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Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Nombre del medicamentoQtern
Código ATCA10BD21
Sustanciasaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
FabricanteAstra Zeneca AB

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Qtern 5 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene hidrocloruro de saxagliptina equivalente a 5 mg de saxagliptina y dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 10 mg de dapagliflozina.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 40 mg de lactosa (como anhidra).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película de color marrón claro a marrón, biconvexo, redondo de 0,8 cm de diámetro, con “5/10” grabado en una cara y “1122” en la otra, en tinta azul.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Qtern, combinación a dosis fijas de saxagliptina y dapagliflozina, está indicado en adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2:

-para mejorar el control glucémico cuando metformina y/o una sulfonilurea (SU) y uno de los principios activos de Qtern, no logren un control glucémico adecuado,

-cuando ya están siendo tratados con la combinación por separado de saxagliptina y dapagliflozina.

(Ver las secciones 4.2, 4.4, 4.5 y 5.1 para consultar los datos disponibles en las diferentes combinaciones estudiadas.)

4.2Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido de 5 mg de saxagliptina /10 mg de dapagliflozina (ver las secciones 4.5 y 4.8) una vez al día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Qtern se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal leve.

Este medicamento no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (pacientes con un aclaramiento de creatinina [CrCl] < 60 ml/min o una tasa de filtración glomerular estimada

[TFGe] < 60 ml/min/1,73 m2, ver las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2). Tampoco se debe usar en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Este medicamento se puede utilizar en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada se deben evaluar antes del inicio del tratamiento y durante el mismo. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).

Edad avanzada

No hay restricción en función solo de la edad. Sin embargo, se deben tener en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen en pacientes de edad avanzada (> 65 años). Debido a la experiencia terapéutica limitada en pacientes de 75 años o mayores, no se recomienda iniciar el tratamiento con Qtern en esta población (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes de 0 a < 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Qtern se toma por vía oral una vez al día. Se puede tomar a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Los comprimidos se deben tragar enteros.

Si se olvida una dosis y han de transcurrir > 12 horas hasta la próxima dosis, se debe tomar esa dosis. Si se olvida una dosis y han de transcurrir < 12 horas hasta la próxima dosis, no tome la dosis olvidada; y tome la próxima dosis a la hora que habitualmente le corresponda.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o a cualquier inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT-2) (ver las secciones 4.4, 4.8 y 6.1).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

No se debe utilizar Qtern en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de inhibidores DPP-4 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda; dolor abdominal persistente y grave. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe suspender el tratamiento con este medicamento; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reanudar el tratamiento. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

En la experiencia pos-comercialización de saxagliptina se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas de pancreatitis aguda.

Monitorización de la función renal

La eficacia de dapagliflozina depende de la función renal, y la eficacia se reduce en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2). En sujetos con insuficiencia renal moderada (pacientes con CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2), una mayor proporción de sujetos tratados con dapagliflozina presentó reacciones adversas de aumento en la creatinina, fósforo, hormona paratiroidea (PTH) e hipotensión,

en comparación con placebo. Qtern no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (pacientes con CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Este medicamento no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min o TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) o enfermedad renal terminal (ERT).

Se recomienda la monitorización de la función renal como se muestra a continuación:

Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento y al menos anualmente, en adelante (ver las secciones 4.2, 4.8, 5.1 y 5.2).

Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica.

Para funciones renales que se aproximen a una insuficiencia renal moderada, al menos 2 a

4 veces al año. Se debe suspender el tratamiento con Qtern si la función renal cae por debajo de un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2.

Uso en pacientes en riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o desequilibrio electrolítico Debido al mecanismo de acción de dapagliflozina, Qtern aumenta la diuresis asociada a un ligero descenso de la presión arterial (ver sección 5.1), que puede ser más pronunciado en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre.

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con riesgo de depleción del volumen (p.ej., que estén recibiendo diuréticos del asa) (ver sección 4.5) o presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal aguda con náuseas, vómitos o diarrea).

Se debe tener precaución en pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la dapagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes con tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de edad avanzada.

Para los pacientes que estén recibiendo Qtern, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (p. ej., exploración física, medición de la presión arterial, pruebas analíticas incluyendo hematocrito) y de los electrolitos. Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con este medicamento en pacientes que desarrollen depleción del volumen hasta que ésta se corrija (ver sección 4.8).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Existe experiencia limitada en ensayos clínicos con pacientes con insuficiencia hepática. La exposición a dapagliflozina y saxagliptina aumenta en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.2 y 5.2). Qtern se puede utilizar en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada se deben evaluar antes del inicio del tratamiento y durante el mismo. No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Cetoacidosis diabética

Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2, incluida dapagliflozina, en ensayos clínicos y tras la comercialización. En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Se desconoce si es más probable que la CAD ocurra con dosis más elevadas de dapagliflozina.

El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en el caso de síntomas inespecíficos tales como nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Si estos síntomas aparecen, se debe evaluar de forma inmediata a los pacientes para valorar si se trata de una cetoacidosis, independientemente de los niveles de glucosa en sangre.

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica CAD, se debe de suspender inmediatamente el tratamiento con Qtern.

Se debe de interrumpir el tratamiento en pacientes que están hospitalizados por un procedimiento quirúrgico mayor o enfermedades agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con dapagliflozina se puede reanudar una vez que el estado del paciente se haya estabilizado.

Antes de iniciar el tratamiento con Qtern, se deben considerar en los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de CAD son aquellos pacientes con baja reserva funcional de las células-beta (p. ej., pacientes con diabetes tipo 2 con el péptido-C disminuido o con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con situaciones que conducen a la ingesta restrictiva de alimentos o deshidratación grave, pacientes para los cuales las dosis de insulina sean reducidas y pacientes con aumento de las necesidades de insulina debido a enfermedades agudas, cirugía o abuso del alcohol. Los inhibidores SGLT2 se deben de usar con precaución en estos pacientes.

No se recomienda reanudar el tratamiento con un inhibidor SGLT2 en los pacientes tratados con el inhibidor de SGLT2 con CAD, a no ser que se haya identificado y resuelto otro factor desencadenante claro.

La seguridad y la eficacia de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no se ha demostrado y dapagliflozina no se debe usar para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la CAD aparece con frecuencia cuando pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con inhibidores SGLT2.

Reacciones de hipersensibilidad

No se debe administrar Qtern a pacientes que hayan presentado alguna reacción grave de hipersensibilidad a un inhibidor DPP-4 o a un inhibidor SGLT-2 (ver sección 4.3).

Durante la experiencia pos-comercialización con saxagliptina, incluyendo las notificaciones espontáneas y ensayos clínicos, se han notificado las siguientes reacciones adversas con el uso de saxagliptina: reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema. Se debe suspender el uso de Qtern si se sospecha de una reacción grave de hipersensibilidad. Se debe evaluar el acontecimiento e instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección 4.8).

Infecciones del tracto urinario

En los datos agrupados de seguridad, las infecciones del tracto urinario se notificaron de forma frecuente en los 3 grupos de tratamiento: 5,7 % en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 7,4 % en el grupo de saxagliptina más metformina y 5,6 % en el grupo de dapagliflozina más metformina a las 52 semanas (ver sección 4.8). Adicionalmente, en los programas de desarrollo clínico de saxagliptina y dapagliflozina, las notificaciones de infección del tracto urinario también fueron frecuentes.

Urosepsis y pielonefritis

En estudios pos-comercialización se han notificado infecciones del tracto urinario graves incluyendo urosepsis y pielonefritis que requirieron la hospitalización de pacientes en tratamiento con dapagliflozina y otros inhibidores de SGLT2. El tratamiento con inhibidores de SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Los pacientes con síntomas y signos de infecciones del tracto urinario se deben valorar y tratar con rapidez, si está indicado (ver sección 4.8).

Edad avanzada

Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan función renal alterada y pueden presentar un mayor riesgo de depleción del volumen. Además, los pacientes de edad avanzada tienen más

probabilidad de estar en tratamiento con medicamentos antihipertensivos que puedan provocar cambios en la función renal y/o depleción del volumen [p.ej. inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina II (ARA)]. Por tanto, se deberán evaluar la función renal y el riesgo de depleción del volumen antes de iniciar el tratamiento con Qtern. Con respecto a la recomendación de monitorizar la función renal se aplica tanto en los pacientes de edad avanzada como en el resto de pacientes (ver las secciones 4.2, 4.4, 4.8, y 5.1).

En pacientes de ≥ 65 años de edad, una mayor proporción de sujetos tratados con dapagliflozina presentaron reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen e insuficiencia renal o fallo renal, en comparación con placebo (ver sección 4.8). La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en relación con la función renal fue el aumento de la creatinina sérica, siendo la mayoría de las veces transitorio y reversible (ver sección 4.8).

La experiencia terapéutica con Qtern en pacientes de 65 años o mayores es limitada y muy limitada en pacientes de 75 años o mayores. No se recomienda iniciar el tratamiento con este medicamento en esta población (> 75 años) (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Alteraciones cutáneas

Se han notificado lesiones cutáneas ulcerosas y necróticas en las extremidades de monos en los estudios no clínicos de toxicología con saxagliptina (ver sección 5.3). No se observó una mayor incidencia de lesiones cutáneas en los ensayos clínicos con saxagliptina. En la experiencia pos-comercialización se han notificado casos de erupción en la clase de los inhibidores DPP-4. La erupción también se incluye como una reacción adversa para este medicamento (ver sección 4.8). Por lo tanto, en consonancia con los cuidados habituales del paciente diabético, se recomienda una monitorización de las alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas, ulceración o erupción.

Insuficiencia cardíaca

La experiencia con dapagliflozina en la clase I-II de la NYHA es limitada. No hay experiencia en ensayos clínicos con dapagliflozina en la clase III-IV de la NYHA. La experiencia con saxagliptina en la clase III-IV de la NYHA es limitada.

En el ensayo SAVOR se observó un pequeño aumento de la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con saxagliptina en comparación con placebo, aunque no se ha establecido una relación causal (ver sección 5.1). Los análisis adicionales no indicaron un efecto diferencial entre las clases de la NYHA.

Se debe tener precaución si se usa Qtern en pacientes con factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca conocidos, tales como antecedentes de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal moderada a grave. Se debe advertir a los pacientes de los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y que notifiquen tales síntomas inmediatamente.

Artralgia

Se ha notificado dolor articular, que puede ser intenso en informes pos-comercialización para inhibidores DPP-4 (ver sección 4.8). Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas después de la suspensión de este medicamento y algunos experimentaron una recurrencia de los síntomas con la reintroducción del mismo u otro inhibidor DPP-4. El inicio de los síntomas tras el comienzo del tratamiento puede ser rápido o puede aparecer tras periodos de tratamiento más largos. Si un paciente presenta dolor articular intenso, la continuación del tratamiento debe ser evaluada de forma individual.

Uso en pacientes tratados con pioglitazona

Aunque una relación causal entre dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable (ver las secciones 4.8 y 5.3), como medida de precaución, no se recomienda el uso de Qtern en pacientes que estén siendo tratados de forma concomitante con pioglitazona. Los datos epidemiológicos disponibles para pioglitazona, sugieren un ligero aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona.

Pacientes inmunodeprimidos

Los pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes sometidos a un trasplante de órganos o pacientes diagnosticados con el síndrome de inmunodeficiencia humana, no han sido estudiados en el programa clínico de saxagliptina. No se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de Qtern en estos pacientes.

Aumento del hematocrito

Se ha observado un aumento del hematocrito con el tratamiento con dapagliflozina (ver sección 4.8); por lo tanto, es necesario tener precaución en pacientes con el hematocrito ya elevado.

Uso con medicamentos que causan hipoglucemia

Tanto saxagliptina como dapagliflozina pueden aumentar de forma individual el riesgo de hipoglucemia cuando se combinan con una secretagogo de la insulina. Si se utiliza Qtern en combinación con un secretagogo de la insulina (sulfonilurea) puede que se requiera una reducción de la dosis de la sulfonilurea para minimizar el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.8).

Análisis de orina

Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando Qtern, presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

Uso con inductores potentes del CYP3A4

El uso de inductores del CYP3A4 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina puede disminuir el efecto hipoglucémico de Qtern. Se debe evaluar el control glucémico cuando se utilice de forma concomitante con un inductor potente del CYP3A4/5 (ver sección 4.5).

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa anhidra. Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa y galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos

La dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver sección 4.4).

Uso con medicamentos que causan hipoglucemia

Si se utiliza Qtern en combinación con un secretagogo de la insulina (sulfonilurea), puede que se requiera una reducción de la dosis de la sulfonilurea para minimizar el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Saxagliptina: el metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozina: El metabolismo de dapagliflozina se produce principalmente vía glucuronoconjugación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Interacciones con otros antidiabéticos orales o medicamentos cardiovasculares

Saxagliptina: Saxagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética de dapagliflozina, metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, diltiazem o simvastatina. Estos medicamentos tampoco alteraron la farmacocinética de saxagliptina ni de su principal metabolito activo.

Dapagliflozina: Dapagliflozina no alteró de manera significativa la farmacocinética de saxagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, o simvastatina. Estos medicamentos tampoco alteraron la farmacocinética de dapagliflozina.

Efectos de otros medicamentos sobre saxagliptina o dapagliflozina

Saxagliptina: La administración concomitante de saxagliptina y el inhibidor moderado del CYP3A4/5, diltiazem, aumentó la Cmax y el AUC de la saxagliptina en un 63 % y 2,1 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 44 % y 34 %, respectivamente. Estos efectos farmacocinéticos no son clinicamente significativos y no se requiere ajustar la dosis.

La administración concomitante de saxagliptina y el potente inhibidor del CYP3A4/5, ketoconazol, aumentó la Cmax y el AUC de la saxagliptina en un 62 % y 2,5 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 95 % y 88 %, respectivamente. Estos efectos farmacocinéticos no son clinicamente significativos y no se requiere ajustar la dosis.

La administración concomitante de saxagliptina y el potente inductor del CYP3A4/5, rifampicina, disminuyó la Cmax y el AUC de la saxagliptina en un 53 % y 76 %, respectivamente. La exposición del metabolito activo y la inhibición de la actividad de la DPP-4 plasmática a lo largo del intervalo de dosificación no fueron afectadas por la rifampicina (ver sección 4.4).

No se ha estudiado la administración concomitante de saxagliptina con inductores del CYP3A4/5 distintos de la rifampicina, (tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital y fenitoína) y puede producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de saxagliptina y un aumento de la concentración de su principal metabolito. El control glucémico se debe evaluar con atención cuando se emplee saxagliptina de forma concomitante con un inductor potente del CYP3A4/5.

En los ensayos llevados a cabo en sujetos sanos, ni la farmacocinética de la saxagliptina ni de su principal metabolito fueron modificados de forma significativa por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, omeprazol, antiácidos o famotidina.

Dapagliflozina: Tras la administración concomitante de dapagliflozina con rifampicina (un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras), se observó una disminución del 22 % en la exposición sistémica (AUC) a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa de 24 horas. No se recomienda ningún ajuste de dosis. No se espera ningún efecto clínicamente significativo con otros inductores (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

Después de la coadministración de dapagliflozina con ácido mefenámico (un inhibidor del UGT1A9), se observó un aumento del 55 % en la exposición sistémica a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa de 24 horas.

Efecto de saxagliptina o dapagliflozina sobre otros medicamentos

Saxagliptina: saxagliptina no alteró de forma significativa la farmacocinética de metformina, glibenclamida (un sustrato de CYP2C9), pioglitazona [un sustrato (principal) de CYP2C8 y sustrato (menor) de CYP3A4], digoxina (un sustrato de la gp-P), simvastatina (sustrato de CYP3A4), los componentes activos de una combinación de anticonceptivos orales (etinilestradiol y norgestimato), diltiazem o ketoconazol.

Dapagliflozina: en estudios de interacción realizados en sujetos sanos, usando principalmente un diseño de dosis única, dapagliflozina no alteró la farmacocinética de metformina, pioglitazona [sustrato (mayor) de CYP2C8, y sustrato (menor) de CYP3A4], sitagliptina, glimepirida (un sustrato de CYP2C9), hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina (sustrato de P-gp) o warfarina (S-warfarina, un sustrato de la CYP2C9), ni los efectos anticoagulantes de la warfarina medidos por el INR. La combinación de una dosis única de dapagliflozina 20 mg y simvastatina (un sustrato de CYP3A4) dio lugar a un aumento del 19 % del AUC de la simvastatina y un 31 % del AUC del ácido

de simvastatina. El aumento en las exposiciones a simvastatina y ácido de simvastatina no se consideran clínicamente significativos.

Otras interacciones

No se han estudiado los efectos del tabaco, la alimentación, los productos de herbolario ni el consumo de alcohol sobre la farmacocinética de los comprimidos de saxagliptina, de dapagliflozina o de su combinación a dosis fijas.

Ensayo de interferencia con 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

No se recomienda la monitorización del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, ya que las medidas del 1,5-AG no son fiables en la evaluación del control glucémico de pacientes que toman inhibidores de la SGLT2. Utilice métodos alternativos para monitorizar el control glucémico.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de saxagliptina y dapagliflozina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con saxagliptina han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis altas (ver sección 5.3). Los estudios realizados con dapagliflozina en ratas han mostrado toxicidad para el riñón en desarrollo en el periodo de tiempo correspondiente al segundo y tercer trimestre del embarazo humano (ver sección 5.3). Por lo tanto, Qtern no se debe utilizar durante el embarazo. Si se detecta un embarazo, se debe suspender el tratamiento con Qtern.

Lactancia

Se desconoce si saxagliptina y dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de saxagliptina y/o su metabolito en la leche. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción de dapagliflozina/metabolitos en la leche, así como efectos farmacológicos en las crías lactantes (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/niños. Qtern no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de saxagliptina ni de dapagliflozina sobre la fertilidad en seres humanos. En ratas macho y hembra, la dapagliflozina no tuvo efectos sobre la fertilidad en ninguna de las dosis analizadas. Se han observado efectos sobre la fertilidad con el uso de saxagliptina en ratas macho y hembra a dosis altas que han producido signos evidentes de toxicidad (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Qtern sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Al conducir o utilizar máquinas se debe tener en cuenta que se han notificado casos de mareos en estudios con la combinación de saxagliptina y dapagliflozina. Además, se debe alertar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia si se usa en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se sabe causan hipoglucemia (p. ej. sulfonilureas).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad de saxagliptina más dapagliflozina

La combinación de saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg en 1169 adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y control glucémico inadecuado con metformina se ha evaluado frente a comparador activo/placebo en tres ensayos clínicos multicéntricos de fase 3 aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos de hasta 52 semanas (ver sección 5.1). El análisis agrupado de seguridad estuvo constituido por 3 grupos de tratamiento: saxagliptina más dapagliflozina más metformina (492 sujetos), saxagliptina más metformina (336 sujetos) y dapagliflozina más metformina (341 sujetos). El perfil de seguridad de la combinación de saxagliptina más dapagliflozina más metformina fue comparable a las reacciones adversas identificadas con los respectivos componentes por separado.

La incidencia de hipoglucemia fue baja (1,4 %) en el grupo de los sujetos tratados con saxagliptina más dapagliflozina más metformina. No se notificaron episodios de hipoglucemia grave y no hubo sujetos que suspendieran el tratamiento del estudio debido a la hipoglucemia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de Qtern se presentan en la tabla 1 a partir de los datos resumidos de los datos agrupados de seguridad de los ensayos clínicos realizados con la combinación de saxagliptina/dapagliflozina. Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos (SCO) y la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 1. Recopilación de las reacciones adversas notificadas para Qtern

Sistema de

Muy

FrecuentesA

Poco frecuentesB

 

clasificación de

Raras

órganos

frecuentes

 

 

 

 

 

 

 

Infecciones e

Infección de las

Infección del tracto

Infección fúngica

 

infestaciones*

vías

urinario2,

 

 

 

respiratorias

vulvovaginitis, balanitis

 

 

 

altas1

e infección genital

 

 

 

 

relacionada3,

 

 

 

 

gastroenteritisD

 

 

Trastornos del sistema

 

 

Reacciones de

Reacciones

inmunitario

 

 

hipersensibilidadC

anafilácticas

 

 

 

 

incluyendo

 

 

 

 

shock

 

 

 

 

anafilácticoC

Trastornos del

HipoglucemiaD

Dislipidemia4

Depleción del

Cetoacidosis

metabolismo y de la

(cuando se usa

 

volumenF, sed

diabéticaC

nutrición

con SU)

 

 

 

Trastornos del sistema

 

Cefalea, mareo

 

 

nervioso

 

 

 

 

Trastornos

 

Dolor abdominalC,

Estreñimiento, boca

 

gastrointestinales

 

diarrea, dispepsiaD,

seca, pancreatitisC

 

 

 

gastritisD, naúseasC,

 

 

 

 

vómitosD

 

 

Trastornos renales y

 

Disuria, poliuriaD,5

Nicturia, insuficencia

 

urinarios

 

 

renalF

 

Trastornos de la piel y

 

Erupción6

DermatitisC, pruritoC,

AngioedemaC

el tejido subcutáneo

 

 

urticariaC

 

Trastornos

 

Artralgia, dolor de

 

 

musculoesqueléticos y

 

espalda, mialgiaD

 

 

del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

Disfunción eréctil,

 

aparato reproductor y

 

 

prurito genital, prurito

 

de la mama

 

 

vulvovaginal

 

Trastornos generales y

 

FatigaD, edema

 

 

alteraciones en el

 

periféricoD

 

 

lugar de la

 

 

 

 

administración

 

 

 

 

Exploraciones

 

Disminución del

Aumento de la

 

complementarias

 

aclaramiento renal de

creatitina en sangreF,

 

 

 

creatininaF, aumento del

aumento de la urea en

 

 

 

hematocritoE

sangre, disminución de

 

 

 

 

peso

 

A Las reacciones adversas notificadas en ≥ 2 % de los sujetos tratados con la administración conjunta de saxagliptina + dapagliflozina en el análisis agrupado de seguridad, o si se notificaron en < 2 % en el análisis agrupado de seguridad, todo ello basado en los datos de los componentes por separado.

BFrecuencias de todas las reacciones adversas poco frecuentes se basan en los datos individuales de los monocomponentes.

CReacciones adversas procedentes de los datos de farmacovigilancia poscomercialización de saxagliptina y dapagliflozina.

DLas reacciones adversas se notificaron en ≥ 2 % de los sujetos con alguno de los monocomponentes y en ≥ 1 % que frente a placebo, pero no en el análisis agrupado.

ELos valores de hematocrito > 55 % se notificaron en el 1,3 % de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con el 0,4 % de los sujetos tratados con placebo.

FVer a continuación las subsecciones correspondientes para los acontecimientos en el programa de dapagliflozina.

1La infección de las vías respiratorias altas incluye los siguientes términos preferentes: nasofaringitis, gripe, infección de las vías respiratorias altas, faringitis, rinitis, sinusitis, faringitis bacteriana, amigdalitis, amigdalitis aguda, laringitis, faringitis vírica e infección de las vías respiratorias altas vírica.

2La infección del tracto urinario incluye los siguientes términos preferentes: infección del tracto urinario, infección del tracto urinario por Escherichia, pielonefritis y prostatitis.

3La vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas incluyen los siguientes términos preferentes: infección micótica vulvovaginal, balanopostitis, infección genital fúngica, infección vaginal, y vulvovaginitis.

4La dislipidemia incluye los siguientes términos preferentes: dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

5La poliuria incluye los siguientes términos preferentes: poliuria y polaquiuria.

6La erupción se notificó durante el uso poscomercialización de saxagliptina y dapagliflozina. Los términos preferentes notificados en los ensayos clínicos con dapagliflozina en orden de frecuencia son: erupción, erupción generalizada, erupción prurítica, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción pustular,

erupción vesicular y erupción eritematosa. SU = sulfonilurea

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

Combinación de saxagliptina/dapagliflozina: La incidencia de hipoglucemia fue baja (1,4 %) en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 0,3 % en el grupo de saxagliptina más metformina, y 1,8 % en el grupo de dapagliflozina más metformina. No se notificaron episodios graves de hipoglucemia y ningún sujeto suspendió el tratamiento del estudio por dicha causa (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Depleción del volumen

Combinación de saxagliptina /dapagliflozina: Los acontecimientos relacionados con la depleción del volumen (hipotensión, deshidratación e hipovolemia) fueron reflejo de los acontecimientos adversos observados con dapagliflozina y fueron notificados en dos sujetos (0,4 %) en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina (acontecimientos adversos graves (AAG) de síncope y un acontecimiento adverso (AA) de disminución de la producción de orina), y 3 sujetos (0,9 %) en el grupo de dapagliflozina más metformina (2 AA de síncope y 1 de hipotensión).

Acontecimientos relacionados con la disminución de la función renal

Combinación saxagliptina/dapagliflozina: En el análisis agrupado de seguridad, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la disminución de la función renal fue del 2,0 % en los sujetos del grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, del 1,8 % en los sujetos del grupo de saxagliptina más metformina y del 0,6 % en los sujetos del grupo de dapagliflozina más metformina. Los sujetos que presentaron acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia renal tenían valores de TFGe de referencia de 61,8 ml/min/1,73 m2 por debajo de la media en comparación con 93,6 ml/min/1,73 m2 de la población en general. La mayoría de los acontecimientos se consideraron de intensidad no grave, media o moderada, y se resolvieron. El cambio medio en el valor de TFGe de referencia fue -1,17 ml/min/1,73 m2 en la Semana 24 en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, -0,46 ml/min/1,73 m2 en el grupo de saxagliptina más metformina, y 0,81 ml/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina más metformina.

Dapagliflozina: En los 13 estudios conjuntos a corto plazo controlados con placebo se notificaron los acontecimientos agrupados en términos que hacen referencia a la disminución de la función renal (ej. disminución del aclaramiento renal de creatinina, insuficiencia renal, aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular). Este grupo de acontecimientos se notificó en el 3,2 % y en el 1,8 % de pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En los pacientes con función renal normal o insuficencia renal moderada (TFGe basal ≥ 60 ml/min/1,73 m2), los acontecimientos relacionados con la disminución de la función renal se notificaron en el 1,3 % y en el 0.8 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con TFGe basal ≥ 30 y < 60 ml/min/1,73m2 estos acontecimientos se notificaron en el 18,5 % y el 9,3 % de los pacientes con dapagliflozina 10 mg o placebo. La creatinina sérica se evaluó de manera adicional en aquellos pacientes que presentaron acontecimientos relacionados con la disminución de la función renal, y el mayor incremento de creatinina que se observó fue ≤ 0,5 mg/dl desde los valores iniciales. El incremento en la creatinina fue generalmente transitorio durante el tratamiento continuo o reversible tras la suspensión del tratamiento.

Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas

Combinación de saxagliptina/dapagliflozina: Los acontecimientos adversos notificados de vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionados procedentes del análisis agrupado de seguridad fueron reflejo del perfil de seguridad de dapagliflozina. La infección genital como acontecimiento adverso se notificó en 3,0 % en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 0,9 % en el grupo de saxagliptina más metformina y 5,9 % de los sujetos en el grupo de dapagliflozina más metformina. La mayoría de los acontecimientos adversos de infección genital se notificaron en mujeres (84 % de los sujetos con infección genital), y fueron de intensidad leve o moderada, aislados y la mayoría de los pacientes continuaron con la terapia.

Infecciones del tracto urinario

Combinación de saxagliptina/dapagliflozina: En el análisis agrupado de seguridad, las infecciones del tracto urinario (ITUs) estuvieron equilibradas en los 3 grupos de tratamiento: 5,7 % en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 7,4 % en el grupo de saxagliptina más metformina y 5,6 % en el grupo de dapagliflozina más metformina. Un paciente en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina experimentó una AAG de pielonefritis y suspendió el tratamiento. La mayoría de los efectos adversos de infección del tracto urinario se notificaron en mujeres (81 % de los sujetos con ITU), y fueron de intensidad leve o moderada, aislados y la mayoría de los pacientes continuaron con la terapia.

Seguridad cardiovascular

Combinación de saxagliptina/dapagliflozina: Los acontecimientos cardiovasculares (CV) que fueron dictaminados y confirmados como acontecimientos CV fueron notificados en un total del 1.0 % de sujetos en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, el 0,6 % en el grupo de saxagliptina más metformina, y el 0,9 % en el grupo de dapagliflozina más metformina.

Tumores

Combinación de saxagliptina/dapagliflozina: Se notificaron neoplasias malignas no especificas en

3 sujetos incluidos en los datos agrupados de seguridad. Estas incluyeron acontecimientos adversos de neoplasia gástrica, cáncer de páncreas con metástasis hepáticas y carcinoma de mama ductal invasivo en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina. Teniendo en cuenta la corta latencia de tiempo entre la primera exposición al fármaco y el diagnóstico del tumor, se consideró poco probable una relación causal con cualquier tipo específico de tumor.

Dapagliflozina: En los 21 estudios conjuntos controlados con placebo y con comparador activo, la proporción global de sujetos con tumores malignos o no específicos fue similar entre aquellos tratados con dapagliflozina (1,50 %) y los tratados con placebo/comparador (1,50 %) y no hubo ninguna señal de carcinogenicidad o mutagenicidad en los datos en animales (ver sección 5.3). Cuando se toman en consideración los casos de tumores que ocurren en distintos órganos y sistemas, el riesgo relativo asociado a dapagliflozina fue superior a 1 para algunos tumores (vejiga, prostata, mama) e

inferior a 1 para otros (por ej. sangre y sistema linfático, ovarios, tracto renal), no resultando, en

general, un aumento del riesgo tumoral asociado a dapagliflozina. Los aumentos/disminuciones del riesgo no fueron estadísticamente significativos en ninguno de los sistemas de órganos. Teniendo en consideración la falta de hallazgos de tumores en estudios no clínicos, además del corto periodo de latencia entre la primera exposición al medicamento y el diagnostico del tumor, la relación causal se considera poco probable. Se debe considerar con precaución el desequilibrio numérico en los tumores de mama, vejiga y prostata; se investigará adicionalmente en los estudios posautorización.

Exploraciones complementarias Disminución en el recuento linfocitario

Saxagliptina: En 5 estudios agrupados controlados con placebo, se observó un ligero descenso en el recuento absoluto de linfocitos, aproximadamente 100 células/microlitros con respecto a placebo. El recuento medio absoluto de linfocitos permaneció estable con un tratamiento diario de hasta 102 semanas de duración. Esta disminución en el recuento medio absoluto de linfocitos no se asoció con reacciones adversas clínicamente significativas.

Lípidos

Combinación saxagliptina/dapagliflozina: Los datos procedentes de la rama de tratamiento de saxagliptina más dapagliflozina más metformina de 3 ensayos fase 3 mostraron una tendencia a un aumento en el porcentaje medio desde el valor inicial (redondeando cerca de la décima) del colesterol total (C Total) (intervalo de 0,4 % a 3,8 %), del C-LDL (intervalo de 2,1 % a 6,9 %) y del C-HDL (intervalo de 2,3 % a 5,2 %) junto con disminución del porcentaje medio de los valores de referencia de triglicéridos (intervalo de -3,0 % a -10,8 %).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Combinación saxagliptina/dapagliflozina: En los datos agrupados de seguridad de los 1169 sujetos tratados en los 3 ensayos clínicos, 1007 sujetos (86,1 %) tenían una edad < 65 años,

162 sujetos (13,9 %) tenían una edad ≥ 65 años y 9 sujetos (0,8 %) tenían ≥ 75 años de edad. En general, los acontecimientos adversos más frecuentemente notificados en aquellos pacientes≥ 65 años de edad fueron similares a los de < 65 años de edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 65 años o mayores es limitada, y muy limitada en pacientes de 75 años o mayores.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Combinación saxagliptina/dapagliflozina: No hay información disponible en caso de una sobredosis con Qtern. En el caso de una sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte apropiado de acuerdo al estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito principal se pueden eliminar mediante hemodiálisis (23 % de la dosis durante 4 horas). No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina mediante hemodiálisis.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD21

Mecanismo de acción de Qtern

Qtern es una combinación de saxagliptina y dapagliflozina, que poseen mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico. La saxagliptina, mediante la inhibición selectiva de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) aumenta la secreción de insulina mediada por glucosa (efecto incretina). La dapagliflozina, un inhibidor selectivo del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2), inhibe la reabsorción renal de glucosa independientemente de la insulina. La acción de ambos medicamentos está regulada por los niveles de glucosa plasmática.

Mecanismo de acción de saxagliptina

Saxagliptina es un inhibidor muy potente (Ki: 1,3 nM), selectivo, reversible y competitivo de la DPP-4, una enzima responsable del catabolismo de las hormonas incretinas. Esto da lugar a un aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa, reduciendo así las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas y postprandial.

Mecanismo de acción de dapagliflozina

Dapagliflozina es un inhibidor muy potente, selectivo y reversible (Ki: 0,55 nM) del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2). Dapagliflozina bloquea la reabsorción de la glucosa filtrada desde el segmento S1 del túbulo renal, reduciendo de forma eficaz la glucosa en sangre de forma dependiente de la glucosa e independiente de la insulina. Dapagliflozina mejora los niveles de glucosa en plasma tanto en ayunas como postprandial reduciendo la reabsorción renal de la glucosa, lo que conduce a la excreción de glucosa en orina. El aumento de la excreción urinaria de glucosa con la inhibición del trasportador SGLT2 produce una diuresis osmótica y puede resultar en una reducción en la presión arterial sistólica.

Efectos farmacodinámicos

La administración de saxagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 inhibió la actividad enzimática de DPP-4 durante un periodo de 24 horas. La inhibición de la actividad plasmática de la DPP-4 por saxagliptina durante al menos 24 horas tras su administración oral se debe a su elevada potencia, gran afinidad y unión prolongada en el sitio activo. Tras una sobrecarga oral de glucosa, esta inhibición de DPP-4 provocó un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), un descenso de las concentraciones de glucagón y un aumento de la capacidad de respuesta de las células beta, con lo que aumentaron las concentraciones de insulina y de péptido C. El aumento de insulina producido por las células beta del páncreas y la disminución de glucagón producida por las células alfa del páncreas se asociaron a concentraciones menores de la glucosa en ayunas y a una reducción de la fluctuación del nivel de glucosa tras una sobrecarga oral de glucosa o tras una comida.

El efecto glucosúrico de dapagliflozina se observa después de la primera dosis, es continuo durante el intervalo de administración de 24 horas y se mantiene a lo largo de todo el tratamiento. Se observaron aumentos de la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración de dapagliflozina. Se excretaron aproximadamente 70 g de glucosa en orina al día (equivalente a 280 Kcal/día) con una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Se observaron indicios de una excreción de la glucosa sostenida en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con dapagliflozina 10 mg/día hasta 2 años. La excreción urinaria de ácido úrico también aumentó de forma transitoria (durante 3-7 días) y estuvo acompañada de una reducción mantenida de la concentración sérica de ácido úrico. A las

24 semanas, las reducciones de las concentraciones séricas de ácido úrico fueron de -48,3 a -18,3 micromoles/l (-0,87 a -0,33 mg/dl).

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y eficacia de la combinación a dosis fijas de saxagliptina 5 mg/ dapagliflozina 10 mg se evaluó en tres ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador activo /placebo en 1.169 sujetos adultos con diabetes mellitus tipo 2. Se realizó un estudio con saxagliptina y dapagliflozina añadidas concomitantemente con metformina durante 24 semanas. También se realizaron dos ensayos de tratamiento de adición en los que se añadió bien dapagliflozina a saxagliptina más metformina o bien saxagliptina a dapagliflozina más metformina durante

24 semanas, seguidas de un periodo de extensión del tratamiento de 28 semanas. El perfil de seguridad

de la combinación de saxagliptina más dapagliflozina en estos ensayos durante un tiempo de hasta 52 semanas fue comparable a los perfiles de seguridad de los componentes por separado.

Control glucémico

Tratamiento concomitante con saxagliptina y dapagliflozina en pacientes controlados inadecuadamente con metformina

Un total de 534 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c ≥ 8 % y ≤ 12 %), participaron en este estudio de superioridad aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo durante 24 semanas para comparar la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadida concomitantemente a metformina frente a la administración de saxagliptina (inhibidor DPP-4) o dapagliflozina (inhibidor de SGLT-2) añadidas a metformina. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento doble ciego para recibir saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg añadidas a metformina, saxagliptina 5 mg y placebo añadidos a metformina, o dapagliflozina 10 mg y placebo añadidos a metformina.

El grupo de saxagliptina y dapagliflozina logró a las 24 semanas reducciones significativamente mayores de la HbA1c en comparación con el grupo de saxagliptina o con el grupo de dapagliflozina (ver tabla 2).

Tabla 2. HbA1c en la semana 24 en el estudio controlado con comparador activo que compara la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadidas concomitantemente a metformina frente a saxagliptina o dapagliflozina añadidas a metformina

 

Saxagliptina

 

 

 

5 mg

 

 

Parámetro de eficacia

+ dapagliflozina

Saxagliptina

Dapagliflozina

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformina

+ metformina

+ metformina

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) en la semana 241

 

 

 

 

 

 

 

Valor inicial (media)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Cambio respecto el valor inicial

 

 

 

(media ajustada3)

 

 

 

(Intervalo de confianza

−1,47

−0,88

−1,20

[IC] 95 %)

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

 

 

 

 

Diferencia con saxagliptina +

 

 

 

metformina (media ajustada3)

−0,594

 

 

(IC 95 %)

(−0,81, −0,37)

-

-

 

 

 

 

Diferencia con dapagliflozina +

 

 

 

metformina (media ajustada3)

−0,275

 

 

(IC 95 %)

(−0,48, −0,05)

-

-

1.LRM = Analisis longitudinal de medidas repetidas (usando valores antes del rescate).

2.Pacientes aleatorizados y tratados con valor inicial y al menos 1 medida de eficacia post-valor inicial.

3.Medias de mínimos cuadrados ajustadas respecto al valor inicial.

4.Valor de p <0,0001.

5.Valor de p=0,0166.

La mayoría de los pacientes en este estudio presentaban una HbA1c inicial > 8 % (ver tabla 3). La combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadida a metformina ha demostrado consistentemente mayores reducciones de la HbA1c independientemente del valor inicial de HbA1c comparada con saxagliptina o dapagliflozina por separado añadidas a metformina. En un análisis de subgrupos previamente especificados por separado, las reducciones medias desde el valor inicial en la HbA1c fueron generalmente mayores en los pacientes con valores iniciales más altos de HbA1c.

Tabla 3. Análisis de subgrupos de HbA1c por el valor inicial de HbA1c en la semana 24 en sujetos aleatorizados

 

Cambio medio ajustado desde el valor inicial por

 

 

HbA1c de referencia

 

Tratamientos

 

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 % a < 9,0 %

 

≥ 9,0 %

 

 

 

 

 

 

 

Saxagliptina + Dapagliflozina

 

 

 

 

+ Metformina

 

 

 

 

Cambio medio ajustado desde

-0,80

-1,17

 

-2,03

el valor inicial

 

(n=37)

(n=56)

 

(n=65)

 

 

(IC 95 %)

(-1,12, -0,47)

(-1,44, -0.90)

 

(-2,27, -1,80)

 

 

 

 

 

Saxagliptina + Metformina

 

 

 

 

Cambio medio ajustado desde

-0,69

-0,51

 

-1,32

el valor inicial

(n=29)

(n=51)

 

(n=63)

 

 

(IC 95 %)

(-1,06, -0,33)

(-0,78, -0,25)

 

(-1,56, -1,09)

Dapagliflozina + Metformina

 

 

 

 

Cambio medio ajustado desde

-0,45

-0,84

 

-1,87

el valor inicial

(n=37)

(n=52)

 

(n=62)

 

 

(IC 95 %)

(-0,77, -0.13)

(-1,11, -0,57)

 

(-2,11, -1,63)

 

 

 

 

n = número de sujetos con valores iniciales no-ausentes y un valor en la Semana 24.

Proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c < 7 %

Un cuarenta y uno por ciento (41,4 %) (IC 95 % [34,5, 48,2]) de los pacientes en el grupo de la combinación de saxagliptina y dapagliflozina alcanzó niveles de HbA1c inferiores al 7 % en comparación con el 18,3 % (IC 95 % [13,0, 23,5]) de los pacientes en el grupo de saxagliptina y del 22,2 % (IC 95 % [16,1, 28,3]) de los pacientes en el grupo de dapagliflozina.

Terapia añadida con dapagliflozina en pacientes controlados inadecuadamente con saxagliptina más metformina

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas de duración comparó la adición secuencial de 10 mg de dapagliflozina a 5 mg de saxagliptina y metformina frente a la adición de placebo a 5 mg de saxagliptina (inhibidor DPP-4) y metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7 % y ≤ 10,5 %). Trescientos

veinte (320) sujetos fueron aleatorizados en partes iguales a un grupo bien de dapagliflozina añadida a saxagliptina más metformina o a un grupo de tratamiento de placebo más saxagliptina más metformina. Los pacientes que completaron el período inicial de estudio de 24 semanas fueron candidatos para entrar en un estudio controlado de extensión a largo plazo de 28 semanas

(52 semanas).

El grupo de dapagliflozina añadida secuencialmente a saxagliptina y metformina alcanzó a las 24 semanas reducciones significativamente (valor de p < 0,0001) mayores de la HbA1c en

comparación con el grupo de placebo añadido secuencialmente a saxagliptina más metformina (ver tabla 4). El efecto observado en la HbA1c en la Semana 24 se mantuvo en la Semana 52.

Terapia añadida con saxagliptina en pacientes controlados inadecuadamente con dapagliflozina más metformina

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7 % y ≤ 10,5 %) con metformina y dapagliflozina solo, comparó la adición secuencial de 5 mg de saxagliptina a 10 mg de dapagliflozina y metformina, frente a la adición de placebo a 10 mg de dapagliflozina y metformina,

153 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento de saxagliptina añadido a dapagliflozina más metformina, y 162 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento de placebo añadido a dapagliflozina más metformina. Los pacientes que completaron el período inicial de estudio de

24 semanas fueron candidatos para entrar en un estudio controlado de extensión a largo plazo de 28 semanas (52 semanas). El perfil de seguridad de saxagliptina añadida a dapagliflozina más metformina en el período de tratamiento a largo plazo fue consistente con el perfil observado previamente durante la experiencia procedente de los ensayos clínicos para el estudio de terapia concomitante y con el perfil observado en el período de 24 semanas de tratamiento en este estudio.

El grupo con saxagliptina añadida secuencialmente a dapagliflozina y metformina alcanzó a las 24 semanas reducciones significativamente (valor de p < 0,0001) mayores de la HbA1c en

comparación con el grupo de placebo añadido secuencialmente a dapagliflozina más metformina (ver tabla 4). El efecto observado en la HbA1c en la Semana 24 se mantuvo en la Semana 52.

Tabla 4. Cambio en HbA1c desde el valor inicial en la semana 24 excluyendo los datos tras el rescate para los sujetos aleatorizados-estudios MB102129 y CV181168

 

 

Ensayos clínicos de adición secuencial

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudio MB102129

 

Estudio CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

 

 

 

 

 

Parámetro de

a 10 mg

 

 

Saxagliptina

 

 

eficacia

añadida a

Placebo +

 

5 mg añadida a

 

Placebo +

 

saxagliptina

saxagliptina

 

dapagliflozina

 

dapagliflozina

 

5 mg +

5 mg +

 

10 mg +

 

10 mg +

 

metformina

metformina

 

metformina

 

metformina

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

 

(N=162)

HbA1c (%) en la semana 24*

 

 

 

 

 

Valor de base

8,24

8,16

7,95

 

7,85

(media)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cambio desde el

 

 

 

 

 

 

valor inicial

 

 

 

 

 

 

(media

 

 

 

 

 

 

ajustada)

-0,82

-0,10

-0,51

 

-0,16

(IC 95 %)

(-0,96, 0,69)

(-0,24, 0,04)

(-0,63, -0,39)

 

(-0,28, -0,04)

 

 

 

 

 

 

 

Diferencia en el

 

 

 

 

 

 

efecto sobre la

 

 

 

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

 

media ajustada

-0,72

-0,35

 

(IC 95 %)

(-0,91, -0,53)

(-0,52, -0,18)

valor de p

< 0,0001

< 0,0001

LRM = Analisis longitudinal de medidas repetidas (usando valores antes del rescate).

N es el número de pacientes aleatorizados y tratados con valor inicial y al menos 1 medida de eficacia post-valor

 

inicial.

Medias de mínimos cuadrados ajustadas respecto al valor inicial. Saxa=saxagliptina; dapa=dapagliflozina; met=metformina

Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7 %

La proporción de pacientes que consiguieron HbA1c < 7,0 % en la Semana 24 en el ensayo de la terapia añadida de dapagliflozina a saxagliptina más metformina fue mayor en el grupo de dapagliflozina más saxagliptina más metformina: el 38,0 % (IC 95 % [30,9, 45,1]) en comparación con el grupo de placebo más saxagliptina más metformina: 12,4 % (IC 95 % [7,0, 17,9]). El efecto sobre la HbA1c observado en la Semana 24 se mantuvo en la Semana 52. La proporción de pacientes

que consiguieron una HbA1c < 7 % en la Semana 24 en el ensayo de la terapia añadida de saxagliptina a dapagliflozina más metformina fue mayor en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina: 35,3 % (IC 95 % [28,2, 42,2]) en comparación con el grupo de placebo más metformina más dapagliflozina: 23,1 % (IC 95 % [16.9, 29,3]). El efecto de la HbA1c observado en la Semana 24 se mantuvo en la Semana 52.

Peso corporal

En el estudio concomitante, el cambio medio ajustado desde los valores de referencia en el peso corporal en la Semana 24 (excluyendo los datos después del rescate) fue -2,05 kg (IC 95 % [-2,52, -1,58]) en el grupo de saxagliptina 5 mg más dapagliflozina 10 mg más metformina y

de-2,39 kg (IC 95 % [-2,87, -1,91]) en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina, mientras que el grupo de saxagliptina 5 mg más metformina no experimentó ningún cambio (0,00 kg)

(IC 95 % [-0,48, 0,49]).

Presión arterial

El tratamiento con Qtern dio lugar a cambios en la presión arterial sistólica desde el valor inicial que variaron desde -1,3 a -2,2 mm Hg y en la presión diastólica que variaron desde -0,5 a -1,2 mm Hg causado por el efecto diurético leve de Qtern. El modesto efecto sobre la PA fue consistente a lo largo del tiempo y un número similar de sujetos presentaron cifras de PA sistólica < 130 mmHg o de

PA diastólica < 80 mmHg en la Semana 24 entre los grupos de tratamiento.

Seguridad cardiovascular

Dapagliflozina: En el programa clínico se realizó un meta-análisis de acontecimientos cardiovasculares. En dicho programa, el 34,4 % de los sujetos tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular (excluyendo hipertensión) al inicio del estudio y el 67,9 % presentaban hipertensión. La razón de riesgo entre dapagliflozina y el comparador fue de 0,79 (IC 95 %: 0,58; 1,07), lo que indica que en este análisis, dapagliflozina no se asoció a un aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Las muertes

cardiovasculares, el infarto de miocardio e ictus se observaron con una razón de riesgo de 0,77 (IC 95 %: 0,54, 1,10).

Estudio sobre la Evaluación de Saxagliptina a partir de los Resultados Vasculares registrados en pacientes con diabetes mellitus - Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR)

SAVOR fue un ensayo de resultados CV en 16.492 pacientes con HbA1c ≥6,5 % y < 12 % (12.959 con enfermedad CV establecida; 3.533 sólo con múltiples factores de riesgo) que fueron aleatorizados a saxagliptina (n=8.280) o placebo (n=8.212) además de cuidados estándar regionales de HbA1c y factores de riesgo CV. La población del estudio incluyó pacientes ≥65 años (n=8.561) y ≥ 75 años (n=2.330), con función renal normal o insuficiencia renal leve (n=13.916) así como insuficiencia renal moderada (n=2.240) o grave (n=336).

La variable principal de seguridad (no-inferioridad) y eficacia (superioridad) fue una variable compuesta que consistía en tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los acontecimientos adversos CV mayores (AACG): muerte CV, infarto de miocardio no mortal o ictus isquémico no mortal.

Tras un seguimiento medio de 2 años, el ensayo alcanzó su variable principal de seguridad, demostrando que saxagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con placebo cuando se añade al tratamiento de base actual.

No se observó ningún beneficio sobre la AACG o sobre la mortalidad por cualquier causa.

Uno de los componentes de la variable secundaria compuesta, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con más frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5 %) en comparación con el grupo de placebo (2,8 %), con una significación estadística nominal favorable al placebo [HR = 1,27;

(IC 95 % 1,07, 1,51); P = 0,007]. Los factores clínicamente significativos que predicen el aumento del riesgo relativo con el tratamiento con saxagliptina no pudieron identificarse de forma definitiva. Los

sujetos con un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente del tratamiento asignado, podían ser identificados por factores de riesgo de insuficiencia cardíaca tales como antecedentes previos de insuficiencia cardíaca o función renal alterada. Sin embargo, los sujetos del grupo de saxagliptina con antecedentes de insuficiencia cardíaca o función renal alterada al inicio no presentaron un aumento del riesgo relativo en comparación con el grupo placebo para las variables primarias o secundarias compuestas o para la mortalidad por cualquier causa.

Otra variable secundaria, la mortalidad por cualquier causa, ocurrió con una frecuencia del 5,1 % en el grupo de saxagliptina y del 4,6 % en el grupo placebo. Las muertes CV estuvieron equilibradas entre todos los grupos de tratamiento. Hubo un desequilibrio numérico en las muertes no CV, con más eventos en el grupo de saxagliptina (1,8 %) que en el de placebo (1,4 %) [HR =1,27; (95 % IC 1,00, 1,62); P = 0,051].

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Qtern en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Combinación saxagliptina/dapagliflozina: En general, las farmacocinéticas de saxagliptina y dapagliflozina no se vieron afectadas de forma clínicamente significativa cuando se administraron como Qtern en comparación con la administración de dosis independientes de saxagliptina y dapagliflozina.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de Qtern a menos que se indique que los datos presentados proceden de la administración de saxagliptina o dapagliflozina.

Se ha confirmado bioequivalencia entre el comprimido de Qtern 5 mg/10 mg y los comprimidos individuales de saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg después de la administración de una sola dosis en ayunas en sujetos sanos. La farmacocinética de dapagliflozina y saxagliptina y su metabolito principal fue similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

La administración de Qtern con una comida rica en grasas disminuye la Cmax de dapagliflozina hasta en un 35 % y prolonga el Tmax en aproximadamente 1,5 horas, pero no altera las AUC en comparación con el estado de ayuno. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. No se observó efecto de los alimentos para saxagliptina. Qtern se puede administrar con o sin alimentos.

Interacciones medicamentosas:

Combinación saxagliptina/dapagliflozina: No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Qtern y otros medicamentos. Dichos estudios han sido realizados con los principios activos por separado.

Saxagliptina: En estudios in vitro, ni saxagliptina ni su metabolito principal inhibieron CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4, y tampoco produjeron inducción de CYP1A2, 2B6, 2C9 ó 3A4.

Dapagliflozina: En estudios in vitro, dapagliflozina no inhibió las enzimas del citocromo

P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y tampoco indujeron CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por tanto, no se espera que dapagliflozina altere el aclaramiento metabólico de medicamentos que se administren conjuntamente que sean metabolizados por dichas enzimas.

Absorción

Saxagliptina: La saxagliptina se absorbió rápidamente después de la administración oral en ayunas, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de saxagliptina y su metabolito principal dentro de las 2 y 4 horas (Tmax), respectivamente. Los valores Cmax y AUC de saxagliptina y su metabolito principal aumentaron de forma proporcional con el incremento de la dosis de saxagliptina y esta proporcionalidad en la dosis se observó en dosis de hasta 400 mg. Tras la administración de una sola dosis de 5 mg saxagliptina por vía oral a sujetos sanos, la media de la AUC de los valores plasmáticos de la saxagliptina y de su metabolito principal, representó 78 ng h/ml y 214 ng h/ml, respectivamente. Los valores Cmax correspondientes en el plasma fueron de 24 ng/ml y 47 ng/ml, respectivamente. Los coeficientes de variación intraindividual de la Cmax y de la AUC de la saxagliptina fueron inferiores al 12 %.

Dapagliflozina: La dapagliflozina se absorbió bien y con rapidez tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de dapagliflozina se alcanzaron normalmente a las

2 horas siguientes tras su administración en ayunas. La media geométrica en estado estacionario de los valores de la Cmax y el AUCτ de dapagliflozina tras la administración de dosis de 10 mg de dapagliflozina una vez al día, fueron de 158 ng/ml y 628 ng h/ml, respectivamente. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina tras la administración de una dosis de 10 mg es del 78 %.

Distribución

Saxagliptina: La unión in vitro de saxagliptina y su metabolito principal a las proteínas del suero humano es despreciable. Por lo tanto, no se espera que los cambios en los niveles de las proteínas en sangre en distintos estadíos de la enfermedad (p. ej., insuficencia renal o hepática) alteren la disposición de saxagliptina. El volumen de distribución de saxagliptina fue 205 l.

Dapagliflozina: La dapagliflozina se une a las proteínas en un 91 % aproximadamente. La unión a las proteínas no se modificó en presencia de diversas enfermedades (p. ej., insuficiencia renal o hepática). El volumen de distribución en estado estacionario de dapagliflozina fue de 118 l.

Biotransformación

Saxagliptina: La biotransformación de saxagliptina está mediada, sobre todo, por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito activo de saxagliptina, 5-OH-saxagliptina, es también un inhibidor selectivo, reversible competitivo de la DPP-4, la mitad de potente que saxagliptina.

Dapagliflozina: La dapagliflozina se metaboliza extensamente y produce principalmente dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Ni dapagliflozina 3-O-glucurónido ni otros metabolitos contribuyen a los efectos hipoglucemiantes. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por la UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón, y el metabolismo mediado por el CYP es una vía de aclaramiento menor en humanos.

Eliminación

Saxagliptina: Los valores de la semivida plasmática terminal media (t1/2) de saxagliptina y su metabolito principal fueron de 2,5 horas y 3,1 horas, respectivamente, y el valor medio de t1/2 para la inhibición de la DPP-4 plasmática fue de 26,9 horas. La saxagliptina se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Tras la administración de una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, el 24 %, el 36 % y el 75 % de la dosis se excretó en la orina en forma de saxagliptina, su principal metabolito y radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina ( 230 mL/min) resultó mayor que la velocidad de filtración glomerular media estimada

( 120 mL/min), lo que sugiere cierta excreción renal activa.

Dapagliflozina: Después de la administración de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg a sujetos sanos, la semivida terminal plasmática media (t1/2) de dapagliflozina fue de 12,9 horas. El aclaramiento sistémico total medio de dapagliflozina administrada vía intravenosa fue de 207 ml/min. La dapagliflozina y sus metabolitos relacionados se eliminan fundamentalmente mediante excreción urinaria y menos del 2 % como dapagliflozina intacta.

Linealidad

Saxagliptina: La Cmax y el AUC de saxagliptina y su principal metabolito aumentaron proporcionalmente a la dosis de saxagliptina. No se observó ningún acúmulo apreciable ni de saxagliptina ni de su principal metabolito con la administración una vez al día repetida con cualquier dosis. No se observó ninguna dependencia ni del tiempo ni de la dosis del aclaramiento de la saxagliptina ni de su principal metabolito durante 14 días de administración una vez al día con dosis de saxagliptina que oscilaron desde 2,5 mg a 400 mg.

Dapagliflozina: La exposición a dapagliflozina se incrementó de forma proporcional al aumento de la dosis de dapagliflozina en el intervalo de 0,1 a 500 mg, y su farmacocinética no cambió con el tiempo con la administración diaria repetida durante un periodo de hasta 24 semanas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Saxagliptina: Tras una dosis única de saxagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (o con ERT), clasificados en función del aclaramiento de creatinina, los valores medios del AUC de saxagliptina fueron de 1,2, de hasta 2,1 y de 4,5 veces mayores, respectivamente, que los valores del AUC en sujetos con función renal normal. También se incrementaron los valores del AUC de 5-OH-saxagliptina. El grado de insuficiencia renal no afectó la Cmax de saxagliptina ni de su metabolito principal.

Dapagliflozina: En el estado estacionario (20 mg de dapagliflozina una vez al día durante 7 días), los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada o grave (determinada por el aclaramiento plasmático de iohexol) tuvieron exposiciones sistémicas medias a dapagliflozina que fueron un 32 %, 60 % y 87 % superiores, respectivamente, a las observadas en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas en estado estacionario dependió en gran medida de la función renal y 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día fueron excretados por sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o insuficiencia leve, moderada o grave, respectivamente. No se conoce el efecto de la hemodiálisis en la exposición a la dapagliflozina.

Insuficiencia hepática

Saxagliptina: En sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh), las exposiciones a saxagliptina fueron 1,1, 1,4 y 1,8 veces más elevadas, respectivamente, y las exposiciones a BMS-510849 (metabolito de saxagliptina) fueron de 22 %, 7 % y 33 % menores, respectivamente, que las observadas en sujetos sanos.

Dapagliflozina: En los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh), los valores medios de Cmáx y AUC de dapagliflozina fueron hasta un 12 % y un 36 % mayores, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos equiparados. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. En los sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) la Cmáx y el AUC medios de dapagliflozina fueron un 40 % y un 67 % mayores que en los controles sanos equiparados, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada

Saxagliptina: Los pacientes de edad avanzada (65-80 años) presentaron un AUC de saxagliptina aproximadamente un 60 % mayor que los pacientes jóvenes (18-40 años). Esto no se considera clínicamente significativo, por lo que no se recomienda ajustar la dosis de saxagliptina únicamente en función de la edad.

Dapagliflozina: No hay un aumento clínicamente significativo en la exposición únicamente en función de la edad en sujetos de hasta 70 años de edad. Sin embargo, cabe esperar un aumento en la exposición debido a la disminución en la función renal relacionada con la edad. No hay suficientes datos para sacar conclusiones sobre la exposición en pacientes > 70 años de edad.

Sexo

Saxagliptina: Las mujeres pesentaron unos valores de exposición sistémica de saxagliptina aproximadamente un 25 % superiores. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de saxagliptina entre hombres y mujeres.

Dapagliflozina: Se ha calculado que el AUCss medio de dapagliflozina en mujeres es aproximadamente un 22 % superior que en los hombres.

Raza

Saxagliptina: La raza no se identificó como una covariable estadísticamente significativa en el aclaramiento aparente de saxagliptina y su metabolito.

Dapagliflozina: No hay diferencias clínicamente significativas en las exposiciones sistémicas entre las razas blanca, negra o asiática.

Peso corporal

Dapagliflozina: Se ha observado que la exposición a dapagliflozina disminuye con el aumento de peso. En consecuencia, los pacientes con bajo peso corporal pueden presentar una exposición ligeramente aumentada y los pacientes con pesos elevados, una exposición ligeramente disminuida. Sin embargo, las diferencias en la exposición no se consideraron clínicamente significativas.

Saxagliptina: El peso corporal tuvo un impacto pequeño que no fue clinicamente significativo en la exposición a saxagliptina. Aunque las mujeres pesentaron unos valores de exposición sistémica a saxagliptina aproximadamente un 25 % superiores, esta diferencia no se considera clinicamente significativa.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios no clínicos tanto con saxagliptina como con dapagliflozina no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad o carcinogenicidad.

En los monos cinomolgos, la saxagliptina produjo lesiones cutáneas reversibles (costras, úlceras y necrosis) en las extremidades (cola, dedos, escroto y/o nariz). El nivel sin efecto observable (NOEL) de las lesiones es de 1 y 2 veces la exposición en humanos para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la dosis humana recomendada de 5 mg/día (DHR). Se desconoce la relevancia clínica de estas lesiones cutáneas que, por otra parte, no han sido observadas en humanos.

Se han notificado hallazgos de hiperplasia linfoide no progresiva mínima en bazo, nódulos linfoides y médula ósea relacionados con el sistema inmune sin secuelas adversas en todas las especies estudiadas a exposiciones a partir de 7 veces la DHR.

Saxagliptina produjo toxicidad gastrointestinal en perros incluyendo deposiciones sanguinolentas/mucoides y enteropatía a dosis mayores con un NOEL 4 y 2 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente a la DHR. El efecto sobre los pesos corporales de las crías se observó hasta el día postnatal 92 y 120 en hembras y machos, respectivamente.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Saxagliptina tiene efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a altas dosis que produjeron claros signos de toxicidad. La saxagliptina no fue teratogénica a ninguna de las dosis evaluadas en ratas o conejos. A dosis altas en ratas, saxagliptina provocó una reducción de la osificación (un retraso del desarrollo) de la pelvis fetal y una disminución del peso corporal fetal (en presencia de toxicidad materna) con un NOEL 303 y 30 veces la exposición humana para saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR. En conejos, los efectos de saxagliptina se limitaron a

alteraciones óseas mínimas observadas sólo con dosis tóxicas maternas (NOEL 158 y 224 veces la exposición humana para saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR). En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, saxagliptina disminuyó el peso de las crías a dosis maternas tóxicas, con un NOEL 488 y 45 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR. El efecto en el peso corporal de las crías se observó hasta los días 92 y 120 en hembras y machos, respectivamente.

La administración directa de dapagliflozina en ratas jóvenes recién destetadas y la exposición indirecta durante el final de la gestación (correspondientes al segundo y tercer trimestres del embarazo humano en relación a la maduración renal) y la lactancia, se asociaron a una mayor incidencia y/o gravedad de las dilataciones de la pelvis y los túbulos renales en la progenie.

En un estudio de toxicidad en animales jóvenes, cuando se administró dapagliflozina directamente a ratas jóvenes desde el día 21 después del nacimiento hasta el día 90 después del nacimiento, se notificaron dilataciones pélvicas y tubulares renales (con aumentos del peso renal así como un aumento macroscópico del volumen renal relacionado con la dosis) se notificaron para todos los niveles de dosis; la exposición de las crías tratadas con la dosis más baja fue ≥ 15 veces superior a la exposición observada con la dosis máxima recomendada en humanos. Las dilataciones de la pelvis y los túbulos renales observadas en los animales jóvenes no revirtieron totalmente durante un período de recuperación de aproximadamente 1 mes.

Dapagliflozina fue administrada a ratas gestantes desde el día 6 de la gestación hasta el día 21 después del parto y las crías estuvieron expuestas indirectamente dentro del útero y durante la lactancia. Se observó un aumento de la incidencia o la gravedad de la dilatación pélvica renal en la progenie adulta de madres tratadas, aunque solo con la dosis máxima evaluada (la exposición a dapagliflozina en madres y crías fue 1.415 y 137 veces, respectivamente, los valores en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH]). Los efectos tóxicos adicionales para el desarrollo se limitaron a reducciones del peso corporal de las crías relacionadas con la dosis, y se observaron solo a

dosis ≥ 15 mg/kg/día (correspondientes a una exposición de las crías ≥ 29 veces mayor que el valor observado con la DMRH). La toxicidad materna fue evidente solo con la máxima dosis evaluada y se limitó a una reducción transitoria del peso corporal y del consumo de alimento en la administración. El nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) de toxicidad para el desarrollo se asoció a una exposición sistémica materna aproximadamente 19 veces mayor que la exposición a los valores en humanos a la DMRH.

En estudios de desarrollo embrio fetal realizados en el conejo, dapagliflozina no causó toxicidad materna ni toxicidad en el desarrollo con ninguna de las dosis analizadas; la dosis máxima evaluada se asoció a una exposición sistémica 1191 veces la DMRH. En ratas, dapagliflozina no tuvo efectos embrioletales ni teratógenos con exposiciones hasta 1441 veces a los valores en humanos a la DMRH.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460i)

Croscarmelosa sódica (E468)

Lactosa anhidra

Estearato de magnesio (E470b)

Sílice para uso dental (E551)

Cubierta pelicular

Alcohol polivinílico (E1203)

Macrogol 3350

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)

Tinta de impresión

Shellac

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PA/Alu/PVC-Alu

Envases de 14, 28 y 98 comprimidos recubiertos con película en blísters calendario. Envases de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1108/001 14 comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1108/002 28 comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1108/003 98 comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1108/004 30 comprimidos recubiertos con película

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/07/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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