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Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nombre del medicamentoPaglitaz
Código ATCA10BG03
Sustanciapioglitazone hydrochloride
FabricanteKrka, d.d., Novo mesto

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paglitaz 15 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 88,83 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

anulada

 

Los comprimidos son redondos, convexos, de color entre blanco y blanquecino y llevan grabado ‘15’ en una cara (diámetro 7,0 mm)

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

 

 

 

autorización

Pioglitazona está indicada como tratamiento de segunda o tercera elección de la diabetes mellitus

tipo 2, conforme se describe a continuación:

 

En monoterapia

con

 

-

En pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), en los que no se logra un control

adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia.

En doble terapia oral en combinación con:

-Metformina, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

-Una sulfonilurea, sólo en pacientes adultos que presentan intolerancia a la metformina o en los

que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.Medicamento

En triple terapia oral en combinación con:

-Metformina y una sulfonilurea, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.

-Pioglitazona también está indicada en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (ver sección 4.4).

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se debe controlar a los pacientes entre 3 y 6 meses después para evaluar la respuesta al tratamiento (por ej. reducción en HbA1c). En los pacientes que no muestren una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando los riesgos potenciales del tratamiento prolongado, los médicos deben confirmar en las subsiguientes revisiones rutinarias que se mantiene el beneficio de pioglitazona (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 45 mg una vez al día.

En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Particularmente cuando pioglitazona se utilice en combinación con insulina, los médicos deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente (ver sección 4.4. Retención hídrica e insuficiencia cardiaca).

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

anulada

No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento e creatinina >4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar pioglitazona en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de pioglitazona en niños y adolescentes de menos de 18

años. No hay datos disponibles.

con

autorización

Forma de administración

 

 

 

-hipersensibilidadMedicamentoal principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV),

-insuficiencia hepática,

-cetoacidosis diabética.

-cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga;

-hematuria macroscópica no filiada.deben

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención hídrica e insuficiencia cardiaca

Pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo, enfermedad arterial coronaria sintomática o pacientes de edad avanzada), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca.

Cáncer de vejiga

Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como ambas insulina y pioglitazona, están asociadas a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Después de la comercialización también se notificaron casos de edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos anti- inflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.

Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio.

Pacientes de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se utiliza en combinación con insulinaanuladaen los pacientes de edad avanzada debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Teniendo en cuenta los riesgos relacionados con la edad (especialmente cá cer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), se debe evaluar atentamenteautorizaciónel balance de be eficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se c municaron con más frecuencia casos de cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12.506 pacientes, 0,15%) que en los grupos control (7 casos en 10.212 pacientes, 0,07%) cociente de riesgo-HR=2,64 (95% IC 1,11-6,31, P=0,029). Tras excluir a los pacientes en los que la exposiciónconal medicamento en estudio era inferior a un año en el

momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0,06%) en el grupo de pioglitazona y 2 casos (0,02%) enMedicamentolos grupos control. L s datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona,

fundamentalmente en los pacient s tratados durante un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más altas. No se puede excluir un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Antes de iniciar el tratam ento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos, por ej. ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma tales como disuria o urgencia urinaria.

Monitorización de la función hepática

En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática.

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de

ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento con este medicamento cuando se observen síntomas de ictericia.

Aumento de peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.

hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reduccionesanuladarelativas del 3–4% de hemoglobina y del 3,6–4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas de 1–2% de hemoglobina y 1–3,2% de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona.

Hematología

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción re tiva) y del

hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con

Hipoglucemia

Se han comunicado en infor es postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada.

Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban

pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina

 

 

autorización

pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la

dosis de sulfonilurea o de insulina.

con

 

Trastornos oculares

 

Medicamento

 

 

Otros

Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0

fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a comparador (2,1%).

Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un aumento similar del riesgo de fractura tanto en hombres como en mujeres.

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en los pacientes tratados con pioglitazona.

Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo

pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en elanuladatratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de

Los comprimidosde Paglitaz contienen lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado a autorización

pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a lactosa, def ciencia de Lapp o malabsorción de glucosa-lactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras fo mas de interacción

Los estudios sobre interacciones han demostrado q e la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazonaconcon sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética

metabolizadas por estos enzimas, p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

de la sulfonilurea. Los estudios en human s no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450,Medicamento1A, 2C8/9 y 3A4. L s estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar

a las madres durante la lactancia.

Fertilidad

En estudios de fertilidad en animales no se observaron efectos sobre la copulación, la fecundación o el índice de fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la pioglitazona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en excesoanulada(≥ 0,5%) con respecto a placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en p cientes que han recibido pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias

responde a los siguientes parámetros:

 

autorización

 

 

-

muy frecuentes (≥ 1/10)

 

 

 

-

frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)

 

 

 

-

poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

 

 

-

raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

 

 

 

-

muy raras (< 1/10.000)

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Las reacciones adversas se presentan en

rden decreciente de incidencia y gravedad dentro de cada

frecuencia.

 

 

 

con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla de reacciones adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

 

MedicamentoEn

 

 

 

En terapia combinada

 

 

 

 

con

 

con

con

con

 

 

 

monoterapia

 

metformina

sulfonilurea

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

 

Infecciones e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infecciones del

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronquitis

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

sinusitis

 

poco

 

poco

 

poco

poco

poco

 

 

 

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

frecuentes

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

En

 

 

En terapia combinada

 

 

con

 

con

 

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

 

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

Trastornos de la

 

 

 

 

 

 

 

sangre y del

 

 

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

anaemia

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

 

Hipersensibilidad

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

y reacciones

conocida

conocida

conocida

 

conocida

no

alérgicas1

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo y de

 

 

 

 

 

 

 

la nutrición

 

 

 

 

 

 

 

hipoglucemia

 

 

 

poco

 

muy

frecuentes

 

 

 

 

frecuentes

 

anulada

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

aumento del

 

 

 

po o

 

 

 

apetito

 

 

 

fre uentes

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

 

 

 

hipoestesia

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

cefalea

 

frecuentes

poco

 

 

 

 

 

 

autorizaciónfrecuentes

 

 

 

mareo

 

 

 

frecuentes

 

 

 

insomnio

poco

poco

poco

 

poco

poco

 

frecuentes

con

 

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

oculares

 

 

 

 

 

 

 

anomalías de la

frecuentes

frecuentes

poco

 

 

 

visión2

 

 

 

frecuentes

 

 

 

edema macular 3

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

 

conocida

conocida

conocida

 

conocida

no

 

Medicamento

 

 

 

 

 

conocida

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

oído y del

 

 

 

 

 

 

 

laberinto

 

 

 

 

 

 

 

vértigo

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

cardiacos

 

 

 

 

 

 

 

insuficiencia

 

 

 

 

 

 

frecuentes

cardiaca 4

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

 

 

 

benignas,

 

 

 

 

 

 

 

malignas y no

 

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

 

(incl. quistes y

 

 

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

cáncer de vejiga

poco

poco

 

poco

 

poco

poco

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

En

 

 

 

En terapia combinada

 

 

con

 

con

 

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

 

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorios,

 

 

 

 

 

 

 

 

torácicos y

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

 

 

disnea

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulencia

 

 

poco

frecuentes

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos de la

 

 

 

 

 

 

 

 

piel y del tejido

 

 

 

 

 

 

 

 

subcutáneo

 

 

 

 

 

 

 

 

sudoración

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

anulada

 

musculoesqu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eléticos y del

 

 

 

 

 

 

 

 

tejido conjuntivo

 

 

 

 

 

 

 

 

fracturas óseas 5

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

artralgia

 

 

frecuentes

 

 

frecuentes

frecuentes

dolor de espalda

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

Trastornos

 

 

 

autorización

 

 

 

renales y

 

 

 

 

 

 

urinarios

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuria

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

con

 

 

 

 

 

glucosuria

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos del

Medicamento

 

 

 

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

 

reproductor y de

 

 

 

 

 

 

la mama

 

 

 

 

 

 

disfunción eréctil

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

generales y

 

 

 

 

 

 

 

 

alteraciones en el

 

 

 

 

 

 

 

 

lugar de

 

 

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

very

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

fatiga

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Exploraciones

 

 

 

 

 

 

 

 

complementarias

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de peso 6

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

aumento de la

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

creatinfosfo

 

 

 

 

 

 

 

 

quinasa sérica

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

tratamiento

 

 

 

En

 

En terapia combinada

 

 

con

con

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

metformina y

insulina

 

 

 

 

sulfonilurea

 

aumento de la

 

 

poco

 

 

deshidrogenas a

 

 

frecuentes

 

 

láctica

 

 

 

 

 

aumento de la

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

alanin

conocida

conocida

conocida

conocida

no

aminotransferasa 7

 

 

 

 

conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes

tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

Se ha notificado edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazonaanuladadurante un periodo

Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tr t miento debido a

alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes relacion d s con cambios en la glucosa sanguínea, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

superior a un año en ensayos clínicos controlados.autorizaciónLos índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2–5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre

4 En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue la misma que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utilizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedadconmacrovascular importante previa, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% may r con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al

tratamiento que incluíaMedicamentoinsulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacie es que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor

porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad ≥ 65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7% frente a 4,0%). En los pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2% en los ≥ 65 años en comparación con el 4,0% en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en paci ntes con historia de insuficiencia cardiaca.

5Se realizó un análisis agregado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de 8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%).

6En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2–3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la

adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.

7 En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han notificado en raras ocasiones casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces fatales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es deanulada120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.

Sintomas

En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis

En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia.

Tratamiento

En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sin máticas y generales correspondientes.

5.

 

 

autorización

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

con

 

Grupo farmacoterapéutico:MedicamentoAntidiabéticos, medicamentos hipoglucemiantes, excluidas insulinas; código ATC: A10BG03.

Mecanismo de acción

Los efectos de la pioglitazona pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.

Efectos farmacodinámicos

El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presencia de una HbA1c ≥8,0% después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50% en

los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar de haber tenido un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% en comparación con aquéllos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albúmina/creatinina en comparación con los valores iniciales.anulada

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con n aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona

plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol

se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidadautorizacióninsulín ca. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos

HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente s gn ficativos de los niveles de colesterol LDL.

En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos

totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con

placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazocona no produjo aumentos estadísticamente significativos

en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida.MedicamentoEn un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,

además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los efectos de glibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238 pacientes con diab t s mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos

cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pioglitazona en los diferentes grupos de la población pediátrica en Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la

Distribución

anulada

administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días e osificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los met bolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.

El volumen estimado de distribución en humanosautorizaciónes de 0,25 l/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampli mente unidos a las proteínas plasmáticas (> 99%).

Biotransformación

La pioglitazona se metaboliza principalmenteconen el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce prin ipalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque

también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II,MedicamentoM-III y M-IV). La pi glitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma 12similar a la eficacia, si se tiene cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a

proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es ínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales isoenzimas P450 inducibles, 1A, 2C8/9 y 3A4.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha notificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

Eliminación

En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

Personas de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes.

Iinsuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el aclaramiento oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión) permanece inalterada.

Insuficiencia hepática

La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones,anuladaratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca

excéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos e i filtrados en grasa. Estos datos se observaron en todas estas especies, en concentraciones plasmáticas cuatro veces inferiores o iguales a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se h zo evidente en estudios con pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sust atos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos

genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evidente un umento de la incidencia de hiperplasia (en machos

 

 

 

autorización

y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona

hasta dos años.

 

con

 

 

 

 

Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e

 

Medicamento

 

 

hiperplasia, como el mecanismo de base para la respuesta tumorigénica observada en las ratas macho. Un estudio sobre el mecanis o, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la administración de pioglitazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga urinaria. Una a d ficación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la incidencia de los tumores. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de estos resultados tumorigénicos encontrados en ratas macho.

No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA): no se prevé impacto ambiental derivado del uso clínico de pioglitazona.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Hipromelosa (E463)

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio (E572).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases con 14, 28, 30, 56, 60, 90 y 98 comprimidos, en blister de OPA/Aluminio/PVCanulada -Aluminio. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

14 comprimidos: EU/1/11/721/001

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

 

 

autorización

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento

con

 

28 comprimidos: EU/1/11/721/002

30 comprimidos: EU/1/11/721/003

56 comprimidos: EU/1/11/721/004

60 comprimidos: EU/1/11/721/005

90 comprimidos: EU/1/11/721/006

98 comprimidos: EU/1/11/721/007

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo 2012

Fecha de la última renovación

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paglitaz 30 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 176,46 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

anulada

 

Los comprimidos son redondos, convexos, de color entre blanco y blanquecino ( iámetro 8,0 mm).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

 

adecuado con dieta y ejercicio y que o puedenautorizaciónrecibir metformina por contraindicaciones o

Pioglitazona está indicada como tratamiento de segunda o tercera elección de la diabetes mellitus tipo 2,

conforme se describe a continuación:

 

En monoterapia

 

-

En pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), en los que no se logra un control

 

intolerancia.

con

 

 

En doble terapia oral en combinación c n:

-Metformina, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado ind p ndientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

-Una sulfonilurea, sólo en pacientes adultos que presentan intolerancia a la metformina o en los

que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independient m nte de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.Medicamento

En triple terapia oral en combinación con:

-Metformina y una sulfonilurea, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.

-Pioglitazona también está indicada en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (ver sección 4.4).

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se debe controlar a los pacientes entre 3 y 6 meses después para evaluar la respuesta al tratamiento (por ej. reducción en HbA1c). En los pacientes que no muestren una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando los riesgos potenciales del tratamiento prolongado, los médicos deben confirmar en las subsiguientes revisiones rutinarias que se mantiene el beneficio de pioglitazona (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 45 mg una vez al día.

En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona . Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Particularmente cuando pioglitazona se utilice en combinación con insulina, los médicos deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente (ver sección 4.4. Retención hídrica e insuficiencia cardiaca).

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

anulada

No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento e creatinina >4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar pioglitazona en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de pioglitazona en niños y adolescentes de menos de 18

años. No hay datos disponibles.

con

autorización

Forma de administración

 

 

 

-hipersensibilidadMedicamentoal principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV),

-insuficiencia hepática,

-cetoacidosis diabética.

-cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga;

-hematuria macroscópica no filiada.deben

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención hídrica e insuficiencia cardiaca

Pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo, enfermedad arterial coronaria sintomática o pacientes de edad avanzada), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca.

Cáncer de vejiga

Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como ambas insulina y pioglitazona, están asociadas a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Después de la comercialización también se notificaron casos de edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos anti- inflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.

Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio.

Pacientes de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se utiliza en combinación con insulinaanuladaen los pacientes de edad avanzada debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Teniendo en cuenta los riesgos relacionados con la edad (especialmente cá cer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), se debe evaluar atentamenteautorizaciónel balance de be eficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se c municaron con más frecuencia casos de cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12.506 pacientes, 0,15%) que en los grupos control (7 casos en 10.212 pacientes, 0,07%) cociente de riesgo-HR=2,64 (95% IC 1,11-6,31, P=0,029). Tras excluir a los pacientes en los que la exposiciónconal medicamento en estudio era inferior a un año en el

momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0,06%) en el grupo de pioglitazona y 2 casos (0,02%) enMedicamentolos grupos control. L s datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona,

fundamentalmente en los pacient s tratados durante un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más altas. No se puede excluir un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Antes de iniciar el tratam ento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos, por ej. ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma tales como disuria o urgencia urinaria.

Monitorización de la función hepática

En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática.

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de

ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento con este medicamento cuando se observen síntomas de ictericia.

Aumento de peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.

hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reduccionesanuladarelativas del 3–4% de hemoglobina y del 3,6–4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas de 1–2% de hemoglobina y 1–3,2% de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona.

Hematología

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción re tiva) y del

hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con

Hipoglucemia

Se han comunicado en infor es postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada.

Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban

pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina

 

 

autorización

pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la

dosis de sulfonilurea o de insulina.

con

 

Trastornos oculares

 

Medicamento

 

 

Otros

Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0

fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a comparador (2,1%).

Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un aumento similar del riesgo de fractura tanto en hombres como en mujeres.

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en los pacientes tratados con pioglitazona.

Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

anulada Los comprimidosde Paglitaz contienen lactosa monohidrato,autorizacióny por lo tanto, no debe ser administrado a

pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a lactosa, def ciencia de Lapp o malabsorción de glucosa-lactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras fo mas de interacción

Los estudios sobre interacciones han demostrado q e la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazonaconcon sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética

metabolizadas por estos enzimas, p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

de la sulfonilurea. Los estudios en human s no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450,Medicamento1A, 2C8/9 y 3A4. L s estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar

a las madres durante la lactancia.

Fertilidad

En estudios de fertilidad en animales no se observaron efectos sobre la copulación, la fecundación o el índice de fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la pioglitazona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en excesoanulada(≥ 0,5%) con respecto a placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en p cientes que han recibido pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias

responde a los siguientes parámetros:

 

autorización

 

 

-

muy frecuentes (≥ 1/10)

 

 

 

-

frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)

 

 

 

-

poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

 

 

-

raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

 

 

 

-

muy raras (< 1/10.000)

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Las reacciones adversas se presentan en

rden decreciente de incidencia y gravedad dentro de cada

frecuencia.

 

 

 

con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla de reacciones adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

 

MedicamentoEn

 

 

 

En terapia combinada

 

 

 

 

con

 

con

con

con

 

 

 

monoterapia

 

metformina

sulfonilurea

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

 

Infecciones e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infecciones del

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronquitis

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

sinusitis

 

poco

 

poco

 

poco

poco

poco

 

 

 

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

frecuentes

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

En

 

 

En terapia combinada

 

 

con

 

con

 

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

 

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

Trastornos de la

 

 

 

 

 

 

 

sangre y del

 

 

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

anaemia

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

 

Hipersensibilidad

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

y reacciones

conocida

conocida

conocida

 

conocida

no

alérgicas1

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo y de

 

 

 

 

 

 

 

la nutrición

 

 

 

 

 

 

 

hipoglucemia

 

 

 

poco

 

muy

frecuentes

 

 

 

 

frecue tes

 

anulada

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

aumento del

 

 

 

po o

 

 

 

apetito

 

 

 

fre uentes

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

 

 

 

hipoestesia

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

cefalea

 

frecuentes

poco

 

 

 

 

 

 

autorizaciónfrecuentes

 

 

 

mareo

 

 

 

frecuentes

 

 

 

insomnio

poco

poco

poco

 

poco

poco

 

frecuentes

con

 

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

oculares

 

 

 

 

 

 

 

anomalías de la

frecuentes

frecuentes

poco

 

 

 

visión2

 

 

 

frecuentes

 

 

 

edema macular 3

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

 

conocida

conocida

conocida

 

conocida

no

 

Medicamento

 

 

 

 

 

conocida

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

oído y del

 

 

 

 

 

 

 

laberinto

 

 

 

 

 

 

 

vértigo

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

cardiacos

 

 

 

 

 

 

 

insuficiencia

 

 

 

 

 

 

frecuentes

cardiaca 4

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

 

 

 

benignas,

 

 

 

 

 

 

 

malignas y no

 

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

 

(incl. quistes y

 

 

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

cáncer de vejiga

poco

poco

 

poco

 

poco

poco

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

En

 

 

 

En terapia combinada

 

 

con

 

con

 

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

 

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorios,

 

 

 

 

 

 

 

 

torácicos y

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

 

 

disnea

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulencia

 

 

poco

frecuentes

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos de la

 

 

 

 

 

 

 

 

piel y del tejido

 

 

 

 

 

 

 

 

subcutáneo

 

 

 

 

 

 

 

 

sudoración

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

anulada

 

musculoesqu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eléticos y del

 

 

 

 

 

 

 

 

tejido conjuntivo

 

 

 

 

 

 

 

 

fracturas óseas 5

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

artralgia

 

 

frecuentes

 

 

frecuentes

frecuentes

dolor de espalda

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

Trastornos

 

 

 

autorización

 

 

 

renales y

 

 

 

 

 

 

urinarios

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuria

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

con

 

 

 

 

 

glucosuria

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos del

Medicamento

 

 

 

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

 

reproductor y de

 

 

 

 

 

 

la mama

 

 

 

 

 

 

disfunción eréctil

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

generales y

 

 

 

 

 

 

 

 

alteraciones en el

 

 

 

 

 

 

 

 

lugar de

 

 

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

very

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

fatiga

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Exploraciones

 

 

 

 

 

 

 

 

complementarias

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de peso 6

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

aumento de la

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

creatinfosfo

 

 

 

 

 

 

 

 

quinasa sérica

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

tratamiento

 

 

 

En

 

En terapia combinada

 

 

con

con

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

metformina y

insulina

 

 

 

 

sulfonilurea

 

aumento de la

 

 

poco

 

 

deshidrogenas a

 

 

frecuentes

 

 

láctica

 

 

 

 

 

aumento de la

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

alanin

conocida

conocida

conocida

conocida

no

aminotransferasa 7

 

 

 

 

conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes

tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

Se ha notificado edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazonaanuladadurante un periodo

Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tr t miento debido a

alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes relacion d s con cambios en la glucosa sanguínea, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

superior a un año en ensayos clínicos controlados.autorizaciónLos índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2–5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre

4 En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue la misma que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utilizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedadconmacrovascular importante previa, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% may r con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al

tratamiento que incluíaMedicamentoinsulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacie es que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor

porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad ≥ 65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7% frente a 4,0%). En los pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2% en los ≥ 65 años en comparación con el 4,0% en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en paci ntes con historia de insuficiencia cardiaca.

5Se realizó un análisis agregado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de 8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%).

6En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2–3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la

adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.

7 En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han notificado en raras ocasiones casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces fatales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es deanulada120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.

Sintomas

En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis

En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia.

Tratamiento

En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sin máticas y generales correspondientes.

5.

 

 

autorización

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

con

 

Grupo farmacoterapéutico:MedicamentoAntidiabéticos, medicamentos hipoglucemiantes, excluidas insulinas; código ATC: A10BG03.

Mecanismo de acción

Los efectos de la pioglitazona pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.

Efectos farmacodinámicos

El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presencia de una HbA1c ≥8,0% después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50% en

los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar de haber tenido un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% en comparación con aquéllos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albúmina/creatinina en comparación con los valores iniciales.anulada

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con n aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona

plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol

se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidadautorizacióninsulín ca. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos

HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente s gn ficativos de los niveles de colesterol LDL.

En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos

totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con

placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazocona no produjo aumentos estadísticamente significativos

en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida.MedicamentoEn un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,

además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los efectos de glibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238 pacientes con diab t s mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos

cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pioglitazona en los diferentes grupos de la población pediátrica en Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la

Distribución

anulada

administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días e osificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los met bolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.

El volumen estimado de distribución en humanosautorizaciónes de 0,25 l/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampli mente unidos a las proteínas plasmáticas (> 99%).

Biotransformación

La pioglitazona se metaboliza principalmenteconen el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce prin ipalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque

también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II,MedicamentoM-III y M-IV). La pi glitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma 12similar a la eficacia, si se tiene cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a

proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es ínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales isoenzimas P450 inducibles, 1A, 2C8/9 y 3A4.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha notificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

Eliminación

En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

Personas de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el aclaramiento oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión) permanece inalterada.

Insuficiencia hepática

La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones,anuladaratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca

pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la

excéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos e infiltrados en grasa. Estos datos se observaron en todas estas especies, en concentracionesautorizaciónplasmát cas cuatro veces inferiores o iguales a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con

hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia nsulínica que se produce durante el

embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos

genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evide te un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos

y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona

hasta dos años.

Medicamento

con

Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e

hiperplasia, como el mecanis

o de base para la respuesta tumorigénica observada en las ratas macho.

Un estudio sobre el mecanis

o, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la

administración de piogl tazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga urinaria. Una aci ificación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la incidencia de los tumor s. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de estos resultados tumorigénicos encontrados en ratas macho.

No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA): no se prevé impacto ambiental derivado del uso clínico de pioglitazona.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Ninguna especial para su eliminación.

Lactosa monohidrato

Hipromelosa (E463)

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio (E572).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases con 14, 28, 30, 56, 60, 90 y 98 comprimidos, en blister de OPA/Aluminio/PVCanulada -Aluminio. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DEautorizaciónCOMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia con 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

14 comprimidos: MedicamentoEU/1/11/721/008

28 comprimidos: EU/1/11/721/009

30 comprimidos: EU/1/11/721/010

56 comprimidos: EU/1/11/721/011

60 comprimidos: EU/1/11/721/012

90 comprimidos: EU/1/11/721/013

98 comprimidos: EU/1/11/721/014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo 2012

Fecha de la última renovación

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paglitaz 45 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 45 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 264,68 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

anulada

 

Los comprimidos son redondos, convexos, de color entre blanco y blanquecino, con bordes biselados llevan grabado ‘45’ en una cara (diámetro 10,0 mm).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pioglitazona está indicada como tratamiento de segunda o tercera elección de la diabetes mellitus tipo 2, conforme se describe a continuación:

En monoterapia

 

autorización

-

 

 

En pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), en los que no se logra un control

 

 

con

 

adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia.

En doble terapia oral en combinación con:

-Metformina, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

-Una sulfonilurea, sólo en pacientes adultos que presentan intolerancia a la metformina o en los

que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.Medicamento

En triple terapia oral en combinación con:

-Metformina y una sulfonilurea, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.

-Pioglitazona también está indicada en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (ver sección 4.4).

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se debe controlar a los pacientes entre 3 y 6 meses después para evaluar la respuesta al tratamiento (por ej. reducción en HbA1c). En los pacientes que no muestren una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando los riesgos potenciales del tratamiento prolongado, los médicos deben confirmar en las subsiguientes revisiones rutinarias que se mantiene el beneficio de pioglitazona (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 45 mg una vez al día.

En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona . Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Particularmente cuando pioglitazona se utilice en combinación con insulina, los médicos deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente (ver sección 4.4. Retención hídrica e insuficiencia cardiaca).

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

anulada

No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento e creatinina >4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar pioglitazona en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de pioglitazona en niños y adolescentes de menos de 18

años. No hay datos disponibles.

con

autorización

Forma de administración

 

 

 

-hipersensibilidadMedicamentoal principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV),

-insuficiencia hepática,

-cetoacidosis diabética.

-cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga;

-hematuria macroscópica no filiada.deben

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención hídrica e insuficiencia cardiaca

Pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo, enfermedad arterial coronaria sintomática o pacientes de edad avanzada), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca.

Cáncer de vejiga

Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como ambas insulina y pioglitazona, están asociadas a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Después de la comercialización también se notificaroncasos de edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos anti- inflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.

Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio.

Pacientes de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se utiliza en combinación con insulinaanuladaen los pacientes de edad avanzada debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Teniendo en cuenta los riesgos relacionados con la edad (especialmente cá cer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), se debe evaluar atentamenteautorizaciónel balance de be eficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se c municaron con más frecuencia casos de cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12.506 pacientes, 0,15%) que en los grupos control (7 casos en 10.212 pacientes, 0,07%) cociente de riesgo-HR=2,64 (95% IC 1,11-6,31, P=0,029). Tras excluir a los pacientes en los que la exposiciónconal medicamento en estudio era inferior a un año en el

momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0,06%) en el grupo de pioglitazona y 2 casos (0,02%) enMedicamentolos grupos control. L s datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona,

fundamentalmente en los pacient s tratados durante un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más altas. No se puede excluir un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Antes de iniciar el tratam ento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos, por ej. ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma tales como disuria o urgencia urinaria.

Monitorización de la función hepática

En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática.

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de

ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento con este medicamento cuando se observen síntomas de ictericia.

Aumento de peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.

hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reduccionesanuladarelativas del 3–4% de hemoglobina y del 3,6–4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas de 1–2% de hemoglobina y 1–3,2% de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona.

Hematología

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción re tiva) y del

hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con

Hipoglucemia

Se han comunicado en infor es postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada.

Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban

pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina

 

 

autorización

pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la

dosis de sulfonilurea o de insulina.

con

 

Trastornos oculares

 

Medicamento

 

 

Otros

Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0

fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a comparador (2,1%).

Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un aumento similar del riesgo de fractura tanto en hombres como en mujeres.

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en los pacientes tratados con pioglitazona.

Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

anulada Los comprimidosde Paglitaz contienen lactosa monohidrato,autorizacióny por lo tanto, no debe ser administrado a

pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a lactosa, def ciencia de Lapp o malabsorción de glucosa-lactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras fo mas de interacción

Los estudios sobre interacciones han demostrado q e la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazonaconcon sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética

metabolizadas por estos enzimas, p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

de la sulfonilurea. Los estudios en human s no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450,Medicamento1A, 2C8/9 y 3A4. L s estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar

a las madres durante la lactancia.

Fertilidad

En estudios de fertilidad en animales no se observaron efectos sobre la copulación, la fecundación o el índice de fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la pioglitazona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en excesoanulada(≥ 0,5%) con respecto a placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en p cientes que han recibido pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias

responde a los siguientes parámetros:

 

autorización

 

 

-

muy frecuentes (≥ 1/10)

 

 

 

-

frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)

 

 

 

-

poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

 

 

-

raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

 

 

 

-

muy raras (< 1/10.000)

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Las reacciones adversas se presentan en

rden decreciente de incidencia y gravedad dentro de cada

frecuencia.

 

 

 

con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla de reacciones adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

 

MedicamentoEn

 

 

 

En terapia combinada

 

 

 

 

con

 

con

con

con

 

 

 

monoterapia

 

metformina

sulfonilurea

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

 

Infecciones e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infecciones del

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronquitis

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

sinusitis

 

poco

 

poco

 

poco

poco

poco

 

 

 

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

frecuentes

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

En

 

 

En terapia combinada

 

 

con

 

con

 

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

 

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

Trastornos de la

 

 

 

 

 

 

 

sangre y del

 

 

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

anaemia

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

inmunológico

 

 

 

 

 

 

 

Hipersensibilidad

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

y reacciones

conocida

conocida

conocida

 

conocida

no

alérgicas1

 

 

 

 

 

 

conocida

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo y de

 

 

 

 

 

 

 

la nutrición

 

 

 

 

 

 

 

hipoglucemia

 

 

 

poco

 

muy

frecuentes

 

 

 

 

frecue tes

 

anulada

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

aumento del

 

 

 

po o

 

 

 

apetito

 

 

 

fre uentes

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

 

 

 

hipoestesia

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

cefalea

 

frecuentes

poco

 

 

 

 

 

 

autorizaciónfrecuentes

 

 

 

mareo

 

 

 

frecuentes

 

 

 

insomnio

poco

poco

poco

 

poco

poco

 

frecuentes

con

 

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

oculares

 

 

 

 

 

 

 

anomalías de la

frecuentes

frecuentes

poco

 

 

 

visión2

 

 

 

frecuentes

 

 

 

edema macular 3

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

 

conocida

conocida

conocida

 

conocida

no

 

Medicamento

 

 

 

 

 

conocida

Trastornos del

 

 

 

 

 

 

 

oído y del

 

 

 

 

 

 

 

laberinto

 

 

 

 

 

 

 

vértigo

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

cardiacos

 

 

 

 

 

 

 

insuficiencia

 

 

 

 

 

 

frecuentes

cardiaca 4

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

 

 

 

benignas,

 

 

 

 

 

 

 

malignas y no

 

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

 

(incl. quistes y

 

 

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

cáncer de vejiga

poco

poco

 

poco

 

poco

poco

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

 

 

tratamiento

 

 

 

 

En

 

 

 

En terapia combinada

 

 

con

 

con

 

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

 

metformina y

insulina

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

 

 

frecuentes

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorios,

 

 

 

 

 

 

 

 

torácicos y

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

 

 

disnea

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulencia

 

 

poco

frecuentes

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos de la

 

 

 

 

 

 

 

 

piel y del tejido

 

 

 

 

 

 

 

 

subcutáneo

 

 

 

 

 

 

 

 

sudoración

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

anulada

 

musculoesqu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eléticos y del

 

 

 

 

 

 

 

 

tejido conjuntivo

 

 

 

 

 

 

 

 

fracturas óseas 5

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

artralgia

 

 

frecuentes

 

 

frecuentes

frecuentes

dolor de espalda

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

Trastornos

 

 

 

autorización

 

 

 

renales y

 

 

 

 

 

 

urinarios

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuria

 

 

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

con

 

 

 

 

 

glucosuria

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Trastornos del

Medicamento

 

 

 

 

 

 

aparato

 

 

 

 

 

 

reproductor y de

 

 

 

 

 

 

la mama

 

 

 

 

 

 

disfunción eréctil

 

 

frecuentes

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

 

 

 

 

 

generales y

 

 

 

 

 

 

 

 

alteraciones en el

 

 

 

 

 

 

 

 

lugar de

 

 

 

 

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

very

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

fatiga

 

 

 

 

poco

 

 

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

 

 

Exploraciones

 

 

 

 

 

 

 

 

complementarias

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de peso 6

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

 

frecuentes

frecuentes

aumento de la

 

 

 

 

 

 

frecuentes

 

creatinfosfo

 

 

 

 

 

 

 

 

quinasa sérica

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas a pioglitazona por régimen de

 

 

 

tratamiento

 

 

 

En

 

En terapia combinada

 

 

con

con

con

con

 

monoterapia

metformina

sulfonilurea

metformina y

insulina

 

 

 

 

sulfonilurea

 

aumento de la

 

 

poco

 

 

deshidrogenas a

 

 

frecuentes

 

 

láctica

 

 

 

 

 

aumento de la

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia no

frecuencia

alanin

conocida

conocida

conocida

conocida

no

aminotransferasa 7

 

 

 

 

conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes

tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

Se ha notificado edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazonaanuladadurante un periodo

Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tr t miento debido a

alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes relacion d s con cambios en la glucosa sanguínea, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

superior a un año en ensayos clínicos controlados.autorizaciónLos índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2–5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre

4 En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue la misma que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utilizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedadconmacrovascular importante previa, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% may r con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al

tratamiento que incluíaMedicamentoinsulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacie es que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor

porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad ≥ 65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7% frente a 4,0%). En los pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2% en los ≥ 65 años en comparación con el 4,0% en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en paci ntes con historia de insuficiencia cardiaca.

5Se realizó un análisis agregado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de 8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%).

6En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2–3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la

adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.

7 En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han notificado en raras ocasiones casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces fatales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es deanulada120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.

Sintomas

En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis

En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia.

Tratamiento

En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sin máticas y generales correspondientes.

5.

 

 

autorización

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

con

 

Grupo farmacoterapéutico:MedicamentoAntidiabéticos, medicamentos hipoglucemiantes, excluidas insulinas; código ATC: A10BG03.

Mecanismo de acción

Los efectos de la pioglitazona pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.

Efectos farmacodinámicos

El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presencia de una HbA1c ≥8,0% después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50% en

los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar de haber tenido un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% en comparación con aquéllos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albúmina/creatinina en comparación con los valores iniciales.anulada

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con n aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona

plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol

se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidadautorizacióninsulín ca. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos

HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente s gn ficativos de los niveles de colesterol LDL.

En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos

totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con

placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazocona no produjo aumentos estadísticamente significativos

en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida.MedicamentoEn un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,

además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los efectos de glibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238 pacientes con diab t s mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos

cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pioglitazona en los diferentes grupos de la población pediátrica en Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la

Distribución

anulada

administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días e osificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los met bolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.

El volumen estimado de distribución en humanosautorizaciónes de 0,25 l/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampli mente unidos a las proteínas plasmáticas (> 99%).

Biotransformación

La pioglitazona se metaboliza principalmenteconen el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce prin ipalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque

también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II,MedicamentoM-III y M-IV). La pi glitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma 12similar a la eficacia, si se tiene cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a

proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es ínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales isoenzimas P450 inducibles, 1A, 2C8/9 y 3A4.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha notificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

Eliminación

En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

Personas de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el aclaramiento oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión) permanece inalterada.

Insuficiencia hepática

La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones,anuladaratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca

pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la

excéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos e infiltrados en grasa. Estos datos se observaron en todas estas especies, en concentracionesautorizaciónplasmát cas cuatro veces inferiores o iguales a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con

hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia nsulínica que se produce durante el

embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos

genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evide te un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos

y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona

hasta dos años.

Medicamento

con

Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e

hiperplasia, como el mecanis

o de base para la respuesta tumorigénica observada en las ratas macho.

Un estudio sobre el mecanis

o, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la

administración de piogl tazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga urinaria. Una aci ificación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la incidencia de los tumor s. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de estos resultados tumorigénicos encontrados en ratas macho.

No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA): no se prevé impacto ambiental derivado del uso clínico de pioglitazona.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Ninguna especial para su eliminación.

Lactosa monohidrato

Hipromelosa (E463)

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio (E572).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases con 14, 28, 30, 56, 60, 90 y 98 comprimidos, en blister de OPA/Aluminio/PVCanulada -Aluminio. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DEautorizaciónCOMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia con 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

14 comprimidos: MedicamentoEU/1/11/721/015

28 comprimidos: EU/1/11/721/016

30 comprimidos: EU/1/11/721/017

56 comprimidos: EU/1/11/721/018

60 comprimidos: EU/1/11/721/019

90 comprimidos: EU/1/11/721/020

98 comprimidos: EU/1/11/721/021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo 2012

Fecha de la última renovación

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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