA (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

NUEDEXTA solo está indicado para el tratamiento del afecto pseudobulbar,anuladano para otr s c usas de labilidad emocional. La labilidad emocional es una consecuencia de enfermedades neurológicas que

afectan al cerebro o por una lesión cerebral, y se define como episodios de expresión emocional incontrolable e involuntaria de risa y/o llanto que son incongruentes o desproporcionados con respecto al estado emocional o de ánimo del paciente. Antes de iniciar el tratamiento con NUEDEXTA, debe realizarse una evaluación completa del paciente para confirmar el diagnóstico de labilidad emocional. Para el diagnóstico es esencial la presencia de una enfermedad neurológica subyacente que se sepa que

Trombocitopenia

provoca labilidad emocional y la confirmación deautorizaciónque los episodios de expresión emocional son incongruentes o desproporcionados con el estado emocional o de án mo del paciente.

La quinidina a dosis superiores a las de NUEDEXTA puede provocar trombocitopenia mediada por el

sistema inmunológico que puede ser grave o mortal. Se desconoce el riesgo de trombocitopenia

asociado a la dosis menor de quinidina presente en NUEDEXTA. Pueden producirse síntomas no

específicos, como mareos, escalofríos, fiebre, ná se s y vómitos antes o con la trombocitopenia. Debe

suspenderse inmediatamente el tratamiento con NUEDEXTA si aparece trombocitopenia, a no ser que la trombocitopenia claramente no esté relacioconada con el fármaco. Asimismo, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento en pa ientes sensibilizados, porque puede producirse una

trombocitopenia más rápida y más grave que en el primer episodio. No debe emplearse si se sospecha trombocitopeniaMedicamentomediada por el sis ema inmunológico provocada por principios activos estructuralmente relacionados como la quinina y la mefloquina, ya que puede aparecer sensibilidad

cruzada. La trombocitopenia asociada a la quinidina habitualmente, pero no siempre, se resuelve a los pocos días de suspender la administración del medicamento sensibilizante.

Otras reacciones de hipersensibilidad

La quinidina a os s mayores también se ha asociado con un síndrome lupoide con signos de poliartritis, algunas veces con una prueba positiva para anticuerpos antinucleares. Se ha asociado asimismo a exantema, broncoespasmo, adenopatías, anemia hemolítica, vasculitis, uveítis, angioedema, agranulocitosis, síndrome de Sjögren, mialgia, aumento de los niveles de las enzimas musculoesqueléticas en suero y neumonitis. El dextrometorfano también puede asociarse a reacciones de hipersensibilidad, como urticaria, angioedema y falta de aliento.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatitis, incluida la hepatitis granulomatosa, en pacientes en tratamiento con quinidina, generalmente durante las primeras semanas. La fiebre puede ser un síntoma al acudir a consulta y también podría darse trombocitopenia u otros signos de hipersensibilidad. Debe suspenderse el tratamiento con NUEDEXTA si aparece hepatitis a no ser que claramente no esté relacionada con el fármaco. La mayoría de los casos remiten al suspender el tratamiento con quinidina.

Efectos cardíacos

NUEDEXTA puede provocar prolongación de QTc y por tanto taquicardia ventricular de tipo torsades de pointes. Antes de iniciar el tratamiento deben corregirse la hipopotasemia y la hipomagnesemia y

deben controlarse los niveles de potasio y magnesio en suero durante el tratamiento si está clínicamente indicado. Cuando se vaya a iniciar el tratamiento con NUEDEXTA en pacientes con riesgo de prolongación de QT, se debe realizar una evaluación electrocardiográfica (ECG) del intervalo QT a nivel basal y 2 horas después de la administración de la primera dosis en ayunas (aproximadamente el Tmax para quinidina). Aquí se incluyen los pacientes con antecedentes familiares de anomalías en QT, medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT y pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y/o disfunción ventricular izquierda (DVI). La probabilidad de HVI y DVI es mayor en pacientes con hipertensión crónica, arteriopatía coronaria conocida o antecedentes de ictus.

La medicación concomitante que prolonga el intervalo QT y que es metabolizada principalmente por el CYP2D6 (ver más adelante) puede ser particularmente problemática. El uso concomitante de tioridazina está contraindicado (ver sección 4.3). Deben tomarse precauciones a la hora de administrar

NUEDEXTA combinado con flecainida, clorpromazina y haloperidol. Debe evaluarse el efecto de la combinación sobre el intervalo QTc del paciente con ECG antes y despuésanuladade la administr ción.

Debe volverse a realizar un ECG si los factores de riesgo de prolongación de QTc c mbian de forma importante durante el tratamiento con NUEDEXTA. Si los pacientes experimentan síntomas que pudieran ser compatibles con la aparición de arritmias cardíacas, por ejemplo sí cope o palpitaciones, debe suspenderse la administración de NUEDEXTA hasta que se realice una v loración más detallada del paciente.

Uso concomitante de sustratos/inhibidores del CYP2D6autorización

La quinidina de NUEDEXTA inhibe el CYP2D6 en pacientes cuya actividad del CYP2D6 no está genéticamente ausente o disminuida (“metabolizadores lentos del CYP2D6” ver “Farmacogenómica” en la sección 5.2). Debido a este efecto sobre CYP2D6, la acumulación de fármacos parentales y/o la imposibilidad de formar metabolitos activos puede afec ar a la seguridad y/o a la eficacia de los medicamentos que se emplean de forma concomitan e con NUEDEXTA y que metaboliza CYP2D6 (ver sección 4.5). Los medicamentos que dependen del metabolismo del CYP2D6, especialmente los que tienen un índice terapéutico /relativamente estrecho, generalmente deben evitarse durante el tratamiento con NUEDEXTA y se debecondar i strucciones a los pacientes a este respecto. Cuando se considere necesario el uso concomitante de un fármaco que es sustrato del CYP2D6, debe reducirse la

Síndrome serotoninérgico

dosis del sustrato del CYP2D6 según corresponda dependiendo de la farmacocinética del sustrato de que se trateMedicamento(ver sección 4.5). Revisar la medicación actual del paciente es una parte esencial de la evaluación de los pacientes que se pretende tratar con NUEDEXTA.

Cuando se emplea NUEDEXTA con otros medicamentos serotoninérgicos, puede aumentar el riesgo de “síndrome seroton nérgico” debido a la interacción farmacodinámica. Los síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen alteración del estado mental, hipertensión, desasosiego, mioclonía, hipertermia, hip rreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblores. Si aparecen estos síntomas, debe suspenderse el tratamiento. La combinación con IMAO está contraindicada (ver sección 4.3). Los antidepresivos tricíclicos (ATC por ejemplo desipramina, nortriptilina, imipramina, amitriptilina) son metabolizados por el CYP2D6 y, por tanto, también pueden verse afectados por la interacción farmacocinética con quinidina. Debido a las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, no se recomienda el uso concomitante de NUEDEXTA y ATC por el elevado riesgo de síndrome serotoninérgico (ver sección 4.5). Deben tomarse precauciones si los pacientes están siendo tratados a la vez con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Mareo

NUEDEXTA puede provocar mareo (ver sección 4.8). Deben tomarse precauciones para reducir el riesgo de caídas, en particular entre los pacientes con deficiencias motoras que afectan a la marcha o con antecedentes de caídas.

Efectos anticolinérgicos de la quinidina

Debe realizarse un seguimiento de los pacientes para determinar el empeoramiento del estado clínico en la miastenia gravis y otras patologías que puedan verse afectadas negativamente por los efectos anticolinérgicos.

Abuso y dependencia de sustancias

El dextrometorfano es un antagonista de NMDA de baja afinidad no competitivo y un agonista del receptor sigma-1 cuyo potencial de adicción, tolerancia o dependencia física no ha sido estudiado de forma sistemática en animales ni seres humanos. Sin embargo, se han notificado casos de abuso de dextrometorfano, predominantemente entre adolescentes.

Dada la posibilidad de que se produzca abuso de dextrometorfano, los médicos deben evaluar a los pacientes para determinar antecedentes de abuso de sustancias y observarlos muy de cerca para determinar signos de mal uso o de abuso (por ejemplo aparición de tolerancia, aumento de las dosis, conducta de búsqueda de droga).

Además, debe controlarse regularmente si se mantiene el efecto clínico de NUEDEXTA en el paciente a largo plazo y su tolerancia, para determinar el beneficio continuado del producto.

Advertencia sobre la lactosa

NUEDEXTA contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios r ros de intolerancia a la

IMAO

galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este

medicamento.

 

anulada

 

 

4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

 

 

autorización

 

NUEDEXTA no debe utilizarse con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO), como fenelzina y

moklobemida, ni en pacientes que hayan tomado IMAO durante los 14 días anteriores debido al riesgo

 

con

de síndrome serotoninérgico (ver sección 4.3).

Inhibidores del CYP3A4

 

Medicamento

 

La quinidina es metabolizada por el CYP3A4. Cabe esperar que la administración concomitante de medicamentos que inhiben el CYP3A4 aumente los niveles en plasma de quinidina, lo que podría aumentar el riesgo de prolongación de QTc. Deben evitarse los inhibidores potentes y moderados del

CYP3A4 durante el trata

iento con NUEDEXTA. Entre ellos pueden citarse, sin que la lista sea

exhaustiva: atazanavir, cl

ritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir,

ritonavir, saquinav r, telitromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo. Si se considera necesario el tratamiento concomitante con inhibidor s potentes y moderados de CYP3A4, se recomienda realizar una evaluación electrocardiográfica (ECG) del intervalo QT antes de administrar NUEDEXTA y posteriormente a intervalos adecuados.

Inductores de las enzimas hepáticas

La quinidina es metabolizada por el CYP3A4. Los inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan/Hypericum perforatum) pueden acelerar el metabolismo de la quinidina, reducir su concentración en plasma y, por tanto, disminuir la inhibición del CYP2D6. Esto puede hacer que la concentración de dextrometorfano en plasma sea inferior a la terapéutica y reducir la eficacia de NUEDEXTA.

Sustratos del CYP2D6

La quinidina es un inhibidor potente del CYP2D6. Por tanto, el tratamiento con NUEDEXTA puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos y la acumulación de los medicamentos administrados concomitantemente que son metabolizados principalmente por CYP2D6. Los sustratos del CYP2D6 incluyen algunos betabloqueantes como metoprolol, antisicóticos como haloperidol, perfenazina y

aripiprazol, antidepresivos como nortriptilina, imipramina, amitriptilina y desipramina, el agente quimioterapéutico tamoxífeno y el inhibidor del transportador de noradrenalina atomoxetina. La tioridazina, un sustrato del CYP2D6 que también prolonga el intervalo QT está contraindicada (ver sección 4.3). El uso concomitante de flecainida, clorpromazina o haloperidol, sustratos del CYP2D6 que también prolongan el intervalo QT, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

En el caso de profármacos cuya acción esté mediada por los metabolitos producidos por CYP2D6 (por ejemplo, codeína e hidrocodona, cuyo efecto analgésico y antitusivo parecen estar mediados por la morfina y la hidromorfona, respectivamente), la eficacia puede verse reducida sustancialmente por NUEDEXTA debido a la inhibición del CYP2D6 y por tanto de la formación del metabolito activo.

Las interacciones farmacológicas con desipramina y paroxetina se han estudiado en ensayos clínicos controlados con una combinación a dosis más altas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 23 mg/ quinidina 26 mg) que en este medicamento; los resultados de los estudios se describen más

estudio de interacción farmacológica entre una combinación a dosis más elevanuladadas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 23 mg/quinidina 26 mg) y desipramina 25 mg. La dosis de la combinación de dextrometorfano/quinidinaautorizaciónaumentó los niveles de desipramina en estado de

adelante. No se ha investigado ninguna otra interacción farmacológica con sustratos del CYP2D6 de forma sistemática.

Desipramina (sustrato del CYP2D6)

El antidepresivo tricíclico desipramina es metabolizado principalmente por CYP2D6. Se realizó un

equilibrio aproximadamente 8 veces. No se recomienda el uso on omitante de NUEDEXTA y ATC (ver sección 4.4).

Paroxetina (inhibidor y sustrato del CYP2D6)

El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) paroxetina es metabolizado principalmente por CYP2D6 y también es un inhibidor potente del CYP2D6. En un estudio de interacción farmacológica, se añadió una combin ción a dosis más elevadas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 23 mg/quinidina 26 mg) a paroxetina en estado de

equilibrio. La exposición a la paroxetinacon(ABC0-24) aumentó por un factor de 1,7 y la Cmax por un factor de 1,5. Si se prescriben NUEDEXTA y paroxetina concomitantemente, debe reducirse la dosis

Antagonistas del receptor de NMDA (memantina)

inicial de paroxetina. Posteriormente puede ajustarse la dosis de paroxetina en función de la respuesta clínica; sinMedicamentoembargo, no se recomiendan dosis superiores a 35 mg/día.

Tanto el dextrometorfano co o la memantina son antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) lo que, teóric mente, podría provocar un efecto aditivo en los receptores de NMDA y, potencialmente una mayor incidencia de reacciones adversas. Se realizó un estudio de interacción farmacológica entre una combinación a dosis más elevadas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 23 mg/quinidina 26 mg) y memantina 20 mg/día. No se encontraron diferencias significativas en las concentraciones en plasma de dextrometorfano y de dextrorfano antes y después de la administración de memantina ni se observaron efectos sobre las concentraciones de memantina en plasma antes y después de la administración de dextrometorfano/quinidina. Las concentraciones de quinidina en plasma aumentaron 20-30 % al añadir la memantina. No se observaron interacciones farmacodinámicas.

Digoxina y otros sustratos de glicoproteína P

La quinidina es un inhibidor de la glicoproteína P. La administración concomitante de quinidina con digoxina, un sustrato de glicoproteína P, induce un nivel de digoxina en suero que puede ser de hasta el doble. Deben controlarse muy de cerca las concentraciones de digoxina en plasma en pacientes que tomen NUEDEXTA concomitantemente, y reducirse la dosis de digoxina según sea necesario.

También puede pensarse en la posibilidad de reducir las dosis de otros sustratos de P-gp como el ticagrelor y el dabigatrán-etexilato.

Alcohol

Deben tomarse precauciones al tomar este medicamento combinado con alcohol o con otros medicamentos que actúan a nivel central que puedan aumentar el riesgo de reacciones adversas como somnolencia y mareo.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de NUEDEXTA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad para el desarrollo, entre otras teratogenicidad y muerte embrionaria (ver sección 5.3).

Dado que este medicamento puede provocar lesiones al feto, no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

anulada

 

La quinidina se excreta en la leche materna y se desconoce si es también el caso del extrometorfano. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

autorización

En estudios preclínicos no se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NUEDEXTA sobre la capacidad para c nducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe advertir a los pacientes sobre los posibles efectos relacionados con el SNC como somnolencia, mareo y síncope o problem s de visión (ver sección 4.8) y recomendarles que no conduzcan ni utilicen máquinas si se presentan estos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

con

Resumen del perfil de seguridad

Medicamento

 

La seguridad de NUEDEXTA se i vestigó en un estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico dura te 12 semanas en 326 pacientes con labilidad emocional y ELA (60 %) o EM (40 %) subyacentes y en una fase de extensión abierta de seguimiento con un subgrupo de pacientes de este estudio (253 pacientes) durante otros 84 días.

Las reacciones a versas notificadas con mayor frecuencia son trastornos gastrointestinales (como diarrea, náus as), trastornos del sistema nervioso (como mareo, cefalea, somnolencia) y fatiga.

Se han notificado reacciones adversas graves para NUEDEXTA: espasticidad muscular, depresión respiratoria y descenso de la saturación de oxígeno en sangre.

Diez pacientes abandonaron el tratamiento del estudio debido a RA, uno de ellos debido a una RA grave (empeoramiento de la espasticidad muscular).

Tabla resumen de las reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con NUEDEXTA en la fase de extensión controlada con placebo y abierta del estudio clínico mencionado anteriormente se incluyen a continuación por clasificación por sistema y órgano y frecuencia.

muy frecuentes (≥1/10)

frecuentes (≥1/100 a <1/10)

poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

muy raras (<1/10.000)

Clasificación por sistema y

Frecuencia

 

Reacción adversa

 

órgano

 

 

 

 

 

 

Trastornos del metabolismo y

Poco

 

Disminución del apetito

 

de la nutrición

frecuentes

 

 

 

 

 

 

Raros

 

Anorexia

 

 

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Poco

 

Ansiedad

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxismo, estado de confusión, estado de ánimo

 

Raros

 

deprimido, depresión, desorientación, despertar

 

 

de madrugada, falta de emoción, alucinaciones,

 

 

 

impulsividad, indiferencia, insomnio,

 

 

 

desasosiego, trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

 

Mareo, Cefalea, Somnolencia

 

 

 

 

 

Poco

 

Disgeusia, Hipersomnia, Espasticid d muscular,

 

frecuentes

 

Síncope, Caídas

 

 

Raros

 

Trastorno del equilibrio, coordi ación anormal,

 

 

disartria, disfunción motor , parestesia, paraparesia,

 

 

 

sedación

anulada

 

 

 

 

Trastornos oculares

Raros

 

Diplopia, Visión borrosa

 

 

 

 

 

 

Trastornos del oído y el

Poco

 

Cinetosis, tinnitus

 

laberinto

frecuentes

 

 

 

 

 

Trastornos cardíacos

Poco

 

Bloqueo aur culoventricular de primer grado, QT

frecuentes

 

prol ngado en el electrocardiograma

 

 

 

Raros

 

Infarto de miocardio, palpitaciones, extrasistolia

 

 

ventricular

 

 

 

 

 

Trastornos respiratorios,

 

 

Epistaxia, dolor faringolaríngeo, depresión

torácicos y mediastínicos

Raros

 

autorización

 

 

respiratoria, rinorrea, bostezo

 

 

Trastornos gastrointestinales

Fre uentes

 

Diarrea, náuseas

 

 

con

 

 

 

P co

 

Dolor abdominal, estreñimiento, sequedad de boca,

 

frecuentes

 

flatulencia, molestias estomacales, vómitos

 

Raros

 

Heces anormales, dispepsia, gastritis, hipoestesia

 

 

oral, parestesia oral, proctalgia, sequedad lingual

 

 

 

Trastornos hepatobili res

Poco

 

Aumento de los niveles de enzimas hepáticas (GGT,

frecuentes

 

AST, ALT)

 

 

 

 

 

 

 

Colelitiasis, aumento de los niveles de bilirrubina en

 

Raros

 

sangre, anomalías en la prueba de la función

 

 

 

hepática

 

Trastornos de la piel y del tejido

Poco

 

Exantema

 

Medicamento

frecuentes

 

 

subcutáneo

 

 

 

 

Raros

 

Eritema, hiperhidrosis, hipoestesia facial, sudoración

 

 

nocturna

 

 

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos

Poco

 

Espasmos musculares

 

y del tejido conjuntivo

frecuentes

 

 

 

 

 

 

Raros

 

Rigidez musculoesquelética, mialgia, cervicalgia,

 

 

dolor en las extremidades

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

Raros

 

Polaquiuria

 

 

 

 

 

 

Trastornos del aparato

Raros

 

Disfunción sexual

 

reproductor y de la mama

 

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

 

 

 

 

alteraciones en el lugar de

Frecuentes

 

Fatiga

 

administración

 

 

 

 

 

Poco

Astenia, irritabilidad

 

frecuentes

 

 

 

 

Molestias torácicas, dolor torácico, escalofríos,

 

Raros

sensación de calor, alteración de la marcha,

 

enfermedad pseudogripal, pirexia, disminución de la

 

 

 

 

saturación de oxígeno

Lesiones traumáticas,

 

 

intoxicaciones y

Raros

Lesión del aparato esquelético

complicaciones de

 

 

procedimientos terapéuticos

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas anuladaa través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La evaluación y el tratamiento de la sobredosis se basan en la experiencia con los componentes individuales: dextrometorfano y quinidina. El metabolismo del dextrometorfano es inhibido por la quinidina; por tanto, las reacciones adversas de sobredosis debidas a NUEDEXTA podrían ser más graves o más persistentes que la sobredosis de dextrometorfano úni amente.

Dextrometorfano

con

autorización

 

Durante el desarrollo de este medicamento, se estudiaron combinaciones de dosis de dextrometorfano/quinidina que contenían hasta 6 veces la dosis de dextrometorfano y 12 veces la dosis de quinidina. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, mareo y cefalea leves o moderados.

Las reacciones adversas de la sobredosis de dextrometorfano incluyen náuseas, vómitos, estupor,

incrementa por las sobredosis, particularmente si se toman con otros agentes serotoninérgicos, ISRS o antidepresivos tricíclicos.

coma, depresión respiratoria, ataques, taquicardia, hiperexcitabilidad y psicosis tóxica. Otras reaccionesMedicamentoadversas incluyen ataxia, nistagmo, distonía, visión borrosa y cambios en los reflejos musculares. El dextrometorfa o puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico y este riesgo se

Quinidina

Los efectos más mportantes de la sobredosis aguda son las arritmias ventriculares y la hipotensión. Otros signos y síntomas de la sobredosis pueden incluir vómitos, diarrea, tinnitus, pérdida auditiva de las frecuencias altas, vértigo, visión borrosa, diplopia, fotofobia, cefalea, confusión y delirio.

Aunque las dosis terapéuticas de la quinidina para el tratamiento de la arritmia cardíaca o la malaria son generalmente ≥10 veces superiores a la dosis de quinidina presente en este medicamento, puede producirse una arritmia cardíaca potencialmente mortal, incluida la de tipo torsades de pointes, por una exposición a la quinidina que sea posible por la sobredosis de NUEDEXTA.

Tratamiento de la sobredosis

Quinidina

El tratamiento de los efectos cardíacos (taquicardia ventricular polimórfica hemodinámicamente inestable (incluida la de tipo torsades de pointes) es o la cardioversión inmediata o la sobrestimulación con marcapasos inmediata. Deben evitarse otros antiarrítmicos con actividad de clase I (procainamida) o de clase III (cuando sea posible). El tratamiento de la hipotensión y de otros signos y síntomas debe dirigirse a medidas sintomáticas y complementarias. La administración de carbono activado en dosis convencionales de 1 g/kg, cada 2 a 6 horas en forma de suspensión con 8 ml/kg de agua corriente

puede potenciar la eliminación sistémica de la quinidina; estas medidas deben evitarse en caso de íleo. No se ha demostrado beneficio de métodos como acidificar la orina y la diálisis. Los fármacos que retardan la eliminación de quinidina (cimetidina, inhibidores de la anhidrasa carbónica, diuréticos con tiazida) deben suspenderse a no ser que sean absolutamente necesarios.

Dextrometorfano

El tratamiento de la sobredosis de dextrometorfano debe realizarse con medidas sintomáticas y complementarias. Puede ser útil un lavado gástrico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para el sistema nervioso; código ATC: N07XX59 El dextrometorfano hidrobromuro es el principio farmacológicamente activoanuladaque actúa sobre el

sistema nervioso central (SNC). La quinidina sulfato es un inhibidor específico del metabolismo oxidativo dependiente del CYP2D6 que se usa para aumentar la biodisponibilidad sistémica del dextrometorfano.

Mecanismo de acción

autorización

 

Se desconoce el mecanismo exacto por el que el dextrometorfano ejerce su efecto terapéutico en los pacientes con labilidad emocional. La quinidina aumenta los niveles en plasma del dextrometorfano por inhibición competitiva del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), que cataliza una ruta de biotransformación principal para el dextrometorfano.

Efectos farmacodinámicos

El dextrometorfano es un agonista del receptor sigma-1 y un antagonista no competitivo del receptor

de NMDA. Además tiene afinidad por el transport dor de serotonina (SERT) y por el receptor 5- HT1B/D. Al unirse a los receptores de NMDA,con sigma-1, SERT y 5-HT1B/D, se cree que el

dextrometorfano modula la neurotransmisión mediada por glutamato, monoaminas (incluida la

serotonina), así como la función de los anales iónicos. Eficacia clínicaMedicamentoy seguridad

La eficacia del dextrometorfa o/quinidina para el tratamiento de la labilidad emocional se demostró en tres ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados, con doble ciego, en pacientes con labilidad emocional con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple (EM) subyacentes. Los pacientes aptos debí n tener un diagnóstico de labilidad emocional definido por episodios de expresión emocional nvoluntaria e incontrolable de risa y/o llanto que fueran incongruentes o desproporciona os al estado emocional o de ánimo.

En todos los estudios, los objetivos de eficacia fueron “Recuento de episodios de risa y llanto” (episodios de labilidad emocional) y puntuaciones de los paciente en la Escala de labilidad del Center for Neurologic Studies - (CNS-LS), un cuestionario validado de 7 puntos que responde el propio paciente y ofrece una medida cuantitativa de la frecuencia y gravedad de la labilidad emocional. Las puntuaciones de la CNS-LS varían desde un mínimo de 7 (sin síntomas) a un máximo de 35.

Estudio pivotal (07-AVR-123)

En este estudio controlado con placebo de 12 semanas, se aleatorizó a 326 pacientes con labilidad emocional con ELA o EM subyacentes para recibir NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, (n = 107), NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (n = 110), o placebo (n = 109) durante 12 semanas.

Los pacientes tenían de 25 a 80 años de edad con una edad media de aproximadamente 51 años de edad. Aproximadamente el 74 % era de origen caucásico, el 4 % negro, el 1 % asiático y el 19 %

hispano. El 60 % de los pacientes presentaba ELA subyacente y el 40 % de los pacientes EM subyacente. Todos presentaban síntomas importantes de labilidad emocional, cuantificados con una puntuación en la CNS-LS de 13 o más.

La tasa media inicial de episodios de labilidad emocional diarios (calculados a partir del número total de episodios informados para hasta 7 días antes del tratamiento) fueron de 4,7 en el grupo de NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 en el grupo de NUEDEXTA 15 mg/9 mg y 4,5 en el grupo de placebo.

La puntuación media inicial en la CNS-LS fue de 19,8 en el grupo de NUEDEXTA 23 mg /9 mg, 21,0 en el grupo de NUEDEXTA 15 mg /9 mg y de 19,9 en el grupo de placebo.

Para evaluar los datos a largo plazo, a 253 pacientes que habían completado la fase del estudio de doble ciego se les dio la opción de entrar en una fase de extensión abierta, para recibir NUEDEXTA 23 mg /9 mg durante otros 84 días.

estudio con una reducción incremental del 47 % y 49 % relativo a placebo, respectivamente (p <0,0001 para ambas comparaciones).

La frecuencia de los episodios de labilidad emocional medidos en el “Recuentoanuladade episo ios” en ambos grupos de tratamiento con NUEDEXTA disminuyó significativamente dur nte el transcurso del

La media de los mínimos cuadrados de las puntuaciones de la CNS-LS se redujo significativamente al final del tratamiento en ambos grupos de tratamiento frente a placebo (reducción de 8,2 puntos para NUEDEXTA 23 mg /9 mg, reducción de 7,5 puntos para NUEDEXTA 15 mg /9 mg y reducción de 5,7 puntos para placebo). El valor de p para NUEDEXTA 23 mg /9 mg frente a placebo fue p = 0,0002 y para NUEDEXTA 15 mg /9 mg frente a placebo fue p = 0,008.

La fase abierta de 12 semanas del estudio (durante la que t dos los pacientes recibieron NUEDEXTA 23 mg / 9 mg) demostró persistencia del efecto observado en el periodo controlado con placebo.

autorización

Estudios con combinaciones a dosis más altas de dextrometorfano / quinidina

 

 

con

Se realizaron otros dos estudios de fase III usando una combinación de dosis mayores de

 

Medicamento

 

dextrometorfano 23 mg/quinidi a 26 mg. La dosis más alta de quinidina que se usó en estos estudios debería haber supuesto una xposición a dextrometorfano aproximadamente 1,6 veces mayor que con NUEDEXTA 23 mg/ 9 g.

El primero fue un estudio de 4 semanas en pacientes con labilidad emocional con ELA subyacente y el segundo fue un estud o de 12 semanas en pacientes con EM subyacente. En ambos estudios, la principal m di a el resultado, CNS-LS, y la medida del resultado secundaria, “recuento de episodios de risa y llanto”, se redujeron de forma estadísticamente significativa con la combinación de dextrometorfano/quinidina.

Un estudio abierto sobre seguridad, realizado durante 12 meses y también usando la combinación a dosis mayores de dextrometorfano 23 mg /quinidina 26 mg, incluyó 553 pacientes con labilidad emocional asociada a treinta y cuatro trastornos neurológicos. Aproximadamente el 30 % de los participantes en el estudio estaban diagnosticados con trastornos distintos de ELA y EM, como ictus, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, esclerosis lateral primaria, parálisis bulbar y parálisis supranuclear progresiva. En este estudio solo se obtuvieron datos de seguridad; no se identificaron nuevas señales de seguridad.

Estudios para evaluar los efectos cardíacos

Se evaluó el efecto de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (durante 7 dosis consecutivas) sobre la prolongación de QTc en un estudio minucioso cruzado del intervalo QT aleatorizado, con doble ciego

(excepto el moxifloxacino), controlado con placebo y con control positivo (400 mg moxifloxacino) de diseño cruzado en 50 hombres y mujeres sanos normales en ayunas con genotipo de metabolizador extenso (ME) por CYP2D6. Los cambios medios en el QTcF fueron de 6,8 ms para NUEDEXTA

23 mg/ 9 mg y 9,1 ms para el control positivo de referencia (moxifloxacino). La diferencia media máxima (límite superior de confianza del 95 %) con placebo después de la corrección inicial fue de 10,2 (12,6) ms. Esta dosis de prueba es adecuada para representar la exposición en el equilibrio en pacientes con fenotipo de metabolizador extenso por CYP2D6.

Se evaluaron los efectos de las dosis supraterapéuticas de dextrometorfano /quinidina (23 mg /26 mg y 46 mg / 53 mg, durante 7 dosis consecutivas) sobre la prolongación de QTc en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, con doble ciego y diseño cruzado con otro control abierto positivo (400 mg de moxifloxacino) en 36 voluntarios sanos. Las diferencias medias máximas (límite superior de confianza del 95 %) con respecto a placebo después de la corrección inicial fueron de 10,2 (14,6) y

18,4 (22,7) ms después de la dosis de dextrometorfano/quinidina de 23 mg /26 mg y 46 mg /53 mg, respectivamente. Las dosis supraterapéuticas son adecuadas para representar el aumento a la exposición a quinidina debido a las interacciones farmacológicas y disfuncionesanuladaorgánic s.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con NUEDEXTA en los diferentes grupos de la población pediátrica con labilidad emocional (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de dosis combinadas únicas y repetidas de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, los pacientes presentaron una exposición aproximadamente 20 veces mayor a dextrometorfano que los pacientes que recibieron dextrometorfano sin quinidina.

Tras dosis repetidas de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg y NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, las concentraciones

máximas en plasma (Cmax) de dextrometorfa o seautorizaciónalcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas después

de la administración y las concentraciones máximas en plasma de quinidina se alcanzan

aproximadamente 2 horas después de la administración.

 

con

En los metabolizadores extensos, los valores medios de Cmax y ABC0-12 de dextrometorfano y

Medicamento

 

dextrorfano aumentaron al aum tar la dosis de dextrometorfano de 15 mg a 23 mg y los valores de la Cmax y ABC0-12 medias de quinidina fueron similares.

La Cmax media en pl sma de quinidina tras la administración de NUEDEXTA 15 mg / 9 mg dos veces al día en pacientes on labilidad emocional fue del 1 al 3 % de las concentraciones terapéuticas asociadas a la ficacia antiarrítmica (2 a 5 µg/ml).

NUEDEXTA puede tomarse sin tener en cuenta las comidas, ya que el alimento no afecta significativamente a la exposición a dextrometorfano y quinidina.

Distribución

Después de la administración del producto combinado, la unión a proteínas sigue siendo esencialmente igual que después de la administración de los componentes individuales; dextrometorfano se une aproximadamente un 60-70 % a proteínas y la quinidina se une aproximadamente un 80-89 %.

Biotransformación y eliminación

El dextrometorfano es metabolizado rápidamente por CYP2D6 a su metabolito principal, el dextrorfano, que se glucuronida rápidamente y se elimina por vía renal. El componente de quinidina de NUEDEXTA inhibe selectivamente el metabolismo oxidativo dependiente del CYP2D6 de dextrometorfano, aumentando así las concentraciones de dextrometorfano en plasma. En presencia de

quinidina, se cree que el metabolismo oxidativo dependiente del CYP3A4 desempeña un mayor papel en la eliminación del dextrometorfano.

Después de la administración de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg a 14 metabolizadores extensos, la semivida de eliminación del dextrometorfano fue de 18,8 horas y la semivida de eliminación de quinidina fue de 9,6 horas.

La quinidina es metabolizada por el CYP3A4. Existen varios metabolitos hidroxilados de quinidina. El metabolito principal es la 3-hidroxiquinidina, que se considera que tiene una actividad farmacológica de al menos la mitad que la quinidina en lo que se refiere a los efectos cardíacos como prolongación de QT. Actualmente existen pocos datos sobre la magnitud del efecto de los inhibidores del CYP3A4 sobre los parámetros farmacocinéticos de la quinidina y sus metabolitos, incluida la potencial acumulación en estado de equilibrio.

Cuando el pH de la orina es inferior a 7, aproximadamente el 20 % de la quinidinaanuladaadministr da aparece en la orina sin cambios, pero esta fracción se reduce hasta el 5 % cuando la orina es más

alcalina. El aclaramiento renal se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa, moderados por la reabsorción tubular (dependiente del pH).

Linealidad/No linealidad

Estudios in vitro de interacción con CYP P450

Las concentraciones en plasma de dextrometorfano y dextrorfano son proporcionales a la dosis de dextrometorfano en presencia de una dosis fija deautorizaciónquinidina como la que contiene NUEDEXTA. Las concentraciones en plasma de quinidina son proporcionales a la dos s de quinidina.

Se evaluó el potencial del dextrometorfano y la quinidina de nhibir o inducir el citocromo P450 in

vitro en microsomas humanos. El dextrometorfano no inhibió (<20 % de inhibición) ninguna de las isoenzimas analizadas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ni CYP3A4 en los microsomas hepáticos h manos a concentraciones de hasta 5 µM. La quinidina no inhibió (<30 % de inhibición) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, o CYP3A4 en losconmicr somas humanos a concentraciones de hasta 5 µM. La

quinidina inhibió CYP2D6 con una con entración máxima de inhibición (IC50) inferior a 0,05 µM. Ni

Estudios in vitro de interacción con transportadores

el dextrometorfano ni la quinidina indujeron CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4 en los hepatocitos humanos aMedicamentoconcentraciones de has a 4,8 µM.

Basándose en los resultados de los estudios de inhibición de los transportadores, no cabe esperar interacciones farmacológicas relativas a la inhibición de dextrometorfano de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 o BSEP durante el tratamiento con NUEDEXTA. Se ha demostrado que el dextrometorfano es un inhibidor leve/moderado del transportador OCT1 in vitro. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación para los fármacos que son sustratos de OCT1, como metformina.

Basándose en la bibliografía científica, no cabe esperar interacciones farmacológicas debidas a la inhibición de quinidina de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 y MATE2-K.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha investigado sistemáticamente la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina en pacientes de edad avanzada (de edades >65 años) aunque estos pacientes estaban incluidos en el programa clínico (14 % ≥65 años, 2 % ≥75 años).

Un análisis de la farmacocinética poblacional de 170 pacientes (148 pacientes <65 años y 22 pacientes ≥65 años) a los que se administró dextrometorfano 23 mg / quinidina 26 mg reveló una farmacocinética similar en pacientes <65 años y ≥65 años de edad.

Sexo

Un análisis de la farmacocinética poblacional basado en datos de 109 pacientes (75 hombres; 34 mujeres) no demostró diferencias por sexo en la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina.

Raza

Un análisis de la farmacocinética poblacional de la raza con 109 pacientes (21 caucásicos; 71 hispanos; 18 negros) no reveló diferencias obvias por raza en la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina.

Insuficiencia renal

En un estudio de una dosis combinada de dextrometorfano 23 mg / quinidina 26 mg dos veces al día en 12 pacientes con insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min) o moderada (CLCR 30-50 ml/min)

de la quinidina o el dextrometorfano frente a los pacientes sanos. Por tanto, no es neces rio justar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Dextrometorfano / quinidina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

(6 cada uno) se comparó a 9 pacientes sanos (con edad, sexo e intervalo de peso similares a los de los pacientes con insuficiencia) y se observaron pocas diferencias entre los pacientesanuladaen la f rm cocinética

Insuficiencia hepática

frente a 9 pacientes sanos (con sexo, edad e intervalo de peso sim lares a los de los pacientes con insuficiencia), en los pacientes con insuficiencia hepática moder da se observó una ABC, Cmax y aclaramiento de dextrometorfano similares a los de los pac entes s nos. La insuficiencia hepática leve o moderada tuvo un efecto menor sobre la farmacocinética de la quinidina. El aclaramiento de la quinidina no se ve afectado, aunque se produce un may r volumen de distribución que alarga la semivida de eliminación. Entre los pacientes con ins ficiencia hepática moderada aumentó la frecuencia de las reacciones adversas. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, aunque debe considerarse realizar un seguimiento más

En un estudio de una dosis combinada de dextrometorfanoautorización23 mg / qui idi a 26 mg dos veces al día en 12 pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (según el método Child-Pugh; 6 cada uno)

estrecho de las reacciones adversas en paciecontes con insuficiencia hepática leve o moderada. El

incremento de la dosis, cuando esté justifi ado, debe realizarse con precaución en estos pacientes. Ni

dextrometorfano ni dextrometorfano/quinidina se han evaluado en pacientes con insuficiencia hepática

Farmacogenómica

grave. Medicamento

El componente quinidina está destinado a inhibir CYP2D6 para poder conseguir una mayor exposición a dextrometorfano que cu ndo este se administra solo. Aproximadamente el 7-8 % de las personas de origen caucásico, el 3-6 % de los de origen africano, el 2-3 % de origen árabe y el 1-2 % de origen asiático carecen generalmente de la capacidad de metabolizar los sustratos del CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos (ML). No se prevé que el componente quinidina contribuya a la eficacia de NUEDEXTA en los ML, pero todavía pueden darse reacciones adversas del componente quinidina.

Aproximadamente el 1-10 % de las personas de origen caucásico, el 5-30 % de los de origen africano, el 12-40 % de origen árabe y el 1 % de origen asiático muestran por lo general una mayor actividad metabólica de los sustratos del CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores ultrarrápidos (ML). En estos pacientes ML, el dextrometorfano se metaboliza rápidamente, lo que produce concentraciones menores, potencialmente subterapéuticas.

Población pediátrica

No se ha estudiado la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales de potencial genotóxico ni carcinogénico, ni alteraciones de la fertilidad.

En los estudios de toxicidad embriofetal y del desarrollo (ratas y conejos) con dextrometorfano hidrobromuro/quinidina sulfato, se observaron anomalías con dosis medias y altas con menor osificación desde la dosis menor en ratas que es de aproximadamente 1 y 50 veces la dosis para seres humanos de 30/18 mg/día en base a mg/m2, respectivamente. La dosis sin efecto en conejos es 2 y 60 veces superior a la dosis recomendada para seres humanos por el fabricante.

En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal, se observó un leve retraso del desarrollo en las crías con las dosis media y alta. La supervivencia de las crías y su peso fueron levemente menores desde la dosis más baja que corresponde aproximadamente a 1 y 50 veces la dosis recomendada para seres

humanos de 30/18 mg/kg sobre una base mg/m2 para dextrometorfano hidrobrorido y sulfato de

quinidina, respectivamente.

anulada

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

 

autorización

Contenido de las cápsulas

 

Croscarmelosa sódica

 

Celulosa, microcristalina

 

Sílice, coloidal anhidra

 

Lactosa monohidrato

 

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento de la cápsula

 

Gelatina

con

Dióxido de titanio (E171)

 

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Tinta de impresión

 

 

 

Goma laca (20 % esterificada)

 

 

Propilenglicol

 

 

Dióxido de titanio (E171)

 

 

6.2 Incompat b l dades

 

 

No procede.

 

 

6.3

Periodo de validez

 

 

 

Medicamento

 

 

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de polipropileno de seguridad para los niños. Cada frasco viene envasado en una caja.

Tamaño del envase: 60 cápsulas.

Blíster de una película transparente con base de PVC con sellado de papel de aluminio. Cada blíster está envasado en una faja retráctil.

Tamaño del envase: 13 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

anulada

 

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

 

 

N3 3LF Londres

 

 

Reino Unido

autorización

 

 

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Medicamento

con

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NUEDEXTA 23 mg/9 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene dextrometorfano hidrobromuro monohidratado, equivalente a 23,11 mg de dextrometorfano y quinidina sulfato dihidratada, equivalente a 8,69 mg de quinidina.

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 109,2 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

anulada

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Cápsula dura

autorización

 

Cápsula de gelatina de color rojo teja, tamaño 1, con la impresión “DMQ / 30-10” en tinta blanca sobre la cápsula y tres franjas blancas alrededor de la circunferen a.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NUEDEXTA está indicado para el tratamieconto sintomático del afecto pseudobulbar (labilidad emocional) en adultos (ver sección 4.4). Su eficacia se ha estudiado únicamente en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple subyacentes (ver sección 5.1).

SemanaMedicamento1 (día 1-7):

El paciente debe tomar una cápsula de NUEDEXTA 15 mg/9 mg una vez al día, por la mañana, durante los primeros 7 días.

Semanas 2-4 (día 8-28):

El paciente debe tomar una cápsula de NUEDEXTA 15 mg/9 mg, dos veces al día, una por la mañana y una por la noche, con un intervalo de 12 horas, durante 21 días.

A partir de la semana 4:

Si la respuesta clínica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg es adecuada, debe continuarse con la dosis de las semanas 2-4.

Si la respuesta clínica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg es inadecuada, debe prescribirse NUEDEXTA 23 mg/9 mg, tomado dos veces al día, una por la mañana y una por la noche, con un intervalo de 12 horas.

La dosis diaria máxima a partir de la semana 4 es NUEDEXTA 23 mg/9 mg, dos veces al día.

Si se deja de tomar una dosis, no se debe tomar una dosis extra, sino tomar la siguiente dosis prescrita a la hora habitual. No deben tomarse más de 2 cápsulas en el plazo de 24 horas, con un intervalo de 12 horas entre las dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos no se incluyó un número suficiente de pacientes de ≥65 años de edad como

para poder determinar de forma concluyente si responden de forma diferente en términos de eficacia y anulada

seguridad. Una análisis farmacocinético por poblaciones reveló que la farmacocinética era similar entre los pacientes <65 años y los de ≥65 años de edad (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una insuficiencia renal o hepática leve o moderada (ver sección 4.4). Sin embargo, dado que se observó una tendencia a una m yor incidencia de

reacciones adversas entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada, se aconseja un control

especial de las reacciones adversas en estos pacientes. En los pac entes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) o insuficiencia renal grave (aclaramiento de reatinina < 30 ml/min/1,73 m2), deben valorarse los posibles riesgos asociados al uso de este medicamento frente a la necesidad médica (ver sección 5.2).

Genotipo CYP2D6

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con la enzima CYPD2D6 no funcional, llamados

No existe una recomendación de uso específica para NUEDEXTA en la población pediátrica para el tratamiento sintomático de la labilidad emocional.

metabolizadores lentos (ML). No es necesario just r la dosis en pacientes con la enzima CYPD2D6

 

 

autorización

sobreactivada, llamados metabolizadores ultrarrápidos (MU), ver sección 5.2. En el caso de que se

observe una respuesta clínica inadecuada, ver la pauta de ajuste de la dosis recomendada.

Población pediátrica

con

 

Medicamento

 

 

Forma de administración

Las cápsulas deben tomarse por vía oral aproximadamente a la misma hora todos los días. Cuando se toman dos cápsulas en 24 horas, el intervalo recomendado entre las dosis es de 12 horas. Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por quinidina, quinina o mefloquina, hepatitis, aplasia medular o síndrome lupoide (ver sección 4.4).

Pacientes en tratamiento concomitante con quinidina, quinina o mefloquina (ver sección 4.5).

Pacientes con intervalo QT prolongado, síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes compatibles con taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver sección 4.4).

Pacientes en tratamiento concomitante con tioridazina, un medicamento que prolonga significativamente el intervalo QT y es metabolizado principalmente por el CYP2D6. La interacción con NUEDEXTA puede aumentar el efecto sobre el intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con bloqueo auriculoventricular (AV) completo sin marcapasos implantado o pacientes con riesgo alto de bloqueo AV completo (ver sección 4.4).

Pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o que los hayan tomado en los 14 días anteriores, por el riesgo de interacciones farmacológicas graves y posiblemente mortales, como el síndrome serotoninérgico. El tratamiento con un IMAO no debe iniciarse hasta trascurridos al menos 14 días desde la interrupción del tratamiento con NUEDEXTA (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

NUEDEXTA solo está indicado para el tratamiento del afecto pseudobulbar,anuladano para otr s c usas de labilidad emocional. La labilidad emocional es una consecuencia de enfermedades neurológicas que

afectan al cerebro o por una lesión cerebral, y se define como episodios de expresión emocional incontrolable e involuntaria de risa y/o llanto que son incongruentes o desproporcionados con respecto al estado emocional o de ánimo del paciente. Antes de iniciar el tratamiento con NUEDEXTA, debe realizarse una evaluación completa del paciente para confirmar el diagnóstico de labilidad emocional. Para el diagnóstico es esencial la presencia de una enfermedad neurológica subyacente que se sepa que

Trombocitopenia

provoca labilidad emocional y la confirmación deautorizaciónque los episodios de expresión emocional son incongruentes o desproporcionados con el estado emocional o de án mo del paciente.

La quinidina a dosis superiores a las de NUEDEXTA puede provocar trombocitopenia mediada por el

sistema inmunológico que puede ser grave o mortal. Se desconoce el riesgo de trombocitopenia

asociado a la dosis menor de quinidina presente en NUEDEXTA. Pueden producirse síntomas no

específicos, como mareos, escalofríos, fiebre, ná se s y vómitos antes o con la trombocitopenia. Debe

suspenderse inmediatamente el tratamiento con NUEDEXTA si aparece trombocitopenia, a no ser que la trombocitopenia claramente no esté relacioconada con el fármaco. Asimismo, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento en pa ientes sensibilizados, porque puede producirse una

trombocitopenia más rápida y más grave que en el primer episodio. No debe emplearse si se sospecha trombocitopeniaMedicamentomediada por el sis ema inmunológico provocada por principios activos estructuralmente relacionados como la quinina y la mefloquina, ya que puede aparecer sensibilidad

cruzada. La trombocitopenia asociada a la quinidina habitualmente, pero no siempre, se resuelve a los pocos días de suspender la administración del medicamento sensibilizante.

Otras reacciones de hipersensibilidad

La quinidina a os s mayores también se ha asociado con un síndrome lupoide con signos de poliartritis, algunas veces con una prueba positiva para anticuerpos antinucleares. Se ha asociado asimismo a exantema, broncoespasmo, adenopatías, anemia hemolítica, vasculitis, uveítis, angioedema, agranulocitosis, síndrome de Sjögren, mialgia, aumento de los niveles de las enzimas musculoesqueléticas en suero y neumonitis. El dextrometorfano también puede asociarse a reacciones de hipersensibilidad, como urticaria, angioedema y falta de aliento.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatitis, incluida la hepatitis granulomatosa, en pacientes en tratamiento con quinidina, generalmente durante las primeras semanas. La fiebre puede ser un síntoma al acudir a consulta y también podría darse trombocitopenia u otros signos de hipersensibilidad. Debe suspenderse el tratamiento con NUEDEXTA si aparece hepatitis a no ser que claramente no esté relacionada con el fármaco. La mayoría de los casos remiten al suspender el tratamiento con quinidina.

Efectos cardíacos

NUEDEXTA puede provocar prolongación de QTc y por tanto taquicardia ventricular de tipo torsades de pointes. Antes de iniciar el tratamiento deben corregirse la hipopotasemia y la hipomagnesemia y

deben controlarse los niveles de potasio y magnesio en suero durante el tratamiento si está clínicamente indicado. Cuando se vaya a iniciar el tratamiento con NUEDEXTA en pacientes con riesgo de prolongación de QT, se debe realizar una evaluación electrocardiográfica (ECG) del intervalo QT a nivel basal y 2 horas después de la administración de la primera dosis en ayunas (aproximadamente el Tmax para quinidina). Aquí se incluyen los pacientes con antecedentes familiares de anomalías en QT, medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT y pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y/o disfunción ventricular izquierda (DVI). La probabilidad de HVI y DVI es mayor en pacientes con hipertensión crónica, arteriopatía coronaria conocida o antecedentes de ictus.

La medicación concomitante que prolonga el intervalo QT y que es metabolizada principalmente por el CYP2D6 (ver más adelante) puede ser particularmente problemática. El uso concomitante de tioridazina está contraindicado (ver sección 4.3). Deben tomarse precauciones a la hora de administrar

NUEDEXTA combinado con flecainida, clorpromazina y haloperidol. Debe evaluarse el efecto de la combinación sobre el intervalo QTc del paciente con ECG antes y despuésanuladade la administr ción.

Debe volverse a realizar un ECG si los factores de riesgo de prolongación de QTc c mbian de forma importante durante el tratamiento con NUEDEXTA. Si los pacientes experimentan síntomas que pudieran ser compatibles con la aparición de arritmias cardíacas, por ejemplo sí cope o palpitaciones, debe suspenderse la administración de NUEDEXTA hasta que se realice una v loración más detallada del paciente.

Uso concomitante de sustratos/inhibidores del CYP2D6autorización

La quinidina de NUEDEXTA inhibe el CYP2D6 en pacientes cuya actividad del CYP2D6 no está genéticamente ausente o disminuida (“metabolizadores lentos del CYP2D6” ver “Farmacogenómica” en la sección 5.2). Debido a este efecto sobre CYP2D6, la acumulación de fármacos parentales y/o la imposibilidad de formar metabolitos activos puede afec ar a la seguridad y/o a la eficacia de los medicamentos que se emplean de forma concomitan e con NUEDEXTA y que metaboliza CYP2D6 (ver sección 4.5). Los medicamentos que dependen del metabolismo del CYP2D6, especialmente los que tienen un índice terapéutico /relativamente estrecho, generalmente deben evitarse durante el tratamiento con NUEDEXTA y se debecondar i strucciones a los pacientes a este respecto. Cuando se considere necesario el uso concomitante de un fármaco que es sustrato del CYP2D6, debe reducirse la

Síndrome serotoninérgico

dosis del sustrato del CYP2D6 según corresponda dependiendo de la farmacocinética del sustrato de que se trateMedicamento(ver sección 4.5). Revisar la medicación actual del paciente es una parte esencial de la evaluación de los pacientes que se pretende tratar con NUEDEXTA.

Cuando se emplea NUEDEXTA con otros medicamentos serotoninérgicos, puede aumentar el riesgo de “síndrome seroton nérgico” debido a la interacción farmacodinámica. Los síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen alteración del estado mental, hipertensión, desasosiego, mioclonía, hipertermia, hip rreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblores. Si aparecen estos síntomas, debe suspenderse el tratamiento. La combinación con IMAO está contraindicada (ver sección 4.3). Los antidepresivos tricíclicos (ATC por ejemplo desipramina, nortriptilina, imipramina, amitriptilina) son metabolizados por el CYP2D6 y, por tanto, también pueden verse afectados por la interacción farmacocinética con quinidina. Debido a las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, no se recomienda el uso concomitante de NUEDEXTA y ATC por el elevado riesgo de síndrome serotoninérgico (ver sección 4.5). Deben tomarse precauciones si los pacientes están siendo tratados a la vez con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Mareo

NUEDEXTA puede provocar mareo (ver sección 4.8). Deben tomarse precauciones para reducir el riesgo de caídas, en particular entre los pacientes con deficiencias motoras que afectan a la marcha o con antecedentes de caídas.

Efectos anticolinérgicos de la quinidina

Debe realizarse un seguimiento de los pacientes para determinar el empeoramiento del estado clínico en la miastenia gravis y otras patologías que puedan verse afectadas negativamente por los efectos anticolinérgicos.

Abuso y dependencia de sustancias

El dextrometorfano es un antagonista de NMDA de baja afinidad no competitivo y un agonista del receptor sigma-1 cuyo potencial de adicción, tolerancia o dependencia física no ha sido estudiado de forma sistemática en animales ni seres humanos. Sin embargo, se han notificado casos de abuso de dextrometorfano, predominantemente entre adolescentes.

Dada la posibilidad de que se produzca abuso de dextrometorfano, los médicos deben evaluar a los pacientes para determinar antecedentes de abuso de sustancias y observarlos muy de cerca para determinar signos de mal uso o de abuso (por ejemplo aparición de tolerancia, aumento de las dosis,

conducta de búsqueda de droga).

anulada

 

Además, debe controlarse regularmente si se mantiene el efecto clínico de NUEDEXTA en el paciente a largo plazo y su tolerancia, para determinar el beneficio continuado del prod cto.

Advertencia sobre la lactosa

NUEDEXTA contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5

Interacción con otros medicamentos y otras form s de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

IMAO

autorización

 

NUEDEXTA no debe utilizarse con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO), como fenelzina y

 

con

moklobemida, ni en pacientes que hayan tomado IMAO durante los 14 días anteriores debido al riesgo

de síndrome serotoninérgico (ver sec ión 4.3).

Medicamento

 

Inhibidores del CYP3A4

 

La quinidina es metabolizada por el CYP3A4. Cabe esperar que la administración concomitante de medicamentos que inhiben l CYP3A4 aumente los niveles en plasma de quinidina, lo que podría aumentar el riesgo de prolongación de QTc. Deben evitarse los inhibidores potentes y moderados del CYP3A4 durante el tr t iento con NUEDEXTA. Entre ellos pueden citarse, sin que la lista sea exhaustiva: atazanav r, cl ritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinav r, telitromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo. Si se considera necesario el tratamiento concomitante con inhibidores potentes y moderados de CYP3A4, se recomienda realizar una evaluación electrocardiográfica (ECG) del intervalo QT antes de administrar NUEDEXTA y posteriormente a intervalos adecuados.

Inductores de las enzimas hepáticas

La quinidina es metabolizada por el CYP3A4. Los inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan/Hypericum perforatum) pueden acelerar el metabolismo de la quinidina, reducir su concentración en plasma y, por tanto, disminuir la inhibición del CYP2D6. Esto puede hacer que la concentración de dextrometorfano en plasma sea inferior a la terapéutica y reducir la eficacia de NUEDEXTA.

Sustratos del CYP2D6

La quinidina es un inhibidor potente del CYP2D6. Por tanto, el tratamiento con NUEDEXTA puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos y la acumulación de los medicamentos administrados concomitantemente que son metabolizados principalmente por CYP2D6. Los sustratos del CYP2D6

incluyen algunos betabloqueantes como metoprolol, antisicóticos como haloperidol, perfenazina y aripiprazol, antidepresivos como nortriptilina, imipramina, amitriptilina y desipramina, el agente quimioterapéutico tamoxífeno y el inhibidor del transportador de noradrenalina atomoxetina. La tioridazina, un sustrato del CYP2D6 que también prolonga el intervalo QT está contraindicada (ver sección 4.3). El uso concomitante de flecainida, clorpromazina o haloperidol, sustratos del CYP2D6 que también prolongan el intervalo QT, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

En el caso de profármacos cuya acción esté mediada por los metabolitos producidos por CYP2D6 (por ejemplo, codeína e hidrocodona, cuyo efecto analgésico y antitusivo parecen estar mediados por la morfina y la hidromorfona, respectivamente), la eficacia puede verse reducida sustancialmente por NUEDEXTA debido a la inhibición del CYP2D6 y por tanto de la formación del metabolito activo.

Las interacciones farmacológicas con desipramina y paroxetina se han estudiado en ensayos clínicos controlados con una combinación a dosis más altas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano

El antidepresivo tricíclico desipramina es metabolizado principalmente poranuladaCYP2D6. Se realizó un estudio de interacción farmacológica entre una combinación a dosis más elevadas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 23autorizaciónmg/quinidina 26 mg) y desipramina 25 mg. La dosis

23 mg/ quinidina 26 mg) que en este medicamento; los resultados de los estudios se describen más

adelante. No se ha investigado ninguna otra interacción farmacológica con sustratos el CYP2D6 de forma sistemática.

Desipramina (sustrato del CYP2D6)

de la combinación de dextrometorfano/quinidina aumentó los niveles de desipramina en estado de equilibrio aproximadamente 8 veces. No se recomienda el uso on omitante de NUEDEXTA y ATC (ver sección 4.4).

Paroxetina (inhibidor y sustrato del CYP2D6)

El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) paroxetina es metabolizado principalmente por CYP2D6 y también es un inhibidor potente del CYP2D6. En un estudio de interacción farmacológica, se añadió una combinación a dosis más elevadas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfacon23 mg/quinidina 26 mg) a paroxetina en estado de equilibrio. La exposición a la paroxetina (ABC0-24) aumentó por un factor de 1,7 y la Cmax por un

Antagonistas del receptor de NMDA (memantina)

factor de 1,5. Si se prescriben NUEDEXTA y paroxetina concomitantemente, debe reducirse la dosis inicial de paroxetina.MedicamentoPosteriormen e puede ajustarse la dosis de paroxetina en función de la respuesta clínica; sin embargo, no se recomiendan dosis superiores a 35 mg/día.

Tanto el dextrometorf no como la memantina son antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) lo que, teór amente, podría provocar un efecto aditivo en los receptores de NMDA y, potencialmente una mayor incidencia de reacciones adversas. Se realizó un estudio de interacción farmacológica ntre una combinación a dosis más elevadas de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 23 mg/quinidina 26 mg) y memantina 20 mg/día. No se encontraron diferencias significativas en las concentraciones en plasma de dextrometorfano y de dextrorfano antes y después de la administración de memantina ni se observaron efectos sobre las concentraciones de memantina en plasma antes y después de la administración de dextrometorfano/quinidina. Las concentraciones de quinidina en plasma aumentaron 20-30 % al añadir la memantina. No se observaron interacciones farmacodinámicas.

Digoxina y otros sustratos de glicoproteína P

La quinidina es un inhibidor de la glicoproteína P. La administración concomitante de quinidina con digoxina, un sustrato de glicoproteína P, induce un nivel de digoxina en suero que puede ser de hasta el doble. Deben controlarse muy de cerca las concentraciones de digoxina en plasma en pacientes que tomen NUEDEXTA concomitantemente, y reducirse la dosis de digoxina según sea necesario.

También puede pensarse en la posibilidad de reducir las dosis de otros sustratos de P-gp como el ticagrelor y el dabigatrán-etexilato.

Alcohol

Deben tomarse precauciones al tomar este medicamento combinado con alcohol o con otros medicamentos que actúan a nivel central que puedan aumentar el riesgo de reacciones adversas como somnolencia y mareo.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de NUEDEXTA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad para el desarrollo, entre otras teratogenicidad y muerte embrionaria (ver sección 5.3).

Dado que este medicamento puede provocar lesiones al feto, no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

anulada

 

La quinidina se excreta en la leche materna y se desconoce si es también el caso del dextrometorfano. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamie to tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la m dre.

Fertilidad

autorización

 

En estudios preclínicos no se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NUEDEXTA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe advertir a los pacientes sobre los posibles efectos relacionados con el SNC

como somnolencia, mareo y síncope o problem s de visión (ver sección 4.8) y recomendarles que no

 

 

con

conduzcan ni utilicen máquinas si se prese tan estos síntomas.

4.8

Reacciones adversas

 

 

Medicamento

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de NUEDEXTA se i vestigó en un estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico durante 12 semanas en 326 pacientes con labilidad emocional y ELA (60 %) o EM (40 %) subyacentes y en una fase de extensión abierta de seguimiento con un subgrupo de pacientes de este estudio (253 pacientes) durante otros 84 días.

Las reaccion s a versas notificadas con mayor frecuencia son trastornos gastrointestinales (como diarrea, náus as), trastornos del sistema nervioso (como mareo, cefalea, somnolencia) y fatiga.

Se han notificado reacciones adversas graves para NUEDEXTA: espasticidad muscular, depresión respiratoria y descenso de la saturación de oxígeno en sangre.

Diez pacientes abandonaron el tratamiento del estudio debido a RA, uno de ellos debido a una RA grave (empeoramiento de la espasticidad muscular).

Tabla resumen de las reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con NUEDEXTA en la fase de extensión controlada con placebo y abierta del estudio clínico mencionado anteriormente se incluyen a continuación por clasificación por sistema y órgano y frecuencia.

muy frecuentes (≥1/10)

frecuentes (≥1/100 a <1/10)

poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

muy raras (<1/10.000)

Clasificación por sistema y

Frecuencia

 

Reacción adversa

 

órgano

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del metabolismo y

Poco

 

Disminución del apetito

 

de la nutrición

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

Raros

 

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

Poco

 

Ansiedad

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxismo, estado de confusión, estado de ánimo

 

Raros

 

 

deprimido, depresión, desorientación, despertar

 

 

 

de madrugada, falta de emoción, alucinaciones,

 

 

 

 

impulsividad, indiferencia, insomnio,

 

 

 

 

desasosiego, trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

 

Mareo, Cefalea, Somnolencia

 

 

 

 

 

Poco

 

Disgeusia, Hipersomnia, Espasticidad muscular,

 

frecuentes

 

Síncope, Caídas

 

 

 

 

Trastorno del equilibrio, coordinación anormal,

 

Raros

 

 

 

anulada

 

 

disartria, disfunción motora, parestesia, paraparesia,

 

 

 

sedación

 

Trastornos oculares

Raros

 

Diplopia, Visión borrosa

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del oído y el

Poco

 

Cinetos s, t nnitus

 

laberinto

frecuentes

 

 

 

 

 

 

Trastornos cardíacos

Poco

 

Bloqueo auriculoventricular de primer grado, QT

frecuentes

 

prolongado en el electrocardiograma

 

 

 

Raros

 

Infarto de miocardio, palpitaciones, extrasistolia

 

 

 

ventricular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorización

 

Trastornos respiratorios,

Raros

 

 

Epistaxia, dolor faringolaríngeo, depresión

torácicos y mediastínicos

 

 

respiratoria, rinorrea, bostezo

con

 

 

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

 

Diarrea, náuseas

 

 

 

 

 

 

Poco

 

Dolor abdominal, estreñimiento, sequedad de boca,

 

frecuentes

 

flatulencia, molestias estomacales, vómitos

 

Raros

 

Heces anormales, dispepsia, gastritis, hipoestesia

 

 

 

oral, parestesia oral, proctalgia, sequedad lingual

 

 

 

 

Trastornos hepatob l ares

Poco

 

Aumento de los niveles de enzimas hepáticas (GGT,

frecuentes

 

AST, ALT)

 

Medicamento

 

 

 

 

Colelitiasis, aumento de los niveles de bilirrubina en

Raros

 

sangre, anomalías en la prueba de la función

 

 

hepática

 

Trastornos de la piel y del tejido

Poco

 

Exantema

 

subcutáneo

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

Raros

 

Eritema, hiperhidrosis, hipoestesia facial, sudoración

 

 

nocturna

 

 

 

 

 

Trastornos musculoesqueléticos

Poco

 

Espasmos musculares

 

y del tejido conjuntivo

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

Raros

 

Rigidez musculoesquelética, mialgia, cervicalgia,

 

 

dolor en las extremidades

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

Raros

 

Polaquiuria

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del aparato

Raros

 

Disfunción sexual

 

reproductor y de la mama

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos generales y

Frecuentes

 

Fatiga

 

alteraciones en el lugar de

 

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poco

 

Astenia, irritabilidad

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Molestias torácicas, dolor torácico, escalofríos,

 

Raros

 

sensación de calor, alteración de la marcha,

 

 

enfermedad pseudogripal, pirexia,

disminución de la

 

 

 

 

 

 

saturación de oxígeno

 

Lesiones traumáticas,

 

 

 

 

intoxicaciones y

Raros

 

Lesión del aparato esquelético

 

complicaciones de

 

 

 

 

 

 

procedimientos terapéuticos

 

 

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su

autorización. Ello

 

 

 

anulada

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

moderados.

autorización

La evaluación y el tratamiento de la sobredosis se basan en la experie cia con los componentes individuales: dextrometorfano y quinidina. El metabolismo del dextrometorfano es inhibido por la quinidina; por tanto, las reacciones adversas de sobredosis debid s a NUEDEXTA podrían ser más graves o más persistentes que la sobredosis de dextrometorfano únicamente.

Durante el desarrollo de este medicamento, se estudiar n c mbinaciones de dosis de dextrometorfano/quinidina que contenían hasta 6 veces la dosis de dextrometorfano y 12 veces la dosis de quinidina. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, mareo y cefalea leves o

Dextrometorfanocon

Las reaccionesMedicamentoadversas de la sobred sis de dextrometorfano incluyen náuseas, vómitos, estupor, coma, depresión respiratoria, ataques, taquicardia, hiperexcitabilidad y psicosis tóxica. Otras

reacciones adversas incluyen ataxia, nistagmo, distonía, visión borrosa y cambios en los reflejos musculares. El dextrometorfano puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico y este riesgo se incrementa por las sobredosis, particularmente si se toman con otros agentes serotoninérgicos, ISRS o antidepresivos tricíclicos.

Quinidina

Los efectos más importantes de la sobredosis aguda son las arritmias ventriculares y la hipotensión. Otros signos y síntomas de la sobredosis pueden incluir vómitos, diarrea, tinnitus, pérdida auditiva de las frecuencias altas, vértigo, visión borrosa, diplopia, fotofobia, cefalea, confusión y delirio.

Aunque las dosis terapéuticas de la quinidina para el tratamiento de la arritmia cardíaca o la malaria son generalmente ≥10 veces superiores a la dosis de quinidina presente en este medicamento, puede producirse una arritmia cardíaca potencialmente mortal, incluida la de tipo torsades de pointes, por una exposición a la quinidina que sea posible por la sobredosis de NUEDEXTA.

Tratamiento de la sobredosis

Quinidina

El tratamiento de los efectos cardíacos (taquicardia ventricular polimórfica hemodinámicamente inestable (incluida la de tipo torsades de pointes) es o la cardioversión inmediata o la sobrestimulación con marcapasos inmediata. Deben evitarse otros antiarrítmicos con actividad de clase I (procainamida) o de clase III (cuando sea posible). El tratamiento de la hipotensión y de otros signos y síntomas debe

dirigirse a medidas sintomáticas y complementarias. La administración de carbono activado en dosis convencionales de 1 g/kg, cada 2 a 6 horas en forma de suspensión con 8 ml/kg de agua corriente puede potenciar la eliminación sistémica de la quinidina; estas medidas deben evitarse en caso de íleo. No se ha demostrado beneficio de métodos como acidificar la orina y la diálisis. Los fármacos que retardan la eliminación de quinidina (cimetidina, inhibidores de la anhidrasa carbónica, diuréticos con tiazida) deben suspenderse a no ser que sean absolutamente necesarios.
Dextrometorfano
El tratamiento de la sobredosis de dextrometorfano debe realizarse con medidas sintomáticas y complementarias. Puede ser útil un lavado gástrico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para el sistema nervioso; códigoanuladaATC: N07XX59
El dextrometorfano hidrobromuro es el principio farmacológicamente activo q e actúa sobre el sistema nervioso central (SNC). La quinidina sulfato es un inhibidor específico del metabolismo
oxidativo dependiente del CYP2D6 que se usa para aumentar la biodisponibilidad sistémica del dextrometorfano.autorización
Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo exacto por el que el dextrometorf no ejerce su efecto terapéutico en los pacientes con labilidad emocional. La quinidina aumenta los niveles en plasma del dextrometorfano por inhibición competitiva del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), que cataliza una ruta de biotransformación principal para el dextrometorfano.
Efectos farmacodinámicos
El dextrometorfano es un agonista del receptorcon sigma-1 y un antagonista no competitivo del receptor de NMDA. Además tiene afinidad por el transportador de serotonina (SERT) y por el receptor 5-
HT1B/D. Al unirse a los receptores de NMDA, sigma-1, SERT y 5-HT1B/D, se cree que el dextrometorfanoMedicamentomodula la neurotransmisión mediada por glutamato, monoaminas (incluida la serotonina), así como la función de los canales iónicos.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia del dextro etorfano/quinidina para el tratamiento de la labilidad emocional se demostró en tres ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados, con doble ciego, en pacientes con labilidad emocional on esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple (EM) subyacentes. Los pacient s aptos debían tener un diagnóstico de labilidad emocional definido por episodios de expresión emocional involuntaria e incontrolable de risa y/o llanto que fueran incongruentes o desproporcionados al estado emocional o de ánimo.
En todos los estudios, los objetivos de eficacia fueron “Recuento de episodios de risa y llanto” (episodios de labilidad emocional) y puntuaciones de los paciente en la Escala de labilidad del Center for Neurologic Studies - (CNS-LS), un cuestionario validado de 7 puntos que responde el propio paciente y ofrece una medida cuantitativa de la frecuencia y gravedad de la labilidad emocional. Las puntuaciones de la CNS-LS varían desde un mínimo de 7 (sin síntomas) a un máximo de 35.

Estudio pivotal (07-AVR-123)

En este estudio controlado con placebo de 12 semanas, se aleatorizó a 326 pacientes con labilidad emocional con ELA o EM subyacentes para recibir NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, (n = 107), NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (n = 110), o placebo (n = 109) durante 12 semanas.

Los pacientes tenían de 25 a 80 años de edad con una edad media de aproximadamente 51 años de edad. Aproximadamente el 74 % era de origen caucásico, el 4 % negro, el 1 % asiático y el 19 % hispano. El 60 % de los pacientes presentaba ELA subyacente y el 40 % de los pacientes EM subyacente. Todos presentaban síntomas importantes de labilidad emocional, cuantificados con una puntuación en la CNS-LS de 13 o más.

La tasa media inicial de episodios de labilidad emocional diarios (calculados a partir del número total de episodios informados para hasta 7 días antes del tratamiento) fueron de 4,7 en el grupo de NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 en el grupo de NUEDEXTA 15 mg/9 mg y 4,5 en el grupo de placebo.

La puntuación media inicial en la CNS-LS fue de 19,8 en el grupo de NUEDEXTA 23 mg /9 mg, 21,0 en el grupo de NUEDEXTA 15 mg /9 mg y de 19,9 en el grupo de placebo.

Para evaluar los datos a largo plazo, a 253 pacientes que habían completado la fase del estudio de doble ciego se les dio la opción de entrar en una fase de extensión abierta, para recibir NUEDEXTA 23 mg /9 mg durante otros 84 días.

La frecuencia de los episodios de labilidad emocional medidos en el “Recuento de episodios” en

ambos grupos de tratamiento con NUEDEXTA disminuyó significativamente d rante el transcurso del

estudio con una reducción incremental del 47 % y 49 % relativo a placebo, respectivamente (p

<0,0001 para ambas comparaciones).

autorización

anulada

La media de los mínimos cuadrados de las puntuaciones de la CNS-LS se redujo significativamente al final del tratamiento en ambos grupos de tratamiento frente a pl ebo (reducción de 8,2 puntos para NUEDEXTA 23 mg /9 mg, reducción de 7,5 puntos para NUEDEXTA 15 mg /9 mg y reducción de 5,7 puntos para placebo). El valor de p para NUEDEXTA 23 mg /9 mg frente a placebo fue p = 0,0002 y para NUEDEXTA 15 mg /9 mg frente a placebo fue p = 0,008.

La fase abierta de 12 semanas del estudio (dur nte la que todos los pacientes recibieron

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg) demostró persistencia del efecto observado en el periodo controlado con

placebo.

Medicamento

con

 

 

 

Estudios con combinaciones a d sis más altas de dextrometorfano / quinidina

Se realizaron otros dos estudios de fase III usando una combinación de dosis mayores de dextrometorfano 23 mg/quinidina 26 mg. La dosis más alta de quinidina que se usó en estos estudios debería haber supuesto una exposición a dextrometorfano aproximadamente 1,6 veces mayor que con NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg.

El primero fue un estudio de 4 semanas en pacientes con labilidad emocional con ELA subyacente y el segundo fue un estudio de 12 semanas en pacientes con EM subyacente. En ambos estudios, la principal medida del resultado, CNS-LS, y la medida del resultado secundaria, “recuento de episodios de risa y llanto”, se redujeron de forma estadísticamente significativa con la combinación de dextrometorfano/quinidina.

Un estudio abierto sobre seguridad, realizado durante 12 meses y también usando la combinación a dosis mayores de dextrometorfano 23 mg /quinidina 26 mg, incluyó 553 pacientes con labilidad emocional asociada a treinta y cuatro trastornos neurológicos. Aproximadamente el 30 % de los participantes en el estudio estaban diagnosticados con trastornos distintos de ELA y EM, como ictus, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, esclerosis lateral primaria, parálisis bulbar y parálisis supranuclear progresiva. En este estudio solo se obtuvieron datos de seguridad; no se identificaron nuevas señales de seguridad.

Estudios para evaluar los efectos cardíacos

Se evaluó el efecto de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (durante 7 dosis consecutivas) sobre la prolongación de QTc en un estudio minucioso cruzado del intervalo QT aleatorizado, con doble ciego (excepto el moxifloxacino), controlado con placebo y con control positivo (400 mg moxifloxacino) de diseño cruzado en 50 hombres y mujeres sanos normales en ayunas con genotipo de metabolizador extenso (ME) por CYP2D6. Los cambios medios en el QTcF fueron de 6,8 ms para NUEDEXTA

23 mg/ 9 mg y 9,1 ms para el control positivo de referencia (moxifloxacino). La diferencia media máxima (límite superior de confianza del 95 %) con placebo después de la corrección inicial fue de 10,2 (12,6) ms. Esta dosis de prueba es adecuada para representar la exposición en el equilibrio en pacientes con fenotipo de metabolizador extenso por CYP2D6.

Se evaluaron los efectos de las dosis supraterapéuticas de dextrometorfano /quinidina (23 mg /26 mg y 46 mg / 53 mg, durante 7 dosis consecutivas) sobre la prolongación de QTc en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, con doble ciego y diseño cruzado con otro control abierto positivo (400 mg de moxifloxacino) en 36 voluntarios sanos. Las diferencias medias máximas (límite superior de confianza del 95 %) con respecto a placebo después de la corrección inicial fueron de 10,2 (14,6) y

18,4 (22,7) ms después de la dosis de dextrometorfano/quinidina de 23 mg /26 mg y 46 mg /53 mg, respectivamente. Las dosis supraterapéuticas son adecuadas para representar el a mento a la

exposición a quinidina debido a las interacciones farmacológicas y disfuncio es orgánicas.

Población pediátrica

autorización

anulada

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obl gación de presentar los resultados de los ensayos realizados con NUEDEXTA en los diferentes grupos de la población pediátrica con labilidad emocional (ver sección 4.2 para inform ción sobre uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

 

Después de dosis combinadas únicas y repetid s de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, los pacientes

con

presentaron una exposición aproximadame

te 20 veces mayor a dextrometorfano que los pacientes

que recibieron dextrometorfano sin quinidi

a.

de la administración y las co ce traciones máximas en plasma de quinidina se alcanzan aproximadamente 2 horas d spués de la administración.

Tras dosisMedicamentorepetidas de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg y NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, las concentraciones máximas en plasma (Cmax) de dex rometorfano se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas después

En los metabolizadores extensos, los valores medios de Cmax y ABC0-12 de dextrometorfano y dextrorfano aumentaron al aumentar la dosis de dextrometorfano de 15 mg a 23 mg y los valores de la Cmax y ABC0-12 me ias de quinidina fueron similares.

La Cmax media en plasma de quinidina tras la administración de NUEDEXTA 15 mg / 9 mg dos veces al día en pacientes con labilidad emocional fue del 1 al 3 % de las concentraciones terapéuticas asociadas a la eficacia antiarrítmica (2 a 5 µg/ml).

NUEDEXTA puede tomarse sin tener en cuenta las comidas, ya que el alimento no afecta significativamente a la exposición a dextrometorfano y quinidina.

Distribución

Después de la administración del producto combinado, la unión a proteínas sigue siendo esencialmente igual que después de la administración de los componentes individuales; dextrometorfano se une aproximadamente un 60-70 % a proteínas y la quinidina se une aproximadamente un 80-89 %.

Biotransformación y eliminación

El dextrometorfano es metabolizado rápidamente por CYP2D6 a su metabolito principal, el dextrorfano, que se glucuronida rápidamente y se elimina por vía renal. El componente de quinidina de NUEDEXTA inhibe selectivamente el metabolismo oxidativo dependiente del CYP2D6 de dextrometorfano, aumentando así las concentraciones de dextrometorfano en plasma. En presencia de quinidina, se cree que el metabolismo oxidativo dependiente del CYP3A4 desempeña un mayor papel en la eliminación del dextrometorfano.

Después de la administración de NUEDEXTA 23 mg / 9 mg a 14 metabolizadores extensos, la semivida de eliminación del dextrometorfano fue de 18,8 horas y la semivida de eliminación de quinidina fue de 9,6 horas.

La quinidina es metabolizada por el CYP3A4. Existen varios metabolitos hidroxilados de quinidina. El metabolito principal es la 3-hidroxiquinidina, que se considera que tiene una actividad farmacológica

sobre los parámetros farmacocinéticos de la quinidina y sus metabolitos, incluida potencial acumulación en estado de equilibrio.

de al menos la mitad que la quinidina en lo que se refiere a los efectos cardíacosanuladacomo prolongación de QT. Actualmente existen pocos datos sobre la magnitud del efecto de los inhibidores el CYP3A4

Cuando el pH de la orina es inferior a 7, aproximadamente el 20 % de la quinidina administrada aparece en la orina sin cambios, pero esta fracción se reduce hasta el 5 % cuando la orina es más

alcalina. El aclaramiento renal se produce por filtraciónautorizaciónglomerular y por secreción tubular activa, moderados por la reabsorción tubular (dependiente del pH).

Linealidad/No linealidad

Las concentraciones en plasma de dextrometorfano y dext o fano son proporcionales a la dosis de dextrometorfano en presencia de una dosis fija de quinidina como la que contiene NUEDEXTA. Las concentraciones en plasma de quinidina son proporcionales a la dosis de quinidina.

Estudios in vitro de interacción con CYP P450

Se evaluó el potencial del dextrometorfanocony la quinidina de inhibir o inducir el citocromo P450 in vitro en microsomas humanos. El dextr met rfano no inhibió (<20 % de inhibición) ninguna de las

isoenzimas analizadas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niMedicamentoCYP3A4 en los micr s mas hepáticos humanos a concentraciones de hasta 5 µM. La quinidina no inhibió (<30 % de i hibición) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1, o CYP3A4 en los microsomas humanos a concentraciones de hasta 5 µM. La quinidina inhibió CYP2D6 con una concentración máxima de inhibición (IC50) inferior a 0,05 µM. Ni el dextrometorfano ni la quinidina indujeron CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4 en los hepatocitos humanos a concentra iones de hasta 4,8 µM.

Estudios in vitro de interacción con transportadores

Basándose en los resultados de los estudios de inhibición de los transportadores, no cabe esperar interacciones farmacológicas relativas a la inhibición de dextrometorfano de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 o BSEP durante el tratamiento con NUEDEXTA. Se ha demostrado que el dextrometorfano es un inhibidor leve/moderado del transportador OCT1 in vitro. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación para los fármacos que son sustratos de OCT1, como metformina.

Basándose en la bibliografía científica, no cabe esperar interacciones farmacológicas debidas a la inhibición de quinidina de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 y MATE2-K.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha investigado sistemáticamente la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina en pacientes de edad avanzada (de edades >65 años) aunque estos pacientes estaban incluidos en el programa clínico (14 % ≥65 años, 2 % ≥75 años).

Un análisis de la farmacocinética poblacional de 170 pacientes (148 pacientes <65 años y 22 pacientes ≥65 años) a los que se administró dextrometorfano 23 mg / quinidina 26 mg reveló una farmacocinética similar en pacientes <65 años y ≥65 años de edad.

Sexo

Un análisis de la farmacocinética poblacional basado en datos de 109 pacientes (75 hombres; 34 mujeres) no demostró diferencias por sexo en la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina.

Insuficiencia renal

anulada

Raza

 

Un análisis de la farmacocinética poblacional de la raza con 109 pacientes (21 caucásicos; 71 hispanos; 18 negros) no reveló diferencias obvias por raza en la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina.

En un estudio de una dosis combinada de dextrometorfano 23 mg / qui idi a 26 mg dos veces al día en 12 pacientes con insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min) o moderada (CLCR 30-50 ml/min) (6 cada uno) se comparó a 9 pacientes sanos (con edad, sexo e intervalo de peso similares a los de los pacientes con insuficiencia) y se observaron pocas diferenc as entre los pacientes en la farmacocinética de la quinidina o el dextrometorfano frente a los pacientes sanos. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Dextrometorfano / quinidina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

 

autorización

En un estudio de una dosis combinada de dextrometorfano 23 mg / quinidina 26 mg dos veces al día

 

con

 

en 12 pacientes con insuficiencia hepáti a leve o moderada (según el método Child-Pugh; 6 cada uno)

frente a 9 pacientes sanos (con sexo, edad e intervalo de peso similares a los de los pacientes con insuficiencia),Medicamentoen los pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó una ABC, Cmax y aclaramiento de dextrometorfa o similares a los de los pacientes sanos. La insuficiencia hepática leve

o moderada tuvo un efecto m nor sobre la farmacocinética de la quinidina. El aclaramiento de la quinidina no se ve afectado, aunque se produce un mayor volumen de distribución que alarga la semivida de eliminación. Entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada aumentó la frecuencia de las rea iones adversas. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, aunque debe considerarse realizar un seguimiento más estrecho de las r acciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El incremento de la dosis, cuando esté justificado, debe realizarse con precaución en estos pacientes. Ni dextrometorfano ni dextrometorfano/quinidina se han evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Farmacogenómica

El componente quinidina está destinado a inhibir CYP2D6 para poder conseguir una mayor exposición a dextrometorfano que cuando este se administra solo. Aproximadamente el 7-8 % de las personas de origen caucásico, el 3-6 % de los de origen africano, el 2-3 % de origen árabe y el 1-2 % de origen asiático carecen generalmente de la capacidad de metabolizar los sustratos del CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos (ML). No se prevé que el componente quinidina contribuya a la eficacia de NUEDEXTA en los ML, pero todavía pueden darse reacciones adversas del componente quinidina.

Aproximadamente el 1-10 % de las personas de origen caucásico, el 5-30 % de los de origen africano, el 12-40 % de origen árabe y el 1 % de origen asiático muestran por lo general una mayor actividad

Contenido de las cápsulas Croscarmelosa sódica Celulosa, microcristalina
Sílice, coloidalMedicamentoanhidra Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Recubrimiento de la cápsula Gelatina
Dióxido de titan o (E171) Óxido de hierro rojo (E172)
Tinta de impresión
Goma laca (20 % esterificada) Propilenglicol
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.

metabólica de los sustratos del CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores ultrarrápidos (ML). En estos pacientes ML, el dextrometorfano se metaboliza rápidamente, lo que produce concentraciones menores, potencialmente subterapéuticas.

Población pediátrica

No se ha estudiado la farmacocinética de dextrometorfano/quinidina en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales de potencial genotóxico ni carcinogénico, ni alteraciones de la fertilidad.

En los estudios de toxicidad embriofetal y del desarrollo (ratas y conejos) con dextrometorfano

hidrobromuro/quinidina sulfato, se observaron anomalías con dosis medias y altas con menor osificación desde la dosis menor en ratas que es de aproximadamente 1 y 50anuladaveces la dosis p ra seres

humanos de 30/18 mg/día en base a mg/m2, respectivamente. La dosis sin efecto en conejos es 2 y 60 veces superior a la dosis recomendada para seres humanos por el fabricante.

En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal, se observó un leve retraso del desarrollo en las crías

con las dosis media y alta. La supervivencia de las crías y su peso fueron levemente menores desde la autorización

dosis más baja que corresponde aproximadamente a 1 y 50 veces la dosis recomendada para seres humanos de 30/18 mg/kg sobre una base mg/m2 para dextrometorfano hidrobrorido y sulfato de quinidina, respectivamente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

con

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de polipropileno de seguridad para los niños. Cada frasco viene envasado en una caja.

Tamaño del envase: 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNanuladaJenson Pharmaceutical Services LimitedCarradine House, 237 Regents Park RoadN3 3LF LondresReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/833/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOcon

{MM/AAAA}Medicamento

La información detallada de ste medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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