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Sabervel (irbesartan) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoSabervel
Código ATCC09CA04
Sustanciairbesartan
FabricantePharmathen S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sabervel 75 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de irbesartán.
Excipiente con efecto conocido:
20 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Blanco, cóncava, redondo, comprimidos recubiertos con película con un diámetro de 7 mm.

4.

DATOS CLÍNICOS

anulada

 

4.1

Indicaciones terapéuticas

autorización

4.2

Posología y forma de administración

Sabervel está indicado en adultos para el tratamiento de la h pertensión esencial.

También está indicado para el tratamiento de la nefr pa ía en pacientes adultos con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihiper ensivo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Posología

Medicamento

con

 

 

 

La dosis habitual inicial y de ma te imiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día, con o sin alimentos. Sabervel a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio de

la terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de 75 años.

En pacientes no a ecua amente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de Sabervel puede incrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1). En concreto, la administración concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con Sabervel (ver sección 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de

irbesartán una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de Sabervel en estos

pacientes se demostró en ensayos clínicos en los que irbesartán se administró junto con otros fármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en

hemodiálisis (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos.
Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Sabervel en niños de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede
hacer una recomendación posológica. Forma de administración
Para uso oral.

4.3 Contraindicaciones

 

anulada

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formu ción (ver sección 6.1).

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

El uso concomitante de Sabervel con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restric ivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse

hipotensión sintomática, especialmente tras la adminis ración de la primera dosis. Estas situaciones

deben corregirse antes de la administración de S bervel.

 

autorización

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o

estenosis de la arteria renal en riñón úni o funcionante se tratan con medicamentos que afectan al

con

 

sistema renina-angiotensina-aldoster na, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia

renal. Aunque este aspecto no se ha observado con Sabervel, puede presentarse un efecto similar con los antagonistas de los receptor s de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y traspl nte renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos

 

Medicamento

de potasio y creatinina

uando Sabervel se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone

de experiencia con la a

ministración de Sabervel en pacientes recientemente sometidos a trasplante

renal.

 

 

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo que incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartán sobre los eventos renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Hiperkalemia: como con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con Sabervel, especialmente en presencia de insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. En pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver sección 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Sabervel (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no

responden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de Sabervel.

inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistanuladas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipote sión aguda, uremia, oliguria o, en

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principa mente de la actividad

del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave

o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con

raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad

cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de mioc rdio o un accidente cerebrovascular.

reducción de la presión arterial en los sujetos deautorizaciónraza negra, debido posiblemente a que en la población de raza negra existe una mayor prevalencia de est dos hiporreninénicos (ver sección 5.1).

Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto

irbesartán como los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos en la

a un tratamiento antihipertensivo al ernativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la

Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el

 

con

tratamiento con los ARAII, las pacien es que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar

Medicamento

 

Lactosa:este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica: aunque irbesartán se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los efectos hipotensores de irbesartán; sin embargo no se han observado interacciones al administrar irbesartán con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis

elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con Sabervel (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y

disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal

que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Por lo tanto, esta combinación no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas deanuladaangiotensina II

simultáneamente con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemp o, inhibidores COX-

2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.

riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una pos ble insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La

Como con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensinaautorizaciónII y AINEs podría provocar un incremento del no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9

combinación debe ser administrada con precaución, especi lmente en ancianos. Los pacientes deben

estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la mon torización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamen e después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazida y en menor medida por glucuronización.conNo se observaron interacciones farmacocinéticas o

farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un medicamento metabolizado porMedicamentoCYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como

rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán.

4.6 Fertilidad, embar zo y lactancia

Embarazo:

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede

excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de

seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento

alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y

toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia:

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Sabervel durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos y prematuros.

Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre suanuladadescendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad pare tal (ver sección 5.3.).

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbes rtan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Fertilidad

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de irbesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe enerse en cuenta que durante el tratamiento pueden

aparecer mareo o fatiga.

con

autorización

4.8 Reacciones adversas

 

 

 

En ensayos clínicos controlados fren e a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia

global de efectosMedicamentoadversos no fue diferente entre el grupo irbesartán (56,2%) y el grupo placebo

(56,5%). La interrupción debida a fectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el grupo tratado con irbesartán (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos

no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración del tratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendo superior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente

a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartán. Los términos marcados con un asterisco (*) se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientes

diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores al grupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Lasreacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

También se enumeran las reacciones adversas notificadas adicionalmente durante la experiencia post- comercialización. Estas reacciones adversas derivan de notificaciones espontáneas.

Trastornos del sistema inmunológico:

 

No conocida:

 

reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

 

No conocida:

 

hiperkalemia

 

 

Trastornos del sistema nervioso:

 

 

Frecuentes:

 

mareo, mareo ortostático*

 

No conocida:

 

vértigo, cefalea

 

 

Trastornos del oído y del laberinto:

 

 

No conocida:

 

tinnitus

 

 

Trastornos cardiacos:

 

 

Poco frecuentes: taquicardia

 

 

Trastornos vasculares:

 

anulada

Frecuentes:

 

hipotensión ortostática*

 

 

Poco frecuentes:

rubor

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

 

Poco frecuentes:

tos

 

 

No conocida:

 

hepatitis, anomalías en la fu ciónautorizaciónhepática

 

Trastornos gastrointestinales:

 

 

Frecuentes:

 

náuseas/vómitos

 

 

Poco frecuentes:

diarrea, dispepsia/pirosis

 

No conocida:

 

disgeusia

 

 

Trastornos hepatobiliares:

 

 

Poco frecuentes:

ictericia

con

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

 

No conocida:

Medicamento

 

 

vasculitis leucoci

clástica

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

 

Frecuentes:

 

dolor usculoesquelético*

 

No conocida:

 

artralgi , mialgia

(en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos

 

 

elevados de creatina-cinasa), calambres musculares

 

Trastornos renal s y urinarios:

 

 

No conocida:

 

insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver

 

 

sección 4.4)

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

 

Poco frecuentes:

disfunción sexual

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

 

Frecuentes:

 

fatiga

 

 

Poco frecuentes:

dolor torácico

 

 

Exploraciones complementarias:

 

 

Muy frecuentes:

se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos

tratados con irbesartán que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 29,4% de osl pacientes tratados con 300 mg de irbesartán y en el 22% de los pacientes del grupo placebo. En

 

pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria franca e insuficiencia

 

renal crónica, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 46,3% de los

 

pacientes tratados con irbesartán y en el 26,3% de los pacientes del grupo

 

placebo.

Frecuentes:

en los pacientes tratados con irbesartán se observaron incrementos

 

significativos (1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos

 

incrementos fue asociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.

 

En el 1,7% de los pacientes hipertensos con nefropatía diabética avanzada

 

tratados con irbesartán se ha observado un descenso de los niveles de

 

hemoglobina*, que no fue clínicamente significativo.

Población pediátrica:

En un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%), hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos

(0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, las anormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los anuladaniveles de cre tinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICASautorización

5.1

Propiedades farmacodinámicas

con

sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de informaci n específica para el tratamiento de la sobredosis con Sabervel. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser

sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico:Medicamentoantago is as de angiotensina-II, monofármacos.

Código ATC: C09C A04.

Mecanismo de acción: Irbes rtán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1 ), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por

el receptor AT1 , con in ependencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo sel ctivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1 ) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia. Irbesartán no inhibe la ECA (quininasa-II), una enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos.

Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

Hipertensión

Irbesartán reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminución

de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión

arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y el efecto

reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis

recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas. El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote. El efecto reductor sobre la presión arterial de

irbesartán y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la combinación con una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez

al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia de irbesartán no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán se

administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza bl nca. No se han

observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.

Población pediátrica:

 

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo

 

anulada

(diabéticos, historial familiar de hipertensión) con edades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción

de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartán de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y

4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de

11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 13,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguien e: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis

media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes

fueron re-aleatorizados, bien al medicamento o alautorizaciónplacebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la

PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartán,

la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

 

con

Hipertensión y diabetes tipo 2 con efropatía

Medicamento

 

El ensayo IDNT (Irbesartan Diab tic Nephropathy Trial) demostró que irbesartán reduce la progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es un

ensayo de morbi-mortalid d, doble ciego y controlado, en el que se compararon irbesartán, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de irbesartán sobre la progresión

de la nefropatía y to as las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se les ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de irbesartán, desde 2,5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido ≤ 135/85 mm Hg o una

reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un

76% y 78% en los grupos tratados con irbesartán y amlodipino, respectivamente. Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartán presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con

amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron los

componentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de

infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartán frente al grupo placebo. Asimismo, se observó un

incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fataly de ictus en mujeres tratadas con irbesartán frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

anulada

Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartán retrasa la progresión proteinuria

franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilida

, oble ciego,

controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, micro

buminuria

(30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartán sobre la progresión a

arterial predefinido fue ≤ 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asoc aron otros fármacos antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II,

proteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/dí , y un incremento de la tasa de excreción de albúmina en orina de, al menos, unautorización30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión durante los tres primeros meses de tratamie to. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria

calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una

presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartán

300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartán (9,7%) presentó

proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70%

frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) franca fue evidente a los tres meses del iniciocondel tratamiento y continuó durante el seguimiento de 2

años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de Sabervel (34%)Medicamentoque en el grupo placebo (21%).

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) h n estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo

y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas,

estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitantes los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un

inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o

ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos

adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, irbesartán se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartán. La fijación a las proteínas plasmáticas

es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán

marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada),anuladase observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.

La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de a administración oral. El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. La concentración pl smática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de

la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán algo más

elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detect ron diferencias en la semivida y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes ancianos

(≥ 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no

se modificó significativamente. No es necesario re lizar un ajuste de la dosificación en pacientes

ancianos.

con

autorización

 

Irbesartán y sus metabolitos se eliminan p r vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV

Población pediátrica

de irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces.MedicamentoMenos del 2% de la d sis se excreta en orina como irbesartán inalterado.

La farmacocinética de irbesartán ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración de

una dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartán (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mg al día durante 4 semanas. De estos 23 niños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinética

con la de adultos ( oce niños eran mayores de 12 años, nueve niños tenían entre 6 y 12 años). Los resultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables a los observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartán. Con la administración repetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartán (18%).

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente

en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
12
Núcleo:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina CroscarmelosaMedicamentode sodio La sílice coloidal anhidra
Hipromelosa Estearato de magnesio
Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400

6. DATOS FARMACÉUTICOS

(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión

tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

En estudios con ratas macho y hembra, la fertilidad y la capacidad reproductiva de éstas no se vieron afectadas incluso a aquellas dosis orales de irbesartan que causan toxicidad parental(de 50 a

650 mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartan no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. Estudios en animales indican que el irbesartan

radiomarcado se detecta en fetos de ratas y conejos. El irbesartan se excreta en la leche materna de las

ratas.

anulada

 

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se

resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendoautorizaciónmortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

6.1Lista de excipientes

con

Caja de 28, 56, 90 o 98 comprimidos recubiertos con película de PVC/PVDC-Aluminio/PVDC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Grecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNanuladaEU/1/12/765/002EU/1/12/765/001Tel.: +30 210 66 65 067

Fecha de la primera Autorización : 13 de Abril 2012autorización

EU/1/12/765/007

 

EU/1/12/765/010

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

 

Medicamento

con

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de ste medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Sabervel 150 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de irbesartán.
Excipiente con efecto conocido:
40 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Blanco, cóncava, redondo, comprimidos recubiertos con película con un diámetro de 9 mm.

4.

DATOS CLÍNICOS

anulada

 

4.1

Indicaciones terapéuticas

autorización

4.2

Posología y forma de administración

Sabervel está indicado en adultos para el tratamiento de la h pertensión esencial.

También está indicado para el tratamiento de la nefr pa ía en pacientes adultos con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihiper ensivo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Posología

Medicamento

con

 

 

 

La dosis habitual inicial y de ma te imiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día, con o sin alimentos. Sabervel a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio de

la terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de 75 años.

En pacientes no a ecua amente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de Sabervel puede incrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1). En concreto, la administración concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con Sabervel (ver sección 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de

irbesartán una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de Sabervel en estos

pacientes se demostró en ensayos clínicos en los que irbesartán se administró junto con otros fármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en

hemodiálisis (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos.
Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Sabervel en niños de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede
hacer una recomendación posológica. Forma de administración
Para uso oral.

4.3 Contraindicaciones

 

anulada

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formu ción (ver sección 6.1).

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

El uso concomitante de Sabervel con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restric ivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse

hipotensión sintomática, especialmente tras la adminis ración de la primera dosis. Estas situaciones

deben corregirse antes de la administración de S bervel.

 

autorización

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o

estenosis de la arteria renal en riñón úni o funcionante se tratan con medicamentos que afectan al

con

 

sistema renina-angiotensina-aldoster na, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia

renal. Aunque este aspecto no se ha observado con Sabervel, puede presentarse un efecto similar con los antagonistas de los receptor s de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y traspl nte renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos

 

Medicamento

de potasio y creatinina

uando Sabervel se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone

de experiencia con la a

ministración de Sabervel en pacientes recientemente sometidos a trasplante

renal.

 

 

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo que incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartán sobre los eventos renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Hiperkalemia: como con otros medicamentos que afectan alsistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con Sabervel, especialmente en presencia de insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. En pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver sección 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Sabervel (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no

responden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de Sabervel.

inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistanuladas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipote sión aguda, uremia, oliguria o, en

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principa mente de la actividad

del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave

o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con

reducción de la presión arterial en los sujetos deautorizaciónraza negra, debido posiblemente a que en la población de raza negra existe una mayor prevalencia de est dos hiporreninénicos (ver sección 5.1).

raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad

cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de mioc rdio o un accidente cerebrovascular.

Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto

irbesartán como los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos en la

a un tratamiento antihipertensivo al ernativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la

Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el

 

con

tratamiento con los ARAII, las pacien es que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar

Medicamento

 

Lactosa:este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica: aunque irbesartán se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los efectos hipotensores de irbesartán; sin embargo no se han observado interacciones al administrar irbesartán con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis

elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con Sabervel (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y

disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal

que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Por lo tanto, esta combinación no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas deanuladaangiotensina II

simultáneamente con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemp o, inhibidores COX-

2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.

riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una pos ble insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La

Como con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensinaautorizaciónII y AINEs podría provocar un incremento del no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9

combinación debe ser administrada con precaución, especi lmente en ancianos. Los pacientes deben

estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la mon torización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamen e después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazida y en menor medida por glucuronización.conNo se observaron interacciones farmacocinéticas o

farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un medicamento metabolizado porMedicamentoCYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como

rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán.

4.6 Fertilidad, embar zo y lactancia

Embarazo:

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede

excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de

seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento

alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y

toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia:

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Sabervel durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos y prematuros.

Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre suanuladadescendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad pare tal (ver sección 5.3.).

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbes rtan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Fertilidad

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de irbesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe enerse en cuenta que durante el tratamiento pueden

aparecer mareo o fatiga.

con

autorización

4.8 Reacciones adversas

 

 

 

En ensayos clínicos controlados fren e a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia

global de efectosMedicamentoadversos no fue diferente entre el grupo irbesartán (56,2%) y el grupo placebo

(56,5%). La interrupción debida a fectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el grupo tratado con irbesartán (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos

no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración del tratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendo superior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente

a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartán. Los términos marcados con un asterisco (*) se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientes

diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores al grupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

También se enumeran las reacciones adversas notificadas adicionalmente durante la experiencia post- comercialización. Estas reacciones adversas derivan de notificaciones espontáneas.

Trastornos del sistema inmunológico:

 

No conocida:

 

reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

 

No conocida:

 

hiperkalemia

 

 

Trastornos del sistema nervioso:

 

 

Frecuentes:

 

mareo, mareo ortostático*

 

No conocida:

 

vértigo, cefalea

 

 

Trastornos del oído y del laberinto:

 

 

No conocida:

 

tinnitus

 

 

Trastornos cardiacos:

 

 

Poco frecuentes: taquicardia

 

 

Trastornos vasculares:

 

anulada

Frecuentes:

 

hipotensión ortostática*

 

 

Poco frecuentes:

rubor

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

 

Poco frecuentes:

tos

 

 

No conocida:

 

hepatitis, anomalías en la fu ciónautorizaciónhepática

 

Trastornos gastrointestinales:

 

 

Frecuentes:

 

náuseas/vómitos

 

 

Poco frecuentes:

diarrea, dispepsia/pirosis

 

No conocida:

 

disgeusia

 

 

Trastornos hepatobiliares:

 

 

Poco frecuentes:

ictericia

con

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

 

No conocida:

Medicamento

 

 

vasculitis leucoci

clástica

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

 

Frecuentes:

 

dolor usculoesquelético*

 

No conocida:

 

artralgi , mialgia

(en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos

 

 

elevados de creatina-cinasa), calambres musculares

 

Trastornos renal s y urinarios:

 

 

No conocida:

 

insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver

 

 

sección 4.4)

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

 

Poco frecuentes:

disfunción sexual

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

 

Frecuentes:

 

fatiga

 

 

Poco frecuentes:

dolor torácico

 

 

Exploraciones complementarias:

 

 

Muy frecuentes:

se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos

tratados con irbesartán que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartán y en el 22% de los pacientes del grupo placebo. En

 

pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria franca e insuficiencia

 

renal crónica, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 46,3% de los

 

pacientes tratados con irbesartán y en el 26,3% de los pacientes del grupo

 

placebo.

Frecuentes:

en los pacientes tratados con irbesartán se observaron incrementos

 

significativos (1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos

 

incrementos fue asociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.

 

En el 1,7% de los pacientes hipertensos con nefropatía diabética avanzada

 

tratados con irbesartán se ha observado un descenso de los niveles de

 

hemoglobina*, que no fue clínicamente significativo.

Población pediátrica:

En un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%), hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos

(0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, las anormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los anuladaniveles de cre tinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICASautorización

5.1

Propiedades farmacodinámicas

con

sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de informaci n específica para el tratamiento de la sobredosis con Sabervel. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser

sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico:Medicamentoantago is as de angiotensina-II, monofármacos.

Código ATC: C09C A04.

Mecanismo de acción: Irbes rtán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1 ), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por

el receptor AT1 , con in ependencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo sel ctivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1 ) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia. Irbesartán no inhibe la ECA (quininasa-II), una enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos.

Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

Hipertensión

Irbesartán reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminución

de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión

arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y el efecto

reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis

recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas. El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote. El efecto reductor sobre la presión arterial de

irbesartán y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la combinación con una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez

al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia de irbesartán no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán se

administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza bl nca. No se han

observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.

Población pediátrica:

 

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo

 

anulada

(diabéticos, historial familiar de hipertensión) con edades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción

de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartán de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y

4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de

11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 13,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguien e: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis

media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes

fueron re-aleatorizados, bien al medicamento o alautorizaciónplacebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la

PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartán,

la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

 

con

Hipertensión y diabetes tipo 2 con efropatía

Medicamento

 

El ensayo IDNT (Irbesartan Diab tic Nephropathy Trial) demostró que irbesartán reduce la progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es un

ensayo de morbi-mortalid d, doble ciego y controlado, en el que se compararon irbesartán, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de irbesartán sobre la progresión

de la nefropatía y to as las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes seles ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de irbesartán, desde 2,5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido ≤ 135/85 mm Hg o una

reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un

76% y 78% en los grupos tratados con irbesartán y amlodipino, respectivamente. Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartán presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con

amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron los

componentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de

infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartán frente al grupo placebo. Asimismo, se observó un

incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fataly de ictus en mujeres tratadas con irbesartán frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

anulada

Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartán retrasa la progresión proteinuria

franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilida

, oble ciego,

controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, micro

buminuria

(30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartán sobre la progresión a

arterial predefinido fue ≤ 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asoc aron otros fármacos antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II,

proteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/dí , y un incremento de la tasa de excreción de albúmina en orina de, al menos, unautorización30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión durante los tres primeros meses de tratamie to. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria

calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una

presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartán

300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartán (9,7%) presentó

proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70%

frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) franca fue evidente a los tres meses del iniciocondel tratamiento y continuó durante el seguimiento de 2

años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de Sabervel (34%)Medicamentoque en el grupo placebo (21%).

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) h n estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo

y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas,

estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitantes los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un

inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o

ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos

adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, irbesartán se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartán. La fijación a las proteínas plasmáticas

es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán

marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada),anuladase observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.

La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de a administración oral. El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. La concentración pl smática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de

la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán algo más

elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detect ron diferencias en la semivida y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes ancianos

(≥ 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no

se modificó significativamente. No es necesario re lizar un ajuste de la dosificación en pacientes

ancianos.

con

autorización

 

Irbesartán y sus metabolitos se eliminan p r vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV

Población pediátrica

de irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces.MedicamentoMenos del 2% de la d sis se excreta en orina como irbesartán inalterado.

La farmacocinética de irbesartán ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración de

una dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartán (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mg al día durante 4 semanas. De estos 23 niños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinética

con la de adultos ( oce niños eran mayores de 12 años, nueve niños tenían entre 6 y 12 años). Los resultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables a los observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartán. Con la administración repetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartán (18%).

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente

en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos

6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
24
Núcleo:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina CroscarmelosaMedicamentode sodio La sílice coloidal anhidra
Hipromelosa Estearato de magnesio
Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400
6. DATOS FARMACÉUTICOS

(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión

tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

En estudios con ratas macho y hembra, la fertilidad y la capacidad reproductiva de éstas no se vieron afectadas incluso a aquellas dosis orales de irbesartan que causan toxicidad parental(de 50 a

650 mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartan no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. Estudios en animales indican que el irbesartan

radiomarcado se detecta en fetos de ratas y conejos. El irbesartan se excreta en la leche materna de las

ratas.

anulada

 

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se

resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendoautorizaciónmortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

6.1 Lista de excipientes

con

Caja de 28, 56, 90 o 98 comprimidos recubiertos con película de PVC/PVDC-Aluminio/PVDC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Grecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNanuladaEU/1/12/765/004EU/1/12/765/003Tel.: +30 210 66 65 067

Fecha de la primera Autorización : 13 de Abril 2012autorización

EU/1/12/765/008

 

EU/1/12/765/011

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

 

Medicamento

con

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de ste medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Sabervel 300 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartán.
Excipiente con efecto conocido:
80 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Blanco, cóncava, redondo, comprimidos recubiertos con película con un diámetro de 11 mm.

4.

DATOS CLÍNICOS

anulada

 

4.1

Indicaciones terapéuticas

autorización

4.2

Posología y forma de administración

Sabervel está indicado en adultos para el tratamiento de la h pertensión esencial.

También está indicado para el tratamiento de la nefr pa ía en pacientes adultos con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihiper ensivo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Posología

Medicamento

con

 

 

 

La dosis habitual inicial y de ma te imiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día, con o sin alimentos. Sabervel a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio de

la terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de 75 años.

En pacientes no a ecua amente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de Sabervel puede incrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1). En concreto, la administración concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con Sabervel (ver sección 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de

irbesartán una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de Sabervel en estos

pacientes se demostró en ensayos clínicos en los que irbesartán se administró junto con otros fármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en

hemodiálisis (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos.
Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Sabervel en niños de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede
hacer una recomendación posológica. Forma de administración
Para uso oral.

4.3 Contraindicaciones

 

anulada

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formu ción (ver sección 6.1).

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

El uso concomitante de Sabervel con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restric ivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse

hipotensión sintomática, especialmente tras la adminis ración de la primera dosis. Estas situaciones

deben corregirse antes de la administración de S bervel.

 

autorización

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o

estenosis de la arteria renal en riñón úni o funcionante se tratan con medicamentos que afectan al

con

 

sistema renina-angiotensina-aldoster na, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia

renal. Aunque este aspecto no se ha observado con Sabervel, puede presentarse un efecto similar con los antagonistas de los receptor s de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y traspl nte renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos

 

Medicamento

de potasio y creatinina

uando Sabervel se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone

de experiencia con la a

ministración de Sabervel en pacientes recientemente sometidos a trasplante

renal.

 

 

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo que incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartán sobre los eventos renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Hiperkalemia: como con otros medicamentos que afectan alsistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con Sabervel, especialmente en presencia de insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. En pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver sección 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Sabervel (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no

responden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de Sabervel.

inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistanuladas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipote sión aguda, uremia, oliguria o, en

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principa mente de la actividad

del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave

o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con

raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad

cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de mioc rdio o un accidente cerebrovascular.

reducción de la presión arterial en los sujetos deautorizaciónraza negra, debido posiblemente a que en la población de raza negra existe una mayor prevalencia de est dos hiporreninénicos (ver sección 5.1).

Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto

irbesartán como los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos en la

a un tratamiento antihipertensivo al ernativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la

Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el

 

con

tratamiento con los ARAII, las pacien es que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar

Medicamento

 

Lactosa:este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica: aunque irbesartán se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los efectos hipotensores de irbesartán; sin embargo no se han observado interacciones al administrar irbesartán con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis

elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con Sabervel (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y

disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal

que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Por lo tanto, esta combinación no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas deanuladaangiotensina II

simultáneamente con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemp o, inhibidores COX-

2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.

riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una pos ble insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La

Como con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensinaautorizaciónII y AINEs podría provocar un incremento del no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9

combinación debe ser administrada con precaución, especi lmente en ancianos. Los pacientes deben

estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la mon torización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamen e después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazida y en menor medida por glucuronización.conNo se observaron interacciones farmacocinéticas o

farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un medicamento metabolizado porMedicamentoCYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como

rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán.

4.6 Fertilidad, embar zo y lactancia

Embarazo:

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede

excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de

seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento

alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y

toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia:

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Sabervel durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos y prematuros.

Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbes rtan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre suanuladadescendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad pare tal (ver sección 5.3.).

Fertilidad

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de irbesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe enerse en cuenta que durante el tratamiento pueden

aparecer mareo o fatiga.

con

autorización

4.8 Reacciones adversas

 

 

 

En ensayos clínicos controlados fren e a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia

global de efectosMedicamentoadversos no fue diferente entre el grupo irbesartán (56,2%) y el grupo placebo

(56,5%). La interrupción debida a fectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el grupo tratado con irbesartán (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos

no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración del tratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendo superior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente

a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartán. Los términos marcados con un asterisco (*) se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientes

diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores al grupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

También se enumeran las reacciones adversas notificadas adicionalmente durante la experiencia post- comercialización. Estas reacciones adversas derivan de notificaciones espontáneas.

Trastornos del sistema inmunológico:

 

No conocida:

 

reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

 

No conocida:

 

hiperkalemia

 

 

Trastornos del sistema nervioso:

 

 

Frecuentes:

 

mareo, mareo ortostático*

 

No conocida:

 

vértigo, cefalea

 

 

Trastornos del oído y del laberinto:

 

 

No conocida:

 

tinnitus

 

 

 

Trastornos cardiacos:

 

 

 

Poco frecuentes: taquicardia

 

 

Trastornos vasculares:

 

 

anulada

Frecuentes:

 

hipotensión ortostática*

 

 

Poco frecuentes:

rubor

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

 

Poco frecuentes:

tos

 

 

 

No conocida:

 

hepatitis, anomalías en la fu ciónautorizaciónhepática

 

Trastornos gastrointestinales:

 

 

Frecuentes:

 

náuseas/vómitos

 

 

Poco frecuentes:

diarrea, dispepsia/pirosis

 

No conocida:

 

disgeusia

 

 

Trastornos hepatobiliares:

 

 

Poco frecuentes:

ictericia

con

 

 

 

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

 

No conocida:

Medicamento

 

 

vasculitis leucoci

clástica

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

 

Frecuentes:

 

dolor

usculoesquelético*

 

No conocida:

 

artralgi , mialgia

(en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos

elevados de

reatina-cinasa), calambres musculares

 

Trastornos renal s y urinarios:

 

 

No conocida:

 

insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver

 

 

sección 4.4)

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

 

Poco frecuentes:

disfunción sexual

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

 

Frecuentes:

 

fatiga

 

 

 

Poco frecuentes:

dolor torácico

 

 

Exploraciones complementarias:

 

 

Muy frecuentes:

se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos

tratados con irbesartán que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartán y en el 22% de los pacientes del grupo placebo. En

 

pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria franca e insuficiencia

 

renal crónica, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 46,3% de los

 

pacientes tratados con irbesartán y en el 26,3% de los pacientes del grupo

 

placebo.

Frecuentes:

en los pacientes tratados con irbesartán se observaron incrementos

 

significativos (1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos

 

incrementos fue asociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.

 

En el 1,7% de los pacientes hipertensos con nefropatía diabética avanzada

 

tratados con irbesartán se ha observado un descenso de los niveles de

 

hemoglobina*, que no fue clínicamente significativo.

Población pediátrica:

En un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%), hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos

(0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, las anormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los anuladaniveles de cre tinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICASautorización

5.1

Propiedades farmacodinámicas

con

sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de informaci n específica para el tratamiento de la sobredosis con Sabervel. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser

sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico:Medicamentoantago is as de angiotensina-II, monofármacos.

Código ATC: C09C A04.

Mecanismo de acción: Irbes rtán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1 ), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por

el receptor AT1 , con in ependencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo sel ctivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1 ) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia. Irbesartán no inhibe la ECA (quininasa-II), una enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos.

Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

Hipertensión

Irbesartán reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminución

de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión

arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y el efecto

reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis

recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas. El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote. El efecto reductor sobre la presión arterial de

irbesartán y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la combinación con una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez

al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia de irbesartán no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán se

administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza bl nca. No se han

observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.

Población pediátrica:

 

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo

 

anulada

(diabéticos, historial familiar de hipertensión) con edades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción

de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartán de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y

4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de

11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 13,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguien e: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis

media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes

fueron re-aleatorizados, bien al medicamento o alautorizaciónplacebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la

PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartán,

la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

 

con

Hipertensión y diabetes tipo 2 con efropatía

Medicamento

 

El ensayo IDNT (Irbesartan Diab tic Nephropathy Trial) demostró que irbesartán reduce la progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es un

ensayo de morbi-mortalid d, doble ciego y controlado, en el que se compararon irbesartán, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de irbesartán sobre la progresión

de la nefropatía y to as las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes seles ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de irbesartán, desde 2,5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido ≤ 135/85 mm Hg o una

reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un

76% y 78% en los grupos tratados con irbesartán y amlodipino, respectivamente. Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartán presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con

amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron los

componentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de

infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartán frente al grupo placebo. Asimismo, se observó un

incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fataly de ictus en mujeres tratadas con irbesartán frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

anulada

Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartán retrasa la progresión proteinuria

franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilida

, oble ciego,

controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, micro

buminuria

(30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartán sobre la progresión a

arterial predefinido fue ≤ 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asoc aron otros fármacos antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II,

proteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/dí , y un incremento de la tasa de excreción de albúmina en orina de, al menos, unautorización30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión durante los tres primeros meses de tratamie to. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria

calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una

presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartán

300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartán (9,7%) presentó

proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70%

frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) franca fue evidente a los tres meses del iniciocondel tratamiento y continuó durante el seguimiento de 2

años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de Sabervel (34%)Medicamentoque en el grupo placebo (21%).

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) h n estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo

y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas,

estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitantes los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un

inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o

ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos

adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, irbesartán se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartán. La fijación a las proteínas plasmáticas

es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán

marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada),anuladase observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.

La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de a administración oral. El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. La concentración pl smática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de

la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán algo más

elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detect ron diferencias en la semivida y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes ancianos

(≥ 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no

se modificó significativamente. No es necesario re lizar un ajuste de la dosificación en pacientes

ancianos.

con

autorización

 

Irbesartán y sus metabolitos se eliminan p r vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV

de irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces.MedicamentoMenos del 2% de la d sis se excreta en orina como irbesartán inalterado.

Población pediátrica

La farmacocinética de irbesartán ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración de

una dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartán (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mg al día durante 4 semanas. De estos 23 niños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinética

con la de adultos ( oce niños eran mayores de 12 años, nueve niños tenían entre 6 y 12 años). Los resultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables a los observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartán. Con la administración repetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartán (18%).

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente

en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos

6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
36
Núcleo:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina CroscarmelosaMedicamentode sodio La sílice coloidal anhidra
Hipromelosa Estearato de magnesio
Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400
6. DATOS FARMACÉUTICOS

(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión

tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

En estudios con ratas macho y hembra, la fertilidad y la capacidad reproductiva de éstas no se vieron afectadas incluso a aquellas dosis orales de irbesartan que causan toxicidad parental(de 50 a

650 mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartan no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. Estudios en animales indican que el irbesartan

radiomarcado se detecta en fetos de ratas y conejos. El irbesartan se excreta en la leche materna de las

ratas.

anulada

 

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se

resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendoautorizaciónmortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

6.1 Lista de excipientes

con

Caja de 28, 56, 90 o 98 comprimidos recubiertos con película de PVC/PVDC-Aluminio/PVDC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Grecia

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNanuladaEU/1/12/765/006EU/1/12/765/005Tel.: +30 210 66 65 067

Fecha de la primera Autorización : 13 de Abril 2012autorización

EU/1/12/765/009

 

EU/1/12/765/012

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

 

Medicamento

con

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de ste medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

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