Spanish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nombre del medicamentoOcaliva
Código ATCA05AA04
Sustanciaobeticholic acid
FabricanteIntercept Pharma Ltd

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OCALIVA 5 mg comprimidos recubiertos con película

OCALIVA 10 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

OCALIVA 5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ácido obeticólico.

OCALIVA 10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de ácido obeticólico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

OCALIVA 5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo de 8 mm, amarillo, con las letras «INT» grabadas en una cara y el número «5» en la otra.

OCALIVA 10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido triangular de 7,6 mm x 7,4 mm, amarillo, con las letras «INT» grabadas en una cara y el número «10» en la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

OCALIVA, en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC), está indicado para el tratamiento, de la colangitis biliar primaria (también conocida como cirrosis biliar primaria) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

4.2Posología y forma de administración

Posología

La dosis inicial es de 5 mg, una vez al día.

Según la tolerabilidad observada al cabo de 6 meses, la dosis se incrementará a 10 mg, una vez al día, para lograr una respuesta óptima.

No se requiere ajustar la dosis del AUDC concomitante a los pacientes que reciben tratamiento con ácido obeticólico.

Control y ajuste de la dosis en caso de prurito intenso

Entre las estrategias de control se incluyen la adición de resinas secuestradoras de ácidos biliares o antihistamínicos.

Para los pacientes que experimenten intolerancia grave debida al prurito, se deben considerar alguna de las siguientes alternativas:

Reducir la dosis de ácido obeticólico a:

5 mg en días alternos para los pacientes que no toleren la dosis de 5 mg una vez al día

5 mg una vez al día para los pacientes que no toleren la dosis de 10 mg una vez al día

Interrumpir temporalmente el tratamiento con ácido obeticólico durante un máximo de 2 semanas y luego reiniciar con una dosis reducida.

Incrementar la dosis hasta 10 mg una vez al día, dependiendo de la tolerabilidad observada, para lograr una respuesta óptima.

Considerar interrumpir el tratamiento con ácido obeticólico si el paciente sigue presentando un prurito persistente e intolerable.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada (> 65 años)

Existen datos limitados en pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada no requieren ningún ajuste posológico (ver sección 5.2).

Pacientes con afectación renal

Existen datos limitados sobre pacientes con afectación renal leve o moderada y no existen datos sobre aquellos con afectación renal grave. Los pacientes con afectación renal no requieren ningún ajuste posológico (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

Existen datos limitados sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. La dosis inicial recomendada en caso de insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) es de 5 mg, una vez a la semana. Si tras recibir el tratamiento durante 3 meses con una dosis de 5 mg de OCALIVA, una vez por semana, no se ha conseguido reducir de forma adecuada la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total y el paciente tolera bien el medicamento, se recomienda aumentar la dosis de OCALIVA a 5 mg, dos veces por semana (con un intervalo mínimo de tres días entre las dosis), y, posteriormente, a 10 mg, dos veces por semana (con un intervalo mínimo de tres días entre las dosis), dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad. No se necesita ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

El uso de ácido obeticólico en la población pediátrica para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) no es relevante.

Forma de administración

Se tomará el comprimido por vía oral, acompañado o no de alimento.

Los pacientes tratados con resinas secuestradoras de ácidos biliares debern tomar el ácido obeticólico al menos 4-6 horas antes o 4-6 horas después de haber tomado la resina secuestradora de ácidos biliares o con un intervalo lo más amplio posible entre uno y otra (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Obstrucción biliar completa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Acontecimientos adversos hepáticos

Se ha observado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes que toman ácido obeticólico. También se han observado signos y síntomas clínicos de descompensación hepática. Estos acontecimientos incluso se han producido en el primer mes de tratamiento. Los acontecimientos adversos hepáticos se han observado

principalmente con dosis más altas que la dosis máxima recomendada de 10 mg, una vez al día (ver sección 4.9). Se debe monitorizar a los pacientes durante el tratamiento con OCALIVA para detectar aumentos en los valores bioquímicos hepáticos y la aparición de acontecimientos adversos hepáticos. Es necesario ajustar la dosis de los pacientes que presenten insuficiencia hepática moderada (Child- Pugh B) o grave (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Prurito intenso

Se ha notificado la aparición de prurito intenso en el 23 % de los pacientes del brazo de OCALIVA 10 mg, en el 19 % de los pacientesl del brazo con ajuste de la dosis de OCALIVA y en el 7 % de los del brazo de placebo. La mediana de tiempo de aparición del prurito intenso fue de 11, 158 y 75 días para los grupos de pacientes que tomaban 10 mg de OCALIVA, una dosis ajustada de OCALIVA y el placebo, respectivamente. Entre las estrategias de control se incluye el uso de resinas secuestradoras de ácidos biliares o antihistamínicos, la reducción de la dosis, la disminución de la frecuencia de administración de la dosis o la interrupción temporal de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.8).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos afectados por el ácido obeticólico

Warfarina

El cociente internacional normalizado (INR) disminuye después de administrar de forma conjunta warfarina y ácido obeticólico. Habría que vigilar la evolución del INR y, en caso necesario, ajustar la dosis de warfarina para mantener el intervalo de INR deseado cuando se administren de forma conjunta ácido obeticólico y warfarina.

Interacción con sustratos de CYP1A2 con un índice terapéutico estrecho

El ácido obeticólico puede aumentar la exposición a medicamentos concomitantes que son sustratos de CYP1A2. Se recomienda la monitorización terapéutica de los sustratos de CYP1A2 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., teofilina y tizanidina).

Medicamentos que afectan al ácido obeticólico

Resinas secuestradoras de los ácidos biliares

Las resinas secuestradoras de ácidos biliares, como la colestiramina, el colestipol o el colesevelam, adsorben los ácidos biliares y reducen su absorción, por lo que pueden disminuir la eficacia del ácido obeticólico. Cuando se administren resinas secuestradoras de ácidos biliares de manera concomitante, el ácido obeticólico debe tomarse al menos 4-6 horas antes o 4-6 horas después de la resina o dejando un intervalo de tiempo lo más amplio posible.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de ácido obeticólico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ácido obeticólico durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido obeticólico se excreta en la leche materna. De acuerdo con los datos obtenidos de los estudios en animales y las características farmacológicas deseadas, no se prevé que el ácido obeticólico interfiera en la lactancia ni en el crecimiento o el desarrollo de un niño amamantado con leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ácido obeticólico tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre (ver sección 5.3).

Fertilidad

No se dispone de datos sobre fertilidad en seres humanos. Los estudios realizados en animales no muestran ningún efecto directo ni indirecto sobre la fertilidad o la reproducción (ver la sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia del ácido obeticólico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron prurito (63 %) y astenia (22 %). Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron el 1 % en el del brazo de ajuste de la dosis de OCALIVA y en del 11 % del brazo tratado con 10 mg de OCALIVA. La reacción adversa más frecuente que motivó la interrupción del tratamiento fue el prurito. La mayoría de casos de prurito se produjo en el primer mes de tratamiento y, por lo general, remitió con el tiempo sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con el tratamiento con OCALIVA en el estudio clínico de fase III se indican en la siguiente tabla de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y su frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas en pacientes con CBP*

Sistema de clasificación

de

 

órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos endocrinos

 

Disfunción tiroidea

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Trastornos cardíacos

 

Palpitaciones

Trastornos respiratorios,

 

Dolor orofaríngeo

torácicos y mediastínicos

 

 

Trastornos gastrointestinales

Dolor y molestias

Estreñimiento

 

abdominales

 

Trastornos de la piel y del Prurito

Eczema, erupción

tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Artralgia

musculoesqueléticos y del

 

 

tejido conjuntivo

 

 

Trastornos generales y

Astenia

Edema periférico, pirexia

alteraciones en el lugar de

 

 

administración

 

 

* Se define como reacción adversa cualquier acontecimiento que se produzca con una incidencia mayor o igual al 5 % de pacientes que reciben tratamiento con ácido obeticólico y con una incidencia mayor o igual a un 1 % más elevado que en el brazo de tratamiento con placebo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Prurito

Alrededor del 60 % de los pacientes tenía antecedentes de prurito antes de la inclusión en el estudio de fase III. El prurito suele aparecer en el primer mes de tratamiento.

Comparados con los pacientes del grupo que comenzó a tomar 10 mg de OCALIVA una vez al día, los pacientes del grupo con ajuste de la dosis de OCALIVA experimentaron una menor incidencia de prurito (70 % y 56 %, respectivamente) y una tasa más baja de interrupción del tratamiento debida al prurito (10 % y 1 % respectivamente).

Los porcentajes de pacientes que precisaron una intervención (p. ej., ajustes de la dosis, interrupciones del tratamiento o inicio de un tratamiento con antihistamínicos o con resinas secuestradoras de los ácidos biliares) fueron el 41 % del grupo que tomaba 10 mg de OCALIVA, el 34 % del grupo con ajuste de la dosis de OCALIVA y el 19 % del grupo de placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La dosis única más alta de ácido obeticólico a la que han estado expuestos voluntarios sanos ha sido la de 500 mg. Se han administrado dosis repetidas de 250 mg durante 12 días consecutivos y algunos sujetos experimentaron prurito y aumentos reversibles de las transaminasas hepáticas. En los pacientes con CBP que recibieron 25 mg de OCALIVA una vez al día (2,5 veces la dosis máxima recomendada) o 50 mg una vez al día (5 veces la dosis máxima recomendada), se refirió un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de reacciones adversas hepáticas (p. ej., ascitis, brote de colangitis biliar primaria, ictericia de nueva aparición) y aumento de las transaminasas y la bilirrubina (hasta 3 veces el límite superior de normalidad [LSN]). En caso de producirse una sobredosis, se debe observar con cuidado a los pacientes y proporcionarles las medidas adecuadas de soporte, según corresponda.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: preparaciones de ácidos biliares, código ATC: A05AA04

Mecanismo de acción

El ácido obeticólico es un potente agonista selectivo del receptor X farnesoide (FXR), un receptor nuclear que se expresa en grandes cantidades en el hígado y el intestino. Se cree que el FXR es un regulador clave de los ácidos biliares y de las vías inflamatorias, fibróticas y metabólicas. La activación del FXR reduce las concentraciones intrahepatocitarias de los ácidos biliares al suprimir la síntesis de novo del colesterol y al aumentar el transporte de ácidos biliares fuera de los hepatocitos. Estos mecanismos limitan la cantidad total de ácidos biliares circulantes a la vez que fomenta la coleresis, con lo que se reduce la exposición del hígado a los ácidos biliares.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos de 12 meses de duración (POISE) se evaluaron la eficacia y la seguridad de OCALIVA en 216 pacientes con CBP que llevaban tomando AUDC durante al menos 12 meses (dosis estable durante ≥3 meses) o que no toleraban el AUDC y no habían recibido AUDC por un período ≥3 meses. Se incluyó a los pacientes en el ensayo si la fosfatasa alcalina (FA) excedía en 1,67 veces el límite superior de normalidad (LSN) o si la bilirrubina total superaba el LSN pero era inferior a 2 veces el LSN. Se asignó aleatoriamente a los pacientes (1:1:1) para que recibieran placebo, 10 mg de OCALIVA o una dosis ajustada de OCALIVA una vez al día (5 mg de dosis ajustada a 10 mg durante 6 meses dependiendo de la respuesta terapéutica/tolerabilidad). La mayoría (93 %) de los pacientes recibió tratamiento junto con AUDC y un pequeño número de pacientes (7 %) que no toleraba el AUDC recibió monoterapia con placebo, OCALIVA (10 mg) o bien OCALIVA con ajuste de dosis (de 5 mg

a 10 mg). Se midieron la FA y la bilirrubina total como variables categóricas en el criterio de valoración principal compuesto, y también como variables continuas a lo largo del tiempo.

La población en estudio estaba formada predominantemente por mujeres (91 %) y por personas de raza blanca (94 %). La edad media era de 56 años y la mayoría de pacientes tenía menos de 65 años. Los valores medios iniciales de FA oscilaron entre 316 U/L y 327 U/L. Los valores medios iniciales de bilirrubina total variaron entre 10 μmol/L y 12 μmol/L en todos los brazos de tratamiento; los valores del 92 % de los pacientes se situaban dentro del rango de normalidad.

El tratamiento con 10 mg de OCALIVA o con una dosis ajustada de OCALIVA (de 5 a 10 mg) produjo aumentos clínica y estadísticamente significativos (p<0,0001) con respecto al placebo en el número de pacientes que logró el criterio de valoración principal compuesto en todos los puntos durante el estudio (consultar tabla 2). Las respuestas se produjeron incluso ya en las 2 primeras semanas y dependieron de la dosis (comparación de la dosis de 5 mg de OCALIVA con la de 10 mg al cabo de 6 meses, p=0,0358).

Tabla 2. Porcentaje de pacientes con CBP que lograron el criterio de valoración principal compuestoa en el mes 6 y en el mes 12, por grupos de tratamiento con o sin AUDCb

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Ajuste de la dosisc

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

Mes 6

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes que responden,

37 (51)

24 (34)

5 (7)

n (%)

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1 %, 13 %

IC 95 % correspondiente

 

 

 

valor pd

<0,0001

<0,0001

NC

Mes 12

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes que responden,

35 (48)

32 (46)

7 (10)

n (%)

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

IC 95 % correspondiente

 

 

 

valor pd

<0,0001

<0,0001

NC

Componentes del criterio de valoración principale

 

FA inferior a 1,67 veces

40 (55)

33 (47)

12 (16)

LSN, n (%)

 

 

 

Disminución del valor de

 

 

 

FA de al menos el 15 %, n

57 (78)

54 (77)

21 (29)

(%)

 

 

 

Bilirrubina total menor o

60 (82)

62 (89)

57 (78)

igual que el LSNf, n (%)

aPorcentaje de sujetos que alcanza una respuesta, definida como un valor de FA inferior a 1,67 veces el LSN, un valor de bilirrubina total dentro del rango de normalidad y una disminución del valor de FA de al menos el 15 %. Los valores omitidos se trataron como si no hubiera ocurrido ninguna respuesta. Se utilizó el test exacto de Fisher para calcular los intervalos de confianza (IC) del 95 %.

bEn el ensayo participaron 16 pacientes (7 %) que no toleraban el AUDC y por ello no recibieron tratamiento simultáneo con este medicamento: 6 pacientes (8 %) del grupo de OCALIVA 10 mg, 5 pacientes (7 %) del grupo con ajuste de dosis de OCALIVA y 5 pacientes (7 %) del grupo de placebo.

cSe aleatorizó a los pacientes (1:1:1) para que recibieran 10 mg de OCALIVA una vez al día durante los 12 meses que duró el ensayo, o bien una dosis ajustada de OCALIVA (5 mg una vez al día durante los primeros 6 meses, con la opción de aumentar la dosis a 10 mg una vez al día durante los últimos 6 meses, si el paciente toleraba bien OCALIVA pero tenía un valor de FA al menos 1,67 veces superior al LSN y/o un valor de bilirrubina total por encima del LSN o una reducción del valor de FA menor del 15 %), o bien un placebo.

dAjuste de la dosis de OCALIVA y tratamiento con OCALIVA 10 mg frente al placebo. Los valores p se

obtienen mediante la prueba de asociación general de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por la intolerancia al AUDC y por valores previos al tratamiento de FA mayores que el triple del LSN o de ASAT mayores que el doble del LSN o de bilirrubina total mayores que el LSN.

eSe calcularon las tasas de respuesta basándose en el análisis de casos observados (p. ej., [n = pacientes observados que respondieron]/[N = población con intención de tratar (ITT)]); los porcentajes de pacientes con valores al cabo de 12 meses fueron del 86 %, 91 % y 96 % respectivamente para los grupos de 10 mg de OCALIVA, ajuste de la dosis de OCALIVA y placebo.

fEl valor medio de bilirrubina total fue de 0,65 mg/dl, que se encontraba dentro del rango de normalidad (es decir, menor o igual que el LSN) en el 92 % de los pacientes inscritos.

Reducción media de la FA

Se observaron reducciones medias de FA ya en la semana 2 que se mantuvieron hasta el mes 12 en los pacientes que tomaron la misma dosis hasta finalizar 12 meses de tratamiento. En cuanto a los pacientes del grupo de ajuste de la dosis de OCALIVA en el que la dosis de OCALIVA se aumentó de 5 mg una vez al día a 10 mg una vez al día, se observaron descensos adicionales de la FA en el mes 12 en la mayoría de pacientes.

Reducción media de la gamma-glutamil transferasa (GGT)

La reducción media (IC del 95 %) de la GGT fue de 178 (137, 219) U/L en el grupo de 10 mg de OCALIVA, 138 (102, 174) U/L en el grupo de ajuste de la dosis de OCALIVA y 8 (-48, 32) U/L en el grupo de placebo.

Monoterapia

Se evaluaron 51 pacientes con CBP que tenían un valor inicial de FA al menos 1,67 veces superior al LSN y un valor de bilirrubina total por encima del LSN para conocer su respuesta bioquímica a OCALIVA en monoterapia (24 pacientes recibieron 10 mg de OCALIVA una vez al día y 27 pacientes recibieron placebo) realizando un análisis agrupado de los datos del estudio aleatorizado de fase III, doble ciego y controlado con placebo de 12 meses de duración (POISE) y de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 3 meses de duración. Al cabo del mes 3, 9 pacientes (38 %) tratados con OCALIVA consiguieron alcanzar el criterio de valoración compuesto, en comparación con 1 paciente (4 %) tratado con placebo. La reducción media (IC 95 %) del valor de FA en los pacientes tratados con OCALIVA fue de 246 (165, 327) U/L comparado con un aumento de 17 (-7, 42) U/L en los pacientes tratados con placebo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ácido obeticólico en todos los subgrupos de la población pediátrica en la CBP (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El ácido obeticólico se absorbe y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) tras una mediana de tiempo (tmáx.) de aproximadamente 2 horas. La administración junto con alimento no altera el grado de absorción del ácido obeticólico.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas humanas del ácido obeticólico y sus conjugados es superior al 99 %. El volumen de distribución del ácido obeticólico es de 618 l. No se ha determinado el volumen de distribución de los ácidos tauro-obeticólico y glico-obeticólico.

Biotransformación

El ácido obeticólico se conjuga con glicina o taurina en el hígado y se segrega a la bilis. El intestino delgado absorbe estos conjugados de glicina y taurina de ácido obeticólico, lo que da lugar a su recirculación enterohepática. Los conjugados pueden desconjugarse en el íleon y el colon por la acción de la microbiota intestinal, con la consiguiente conversión en ácido obeticólico que puede reabsorberse o bien excretarse a través de las heces, la vía principal de eliminación.

Después de administrar diariamente ácido obeticólico, se produjo una acumulación de conjugados de glicina y taurina de ácido obeticólico que tienen actividades farmacológicas in vitro similares a las del fármaco precursor. Tras la administración diaria, la relación entre los metabolitos (conjugados de glicina y taurina de ácido obeticólico) y el fármaco precursor alcanzó 13,8 y 12,3 respectivamente. También se forma un tercer metabolito del ácido obeticólico, el 3-glucuronido, pero se considera que su actividad farmacológica es mínima.

Eliminación

Después de la administración de ácido obeticólico radiomarcado, más del 87 % se excreta en las heces. La excreción por la orina es inferior al 3 %.

Proporcionalidad de dosis/tiempo

Después de la administración durante 14 días de dosis múltiples de 5, 10 y 25 mg una vez al día, la exposición sistémica al ácido obeticólico aumentó proporcionalmente a la dosis. Las exposiciones a los ácidos glico- y tauro-obeticólico y al ácido obeticólico total aumentan en un grado supraproporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

Pacients de edad avanzada

Existen datos limitados sobre farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥65 años). El análisis farmacocinético poblacional, elaborado con datos de pacientes de hasta 65 años, indicó que no se espera que la edad influya de manera significativa en el aclaramiento del ácido obeticólico de la circulación.

Población pediátrica

No se han realizado estudios de farmacocinética con ácido obeticólico en pacientes menores de 18 años.

Sexo

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que el sexo no influye en la farmacocinética del ácido obeticólico.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que no se prevé que la raza influya en la farmacocinética del ácido obeticólico.

Insuficiencia renal

El ácido obeticólico apenas se elimina por vía renal; en la orina se recupera menos del 3 % de la dosis. Basándose en el análisis de farmacocinética poblacional, la función renal no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética del ácido obeticólico.

Insuficiencia hepática

El ácido obeticólico se metaboliza en el hígado y en el intestino. La exposición sistémica al ácido obeticólico, sus conjugados activos y los ácidos biliares endógenos se incrementa en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave si se compara con la del grupo control sano. Por tanto, se recomienda una pauta posológica modificada para los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave con el objeto de conseguir una exposición plasmática similar a la de los pacientes sin dicha insuficiencia (ver sección 4.2).

El efecto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) en la farmacocinética del ácido obeticólico fue insignificante, por lo que no es necesario ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (Child-Pugh A, B y C, respectivamente), la AUC media del ácido obeticólico total (la suma del ácido obeticólico y sus dos conjugados) aumentó 1,13, 4 y 17 veces respectivamente, en comparación con la de sujetos con una función hepática normal después de la administración de una dosis única de 10 mg de ácido obeticólico.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad para la fertilidad, la reproducción y el desarrollo.

La administración oral de una cantidad de ácido obeticólico mayor que el NOAEL a ratones, ratas y perros en estudios fundamentales de toxicidad con dosis repetida dio lugar primordialmente a efectos

en el sistema hepatobiliar. Entre estos cabe mencionar el aumento del peso del hígado, alteraciones en los parámetros de bioquímica sérica (ALT, AST, LDH, FA, GGT y/o bilirrubina) y alteraciones macroscópicas y microscópicas. Todos los cambios revirtieron al interrumpir la dosis y confirman a la vez que predicen la toxicidad limitante de la dosis en seres humanos (la exposición sistémica al NOAEL fue hasta 24 veces superior a la observada con la dosis máxima recomendada para los seres humanos). En un estudio de toxicidad pre- y postnatal en ratas se detectó el conjugado del ácido obeticólico con la taurina en crías amamantadas por madres tratadas con ácido obeticólico.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460)

Glicolato sódico de almidón (tipo A)

Estearato de magnesio

Cubierta del comprimido

Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado (E1203) Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Período de validez

3 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños y precinto de inducción de aluminio.

Tamaño del envase: 30 ó 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).

Comentarios

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ayuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca de
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamentos con receta enumerados en la lista