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Rebif (interferon beta-1a) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Nombre del medicamentoRebif
Código ATCL03AB07
Sustanciainterferon beta-1a
FabricanteMerck Serono Europe Ltd

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a**.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB- 23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a

partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif se administra por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y

tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos

(ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no-ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones

en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento

de soporte adecuado.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif

22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un

subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

18 meses.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

Rebif 22 microgramos se presenta en un envase con 1, 3 ó 12 jeringas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 44 microgramos (12 MUI*) de interferón beta-1a**.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB- 23-902-531).

** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de

4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

 

Aumento gradual

Dosis de aumento gradual

 

recomendado

para Rebif

 

(% de la dosis final)

44 microgramos tres veces

 

 

por semana (3/s)

20%

8,8 microgramos 3/s

Semanas 3–4

50%

22 microgramos 3/s

Semanas 5+

100%

44 microgramos 3/s

Primer episodio desmielinizante

La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea.

Esclerosis múltiple en brotes

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif se administra por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no-ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está

contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes.

Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas

Tratamiento

Comparación entre tratamientos

paramétricas

 

 

 

Rebif 44 µg 3/s frente a placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Reducción

Razón de

Valor de

 

(n=171)

 

µg 3/s*

del riesgo

riesgos

p, rangos

 

 

 

(n=171)

 

 

proporcionales

loga-

 

 

 

 

 

 

de Cox [IC

rítmicos

 

 

 

 

 

 

95%]

 

Conversión según McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Número de episodios

 

 

 

 

 

Estimación de

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida

 

 

Número de episodios

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimación de

37,5%

 

20,6%

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Media de lesiones activas únicas combinadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble ciego

Media de mínimos

 

 

 

 

 

cuadrados (Error

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

estándar)

 

 

 

 

 

* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con

progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif

44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

Rebif 44 microgramos se presenta en envases con 1, 3 ó 12 jeringas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Rebif 22 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,2 ml) contiene 8,8 microgramos (2,4 MUI*) de interferón beta-1a **.

*Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 1,0 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a**.

* Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de interferón beta-1a, que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología

El envase de inicio Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de

4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

 

Aumento gradual

Dosis de aumento gradual

 

recomendado

para Rebif

 

(% de la dosis final)

44 microgramos tres veces

 

 

por semana (3/s)

20%

8,8 microgramos 3/s

50%

22 microgramos 3/s

Semanas 5+

100%

44 microgramos 3/s

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif se administra por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones

clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el

ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento

con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no-ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 1,0 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,2 ml y 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o

infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas

Tratamiento

Comparación entre tratamientos

paramétricas

 

 

 

Rebif 44 µg 3/s frente a placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Reducción

Razón de

Valor de

 

(n=171)

 

µg 3/s*

del riesgo

riesgos

p, rangos

 

 

 

(n=171)

 

 

proporcionales

loga-

 

 

 

 

 

 

de Cox [IC

rítmicos

 

 

 

 

 

 

95%]

 

Conversión según McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Número de episodios

 

 

 

 

 

Estimación de

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida

 

 

Número de episodios

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimación de

37,5%

 

20,6%

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Media de lesiones activas únicas combinadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble ciego

Media de mínimos

 

 

 

 

 

cuadrados (Error

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

estándar)

 

 

 

 

 

* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif

22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188

L-metionina

Alcohol bencílico

Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Para pacientes que comienzan el tratamiento con Rebif, se dispone de un envase con Rebif

8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos. El envase contiene 6 dosis individuales de 0,2 ml de Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable y 6 dosis individuales de 0,5 ml de Rebif 22 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable.

Este envase cubre las necesidades del paciente individual durante el primer mes de tratamiento.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos/0,5 ml solución inyectable en cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cartucho precargado contiene 66 microgramos (18 MUI*) de interferón beta-1a** en 1,5 ml de solución, que corresponden a 44 microgramos/ml.

* Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 7,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en cartucho.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,7 a 4,1 y osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por

semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif solución inyectable por vía subcutánea en un cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos.

Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de

disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con

esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular, parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif

22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188

L-metionina

Alcohol bencílico

Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje original para protegerlo de la luz.

El dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) con cartucho precargado de Rebif debe conservarse en nevera (entre 2ºC y 8ºC) dentro de la caja de almacenamiento del dispositivo.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartuchos (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contienen 1,5 ml de solución inyectable.

Tamaño del envase de 4 ó 12 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo con el cartucho, ver sección 6.4. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos.

Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos/0,5 ml solución inyectable en cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cartucho precargado contiene 132 microgramos (36 MUI*) de interferón beta-1a** en 1,5 ml de solución, que corresponden a 88 microgramos/ml.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 7,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en cartucho.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,7 a 4,1 y osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene

Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de

4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

 

Aumento gradual

Dosis de aumento gradual

 

recomendado

para Rebif

 

(% de la dosis final)

44 microgramos tres veces

 

 

por semana (3/s)

20%

8,8 microgramos 3/s

50%

22 microgramos 3/s

Semanas 5+

100%

44 microgramos 3/s

Primer episodio desmielinizante

La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea.

Esclerosis múltiple en brotes

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif solución inyectable por vía subcutánea en un cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos.

Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver
sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.
Microangiopatía trombótica (MAT)
Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.
Depresión e ideación suicida
Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).
Trastornos convulsivos
Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).
Cardiopatías
Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.
Necrosis en la zona de inyección
En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:
utilicen una técnica de inyección aséptica,
alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.
50

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero

deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento

(ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes: Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas

Tratamiento

Comparación entre tratamientos

paramétricas

 

 

 

Rebif 44 µg 3/s frente a placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Reducción

Razón de

Valor de

 

(n=171)

 

µg 3/s*

del riesgo

riesgos

p, rangos

 

 

 

(n=171)

 

 

proporcionales

loga-

 

 

 

 

 

 

de Cox [IC

rítmicos

 

 

 

 

 

 

95%]

 

Conversión según McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Número de episodios

 

 

 

 

 

Estimación de

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida

 

 

Número de episodios

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimación de

37,5%

 

20,6%

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Media de lesiones activas únicas combinadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble ciego

Media de mínimos

 

 

 

 

 

cuadrados (Error

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

estándar)

 

 

 

 

 

* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif

44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje original para protegerlo de la luz.

El dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) con cartucho precargado de Rebif debe conservarse en nevera (entre 2ºC y 8ºC) dentro de la caja de almacenamiento del dispositivo.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartuchos (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contienen 1,5 ml de solución inyectable.

Tamaño del envase de 4 ó 12 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo con el cartucho, ver sección 6.4. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos.

Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos/0,1 ml solución inyectable en cartucho

Rebif 22 microgramos/0,25 ml solución inyectable en cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cartucho precargado contiene 132 microgramos (36 MUI*) de interferón beta-1a** en 1,5 ml de solución, que corresponden a 88 microgramos/ml.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 7,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en cartucho.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,7 a 4,1 y osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología

El envase de inicio Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de

4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

 

Aumento gradual

Dosis de aumento gradual

 

recomendado

para Rebif

 

(% de la dosis final)

44 microgramos tres veces

 

 

por semana (3/s)

20%

8,8 microgramos 3/s

50%

22 microgramos 3/s

Semanas 5+

100%

44 microgramos 3/s

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif solución inyectable por vía subcutánea en un cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos.

Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia

exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 0,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,1 ml y 1,25 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,25 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al

observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas

Tratamiento

Comparación entre tratamientos

paramétricas

 

 

 

Rebif 44 µg 3/s frente a placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Reducción

Razón de

Valor de

 

(n=171)

 

µg 3/s*

del riesgo

riesgos

p, rangos

 

 

 

(n=171)

 

 

proporcionales

loga-

 

 

 

 

 

 

de Cox [IC

rítmicos

 

 

 

 

 

 

95%]

 

Conversión según McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Número de episodios

 

 

 

 

 

Estimación de

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida

 

 

Número de episodios

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimación de

37,5%

 

20,6%

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Media de lesiones activas únicas combinadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble ciego

Media de mínimos

 

 

 

 

 

cuadrados (Error

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

estándar)

 

 

 

 

 

* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif

22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje original para protegerlo de la luz.

El dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) con cartucho precargado de Rebif debe conservarse en nevera (entre 2ºC y 8ºC) dentro de la caja de almacenamiento del dispositivo.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartuchos (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contienen 1,5 ml de solución inyectable.

Tamaño del envase de 2 cartuchos.

Este envase cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo con el cartucho, ver sección 6.4. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos.

Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a** en 0,5 ml de solución.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB- 23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

RebiDose es una pluma precargada lista para usar para inyección subcutánea. Es para un solo uso y sólo debe utilizarse tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado.

Para la administración de Rebif con RebiDose, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de

disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con

esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular, parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif

22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188

L-metionina

Alcohol bencílico

Acetato sódico

    Medicamentos con receta enumerados en la lista. Código ATC: "L03AB07"

  • Avonex - L03AB07

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

La jeringa está sellada en un inyector de pluma desechable llamado RebiDose.

Tamaños de envases con 1, 3 ó 12 plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en una pluma precargada está lista para su uso. La caja contiene un prospecto con instrucciones completas de uso y manipulación.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 44 microgramos (12 MUI*) de interferón beta-1a** en 0,5 ml de solución.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB- 23-902-531).

** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de

4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

 

Aumento gradual

Dosis de aumento gradual

 

recomendado

para Rebif

 

(% de la dosis final)

44 microgramos tres veces

 

 

por semana (3/s)

20%

8,8 microgramos 3/s

50%

22 microgramos 3/s

Semanas 5+

100%

44 microgramos 3/s

Primer episodio desmielinizante

La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea.

Esclerosis múltiple en brotes

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

RebiDose es una pluma precargada lista para usar para inyección subcutánea. Es para un solo uso y sólo debe utilizarse tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado.

Para la administración de Rebif con RebiDose, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de

líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif

debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes: Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:

Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas

Tratamiento

Comparación entre tratamientos

paramétricas

 

 

 

Rebif 44 µg 3/s frente a placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Reducción

Razón de

Valor de

 

(n=171)

 

µg 3/s*

del riesgo

riesgos

p, rangos

 

 

 

(n=171)

 

 

proporcionales

loga-

 

 

 

 

 

 

de Cox [IC

rítmicos

 

 

 

 

 

 

95%]

 

Conversión según McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Número de episodios

 

 

 

 

 

Estimación de

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida

 

 

Número de episodios

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimación de

37,5%

 

20,6%

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Media de lesiones activas únicas combinadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble ciego

Media de mínimos

 

 

 

 

 

cuadrados (Error

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

estándar)

 

 

 

 

 

* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial.En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif

44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

La jeringa está sellada en un inyector de pluma desechable llamado RebiDose.

Tamaños de envases con 1, 3 ó 12 plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en una pluma precargada está lista para su uso. La caja contiene un prospecto con instrucciones completas de uso y manipulación.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Rebif 22 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 8,8 microgramos (2,4 MUI*) de interferón beta-1a ** en 0,2 ml de solución.

*Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 1,0 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada pluma precargada contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a** en 0,5 ml de solución.

* Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de interferón beta-1a, que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología

El envase de inicio Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de

4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

 

Aumento gradual

Dosis de aumento gradual

 

recomendado

para Rebif

 

(% de la dosis final)

44 microgramos tres veces

 

 

por semana (3/s)

20%

8,8 microgramos 3/s

50%

22 microgramos 3/s

Semanas 5+

100%

44 microgramos 3/s

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a

17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

RebiDose es una pluma precargada lista para usar para inyección subcutánea. Es para un solo uso y sólo debe utilizarse tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado.

Para la administración de Rebif con RebiDose, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3

Contraindicaciones

 

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

 

Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

 

incluidos en la sección 6.1.

Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

utilicen una técnica de inyección aséptica,

alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 1,0 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,2 ml y 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican

que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:

Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

 

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para

 

medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes:

Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

 

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:

Elevación asintómatica de las transaminasas

Frecuentes:

Elevaciones graves de las transaminasas

Poco frecuentes:

Hepatitis con o sin ictericia*

Raros:

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

Depresión, insomnio

Raros:

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

 

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden

 

imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

 

Poco frecuentes:

Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

 

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

 

Poco frecuentes:

Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

 

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:

Urticaria*

Raros:

Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

 

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Mialgia, artralgia

Raros:

Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:

Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

 

síntomas pseudogripales

Frecuentes:

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

 

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

 

sudoración*

Raros:

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la

expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas

Tratamiento

Comparación entre tratamientos

paramétricas

 

 

 

Rebif 44 µg 3/s frente a placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Reducción

Razón de

Valor de

 

(n=171)

 

µg 3/s*

del riesgo

riesgos

p, rangos

 

 

 

(n=171)

 

 

proporcionales

loga-

 

 

 

 

 

 

de Cox [IC

rítmicos

 

 

 

 

 

 

95%]

 

Conversión según McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Número de episodios

 

 

 

 

 

Estimación de

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida

 

 

Número de episodios

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Estimación de

37,5%

 

20,6%

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Media de lesiones activas únicas combinadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble ciego

Media de mínimos

 

 

 

 

 

cuadrados (Error

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

estándar)

 

 

 

 

 

* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial.En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif

22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0–5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif

22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif

44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3–6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUCtau y Cmax) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25ºC, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Para pacientes que comienzan el tratamiento con Rebif, se dispone de un envase con Rebif

8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos. El envase contiene 6 dosis individuales de 0,2 ml de Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable y 6 dosis individuales de 0,5 ml de Rebif 22 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable. Las jeringas están selladas en inyectores de pluma desechables llamados RebiDose.

Este envase cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en una pluma precargada está lista para su uso. La caja contiene un prospecto con instrucciones completas de uso y manipulación.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/017

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998

Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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