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Rapamune (sirolimus) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Nombre del medicamentoRapamune
Código ATCL04AA10
Sustanciasirolimus
FabricantePfizer Limited

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapamune 1 mg/ml solución oral

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 1 mg de sirolimus.

Cada frasco de 60 ml contiene 60 mg de sirolimus.

Excipientes con efecto conocido

Cada ml contiene 20 mg de etanol y 20 mg de aceite de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

Solución de color entre amarillo-pálido y amarillo.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda que Rapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un periodo de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente cualificado en trasplantes.

Posología

Terapia inicial (2 a 3 meses post-trasplante)

La pauta de dosificación usual de Rapamune es una dosis única de carga oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día hasta que estén disponibles los resultados de la monitorización terapéutica del medicamento (ver Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis). La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtener niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroides y ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2-3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente) (ver sección 4.5).

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse a la misma hora en relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina, y sistemáticamente con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Terapia de mantenimiento

La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un periodo de 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico; ver Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis). Rapamune debe administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que la retirada de ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse durante más de 3 meses después del trasplante. En estos pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresor alternativo.

Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis

Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes poblaciones:

(1)en pacientes que presenten insuficiencia hepática

(2)cuando se administren conjuntamente inductores o inhibidores del CYP3A4, y después de su interrupción (ver sección 4.5), y/o

(3)si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas poblaciones necesiten de una dosificación especial.

La monitorización terapéutica del medicamento no debe ser la única base para ajustar la terapia con sirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares y parámetros de laboratorio.

La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvieron concentraciones valle de sirolimus en sangre total dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del análisis cromatográfico). La terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del medicamento en todos los pacientes.

De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune deben basarse en más de un único nivel valle obtenido después de más de 5 días de un cambio en la dosificación anterior.

Los pacientes pueden ser cambiados de Rapamune solución oral a la formulación de comprimidos sobre una base de mg a mg. Se recomienda tomar una concentración valle 1 ó 2 semanas después del cambio a otra formulación o dosificación de comprimidos para confirmar que la concentración valle está en el intervalo objetivo recomendado.

Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo valle de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo de sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces

mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como al aumento de la necesidad inmunosupresora en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La velocidad a la que se aumente la dosis de sirolimus debe corresponder a la velocidad de eliminación de ciclosporina.

Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupción de la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simple proporción: la nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración objetivo/concentración actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento, debe considerarse una dosis de carga cuando sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: dosis de carga de Rapamune = 3 x (nueva dosis de mantenimiento - dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de una dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en 2 días. Las concentraciones valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 ó 4 días después de la(s) dosis de carga.

Los intervalos de concentración valle recomendados de sirolimus en 24 horas se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangre total de sirolimus. En la práctica clínica actual, las concentraciones de sirolimus en sangre total se miden tanto por métodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos mediante estas técnicas no son intercambiables. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta ficha técnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentes cromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus. Puesto que los resultados dependen del ensayo y del laboratorio, y dado que los resultados pueden cambiar con el tiempo, los ajustes del intervalo terapéutico objetivo deben realizarse con un detallado conocimiento del ensayo utilizado, específico de cada centro. En consecuencia, los médicos deben mantenerse informados continuamente por medio de los representantes responsables de su laboratorio local acerca del rendimiento del método utilizado localmente para la determinación de la concentración de sirolimus.

Poblaciones especiales

Población de raza negra

Hay escasa información que indique que los receptores de trasplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.

Pacientes de edad avanzada

Los ensayos clínicos con Rapamune solución oral no incluyeron el número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad aproximadamente.

En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis). No es necesario modificar la dosis de carga de Rapamune.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga deben medirse los niveles cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren una concentración estable de sirolimus, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por la prolongación de la semivida.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Rapamune es exclusivamente para uso oral.

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse consistentemente con o sin alimentos.

Debe evitarse el zumo de pomelo (ver sección 4.5).

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Rapamune solución oral contiene aceite de soja. Los pacientes alérgicos al cacahuete o a la soja no deben tomar este medicamento.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con alto riesgo inmunológico, por tanto su uso no está recomendado en este tipo de pacientes (ver sección 5.1).

En pacientes con función retardada del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han asociado con la administración de sirolimus reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver sección 4.8).

Tratamiento concomitante

Agentes inmunosupresores

En ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimus no se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.

Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen inmunosupresor. Debe tenerse precaución cuando se coadministren otros agentes con un efecto perjudicial conocido sobre la función renal.

Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un periodo de más de 3 meses tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Los pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No se puede recomendar la coadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.

En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetilo y corticosteroides, en combinación con la inducción con anticuerpos del receptor IL-2 (IL2R Ab), no se recomienda en el marco del trasplante renal de novo (ver sección 5.1).

Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En un estudio para evaluar la conversión desde inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes trasplantados renales en mantenimiento, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver sección 5.1). También se notificó la aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) de novo en el 2% de los pacientes del estudio (ver sección 4.8). De acuerdo a la información obtenida en un estudio aleatorizado abierto, la conversión desde el inhibidor de calcineurina tacrolimus a Rapamune en el tratamiento de mantenimiento en pacientes con trasplante renal, se asoció con un perfil de seguridad desfavorable y no demostró eficacia, por lo que no puede ser recomendado (ver sección 5.1).

El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica (SHU/PTT/MAT) inducido por los inhibidores de la calcineurina.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG- CoA reductasa y/o fibratos fue bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, con o sin CsA, los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles niveles elevados de lípidos, y los pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o fibrato, deben ser monitorizados por el posible desarrollo de rabdomiolisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características del Producto de estos agentes.

Isoenzimas del citocromo P450

No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina) (ver sección 4.5).

Angioedema

La administración concomitante de Rapamune e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ha desencadenado reacciones tipo edema angioneurótico. Niveles elevados de sirolimus, por ejemplo debido a la interacción con inhibidores potentes del CYP3A4 (con o sin el uso concomitante de inhibidores de la ECA) también pueden potenciar el angioedema (ver sección 4.5). En algunos casos, el angioedema ha remitido tras la interrupción o la reducción de la dosis de Rapamune.

Se ha observado un aumento de la tasa de rechazo agudo confirmado por biopsia (RACB) con el uso concomitante de sirolimus e inhibidores de la ECA (ver sección 5.1). Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes que reciben sirolimus si toman simultáneamente inhibidores de la ECA.

Vacunación

Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.

Neoplasias malignas

El aumento de susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver sección 4.8). Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) usando prendas protectoras y un protector solar con factor de protección elevado.

Infecciones

La supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), infecciones mortales y sepsis.

Entre estas enfermedades se encuentran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones se relacionan a menudo con una elevada carga inmunosupresora total y pueden conducir a enfermedades graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta en los diagnósticos diferenciales en pacientes inmunodeprimidos con función renal deteriorada o síntomas neurológicos.

En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por Pneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía producida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.

Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al trasplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda una reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver secciones 4.2 y 5.2). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio de dosis, deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo, hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).

Poblaciones receptoras de trasplante de pulmón e hígado

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes sometidos a trasplante de hígado o pulmón y, por lo tanto, tales usos no están recomendados.

En dos ensayos clínicos en receptores de novo de trasplante de hígado, el uso de sirolimus con ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en la trombosis de la arteria hepática, la mayoría desembocando en pérdidas del injerto o muerte.

Un ensayo clínico en pacientes trasplantados de hígado aleatorizados a conversión desde un régimen basado en un inhibidor de la calcineurina (ICN) a un régimen basado en sirolimus frente a la continuación de un régimen basado en ICN entre los meses 6 y 144 tras el trasplante hepático no demostró superioridad en la tasa de filtración glomerular (TFG) ajustada a la basal a los 12 meses (- 4,45 ml/min y -3,07 ml/min, respectivamente). El ensayo tampoco demostró la no inferioridad de la tasa combinada de pérdida del injerto, pérdida del seguimiento en cuanto a datos de supervivencia o muerte para el grupo de conversión a sirolimus en comparación con el grupo de continuación con ICN. La tasa de muerte en el grupo de conversión a sirolimus fue superior a la del grupo de continuación con ICN, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. Las tasas de abandono prematuro del ensayo, de acontecimientos adversos globales (e infecciones, específicamente), y rechazo agudo del injerto de hígado comprobado por biopsia a los 12 meses, fueron todas significativamente superiores en el grupo de conversión a sirolimus en comparación con el grupo de continuación con ICN.

Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, la mayoría mortales, cuando se ha utilizado sirolimus como parte de un régimen inmunosupresor en pacientes con trasplante de novo de pulmón.

Efectos sistémicos

Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. De acuerdo a los datos de la bibliografía médica, los pacientes con un Índice de Masa Corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anómala de heridas.

También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfoedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.

El uso de Rapamune en pacientes sometidos a trasplante renal se ha asociado con un incremento de los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos, lo que puede requerir tratamiento. Los pacientes que reciban Rapamune deben ser monitorizados por hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes hipolipemiantes. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera, en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el tratamiento con Rapamune.

Etanol

Rapamune solución oral contiene hasta un 2,5% en volumen de etanol (alcohol). Una dosis de carga de 6 mg contiene hasta 150 mg de alcohol, lo que equivale a 3 ml de cerveza o a 1,25 ml de vino. Esta cantidad podría ser perjudicial para personas que padecen alcoholismo y debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Las dosis de mantenimiento de 4 mg o inferior, contiene pequeñas cantidades de etanol (100 mg o menos), cantidades probablemente demasiado bajas para ser dañinas.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp- P), situada en el intestino delgado. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus pueden estar influenciadas por las sustancias que afectan a estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina o rifabutina) incrementan el metabolismo de sirolimus y disminuyen los niveles de sirolimus. No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores de CYP3A4 (ver sección 4.4).

Rifampicina (inductor de CYP3A4)

La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo las concentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de Rapamune. La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujo el AUC y la Cmáx aproximadamente en un 82% y un 71%, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y rifampicina (ver sección 4.4).

Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4)

La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus a partir de Rapamune solución oral, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx, tmáx y AUC de sirolimus en 4,4; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (ver sección 4.4).

Voriconazol (inhibidor de CYP3A4)

Se ha notificado que la co-administración de sirolimus (una única dosis de 2 mg) con la administración de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante el día 1, y después 100 mg cada 12 horas durante 8 días) en sujetos sanos, incrementa la Cmáx y el AUC de sirolimus entre 7 y 11 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y voriconazol (ver sección 4.4).

Diltiazem (inhibidor de CYP3A4)

La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de Rapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los valores de Cmáx, tmáx y AUC de sirolimus aumentaron en 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética del diltiazem ni de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Si se administra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario un ajuste de dosis.

Verapamilo (inhibidor de CYP3A4)

La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimus solución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos medicamentos. Los valores de Cmax, tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron en 2,3; 1,1 y 2,2 veces, respectivamente. Tanto la Cmax como el AUC de verapamilo S-(-) en plasma aumentaron 1,5 veces y la tmax disminuyó un 24%. Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones adecuadas de dosis en ambos medicamentos.

Eritromicina (inhibidor de CYP3A4)

La administración de múltiples dosis de eritromicina y sirolimus solución oral aumentó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos medicamentos. Los valores de Cmax, tmax y AUC de sirolimus en sangre total aumentaron en 4,4; 1,4 y 4,2 veces, respectivamente. Los valores de Cmax, tmax y AUC de eritromicina base en plasma aumentaron en 1,6; 1,3 y 1,7 veces, respectivamente. Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones de dosis adecuadas en ambos medicamentos.

Ciclosporina (sustrato de CYP3A4)

La tasa y grado de absorción de sirolimus se incrementaron significativamente por la ciclosporina A (CsA). La administración concomitante de sirolimus (5 mg), y a las 2 h (5 mg) y a las 4 h (10 mg), tras ciclosporina (300 mg), produjo un incremento en el AUC de sirolimus de aproximadamente 183%, 141% y 80% respectivamente. El efecto de la ciclosporina también se reflejó en los incrementos de los valores de Cmax y tmax de sirolimus. Cuando la dosis se administró 2 horas antes de la administración de ciclosporina, los valores de Cmax y AUC de sirolimus no se vieron afectados. Una dosis única de sirolimus administrada en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas de diferencia, no afectó a la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión). Se recomienda administrar Rapamune 4 horas después de la ciclosporina (microemulsión).

Anticonceptivos orales

No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre Rapamune solución oral y 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg de etinilestradiol. Aunque los resultados de un estudio de interacción de dosis única con un anticonceptivo oral sugieren que no hay interacciones farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.

Otras interacciones posibles

Los inhibidores del CYP3A4 pueden reducir el metabolismo de sirolimus y aumentar los niveles en sangre de sirolimus. Estos inhibidores incluyen ciertos antifúngicos (p.ej., clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), ciertos antibióticos (p.ej., troleandomicina, telitromicina, claritromicina), ciertos inhibidores de la proteasa (p.ej., ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipino, bromocriptina, cimetidina y danazol.

Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de sirolimus y reducir los niveles en sangre de sirolimus (p.ej. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína).

Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal humano P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estas isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus necesarias para producir la inhibición son mucho más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune. Los inhibidores de la gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus desde las células intestinales y aumentar los niveles de sirolimus.

El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y por tanto se debe evitar.

Pueden observarse interacciones farmacocinéticas con agentes procinéticos gastrointestinales, como cisaprida y metoclopramida.

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus y ninguna de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipino, prednisolona y trimetoprim/sulfametoxazol.

Población pediátrica

Sólo se han realizado estudios de interacciones en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.5).

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de sirolimus en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el potencial riesgo en seres humanos. No debe utilizarse Rapamune durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.

Lactancia

Tras la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radioactividad en la leche. Se desconoce si sirolimus se excreta en la leche materna. Dado el potencial de sirolimus para provocar reacciones adversas en niños lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Rapamune.

Fertilidad

Se han observado alteraciones de los parámetros del esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos fueron reversibles tras la interrupción de Rapamune (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se desconoce la influencia de Rapamune sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (ocurren en >10% de los pacientes) son trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensión, hipopotasemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea, dolor, estreñimiento, náuseas, cefalea, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.

La incidencia de algunas reacciones adversas puede incrementarse conforme se incrementan los niveles valle de sirolimus.

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización.

Dentro de cada clasificación de órganos del sistema, las reacciones adversas se agrupan en intervalos de frecuencia (número de pacientes que se prevé que presenten la reacción) conforme a las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión, administrando Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia

clasificación de

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

(≥1/1.000 a <1/100)

(≥1/10.000 a

no conocida

órganos

 

 

 

<1/1.000)

(no puede

 

 

 

 

 

estimarse a

 

 

 

 

 

partir de los

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

disponibles)

Infecciones e

Neumonía

Sepsis

Colitis por

 

 

infestaciones

Infección fúngica

Pielonefritis

Clostridium

 

 

 

Infección viral

Infección por

difficile

 

 

 

Infección

citomegalovirus

Infección por

 

 

 

bacteriana

Herpes zóster

micobacterias

 

 

 

Infección por

causado por el

(incluyendo

 

 

 

herpes simplex

virus de la

tuberculosis)

 

 

 

Infección del

varicela-zóster

Infección por virus

 

 

 

tracto urinario

 

de Epstein-Barr

 

 

Neoplasias

 

Cáncer de piel no

Linfoma*

 

Carcinoma

benignas,

 

melanoma*

Melanoma

 

neuroendocri

malignas y no

 

 

maligno*

 

no de la piel*

especificadas

 

 

Trastorno

 

 

(incluyendo

 

 

linfoproliferativo

 

 

quistes y

 

 

post-trasplante

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Trombocitopenia

Síndrome

Pancitopenia

 

 

sangre y del

Anemia

hemolítico

Púrpura

 

 

sistema linfático

Leucopenia

urémico

trombocitopénica

 

 

 

 

Neutropenia

trombótica

 

 

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia

clasificación de

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

(≥1/1.000 a <1/100)

(≥1/10.000 a

no conocida

órganos

 

 

 

<1/1.000)

(no puede

 

 

 

 

 

estimarse a

 

 

 

 

 

partir de los

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

disponibles)

Trastornos del

 

Hipersensibilidad

 

 

 

sistema

 

(incluyendo

 

 

 

inmunológico

 

angioedema,

 

 

 

 

 

reacción

 

 

 

 

 

anafiláctica y

 

 

 

 

 

reacción

 

 

 

 

 

anafilactoide)

 

 

 

Trastornos del

Hipopotasemia

 

 

 

 

metabolismo y

Hipofosfatemia

 

 

 

 

de la nutrición

Hiperlipidemia

 

 

 

 

 

(incluyendo

 

 

 

 

 

hipercolesterolem

 

 

 

 

 

ia)

 

 

 

 

 

Hiperglucemia

 

 

 

 

 

Hipertrigliceride

 

 

 

 

 

mia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Trastornos del

Cefalea

 

 

 

Síndrome de

sistema nervioso

 

 

 

 

encefalopatía

 

 

 

 

 

posterior

 

 

 

 

 

reversible

Trastornos

Taquicardia

Derrame

 

 

 

cardiacos

 

pericárdico

 

 

 

Trastornos

Linfocele

Trombosis venosa

Linfoedema

 

 

vasculares

Hipertensión

(incluyendo

 

 

 

 

 

trombosis venosa

 

 

 

 

 

profunda)

 

 

 

Trastornos

 

Embolia

Hemorragia

Proteinosis

 

respiratorios,

 

pulmonar

pulmonar

alveolar

 

torácicos y

 

Neumonía*

 

 

 

mediastínicos

 

Derrame pleural

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Trastornos

Dolor abdominal

Pancreatitis

 

 

 

gastrointestinale

Diarrea

Estomatitis

 

 

 

s

Estreñimiento

Ascitis

 

 

 

 

Náuseas

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Fallo hepático*

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Trastornos de la

Erupción

 

Dermatitis

Vasculitis por

 

piel y del tejido

Acné

 

exfoliativa

hipersensibilid

 

subcutáneo

 

 

 

ad

 

Trastornos

Artralgia

Osteonecrosis

 

 

 

musculoesquelét

 

 

 

 

 

icos y del tejido

 

 

 

 

 

conjuntivo

 

 

 

 

 

Trastornos

Proteinuria

 

Síndrome nefrótico

 

 

renales y

 

 

(ver sección 4.4)

 

 

urinarios

 

 

Glomeruloesclerosi

 

 

 

 

 

s focal y

 

 

 

 

 

segmentaria*

 

 

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Frecuencia

clasificación de

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

(≥1/1.000 a <1/100)

(≥1/10.000 a

no conocida

órganos

 

 

 

<1/1.000)

(no puede

 

 

 

 

 

estimarse a

 

 

 

 

 

partir de los

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

disponibles)

Trastornos del

Trastornos

Quistes ováricos

 

 

 

aparato

menstruales

 

 

 

 

reproductor y de

(incluyendo

 

 

 

 

la mama

amenorrea y

 

 

 

 

 

menorragia)

 

 

 

 

Trastornos

Edema

 

 

 

 

generales y

Edema periférico

 

 

 

 

alteraciones en

Pirexia

 

 

 

 

el lugar de

Dolor

 

 

 

 

administración

Cicatrización

 

 

 

 

 

anormal*

 

 

 

 

Exploraciones

Aumento de la

 

 

 

 

complementaria

lactato

 

 

 

 

s

deshidrogenasa en

 

 

 

 

 

sangre

 

 

 

 

 

Aumento de la

 

 

 

 

 

creatinina en

 

 

 

 

 

sangre

 

 

 

 

 

Test anormal de

 

 

 

 

 

la función

 

 

 

 

 

hepática

 

 

 

 

 

(incluyendo

 

 

 

 

 

aumento de la

 

 

 

 

 

alanino

 

 

 

 

 

aminotransferasa

 

 

 

 

 

y aumento de la

 

 

 

 

 

aspartato

 

 

 

 

 

aminotransferasa)

 

 

 

 

* Véase la sección siguiente.

Descripción de determinadas reacciones adversas

La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular de la piel (ver sección 4.4).

En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se han notificado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad. El riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus. Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados.

Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa no identificada (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BONO) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras que incluían Rapamune. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la dosis o la suspensión de Rapamune. El riesgo podría incrementarse conforme los niveles valle de sirolimus aumentan.

Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de trasplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo, de heridas, vascular, de los conductos respiratorios, ureteral, biliar).

Se han observado alteraciones de los parámetros del esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (ver sección 5.3).

En pacientes que presentan retraso de la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.

El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de SHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.

Se han notificado casos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

También ha habido notificaciones de acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfoedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos) en pacientes que recibieron Rapamune.

En un estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (nivel objetivo de 12 – 20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa de filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/min (ver sección 5.1). Hubo una tasa mayor de reacciones adversas graves incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en el brazo de tratamiento con sirolimus (n = 60, mediana de tiempo post-trasplante: 36 meses).

Se han notificado quistes ováricos y trastornos menstruales (incluyendo amenorrea y menorragia). Los pacientes con quistes ováricos sintomáticos deben derivarse para realizar evaluaciones adicionales. La incidencia de quistes ováricos puede ser mayor en las mujeres premenopáusicas que en las mujeres postmenopáusicas. En algunos casos, los quistes ováricos y los trastornos menstruales se han resuelto con la interrupción del tratamiento con Rapamune.

Población pediátrica

No se han realizado en niños ni en adolescentes menores de 18 años de edad, ensayos clínicos controlados con una posología comparable a la indicada actualmente para el uso de Rapamune en adultos.

Se evaluó la seguridad en un ensayo clínico controlado incluyendo pacientes con trasplante renal menores de 18 años de edad considerados de alto riesgo inmunológico, definido por tener antecedentes de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal (ver sección 5.1). El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario. El régimen de tratamiento estudiado (uso continuo de Rapamune en combinación con inhibidor de la calcineurina) no está indicado para pacientes adultos o pediátricos (ver sección 4.1).

En otro estudio en pacientes con trasplante renal, de 20 años de edad y menores, que pretendía evaluar la seguridad de la retirada progresiva de corticosteroides (comenzando a los seis meses tras el trasplante) a partir de un régimen inmunosupresor iniciado en el trasplante que incluía una inmunosupresión de dosis completa tanto con Rapamune como con un inhibidor de la calcineurina en combinación con inducción con basiliximab, de los 274 pacientes incluidos, se notificó que 19 (6,9%) habían desarrollado trastorno linfoproliferativo post-trasplante (PTLD). De los 89 pacientes que se sabía que eran seronegativos para el virus de Epstein-Barr (EBV) antes del trasplante, se notificó que

13 (15,6%) habían desarrollado PTLD. Todos los pacientes que desarrollaron PTLD eran menores de 18 años.

No hay experiencia suficiente para recomendar el uso de Rapamune en niños y adolescentes (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Actualmente, hay una experiencia limitada con la sobredosis. Un paciente experimentó un episodio de fibrilación auricular después de la ingesta de 150 mg de Rapamune. En general, los efectos adversos por sobredosificación son consistentes con los descritos en la sección 4.8. En todos los casos de sobredosis deben iniciarse medidas de soporte generales. Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas de Rapamune, se sospecha que Rapamune no será dializable en una cantidad significativa.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA10.

Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Los estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente al de ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.

En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune, tales como el rechazo de aloinjertos.

Ensayos clínicos

En el ensayo fase 3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado y que recibieron un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto. Además, se incluyeron receptores de re-trasplante cuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante. La ciclosporina no se retiró en los pacientes que experimentaron episodios de rechazo agudo de Grado de Banff 3, que eran dependientes de diálisis, que tenían la creatinina sérica por encima de 400 µmoles/l, o que tenían una función renal inadecuada para justificar la retirada de ciclosporina. Los pacientes con riesgo inmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune y no se recomiendan para este régimen de tratamiento.

A los 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar en ambos grupos. A los 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto a favor del grupo de Rapamune seguido de la eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento).

Hubo una tasa significativamente más alta de primer episodio de rechazo confirmado por biopsia en el grupo de eliminación de ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de ciclosporina durante el periodo post-aleatorización a los 12 meses (9,8% vs. 4,2%, respectivamente). Después, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.

La tasa de filtración glomerular (TFG) media calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune con eliminación de ciclosporina que aquellos pacientes tratados con Rapamune y ciclosporina. En base a los análisis de los datos a los 36 meses y posteriores, que mostraron una creciente diferencia en la supervivencia del injerto y en la función renal, así como una presión sanguínea significativamente más baja en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió suspender a los pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune y ciclosporina. A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue significativamente más elevada en el grupo de pacientes que continuó con ciclosporina en comparación con el grupo de pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). Para el carcinoma de piel, la mediana de tiempo hasta el primer evento, se retrasó significativamente.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, estratificado en base a la TFG calculada al inicio del estudio (20-40 ml/min vs. superior a 40 ml/min), se evaluó la seguridad y eficacia de la conversión desde un tratamiento de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes trasplantados renales en mantenimiento (6-120 meses tras el trasplante). El uso concomitante de agentes inmunosupresores incluyó micofenolato mofetilo, azatioprina y corticosteroides. Se interrumpió el reclutamiento en el estrato de pacientes cuya TFG era menor de 40 ml/min, debido a un desequilibrio en los acontecimientos de seguridad (ver sección 4.8).

En el estrato de pacientes cuya TFG fue superior a 40 ml/min, la función renal no mejoró de forma global. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte fueron similares a 1 y 2 años. Las reacciones adversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6 primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune. En el estrato de pacientes cuya TFG fue superior a 40 ml/min, la media y la mediana de los ratios proteína/creatinina en orina fueron significativamente más altos en el grupo de conversión a Rapamune comparados con aquellos que continuaron con inhibidores de calcineurina a los 24 meses (ver sección 4.4). También se notificó aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) de novo (ver sección 4.8).

A los 2 años, la tasa de cáncer de piel no melanoma fue significativamente más baja en el grupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con inhibidores de la calcineurina (1,8% y 6,9%). En el subgrupo de pacientes del estudio con una TFG inicial superior a 40 ml/min y una excreción de proteínas urinaria normal, la TFG calculada fue más alta a los 1 y 2 años en pacientes convertidos a Rapamune que en el subgrupo correspondiente de pacientes que continuaron con los inhibidores de la calcineurina. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte fueron similares, pero la excreción de proteínas urinarias se vio incrementada en el brazo de tratamiento con Rapamune de este subgrupo.

En un estudio abierto, aleatorizado, comparativo y multicéntrico en el que los pacientes con trasplante renal cambiaron el tratamiento con tacrolimus por el tratamiento con sirolimus en los 3 a 5 meses posteriores al trasplante o siguieron recibiendo tratamiento con tacrolimus, no se observaron diferencias significativas en la función renal al cabo de 2 años. Se observaron de forma significativa más acontecimientos adversos (99,2% vs. 91,1%, p=0,002*) y más interrupciones del tratamiento debido a acontecimientos adversos (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) en el grupo de pacientes que se cambiaron al tratamiento con sirolimus en comparación con el grupo de pacientes que siguieron con el tratamiento de tacrolimus. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue significativamente mayor (p = 0,020*) en los pacientes del grupo de sirolimus (11, 8,4%) en comparación con el grupo de tacrolimus (2, 1,6%) a lo largo de 2 años; la mayoría de los rechazos fueron de gravedad leve (8 de 9 [89%] RACB mediados por células T, 2 de 4 [50%] RACB mediados por anticuerpo) en el grupo de sirolimus. Los pacientes que experimentaron rechazo mediado por anticuerpo y rechazo mediado por células T en la misma biopsia se contabilizaron una vez para cada categoría. Se observaron más pacientes del grupo de sirolimus que desarrollaron diabetes mellitus de

nueva aparición, definida como 30 días o más de uso continuado, o al menos 25 días de uso ininterrumpido (sin pausa), de cualquier tratamiento para la diabetes después de la aleatorización, y una glucemia en ayunas ≥126 mg/dl o una glucemia sin ayunar ≥200 mg/dl después de la aleatorización (18,3% vs. 5,6%, p=0,025*). Se observó una menor incidencia de carcinoma de células escamosas de la piel en el grupo de sirolimus (0% vs. 4,9%).*Nota: valores de p no controlados para pruebas múltiples.

En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con sirolimus, micofenolato mofetilo (MMF), corticosteroides y un antagonista del receptor de IL-2, tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de muerte numéricamente más altas en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF, corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 (ver sección 4.4). La función renal no fue mejor en el brazo de tratamiento con sirolimus de novo sin inhibidor de calcineurina. En uno de estos estudios se utilizó una pauta de dosificación abreviada de daclizumab.

En una evaluación aleatorizada y comparativa entre el ramipril y un placebo para la prevención de la proteinuria en los pacientes sometidos a un trasplante renal que cambiaron de un tratamiento de inhibidores de la calcineurina a sirolimus, se observó una diferencia en el número de pacientes con RACB a las 52 semanas (13 [9,5%] frente a 5 [3,2%], respectivamente; p = 0,073]). Los pacientes que comenzaron el tratamiento con 10 mg de ramipril presentaron una mayor tasa de RACB (15%) que los pacientes que comenzaron con 5 mg de ramipril (5%). La mayoría de los rechazos se produjeron en los seis primeros meses después de la conversión y tuvieron una gravedad leve; no se notificaron pérdidas del injerto durante el estudio (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Se evaluó Rapamune en un ensayo clínico controlado de 36 meses incluyendo pacientes con trasplante renal menores de 18 años de edad considerados de alto riesgo inmunológico, definido por tener antecedentes de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal. Los sujetos tenían que recibir Rapamune (concentraciones objetivo de sirolimus de 5 a 15 ng/ml) en combinación con un inhibidor de la calcineurina y corticosteroides o recibir inmunosupresión basada en inhibidor de la calcineurina sin Rapamune. El grupo de Rapamune no logró demostrar superioridad frente al grupo control en cuanto a la primera aparición de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto o muerte. Se produjo una muerte en cada grupo. El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol total y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario (ver sección 4.8).

Se observó una frecuencia inaceptablemente elevada de PTLD en un estudio de trasplante clínico pediátrico cuando se administró Rapamune en dosis completa a niños y adolescentes además de inhibidores de la calcineurina en dosis completa con basiliximab y corticosteroides (ver sección 4.8).

En una revisión retrospectiva de la enfermedad venooclusiva (VOD) hepática en pacientes que se sometieron a trasplante mieloablativo de células madre usando ciclosfosfamida e irradiación corporal total, se observó un aumento de la incidencia de VOD hepática en los pacientes tratados con Rapamune, especialmente con el uso concomitante de metotrexato.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Solución oral

Tras la administración de Rapamune solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas, y en 2 horas en pacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas. La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con ciclosporina (Sandimmun), es de aproximadamente un 14%. Tras la administración repetida, la concentración media en sangre de sirolimus aumenta aproximadamente 3

veces. La semivida final en los pacientes con trasplante renal estable tras dosis orales repetidas fue de 62 16 h. Sin embargo, la semivida efectiva es más corta y las concentraciones medias en el estado estacionario se alcanzaron después de 5 a 7 días. La relación entre sangre y plasma (S/P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente entre los elementos celulares de la sangre.

Sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) como para la glicoproteína P. Sirolimus se metaboliza ampliamente por O-desmetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identifican siete metabolitos principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil. Sirolimus es el componente mayoritario en sangre total humana y constituye más del 90% de la actividad inmunosupresora. Después de una dosis única de [14C sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1%) de la radioactividad en heces, y sólo se excretó una pequeña cantidad (2,2%) en orina.

Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responderían de diferente forma que los pacientes más jóvenes. Los datos de concentraciones valle de sirolimus en 35 pacientes mayores de 65 años con trasplante renal, fueron similares a los obtenidos en población adulta (n=822) de 18 a 65 años de edad.

En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (30% al 50% de reducción en la tasa de filtración glomerular) dentro de los intervalos de edad de 5 a 11 años y de 12 a 18 años, el valor medio de CL/F normalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que para pacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Hubo una gran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.

Se midieron las concentraciones de sirolimus en ensayos controlados en pacientes pediátricos con trasplante renal que también estaban recibiendo ciclosporina y corticosteroides. El objetivo para las concentraciones valle fue de 10-20 ng/ml. En el estado estacionario, 8 niños de 6-11 años de edad recibieron dosis medias ± DE de 1,75 ± 0,71 mg/día (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), mientras que 14 adolescentes de 12-18 años de edad recibieron dosis medias ± DE de 2,79 ± 1,25 mg/día (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Los niños más jóvenes tenían un mayor CL/F normalizado para el peso (214 ml/h/kg) en comparación con los adolescentes (136 ml/h/kg). Estos datos indican que los niños más jóvenes pueden requerir dosis superiores ajustadas al peso corporal que los adolescentes y adultos para alcanzar concentraciones objetivo similares. Sin embargo, el desarrollo de tales recomendaciones de dosificación especial para niños requiere más datos para confirmarse definitivamente.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (clasificación de Child-Pugh A o B), los valores medios del AUC y el t1/2 de sirolimus aumentaron un 61% y un 43%, respectivamente, y el valor de CL/F se redujo un 33%, en comparación con los sujetos sanos normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/2 de sirolimus aumentaron un 210% y un 170%, respectivamente, y el valor de CL/F se redujo un 67%, en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales. La prolongación de la semivida observada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del estado estacionario.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: vacuolación de islotes de células pancreáticas, degeneración tubular de los testículos, ulceración gastrointestinal, fracturas y callosidades óseas, hematopoyesis hepática y fosfolipidosis pulmonar.

Sirolimus no fue mutagénico en ensayos de mutación inversa de bacterias in vitro, en el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de avance de mutación de células de linfoma de ratón o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas mostraron un aumento de incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra). Es conocido que pueden esperarse tumores (linfomas) secundarios debidos al uso crónico de agentes inmunosupresores y han sido notificados, en casos raros, en pacientes. En ratones, aumentaron las lesiones cutáneas ulcerosas crónicas. Los cambios pueden estar relacionados con la inmunosupresión crónica. En ratas, los adenomas celulares intersticiales testiculares probablemente fueron indicativos de una respuesta dependiente de la especie para los niveles de la hormona luteinizante y normalmente se consideran de importancia clínica limitada.

En estudios de toxicidad en la reproducción se observó una disminución de la fertilidad en ratas macho. En un estudio sobre ratas de 13 semanas se observaron reducciones parcialmente reversibles en los recuentos de espermatozoides. Se observaron reducciones de los pesos de los testículos y/o lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes en los túbulos) en ratas y en un estudio en monos. En ratas, sirolimus provocó embrio/fetotoxicidad que se manifestó como mortalidad y reducción del peso de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética) (ver sección 4.6).

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Polisorbato 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenglicol, mono- y diglicéridos, etanol, ácidos grasos de soja y palmitato de ascorbilo).

6.2Incompatibilidades

Rapamune no debe ser diluido en zumo de pomelo o en cualquier otro líquido que no sea agua o zumo de naranja (ver sección 6.6).

Rapamune solución oral contiene polisorbato 80, lo cual aumenta la tasa de extracción de di-(2- etilhexil)ftalato (DEHP) a partir de cloruro de polivinilo (PVC). Por este motivo es importante seguir las instrucciones para tomar Rapamune solución oral, cuando se utilice un envase plástico para su dilución y/o administración (ver sección 6.6).

6.3Periodo de validez

3 años.

Frasco abierto: 30 días.

En las jeringas dosificadoras 24 horas (a temperatura ambiente, pero sin sobrepasar los 25ºC).

Después de la dilución (ver sección 6.6), la preparación debe usarse inmediatamente.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservar en el frasco original para protegerlo de la luz.

Si es necesario, el paciente puede conservar los frascos a temperatura ambiente hasta 25ºC, durante un corto periodo de tiempo (24 horas).

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Cada envase contiene: un frasco (vidrio topacio) que contiene 60 ml de Rapamune solución, un adaptador de jeringa, 30 jeringas dosificadoras (polipropileno topacio) y una caja para transportar la jeringa.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso y manipulación:

La jeringa dosificadora debe usarse para extraer la cantidad prescrita de Rapamune del frasco. Vaciar la cantidad correcta de Rapamune desde la jeringa a un vaso de vidrio o plástico, con al menos 60 ml de agua o zumo de naranja. Para la dilución no deben utilizarse otros líquidos, incluido el zumo de pomelo. Agitar vigorosamente y beber de una vez. Rellenar el vaso con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitar vigorosamente y beber de una vez.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/171/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de marzo de 2001.Fecha de la última renovación: 13 de marzo de 2011.

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos

Cada comprimido recubierto contiene 0,5 mg de sirolimus.

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos

Cada comprimido recubierto contiene 1 mg de sirolimus.

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos

Cada comprimido recubierto contiene 2 mg de sirolimus.

Excipientes con efecto conocido

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos

Cada comprimido contiene 86,4 mg de lactosa monohidrato y 215,7 mg de sacarosa.

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos

Cada comprimido contiene 86,4 mg de lactosa monohidrato y 215,8 mg de sacarosa.

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos

Cada comprimido contiene 86,4 mg de lactosa monohidrato y 214,4 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto (comprimido).

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos

Comprimido recubierto triangular de color marrón claro que lleva grabado en una cara “RAPAMUNE 0.5 mg”.

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos

Comprimido recubierto triangular de color blanco que lleva grabado en una cara “RAPAMUNE 1 mg”.

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos

Comprimido recubierto triangular de color entre amarillo y beige que lleva grabado en una cara “RAPAMUNE 2 mg”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda que Rapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un periodo de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con

corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente cualificado en trasplantes.

Posología

Terapia inicial (2 a 3 meses post-trasplante)

La pauta de dosificación usual de Rapamune es una dosis única de carga oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día hasta que estén disponibles los resultados de la monitorización terapéutica del medicamento (ver Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis). La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtener niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroides y ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2-3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente) (ver sección 4.5).

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse a la misma hora en relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina, y sistemáticamente con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Terapia de mantenimiento

La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un periodo de 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico; ver Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis). Rapamune debe administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que la retirada de ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse durante más de 3 meses después del trasplante. En estos pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresor alternativo.

Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis

Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes poblaciones:

(1)en pacientes que presenten insuficiencia hepática

(2)cuando se administren conjuntamente inductores o inhibidores del CYP3A4, y después de su interrupción (ver sección 4.5), y/o

(3)si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas poblaciones necesiten de una dosificación especial.

La monitorización terapéutica del medicamento no debe ser la única base para ajustar la terapia con sirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares y parámetros de laboratorio.

La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvieron concentraciones valle de sirolimus en sangre total dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del análisis cromatográfico).

La terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del medicamento en todos los pacientes.

De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune deben basarse en más de un único nivel valle obtenido después de más de 5 días de un cambio en la dosificación anterior.

Los pacientes pueden ser cambiados de Rapamune solución oral a la formulación de comprimidos sobre una base de mg a mg. Se recomienda tomar una concentración valle 1 ó 2 semanas después del cambio a otra formulación o dosificación de comprimidos para confirmar que la concentración valle está en el intervalo objetivo recomendado.

Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo valle de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo de sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces

mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como al aumento de la necesidad inmunosupresora en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La velocidad a la que se aumente la dosis de sirolimus debe corresponder a la velocidad de eliminación de ciclosporina.

Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupción de la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simple proporción: la nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración objetivo/concentración actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento, debe considerarse una dosis de carga cuando sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: dosis de carga de Rapamune = 3 x (nueva dosis de mantenimiento - dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de una dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en 2 días. Las concentraciones valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 ó 4 días después de la(s) dosis de carga.

Los intervalos de concentración valle recomendados de sirolimus en 24 horas se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangre total de sirolimus. En la práctica clínica actual, las concentraciones de sirolimus en sangre total se miden tanto por métodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos mediante estas técnicas no son intercambiables. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta ficha técnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentes cromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus. Puesto que los resultados dependen del ensayo y del laboratorio, y dado que los resultados pueden cambiar con el tiempo, los ajustes del intervalo terapéutico objetivo deben realizarse con un detallado conocimiento del ensayo utilizado, específico de cada centro. En consecuencia, los médicos deben mantenerse informados continuamente por medio de los representantes responsables de su laboratorio local acerca del rendimiento del método utilizado localmente para la determinación de la concentración de sirolimus.

Poblaciones especiales

Población de raza negra

Hay escasa información que indique que los receptores de trasplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.

Pacientes de edad avanzada

Los ensayos clínicos con Rapamune solución oral no incluyeron el número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad aproximadamente.

En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del medicamento y ajuste de la dosis). No es necesario modificar la dosis de carga de Rapamune.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga deben medirse los niveles cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren una concentración estable de sirolimus, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por la prolongación de la semivida.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Rapamune es exclusivamente para uso oral.

No se ha determinado la biodisponibilidad de los comprimidos tras haberlos machacado, masticado o partido y por tanto, no se puede recomendar hacer esto.

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse consistentemente con o sin alimentos.

Debe evitarse el zumo de pomelo (ver sección 4.5).

No deben tomarse múltiples comprimidos de 0,5 mg para sustituir la dosis de 1 mg u otras dosis (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con alto riesgo inmunológico, por tanto su uso no está recomendado en este tipo de pacientes (ver sección 5.1).

En pacientes con función retardada del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han asociado con la administración de sirolimus reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver sección 4.8).

Tratamiento concomitante

Agentes inmunosupresores

En ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimus no se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.

Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen inmunosupresor. Debe tenerse precaución cuando se coadministren otros agentes con un efecto perjudicial conocido sobre la función renal.

Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un periodo de más de 3 meses tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Los pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No se puede recomendar la coadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.

En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetilo y corticosteroides, en combinación con la inducción con anticuerpos del receptor IL-2 (IL2R Ab), no se recomienda en el marco del trasplante renal de novo (ver sección 5.1).

Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En un estudio para evaluar la conversión desde inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes trasplantados renales en mantenimiento, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver sección 5.1). También se notificó la aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) de novo en el 2% de los pacientes del estudio (ver sección 4.8). De acuerdo a la información obtenida en un estudio aleatorizado abierto, la conversión desde el inhibidor de calcineurina tacrolimus a Rapamune en el tratamiento de mantenimiento en pacientes con trasplante renal, se asoció con un perfil de seguridad desfavorable y no demostró eficacia, por lo que no puede ser recomendado (ver sección 5.1).

El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica (SHU/PTT/MAT) inducido por los inhibidores de la calcineurina.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG- CoA reductasa y/o fibratos fue bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, con o sin CsA, los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles niveles elevados de lípidos, y los pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o fibrato, deben ser monitorizados por el posible desarrollo de rabdomiolisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características del Producto de estos agentes.

Isoenzimas del citocromo P450

No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina) (ver sección 4.5).

Angioedema

La administración concomitante de Rapamune e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ha desencadenado reacciones tipo edema angioneurótico. Niveles elevados de sirolimus, por ejemplo debido a la interacción con inhibidores potentes del CYP3A4 (con o sin el uso concomitante

de inhibidores de la ECA) también pueden potenciar el angioedema (ver sección 4.5). En algunos casos, el angioedema ha remitido tras la interrupción o la reducción de la dosis de Rapamune.

Se ha observado un aumento de la tasa de rechazo agudo confirmado por biopsia (RACB) con el uso concomitante de sirolimus e inhibidores de la ECA (ver sección 5.1). Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes que reciben sirolimus si toman simultáneamente inhibidores de la ECA.

Vacunación

Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.

Neoplasias malignas

El aumento de susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver sección 4.8). Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) usando prendas protectoras y un protector solar con factor de protección elevado.

Infecciones

La supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), infecciones mortales y sepsis.

Entre estas enfermedades se encuentran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones se relacionan a menudo con una elevada carga inmunosupresora total y pueden conducir a enfermedades graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta en los diagnósticos diferenciales en pacientes inmunodeprimidos con función renal deteriorada o síntomas neurológicos.

En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por Pneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía producida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.

Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al trasplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda una reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver secciones 4.2 y 5.2). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio de dosis, deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo, hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).

Poblaciones receptoras de trasplante de pulmón e hígado

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes sometidos a trasplante de hígado o pulmón y, por lo tanto, tales usos no están recomendados.

En dos ensayos clínicos en receptores de novo de trasplante de hígado, el uso de sirolimus con ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en la trombosis de la arteria hepática, la mayoría desembocando en pérdidas del injerto o muerte.

Un ensayo clínico en pacientes trasplantados de hígado aleatorizados a conversión desde un régimen basado en un inhibidor de la calcineurina (ICN) a un régimen basado en sirolimus frente a la continuación de un régimen basado en ICN entre los meses 6 y 144 tras el trasplante hepático no demostró superioridad en la tasa de filtración glomerular (TFG) ajustada a la basal a los 12 meses (-4,45 ml/min y -3,07 ml/min, respectivamente). El ensayo tampoco demostró la no inferioridad de la tasa combinada de pérdida del injerto, pérdida del seguimiento en cuanto a datos de supervivencia o muerte para el grupo de conversión a sirolimus en comparación con el grupo de continuación con ICN. La tasa de muerte en el grupo de conversión a sirolimus fue superior a la del grupo de continuación con ICN, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. Las tasas de abandono prematuro del ensayo, de acontecimientos adversos globales (e infecciones, específicamente), y rechazo agudo del injerto de hígado comprobado por biopsia a los 12 meses, fueron todas significativamente superiores en el grupo de conversión a sirolimus en comparación con el grupo de continuación con ICN.

Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, la mayoría mortales, cuando se ha utilizado sirolimus como parte de un régimen inmunosupresor en pacientes con trasplante de novo de pulmón.

Efectos sistémicos

Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. De acuerdo a los datos de la bibliografía médica, los pacientes con un Índice de Masa Corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anómala de heridas.

También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfoedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.

El uso de Rapamune en pacientes sometidos a trasplante renal se ha asociado con un incremento de los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos, lo que puede requerir tratamiento. Los pacientes que reciban Rapamune deben ser monitorizados por hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes hipolipemiantes. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera, en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el tratamiento con Rapamune.

Sacarosa y lactosa

Sacarosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp-P), situada en el intestino delgado. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus pueden estar influenciadas por las sustancias que afectan a estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina o rifabutina) incrementan el metabolismo de sirolimus y disminuyen

los niveles de sirolimus. No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores de CYP3A4 (ver sección 4.4).

Rifampicina (inductor de CYP3A4)

La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo las concentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de Rapamune. La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujo el AUC y la Cmáx aproximadamente en un 82% y un 71%, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y rifampicina (ver sección 4.4).

Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4)

La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus a partir de Rapamune solución oral, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx, tmáx y AUC de sirolimus en 4,4; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (ver sección 4.4).

Voriconazol (inhibidor de CYP3A4)

Se ha notificado que la co-administración de sirolimus (una única dosis de 2 mg) con la administración de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante el día 1, y después 100 mg cada 12 horas durante 8 días) en sujetos sanos, incrementa la Cmáx y el AUC de sirolimus entre 7 y 11 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y voriconazol (ver sección 4.4).

Diltiazem (inhibidor de CYP3A4)

La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de Rapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los valores de Cmáx, tmáx y AUC de sirolimus aumentaron en 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética del diltiazem ni de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Si se administra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario un ajuste de dosis.

Verapamilo (inhibidor de CYP3A4)

La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimus solución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos medicamentos. Los valores de Cmax, tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron en 2,3; 1,1 y 2,2 veces, respectivamente. Tanto la Cmax como el AUC de verapamilo S-(-) en plasma aumentaron 1,5 veces y la tmax disminuyó un 24%. Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones adecuadas de dosis en ambos medicamentos.

Eritromicina (inhibidor de CYP3A4)

La administración de múltiples dosis de eritromicina y sirolimus solución oral aumentó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos medicamentos. Los valores de Cmax, tmax y AUC de sirolimus en sangre total aumentaron en 4,4; 1,4 y 4,2 veces, respectivamente. Los valores de Cmax, tmax y AUC de eritromicina base en plasma aumentaron en 1,6; 1,3 y 1,7 veces, respectivamente. Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones de dosis adecuadas en ambos medicamentos.

Ciclosporina (sustrato de CYP3A4)

La tasa y grado de absorción de sirolimus se incrementaron significativamente por la ciclosporina A (CsA). La administración concomitante de sirolimus (5 mg), y a las 2 h (5 mg) y a las 4 h (10 mg), tras ciclosporina (300 mg), produjo un incremento en el AUC de sirolimus de aproximadamente 183%, 141% y 80% respectivamente. El efecto de la ciclosporina también se reflejó en los incrementos de los

valores de Cmax y tmax de sirolimus. Cuando la dosis se administró 2 horas antes de la administración de ciclosporina, los valores de Cmax y AUC de sirolimus no se vieron afectados. Una dosis única de sirolimus administrada en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas de diferencia, no afectó a la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión). Se recomienda administrar Rapamune 4 horas después de la ciclosporina (microemulsión).

Anticonceptivos orales

No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre Rapamune solución oral y 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg de etinilestradiol. Aunque los resultados de un estudio de interacción de dosis única con un anticonceptivo oral sugieren que no hay interacciones farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.

Otras interacciones posibles

Los inhibidores del CYP3A4 pueden reducir el metabolismo de sirolimus y aumentar los niveles en sangre de sirolimus. Estos inhibidores incluyen ciertos antifúngicos (p.ej., clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), ciertos antibióticos (p.ej., troleandomicina, telitromicina, claritromicina), ciertos inhibidores de la proteasa (p.ej., ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipino, bromocriptina, cimetidina y danazol.

Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de sirolimus y reducir los niveles en sangre de sirolimus (p.ej. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína).

Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal humano P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estas isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus necesarias para producir la inhibición son mucho más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune. Los inhibidores de la gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus desde las células intestinales y aumentar los niveles de sirolimus.

El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y por tanto se debe evitar.

Pueden observarse interacciones farmacocinéticas con agentes procinéticos gastrointestinales, como cisaprida y metoclopramida.

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus y ninguna de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipino, prednisolona y trimetoprim/sulfametoxazol.

Población pediátrica

Sólo se han realizado estudios de interacciones en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.5).

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de sirolimus en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el

potencial riesgo en seres humanos. No debe utilizarse Rapamune durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.

Lactancia

Tras la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radioactividad en la leche. Se desconoce si sirolimus se excreta en la leche materna. Dado el potencial de sirolimus para provocar reacciones adversas en niños lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Rapamune.

Fertilidad

Se han observado alteraciones de los parámetros del esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos fueron reversibles tras la interrupción de Rapamune (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se desconoce la influencia de Rapamune sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (ocurren en >10% de los pacientes) son trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensión, hipopotasemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea, dolor, estreñimiento, náuseas, cefalea, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.

La incidencia de algunas reacciones adversas puede incrementarse conforme se incrementan los niveles valle de sirolimus.

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización.

Dentro de cada clasificación de órganos del sistema, las reacciones adversas se agrupan en intervalos de frecuencia (número de pacientes que se prevé que presenten la reacción) conforme a las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión, administrando Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

Raras

Frecuencia

clasificació

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

frecuentes

(≥1/10.000 a

no conocida

n de

 

 

(≥1/1.000 a

<1/1.000)

(no puede

órganos

 

 

<1/100)

 

estimarse a

 

 

 

 

 

partir de los

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

disponibles)

Infecciones

Neumonía

Sepsis

Colitis por

 

 

e

Infección fúngica

Pielonefritis

Clostridium

 

 

infestacione

Infección viral

Infección por

difficile

 

 

s

Infección

citomegalovirus

Infección por

 

 

 

bacteriana

Herpes zóster

Micobacterias

 

 

 

Infección por

causado por el virus

(incluyendo

 

 

 

herpes simplex

de la varicela-zóster

tuberculosis)

 

 

 

Infección del

 

Infección por

 

 

 

tracto urinario

 

virus de

 

 

 

 

 

Epstein-Barr

 

 

Neoplasias

 

Cáncer de piel no

Linfoma*

 

Carcinoma

benignas,

 

melanoma*

Melanoma

 

neuroendocri

malignas y

 

 

maligno*

 

no de la piel*

no

 

 

Trastorno

 

 

especificada

 

 

linfoproliferati

 

 

s

 

 

vo post-

 

 

(incluyendo

 

 

trasplante

 

 

quistes y

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

Trastornos

Trombocitopenia

Síndrome

Pancitopenia

 

 

de la sangre

Anemia

hemolítico urémico

Púrpura

 

 

y del

Leucopenia

Neutropenia

trombocitopéni

 

 

sistema

 

 

ca trombótica

 

 

linfático

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Hipersensibilidad

 

 

 

del sistema

 

(incluyendo

 

 

 

inmunológi

 

angioedema,

 

 

 

co

 

reacción anafiláctica

 

 

 

 

 

y reacción

 

 

 

 

 

anafilactoide)

 

 

 

Trastornos

Hipopotasemia

 

 

 

 

del

Hipofosfatemia

 

 

 

 

metabolism

Hiperlipidemia

 

 

 

 

o y de la

(incluyendo

 

 

 

 

nutrición

hipercolesterolem

 

 

 

 

 

ia)

 

 

 

 

 

Hiperglucemia

 

 

 

 

 

Hipertrigliceride

 

 

 

 

 

mia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Trastornos

Cefalea

 

 

 

Síndrome de

del sistema

 

 

 

 

encefalopatía

nervioso

 

 

 

 

posterior

 

 

 

 

 

reversible

Trastornos

Taquicardia

Derrame pericárdico

 

 

 

cardiacos

 

 

 

 

 

Trastornos

Linfocele

Trombosis venosa

Linfoedema

 

 

vasculares

Hipertensión

(incluyendo

 

 

 

 

 

trombosis venosa

 

 

 

 

 

profunda)

 

 

 

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

Raras

Frecuencia

clasificació

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

frecuentes

(≥1/10.000 a

no conocida

n de

 

 

(≥1/1.000 a

<1/1.000)

(no puede

órganos

 

 

<1/100)

 

estimarse a

 

 

 

 

 

partir de los

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

disponibles)

Trastornos

 

Embolia pulmonar

Hemorragia

Proteinosis

 

respiratorio

 

Neumonía*

pulmonar

alveolar

 

s, torácicos

 

Derrame pleural

 

 

 

y

 

Epistaxis

 

 

 

mediastínic

 

 

 

 

 

os

 

 

 

 

 

Trastornos

Dolor abdominal

Pancreatitis

 

 

 

gastrointesti

Diarrea

Estomatitis

 

 

 

nales

Estreñimiento

Ascitis

 

 

 

 

Náuseas

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Fallo hepático*

 

 

hepatobiliar

 

 

 

 

 

es

 

 

 

 

 

Trastornos

Erupción

 

Dermatitis

Vasculitis por

 

de la piel y

Acné

 

exfoliativa

hipersensibilidad

 

del tejido

 

 

 

 

 

subcutáneo

 

 

 

 

 

Trastornos

Artralgia

Osteonecrosis

 

 

 

musculoesq

 

 

 

 

 

ueléticos y

 

 

 

 

 

del tejido

 

 

 

 

 

conjuntivo

 

 

 

 

 

Trastornos

Proteinuria

 

Síndrome

 

 

renales y

 

 

nefrótico (ver

 

 

urinarios

 

 

sección 4.4)

 

 

 

 

 

Glomeruloescl

 

 

 

 

 

erosis focal y

 

 

 

 

 

segmentaria*

 

 

Trastornos

Trastornos

Quistes ováricos

 

 

 

del aparato

menstruales

 

 

 

 

reproductor

(incluyendo

 

 

 

 

y de la

amenorrea y

 

 

 

 

mama

menorragia)

 

 

 

 

Trastornos

Edema

 

 

 

 

generales y

Edema periférico

 

 

 

 

alteraciones

Pirexia

 

 

 

 

en el lugar

Dolor

 

 

 

 

de

Cicatrización

 

 

 

 

administraci

anormal*

 

 

 

 

ón

 

 

 

 

 

Sistema de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

Raras

Frecuencia

clasificació

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

frecuentes

(≥1/10.000 a

no conocida

n de

 

 

(≥1/1.000 a

<1/1.000)

(no puede

órganos

 

 

<1/100)

 

estimarse a

 

 

 

 

 

partir de los

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

disponibles)

Exploracion

Aumento de la

 

 

 

 

es

lactato

 

 

 

 

complement

deshidrogenasa en

 

 

 

 

arias

sangre

 

 

 

 

 

Aumento de la

 

 

 

 

 

creatinina en

 

 

 

 

 

sangre

 

 

 

 

 

Test anormal de la

 

 

 

 

 

función hepática

 

 

 

 

 

(incluyendo

 

 

 

 

 

aumento de la

 

 

 

 

 

alanino

 

 

 

 

 

aminotransferasa

 

 

 

 

 

y aumento de la

 

 

 

 

 

aspartato

 

 

 

 

 

aminotransferasa)

 

 

 

 

*Véase la sección siguiente.

Descripción de determinadas reacciones adversas

La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular de la piel (ver sección 4.4).

En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se han notificado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad. El riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus. Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados.

Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa no identificada (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BONO) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras que incluían Rapamune. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la dosis o la suspensión de Rapamune. El riesgo podría incrementarse conforme los niveles valle de sirolimus aumentan.

Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de trasplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo, de heridas, vascular, de los conductos respiratorios, ureteral, biliar).

Se han observado alteraciones de los parámetros del esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (ver sección 5.3).

En pacientes que presentan retraso de la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.

El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de SHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.

Se han notificado casos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

También ha habido notificaciones de acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfoedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos) en pacientes que recibieron Rapamune.

En un estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (nivel objetivo de 12-20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa de filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/min (ver sección 5.1). Hubo una tasa mayor de reacciones adversas graves, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte, en el brazo de tratamiento con sirolimus (n = 60, mediana de tiempo post-trasplante: 36 meses).

Se han notificado quistes ováricos y trastornos menstruales (incluyendo amenorrea y menorragia). Los pacientes con quistes ováricos sintomáticos deben derivarse para realizar evaluaciones adicionales. La incidencia de quistes ováricos puede ser mayor en las mujeres premenopáusicas que en las mujeres postmenopáusicas. En algunos casos, los quistes ováricos y los trastornos menstruales se han resuelto con la interrupción del tratamiento con Rapamune.

Población pediátrica

No se han realizado en niños ni en adolescentes menores de 18 años de edad, ensayos clínicos controlados con una posología comparable a la indicada actualmente para el uso de Rapamune en adultos.

Se evaluó la seguridad en un ensayo clínico controlado incluyendo pacientes con trasplante renal menores de 18 años de edad considerados de alto riesgo inmunológico, definido por tener antecedentes de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal (ver sección 5.1). El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario. El régimen de tratamiento estudiado (uso continuo de Rapamune en combinación con inhibidor de la calcineurina) no está indicado para pacientes adultos o pediátricos (ver sección 4.1).

En otro estudio en pacientes con trasplante renal, de 20 años de edad y menores, que pretendía evaluar la seguridad de la retirada progresiva de corticosteroides (comenzando a los seis meses tras el trasplante) a partir de un régimen inmunosupresor iniciado en el trasplante que incluía una inmunosupresión de dosis completa tanto con Rapamune como con un inhibidor de la calcineurina en combinación con inducción con basiliximab, de los 274 pacientes incluidos, se notificó que 19 (6,9%) habían desarrollado trastorno linfoproliferativo post-trasplante (PTLD). De los 89 pacientes que se sabía que eran seronegativos para el virus de Epstein-Barr (EBV) antes del trasplante, se notificó que 13 (15,6%) habían desarrollado PTLD. Todos los pacientes que desarrollaron PTLD eran menores de 18 años.

No hay experiencia suficiente para recomendar el uso de Rapamune en niños y adolescentes (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Actualmente, hay una experiencia limitada con la sobredosis. Un paciente experimentó un episodio de fibrilación auricular después de la ingesta de 150 mg de Rapamune. En general, los efectos adversos por sobredosificación son consistentes con los descritos en la sección 4.8. En todos los casos de sobredosis deben iniciarse medidas de soporte generales. Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas de Rapamune, se sospecha que Rapamune no será dializable en una cantidad significativa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA10.

Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Los estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente al de ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.

En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune, tales como el rechazo de aloinjertos.

Ensayos clínicos

En el ensayo fase 3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado y que recibieron un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto. Además, se incluyeron receptores de re-trasplante cuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante. La ciclosporina no se retiró en los pacientes que experimentaron episodios de rechazo agudo de Grado de Banff 3, que eran dependientes de diálisis, que tenían la creatinina sérica por encima de 400 µmoles/l, o que tenían una función renal inadecuada para justificar la retirada de ciclosporina. Los pacientes con riesgo inmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune y no se recomiendan para este régimen de tratamiento.

A los 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar en ambos grupos. A los 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto a favor del grupo de Rapamune seguido de la eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento). Hubo una tasa significativamente más alta de primer episodio de rechazo confirmado por biopsia en el grupo de eliminación de ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de ciclosporina durante el periodo post-aleatorización a los 12 meses (9,8% vs. 4,2%, respectivamente). Después, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.

La tasa de filtración glomerular (TFG) media calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune con eliminación de ciclosporina que aquellos pacientes tratados con Rapamune y ciclosporina. En base a los análisis de los datos a los 36 meses y posteriores, que mostraron una creciente diferencia en la supervivencia del injerto y en la función renal, así como una presión sanguínea significativamente más baja en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió suspender a los pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune y ciclosporina. A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue

significativamente más elevada en el grupo de pacientes que continuó con ciclosporina en comparación con el grupo de pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). Para el carcinoma de piel, la mediana de tiempo hasta el primer evento, se retrasó significativamente.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, estratificado en base a la TFG calculada al inicio del estudio (20-40 ml/min vs. superior a 40 ml/min), se evaluó la seguridad y eficacia de la conversión desde un tratamiento de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes trasplantados renales en mantenimiento (6-120 meses tras el trasplante). El uso concomitante de agentes inmunosupresores incluyó micofenolato mofetilo, azatioprina y corticosteroides.

Se interrumpió el reclutamiento en el estrato de pacientes cuya TFG era menor de 40 ml/min, debido a un desequilibrio en los acontecimientos de seguridad (ver sección 4.8).

En el estrato de pacientes cuya TFG fue superior a 40 ml/min, la función renal no mejoró de forma global. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte fueron similares a 1 y 2 años. Las reacciones adversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6 primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune. En el estrato de pacientes cuya TFG fue superior a 40 ml/min, la media y la mediana de los ratios proteína/creatinina en orina fueron significativamente más altos en el grupo de conversión a Rapamune comparados con aquellos que continuaron con inhibidores de calcineurina a los 24 meses (ver sección 4.4). También se notificó aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) de novo (ver sección 4.8).

A los 2 años, la tasa de cáncer de piel no melanoma fue significativamente más baja en el grupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con inhibidores de la calcineurina (1,8% y 6,9%). En el subgrupo de pacientes del estudio con una TFG inicial superior a 40 ml/min y una excreción de proteínas urinaria normal, la TFG calculada fue más alta a los 1 y 2 años en pacientes convertidos a Rapamune que en el subgrupo correspondiente de pacientes que continuaron con los inhibidores de la calcineurina. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte fueron similares, pero la excreción de proteínas urinarias se vio incrementada en el brazo de tratamiento con Rapamune de este subgrupo.

En un estudio abierto, aleatorizado, comparativo y multicéntrico en el que los pacientes con trasplante renal cambiaron el tratamiento con tacrolimus por el tratamiento con sirolimus en los 3 a 5 meses posteriores al trasplante o siguieron recibiendo tratamiento con tacrolimus, no se observaron diferencias significativas en la función renal al cabo de 2 años. Se observaron de forma significativa más acontecimientos adversos (99,2% vs. 91,1%, p=0,002*) y más interrupciones del tratamiento debido a acontecimientos adversos (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) en el grupo de pacientes que se cambiaron al tratamiento con sirolimus en comparación con el grupo de pacientes que siguieron con el tratamiento de tacrolimus. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue significativamente mayor (p = 0,020*) en los pacientes del grupo de sirolimus (11, 8,4%) en comparación con el grupo de tacrolimus (2, 1,6%) a lo largo de 2 años; la mayoría de los rechazos fueron de gravedad leve (8 de 9 [89%] RACB mediados por células T, 2 de 4 [50%] RACB mediados por anticuerpo) en el grupo de sirolimus. Los pacientes que experimentaron rechazo mediado por anticuerpo y rechazo mediado por células T en la misma biopsia se contabilizaron una vez para cada categoría. Se observaron más pacientes del grupo de sirolimus que desarrollaron diabetes mellitus de nueva aparición, definida como 30 días o más de uso continuado, o al menos 25 días de uso ininterrumpido (sin pausa), de cualquier tratamiento para la diabetes después de la aleatorización, y una glucemia en ayunas ≥126 mg/dl o una glucemia sin ayunar ≥200 mg/dl después de la aleatorización (18,3% vs. 5,6%, p=0,025*). Se observó una menor incidencia de carcinoma de células escamosas de la piel en el grupo de sirolimus (0% vs. 4,9%).*Nota: valores de p no controlados para pruebas múltiples.

En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con sirolimus, micofenolato mofetilo (MMF), corticosteroides y un antagonista del receptor de IL-2, tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de muerte numéricamente más altas en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF, corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 (ver sección 4.4). La función renal no fue mejor

en el brazo de tratamiento con sirolimus de novo sin inhibidor de calcineurina. En uno de estos estudios se utilizó una pauta de dosificación abreviada de daclizumab.

En una evaluación aleatorizada y comparativa entre el ramipril y un placebo para la prevención de la proteinuria en los pacientes sometidos a un trasplante renal que cambiaron de un tratamiento de inhibidores de la calcineurina a sirolimus, se observó una diferencia en el número de pacientes con RACB a las 52 semanas (13 [9,5%] frente a 5 [3,2%], respectivamente; p = 0,073]). Los pacientes que comenzaron el tratamiento con 10 mg de ramipril presentaron una mayor tasa de RACB (15%) que los pacientes que comenzaron con 5 mg de ramipril (5%). La mayoría de los rechazos se produjeron en los seis primeros meses después de la conversión y tuvieron una gravedad leve; no se notificaron pérdidas del injerto durante el estudio (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Se evaluó Rapamune en un ensayo clínico controlado de 36 meses incluyendo pacientes con trasplante renal menores de 18 años de edad considerados de alto riesgo inmunológico, definido por tener antecedentes de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal. Los sujetos tenían que recibir Rapamune (concentraciones objetivo de sirolimus de 5 a 15 ng/ml) en combinación con un inhibidor de la calcineurina y corticosteroides o recibir inmunosupresión basada en inhibidor de la calcineurina sin Rapamune. El grupo de Rapamune no logró demostrar superioridad frente al grupo control en cuanto a la primera aparición de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto o muerte. Se produjo una muerte en cada grupo. El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol total y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario (ver sección 4.8).

Se observó una frecuencia inaceptablemente elevada de PTLD en un estudio de trasplante clínico pediátrico cuando se administró Rapamune en dosis completa a niños y adolescentes además de inhibidores de la calcineurina en dosis completa con basiliximab y corticosteroides (ver sección 4.8).

En una revisión retrospectiva de la enfermedad venooclusiva (VOD) hepática en pacientes que se sometieron a trasplante mieloablativo de células madre usando ciclosfosfamida e irradiación corporal total, se observó un aumento de la incidencia de VOD hepática en los pacientes tratados con Rapamune, especialmente con el uso concomitante de metotrexato.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La mayoría de la información general de farmacocinética se ha obtenido utilizando Rapamune solución oral, la cual se resume en primer lugar. La información relacionada directamente con la formulación de comprimidos se resume específicamente en la sección Comprimidos orales.

Solución oral

Tras la administración de Rapamune solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas, y en 2 horas en pacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas. La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con ciclosporina (Sandimmun), es de aproximadamente un 14%. Tras la administración repetida, la concentración media en sangre de sirolimus aumenta aproximadamente

3 veces. La semivida final en los pacientes con trasplante renal estable tras dosis orales repetidas fue de 62 16 h. Sin embargo, la semivida efectiva es más corta y las concentraciones medias en el estado estacionario se alcanzaron después de 5 a 7 días. La relación entre sangre y plasma (S/P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente entre los elementos celulares de la sangre.

Sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) como para la glicoproteína P. Sirolimus se metaboliza ampliamente por O-desmetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identifican siete metabolitos principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil. Sirolimus es

el componente mayoritario en sangre total humana y constituye más del 90% de la actividad inmunosupresora. Después de una dosis única de [14C sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1%) de la radioactividad en heces, y sólo se excretó una pequeña cantidad (2,2%) en orina.

Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de

65 años para determinar si responderían de diferente forma que los pacientes más jóvenes. Los datos de concentraciones valle de sirolimus en 35 pacientes mayores de 65 años con trasplante renal, fueron similares a los obtenidos en población adulta (n=822) de 18 a 65 años de edad.

En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (30% al 50% de reducción en la tasa de filtración glomerular) dentro de los intervalos de edad de 5 a 11 años y de 12 a 18 años, el valor medio de CL/F normalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que para pacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Hubo una gran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.

Se midieron las concentraciones de sirolimus en ensayos controlados en pacientes pediátricos con trasplante renal que también estaban recibiendo ciclosporina y corticosteroides. El objetivo para las concentraciones valle fue de 10-20 ng/ml. En el estado estacionario, 8 niños de 6-11 años de edad recibieron dosis medias ± DE de 1,75 ± 0,71 mg/día (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), mientras que 14 adolescentes de 12-18 años de edad recibieron dosis medias ± DE de

2,79 ± 1,25 mg/día (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Los niños más jóvenes tenían un mayor CL/F normalizado para el peso (214 ml/h/kg) en comparación con los adolescentes

(136 ml/h/kg). Estos datos indican que los niños más jóvenes pueden requerir dosis superiores ajustadas al peso corporal que los adolescentes y adultos para alcanzar concentraciones objetivo similares. Sin embargo, el desarrollo de tales recomendaciones de dosificación especial para niños requiere más datos para confirmarse definitivamente.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (clasificación de Child-Pugh A o B), los valores medios del AUC y el t1/2 de sirolimus aumentaron un 61% y un 43%, respectivamente, y el valor de CL/F se redujo un 33%, en comparación con los sujetos sanos normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/2 de sirolimus aumentaron un 210% y un 170%, respectivamente, y el valor de CL/F se redujo un 67%, en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales. La prolongación de la semivida observada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del estado estacionario.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).

Comprimidos orales

Los comprimidos de 0,5 mg no son completamente bioequivalentes con los comprimidos de 1 mg, 2 mg y 5 mg cuando se comparan sus Cmax. Por tanto, no deben tomarse varios comprimidos de 0,5 mg para sustituir las demás dosis de comprimidos.

En sujetos sanos, el grado medio de biodisponibilidad de sirolimus después de la administración de una dosis única de la formulación de comprimidos es aproximadamente un 27% más alta en relación a la solución oral. El valor medio de la Cmax disminuyó un 35% y el valor medio de tmax aumentó un 82%. La diferencia en la biodisponibilidad fue menos acusada en la administración en el estado estacionario a receptores de un trasplante renal, y se ha demostrado la equivalencia terapéutica en un estudio aleatorizado de 477 pacientes. Cuando se cambiaron pacientes entre las formulaciones de solución oral y de comprimidos, se recomendó administrar la misma dosis y verificar la concentración valle de sirolimus 1 ó 2 semanas después para asegurar que permanecía dentro de los intervalos

objetivo recomendados. También cuando se cambie entre distintas concentraciones de comprimidos, se recomienda el control de dichas concentraciones valle.

En 24 voluntarios sanos que recibieron Rapamune comprimidos con una alimentación con alto contenido en grasa, los valores de Cmax, tmax y AUC mostraron incrementos del 65%, 32% y 23%, respectivamente. Para minimizar la variabilidad, Rapamune comprimidos debe ser administrado uniformemente con o sin comida. El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y, por tanto, debe ser evitado.

Las concentraciones de sirolimus tras la administración de Rapamune comprimidos (5 mg) a sujetos sanos como dosis únicas son proporcionales a la dosis entre 5 y 40 mg.

Los ensayos clínicos con Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responderían de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Los comprimidos de Rapamune administrados a 12 pacientes con trasplante renal mayores de 65 años mostraron unos resultados similares a los de los pacientes adultos (n=167) de 18 a 65 años de edad.

Terapia inicial (2 a 3 meses post-trasplante): En la mayoría de los pacientes que recibieron Rapamune comprimidos con una dosis de carga de 6 mg seguida de una dosis inicial de mantenimiento de 2 mg, las concentraciones valle de sirolimus en sangre total alcanzaron rápidamente concentraciones en el estado estacionario en el intervalo objetivo recomendado (4 a 12 ng/ml, ensayo cromatográfico). Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus tras la administración de dosis diarias de 2 mg de Rapamune comprimidos en combinación con ciclosporina microemulsión (4 horas antes de Rapamune comprimidos) y corticosteroides en 13 pacientes con trasplante renal, basados en los datos recogidos al mes y a los tres meses después del trasplante, fueron: Cmin,ss 7,39 ± 2,18 ng/ml; Cmax,ss

15,0 ± 4,9 ng/ml; tmax,ss 3,46 ± 2,40 horas; AUCτ,ss 230 67 ng.h/ml; CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (parámetros calculados a partir de los resultados del ensayo LC-MS/MS). Los resultados

correspondientes para la solución oral en el mismo ensayo clínico fueron: Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml;

Cmax,ss 14,4 5,3 ng/ml; tmax,ss 2,12 0,84 horas; AUCτ,ss 194 78 ng.h/ml; CL/F/W 173 50 ml/h/kg. Las concentraciones valle de sirolimus en sangre total, determinadas por el ensayo LC/MS/MS, fueron

significativamente correlacionadas (r2 = 0,85) con AUCτ,ss.

En base a la monitorización de todos los pacientes durante el periodo de terapia concomitante con ciclosporina, la media (percentiles 10, 90) de concentraciones valle (expresado como valores del ensayo cromatográfico) y las dosis diarias fueron 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 a 13 ng/ml) y 2,1 ± 0,70 mg (1,5 a 2,7 mg), respectivamente (ver sección 4.2).

Terapia de mantenimiento: Desde el mes 3 al mes 12, tras la discontinuación de la ciclosporina, la media (percentiles 10, 90) de concentraciones valle (expresado como valores del ensayo cromatográfico) y las dosis diarias fueron 19 ± 4,1 ng/ml (14 a 24 ng/ml) y 8,2 ± 4,2 mg (3,6 a

13,6 mg), respectivamente (ver sección 4.2). Por lo tanto, la dosis de sirolimus fue aproximadamente 4 veces superior teniendo en cuenta tanto la ausencia de interacción farmacocinética con ciclosporina (incremento de 2 veces) como el requerimiento inmunosupresor aumentado en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: vacuolación de islotes de células pancreáticas, degeneración tubular de los testículos, ulceración gastrointestinal, fracturas y callosidades óseas, hematopoyesis hepática y fosfolipidosis pulmonar.

Sirolimus no fue mutagénico en ensayos de mutación inversa de bacterias in vitro, en el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de avance de mutación de células de linfoma de ratón o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas mostraron un aumento de incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra). Es conocido que pueden esperarse tumores (linfomas) secundarios debidos al uso crónico de agentes inmunosupresores y han sido notificados, en casos raros, en pacientes. En ratones, aumentaron las lesiones cutáneas ulcerosas crónicas. Los cambios pueden estar relacionados con la inmunosupresión crónica. En ratas, los adenomas celulares intersticiales testiculares probablemente fueron indicativos de una respuesta dependiente de la especie para los niveles de la hormona luteinizante y normalmente se consideran de importancia clínica limitada.

En estudios de toxicidad en la reproducción se observó una disminución de la fertilidad en ratas macho. En un estudio sobre ratas de 13 semanas se observaron reducciones parcialmente reversibles en los recuentos de espermatozoides. Se observaron reducciones de los pesos de los testículos y/o lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes en los túbulos) en ratas y en un estudio en monos. En ratas, sirolimus provocó embrio/fetotoxicidad que se manifestó como mortalidad y reducción del peso de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética) (ver sección 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Macrogol

Estearato de magnesio

Talco

Recubrimiento del comprimido:

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos Macrogol

Monooleato de glicerol

Barniz farmacéutico (goma laca [Shellac]) Sulfato de calcio

Celulosa microcristalina Sacarosa

Dióxido de titanio

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro marrón (E172) Poloxamer 188

α-tocoferol Povidona

Cera de carnauba

Tinta de impresión (goma laca, óxido de hierro rojo, propilenglicol, hidróxido de amonio, simeticona)

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos

Macrogol

Monooleato de glicerol

Barniz farmacéutico (goma laca [Shellac])

Sulfato de calcio

Celulosa microcristalina

Sacarosa

Dióxido de titanio

Poloxamer 188

α-tocoferol Povidona

Cera de carnauba

Tinta de impresión (goma laca, óxido de hierro rojo, propilenglicol, hidróxido de amonio, simeticona)

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos Macrogol

Monooleato de glicerol

Barniz farmacéutico (goma laca [Shellac]) Sulfato de calcio

Celulosa microcristalina Sacarosa

Dióxido de titanio

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro marrón (E172) Poloxamer 188

α-tocoferol Povidona

Cera de carnauba

Tinta de impresión (goma laca, óxido de hierro rojo, propilenglicol, hidróxido de amonio, simeticona)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos 2 años.

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos 3 años.

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos 3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Mantener el blíster en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de policloruro de vinilo transparente (PVC)/polietileno(PE)/policlorotrifluoroetileno (Aclar)/aluminio, en formatos de 30 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Rapamune 0,5 mg comprimidos recubiertos

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos

Rapamune 2 mg comprimidos recubiertos

EU/1/01/171/009-010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de marzo de 2001

Fecha de la última renovación: 13 de marzo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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